JP4536922B2 - 肺高血圧の治療法 - Google Patents
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Description
【０００１】
［技術分野］
本発明は、レボシメンダン、つまり(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用医薬の製造における用途に関する。
【０００２】
［発明の背景］
[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]−ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの(−)−エナンチオマーであるレボシメンダン、およびその製造方法は、ＥＰ ５６５５４６ Ｂ１号に記載されている。レボシメンダンは心不全の治療に有効であり、トポロニンへの顕著なカルシウム依存性結合を有する。レボシメンダンは以下の式によって表わされる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果は、Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066、および Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S63-S69, 1995 に記載されている。静脈および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995 に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途はＷＯ ９３／２１９２１号に記載されている。臨床研究で心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
【０００５】
肺高血圧は臨床的に原発性または二次性のどちらかに分類される。その原因がまだわからない原発性の肺高血圧は、肺栓子のようなすべての肺血圧を増加させる二次性の原因が排除されたのちにのみ診断される。
【０００６】
現在肺高血圧に対して成功を収めている治療法はない。血管拡張薬の投与は、肺高血圧にかかっている患者に有効であると立証されていない。予後は平均生存年数が約２年と芳しくない。
【０００７】
［発明の要約］
今回、レボシメンダンが肺高血圧の治療に有用であるということがわかった。
【０００８】
したがって、本発明は(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用医薬の製造における用途を提供する。
【０００９】
本発明はまた、患者の肺高血圧の治療方法であって、それを必要とする患者に、(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩を、肺血圧を低下させる量投与することからなる方法を提供する。
【００１０】
［発明の詳細な説明］
レボシメンダンは、当該技術分野で既知の原理を用いて肺高血圧の治療に適切な剤形に処方される。それは、哺乳類たとえばヒトに、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座剤、乳剤、懸濁液、または溶液の剤形で与えられ、それによる処方中の活性化合物の含有量は、重量比で約０．５〜１００％である。組成物に対する適切な成分の選択は、通常の当業者にとって常法（routine）である。この技術分野で使用される適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、酸化防止剤、着色剤、甘味料、湿潤化合物、放出制御成分およびその他の成分も使用され得ることは明らかである。
【００１１】
錠剤の剤形での経口投与に関しては、適切な担体および賦形剤にはたとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクが含まれる。カプセルの剤形での経口投与に関しては、有効な担体および賦形剤にはたとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれる。放出制御経口組成物に関しては、放出制御成分を用いることができる。典型的な放出制御成分には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；硬化大豆油、硬化ひまし油もしくはひまし実油（商品名Cutina HR）などの植物性固形油、綿実油（商品名SterotexもしくはLubritab）またはそれらの混合物を含む植物性脂肪および油；飽和脂肪酸のトリグリセリドまたはそれらの混合物、たとえばグリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリベヘネート（商品名Compritol）およびグリセリルパルミトステアリン酸エステルのような脂肪酸エステルなどが含まれる。
【００１２】
錠剤は、担体および賦形剤と一緒に活性成分を混合し、粉末混合物を錠剤に圧縮形成することによって製造することができる。カプセルは、担体および賦形剤と一緒に活性成分を混合し、粉末混合物をカプセル、たとえばハードゼラチンカプセルに入れることにより製造することができる。静脈投与に適切な処方は、レボシメンダンおよびビヒクルの無菌等張液、好ましくは水溶液からなる。
【００１３】
本発明の方法は、被験者に被験者の肺血圧を低下させるのに効果的な量のレボシメンダンを投与する段階からなる。投与は、経腸的にたとえば経口、直腸で、または非経口的にたとえば静脈もしくは経皮で達成される。被験者に投与されるべきレボシメンダンの治療学的に効果的な量は、治療状況、投与経路、年齢、体重および患者の状態に依存している。一般的に、レボシメンダンは経口でヒトに約０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２から１０ｍｇ、より好ましくは０．５から５ｍｇの用量を１日に一回、または数回、年齢、体重、患者の状態に依存して投与される。レボシメンダンは静脈から、約０．００５から１００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、典型的には０．０１から２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、好ましくは約０．０２から１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの注入速度で投与できる。
【００１４】
レボシメンダンの塩は既知の方法で製造され得る。薬学的に許容し得る塩は活性医薬として有用であるが、好ましい塩はアルカリ、またはアルカリ土類金属の塩である。
【００１５】
実施例
実施例１．
レボシメンダン（ＬＳ）を注入（０．０５〜０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）により総勢９５人の患者（ｎ＝１グループにつき１４〜２３人）に、２４時間０．０５、０．１、０．２、０．４および０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの量を投与した。平均肺動脈圧における変化を測定した。結果を図１に示す。図中、
------はプラシーボ、--Ｏ--はビヒクル、--□--はドブタミン、
―――は LS ０．０５μg/kg/min、―Ｃ―は LS ０．１μg/kg/min、
―□―は LS ０．２μg/kg/min、―◇―は LS ０．４μg/kg/min、
――Δ――は LS ０．６μg/kg/minである。
【００１６】
結果より、レボシメンダン（ＬＳ）は肺動脈圧を顕著に低下させることができたということがわかる。
【００１７】
実施例２．
レボシメンダンを注入（０．１〜０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）により、肺高血圧の患者に、５．５時間で０．１、０．２および０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの量を投与した。０．２５時間での注入速度は０．１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎであり、２．００時間での注入速度は０．２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加され、４．５時間での注入速度は０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加された。平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）における変化を測定した。結果を表１に示す。結果より、レボシメンダン（ＬＳ）は肺動脈圧を顕著に低下させることができたということがわかる。
【００１８】
【表１】
【００１９】
薬学的例１．
ハードゼラチンカプセル サイズ３
レボシメンダン ２．０ｍｇ
ラクトース １９８ｍｇ
【００２０】
カプセルの剤形の医薬製剤はレボシメンダンをラクトースと混合し、粉末混合物をハードゼラチンカプセルに入れることにより製造する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、２４時間注入によるレボシメンダン投与後の平均肺動脈圧における変化を示す。
［技術分野］
本発明は、レボシメンダン、つまり(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用医薬の製造における用途に関する。
【０００２】
［発明の背景］
[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]−ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの(−)−エナンチオマーであるレボシメンダン、およびその製造方法は、ＥＰ ５６５５４６ Ｂ１号に記載されている。レボシメンダンは心不全の治療に有効であり、トポロニンへの顕著なカルシウム依存性結合を有する。レボシメンダンは以下の式によって表わされる。
【０００３】
【化１】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果は、Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066、および Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S63-S69, 1995 に記載されている。静脈および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995 に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途はＷＯ ９３／２１９２１号に記載されている。臨床研究で心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
【０００５】
肺高血圧は臨床的に原発性または二次性のどちらかに分類される。その原因がまだわからない原発性の肺高血圧は、肺栓子のようなすべての肺血圧を増加させる二次性の原因が排除されたのちにのみ診断される。
【０００６】
現在肺高血圧に対して成功を収めている治療法はない。血管拡張薬の投与は、肺高血圧にかかっている患者に有効であると立証されていない。予後は平均生存年数が約２年と芳しくない。
【０００７】
［発明の要約］
今回、レボシメンダンが肺高血圧の治療に有用であるということがわかった。
【０００８】
したがって、本発明は(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用医薬の製造における用途を提供する。
【０００９】
本発明はまた、患者の肺高血圧の治療方法であって、それを必要とする患者に、(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩を、肺血圧を低下させる量投与することからなる方法を提供する。
【００１０】
［発明の詳細な説明］
レボシメンダンは、当該技術分野で既知の原理を用いて肺高血圧の治療に適切な剤形に処方される。それは、哺乳類たとえばヒトに、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座剤、乳剤、懸濁液、または溶液の剤形で与えられ、それによる処方中の活性化合物の含有量は、重量比で約０．５〜１００％である。組成物に対する適切な成分の選択は、通常の当業者にとって常法（routine）である。この技術分野で使用される適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、酸化防止剤、着色剤、甘味料、湿潤化合物、放出制御成分およびその他の成分も使用され得ることは明らかである。
【００１１】
錠剤の剤形での経口投与に関しては、適切な担体および賦形剤にはたとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクが含まれる。カプセルの剤形での経口投与に関しては、有効な担体および賦形剤にはたとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれる。放出制御経口組成物に関しては、放出制御成分を用いることができる。典型的な放出制御成分には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；硬化大豆油、硬化ひまし油もしくはひまし実油（商品名Cutina HR）などの植物性固形油、綿実油（商品名SterotexもしくはLubritab）またはそれらの混合物を含む植物性脂肪および油；飽和脂肪酸のトリグリセリドまたはそれらの混合物、たとえばグリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリベヘネート（商品名Compritol）およびグリセリルパルミトステアリン酸エステルのような脂肪酸エステルなどが含まれる。
【００１２】
錠剤は、担体および賦形剤と一緒に活性成分を混合し、粉末混合物を錠剤に圧縮形成することによって製造することができる。カプセルは、担体および賦形剤と一緒に活性成分を混合し、粉末混合物をカプセル、たとえばハードゼラチンカプセルに入れることにより製造することができる。静脈投与に適切な処方は、レボシメンダンおよびビヒクルの無菌等張液、好ましくは水溶液からなる。
【００１３】
本発明の方法は、被験者に被験者の肺血圧を低下させるのに効果的な量のレボシメンダンを投与する段階からなる。投与は、経腸的にたとえば経口、直腸で、または非経口的にたとえば静脈もしくは経皮で達成される。被験者に投与されるべきレボシメンダンの治療学的に効果的な量は、治療状況、投与経路、年齢、体重および患者の状態に依存している。一般的に、レボシメンダンは経口でヒトに約０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２から１０ｍｇ、より好ましくは０．５から５ｍｇの用量を１日に一回、または数回、年齢、体重、患者の状態に依存して投与される。レボシメンダンは静脈から、約０．００５から１００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、典型的には０．０１から２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、好ましくは約０．０２から１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの注入速度で投与できる。
【００１４】
レボシメンダンの塩は既知の方法で製造され得る。薬学的に許容し得る塩は活性医薬として有用であるが、好ましい塩はアルカリ、またはアルカリ土類金属の塩である。
【００１５】
実施例
実施例１．
レボシメンダン（ＬＳ）を注入（０．０５〜０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）により総勢９５人の患者（ｎ＝１グループにつき１４〜２３人）に、２４時間０．０５、０．１、０．２、０．４および０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの量を投与した。平均肺動脈圧における変化を測定した。結果を図１に示す。図中、
------はプラシーボ、--Ｏ--はビヒクル、--□--はドブタミン、
―――は LS ０．０５μg/kg/min、―Ｃ―は LS ０．１μg/kg/min、
―□―は LS ０．２μg/kg/min、―◇―は LS ０．４μg/kg/min、
――Δ――は LS ０．６μg/kg/minである。
【００１６】
結果より、レボシメンダン（ＬＳ）は肺動脈圧を顕著に低下させることができたということがわかる。
【００１７】
実施例２．
レボシメンダンを注入（０．１〜０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）により、肺高血圧の患者に、５．５時間で０．１、０．２および０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの量を投与した。０．２５時間での注入速度は０．１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎであり、２．００時間での注入速度は０．２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加され、４．５時間での注入速度は０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加された。平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）における変化を測定した。結果を表１に示す。結果より、レボシメンダン（ＬＳ）は肺動脈圧を顕著に低下させることができたということがわかる。
【００１８】
【表１】
薬学的例１．
ハードゼラチンカプセル サイズ３
レボシメンダン ２．０ｍｇ
ラクトース １９８ｍｇ
【００２０】
カプセルの剤形の医薬製剤はレボシメンダンをラクトースと混合し、粉末混合物をハードゼラチンカプセルに入れることにより製造する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、２４時間注入によるレボシメンダン投与後の平均肺動脈圧における変化を示す。
Claims (2)
- (−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用医薬の製造における使用。
- (−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩を含む肺高血圧の治療剤。
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