CZ300844B6

CZ300844B6 - Lécivo pro lécbu plicní hypertenze

Info

Publication number: CZ300844B6
Application number: CZ20004663A
Authority: CZ
Inventors: Lehtonen@Lasse
Original assignee: Orion Corporation (Bic 1999212-6)
Priority date: 1998-06-25
Filing date: 1999-06-18
Publication date: 2009-08-26
Also published as: HUP0102929A2; EP1089737B1; FI981473A7; NO20006652D0; PL193055B1; MXPA00012618A; US6462045B1; EP1089737A2; FI981473L; SK19252000A3; SK284581B6; WO1999066912A3; JP2002518436A; EE200000775A; PT1089737E; NZ508833A; DE69903546D1; AU4786499A; BR9911422A; KR20010072640A

Abstract

Levosimendan, neboli (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]-propandinitril, který byl dríve navržen pro lécbu mestnavého srdecního selhání, je nyní použitelný i pri výrobe léku pro lécbu plicní hypertenze.

Description

Léčivo pro léčbu plicní hypertenze

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití levosimendanu, neboli (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4— methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu l, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí při výrobě léku pro léčbu plicní hypertenze.

Dosavadní stav techniky

Levosimendan, který je (-)-enantiomerem [[4—(1,4,5,6-tetrahydro-A—methy l-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono|propandinitrilu, a způsob jeho přípravy je popsán v patentu EP 565 546 Bl. i $ Levosimendan je účinný při léčbě srdečního selhání a významné se váže v závislosti na kalciu na troponin. Levosimendan je reprezentován vzorcem:

Hemodynamické účinky levosimendanu u člověka jsou popsány v publikacích Sundberg, S. a kol., Am. J. Cardiol., 1995; 75: str. 1061 až 1066 a Lilleberg, J. a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol„ 26 (dodatek 1), S63-S69, 1995, Farmakokinetika levosimendanu u člověka po intravenózním a perorálním podání je popsána v publikaci Sandell, E. P. a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (dodatek 1), S57-S62, 1995. Použití levosimendanu při léčbě ischémie myokardu je popsáno ve WO 93/21 921. Klinické studie potvrdily prospěšné účinky levosimendanu u pacientů se srdečním selháním.

Plicní hypertenze je klinicky klasifikována buď jako primární, nebo jako sekundární. Primární plicní hypertenze, jejíž příčina je dosud neznámá, je diagnostikována pouze, jsou-li vyloučeny všechny sekundární příčiny zvýšení plicního tlaku, jako je například plicní embolizace.

V současnosti neexistuje úspěšná léčba plicní hypertenze. Podávání vazodilatačních léků se u pacientů trpících plicní hypertenzí neukázalo jako užitečné. Prognóza je špatná s mediánem přežívání okolo 2 let.

Podstata vynálezu

Nyní se zjistilo, že levosimendan je použitelný při léčbě plicní hypertenze.

Vynález tedy poskytuje použití (—>-[[4—< 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-ó-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léku pro léčbu plicní hypertenze.

Stručný popis obrázků

Obr. t ukazuje změnu průměrného tlaku v plicní artérii po 24h podávání levosimendanu v infúzi.

Levosimendan je formulován do dávkových forem vhodných pro léčbu plicní hypertenze za použití v daném oboru známých principů. Je podáván savcům, například člověku, jako takový nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými excipienty ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzi, suspenzí, nebo roztoků, kde obsah aktivní sloučeniny v preparátu představuje 0,5 % hmotn. až 100 % hmotn. Volba vhodných složek preparátu je pro odborníky vdaném oboru rutinní záležitostí. Je zřejmé, že mohou být použity také vhodné nosiče, rozpouštědla, složky vytvářející gel či disperze, antioxidanty, barviva, sladící látky, zvlhčující sloučeniny, složky kontrolující uvolňování a další složky, které se pro tyto účely běžně používají ve farmaceutickém průio myslu.

Pro perorální podání v tabletové formě zahrnují vhodné nosiče a excipientní látky například laktózu, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, fosforečnan vápenatý a talek. Pro perorální podání ve formě kapslí zahrnují užitečné nosiče a excipientní látky například laktózu, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý a talek. Pro perorální preparáty s kontrolovaným uvolňováním mohou být použity složky kontrolující uvolňování. Typické složky kontrolující uvolňování zahrnují polymery tvořící hydrofilní gel, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, kyselina alginová, nebo jejich směsi, rostlinné tuky a oleje, jako jsou například hydrogenovaný sójový olej, ztužený ricinový olej, ricinový olej (prodávaný pod obchodním názvem Cutina HR), bavlníkový olej (prodávaný pod obchodním názvem Sterotex nebo Lubritab), nebo jejich směsi; estery mastných kyselin, jako jsou například triglyceridy nasycených mastných kyselin nebo jejich směsi, například glyceryltristearáty, glyceryltripalmitáty, glyceryltrimyristáty, glyceryltribehenáty (prodávané pod obchodním názvem Compritol) a ester kyseliny glycerylpalmitostearové.

Tablety mohou být připraveny smíšením aktivní složky s nosičem a excipíentními látkami, a kompresí práškové směsi do tablet. Kapsle mohou být připraveny smíšením aktivní složky s nosiči a excipíentními látkami a umístěním práškové směsi do kapslí, například do tvrdých želatinových kapslí. Preparáty vhodné pro intravenózní podání zahrnují sterilní izotonické rozto30 ky levosimendanu a vehikula, přednostně vodné roztoky.

Léčiva podle vynálezu lze pacientovi podávat v množství účinném ke snížení plicního krevního tlaku jedince. Podání může být uskutečněno enterálně, například perorálně nebo rektálně, nebo parenteráíně, například intravenózně nebo transdermálně. Terapeuticky účinné množství levosi35 mendanu, které má být podáno jedinci, závisí na onemocnění, které má být tečeno, na způsobu podání, věku, váze a stavu pacienta. Levosimendan je obecně podáván člověku perorálně v dávkách od přibližně 0,1 do 20 mg, výhodně od 0,2 do 10 mg, ještě výhodněji od 0,5 do 5 mg, jednou nebo několikrát za den v závislosti na věku, váze a stavu pacienta. Levosimendan může být podáván intravenózně v infúzni dávce v rozmezí přibližně 0,005 až 100 pg/kg/min, typicky 0,01 až 20 pg/kg/min, výhodně přibližně 0,02 až 10 pg/kg/min.

Soli levosimendanu mohou být připraveny pomocí známých metod. Farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné jako aktivní léky, avšak přednostními solemi jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Příklady provedení vynálezu

Experiment 1

Levosimendan byl podán v infuzi (0,05 až 0,06 pg/kg/min) celkem 95 pacientům (n= 14-23 na skupinu) v množstvích 0,05 pg/kg/min, 0,1 pg/kg/min, 0,2 pg/kg/min, 0,4 pg/kg/min a 0,6 pg/kg/min po dobu 24 h. Byla určena změna průměrného tlaku v plicní artérii. Výsledky jsou uvedeny na obrázku I, kde

- je placebo, -Q- je vehikulum, je dobutamin,

- je LS 0,05 pg/kg/min, -C— je LS 0,1 pg/kg/min,

-O- je LS 0,2 pg/kg/min, -0— je LS 0,4 pg/kg/min, —Δ— je LS 0,6 pg/kg/min

Výsledky ukazují, že levosimendan (LS) byl schopen významně snížit tlak v plicní artérii.

Experiment 2

Levosimendan byl podáván infuzi (0,1 až 0,4 pg/kg/min) pacientovi s plicní hypertenzí v množío ství 0,1 pg/kg/min, 0,2 pg/kg/min a 0,4 pg/kg/min po dobu 5,5 h. V čase 0,25 h byla infúzní rychlost 0,1 pg/kg/min, v Čase 2,00 h byla infúzní rychlost zvýšena na 0,2 pg/kg/min, a v čase

4,5 h byla infúzní rychlost zvýšena na 0,4 pg/kg/min. Byla určena změna průměrného tlaku v plicní artérii (MPAP). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky ukazují, že levosimendan (LS) byl schopen významně snížit tlak v plicní artérii.

Tabulka 1

Změna průměrného tlaku v plicní artérii (MPAP) během infúze levosimendanu;

v čase 0,25 h byla infúzní rychlost 0,1 pg/kg/min, v čase 2,00 h byla infúzní rychlost 0,2 pg/kg/min, v čase 4,5 h byla infúzní rychlost 0,4 pg/kg/min

Čas <h>	MPAP (mmHg)
0	41
0,75	42
1,25	42
1,75	39
2,50	34
3,00	35
3,50	35
4,00	32
5,00	27
5,50	29

Farmaceutický příklad 1

Tvrdá želatinová kapsle velikost 3 levosimendan 2,0 mg laktóza 198 mg

Farmaceutický preparát ve formě kapsle byl připraven smíšením levosimendanu s laktózou a umístěním práškové směsi do tvrdé želatinové kapsle.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití (—)—[[4—( 1,4,5,6-tetrahydro-4_methyl-6-oxo-3-pyridaziny l)feny Ijhydrazono]propandínitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu plicní hypertenze.