JP2002518436A - 肺高血圧の治療法 - Google Patents
肺高血圧の治療法Info
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Abstract
(57)【要約】
うっ血性心不全の治療に関して、以前示唆されていたレボシメンダン、つまり(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルは、肺高血圧の治療に有効である。
Description
【０００１】 ［技術分野］ 本発明は、レボシメンダン、つまり(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロ
パンジニトリル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用
医薬の製造における用途に関する。
ドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロ
パンジニトリル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用
医薬の製造における用途に関する。
【０００２】 ［発明の背景］ [[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリ
ダジニル)フェニル]−ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの(−)−エナンチオマー
であるレボシメンダン、およびその製造方法は、ＥＰ ５６５５４６ Ｂ１号に
記載されている。レボシメンダンは心不全の治療に有効であり、トポロニンへの
顕著なカルシウム依存性結合を有する。レボシメンダンは以下の式によって表わ
される。
ダジニル)フェニル]−ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの(−)−エナンチオマー
であるレボシメンダン、およびその製造方法は、ＥＰ ５６５５４６ Ｂ１号に
記載されている。レボシメンダンは心不全の治療に有効であり、トポロニンへの
顕著なカルシウム依存性結合を有する。レボシメンダンは以下の式によって表わ
される。
【０００３】
【化１】
【０００４】 ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果は、Sundberg, S. et al., Am.
J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066、および Lilleberg, J. et al., J. Cardi
ovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S63-S69, 1995 に記載されている。静脈お
よび経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、Sandell, E.-P. e
t al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995 に記載され
ている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途はＷＯ ９３／２１９２
１号に記載されている。臨床研究で心不全患者におけるレボシメンダンの有益な
効果が確認されている。
J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066、および Lilleberg, J. et al., J. Cardi
ovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S63-S69, 1995 に記載されている。静脈お
よび経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、Sandell, E.-P. e
t al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995 に記載され
ている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途はＷＯ ９３／２１９２
１号に記載されている。臨床研究で心不全患者におけるレボシメンダンの有益な
効果が確認されている。
【０００５】 肺高血圧は臨床的に原発性または二次性のどちらかに分類される。その原因が
まだわからない原発性の肺高血圧は、肺栓子のようなすべての肺血圧を増加させ
る二次性の原因が排除されたのちにのみ診断される。
まだわからない原発性の肺高血圧は、肺栓子のようなすべての肺血圧を増加させ
る二次性の原因が排除されたのちにのみ診断される。
【０００６】 現在肺高血圧に対して成功を収めている治療法はない。血管拡張薬の投与は、
肺高血圧にかかっている患者に有効であると立証されていない。予後は平均生存
年数が約２年と芳しくない。
肺高血圧にかかっている患者に有効であると立証されていない。予後は平均生存
年数が約２年と芳しくない。
【０００７】 ［発明の要約］ 今回、レボシメンダンが肺高血圧の治療に有用であるということがわかった。
【０００８】 したがって、本発明は(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリ
ル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用医薬の製造に
おける用途を提供する。
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリ
ル（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用医薬の製造に
おける用途を提供する。
【０００９】 本発明はまた、患者の肺高血圧の治療方法であって、それを必要とする患者に
、(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３
−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に
許容し得る塩を、肺血圧を低下させる量投与することからなる方法を提供する。
、(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３
−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に
許容し得る塩を、肺血圧を低下させる量投与することからなる方法を提供する。
【００１０】 ［発明の詳細な説明］ レボシメンダンは、当該技術分野で既知の原理を用いて肺高血圧の治療に適切
な剤形に処方される。それは、哺乳類たとえばヒトに、そのまま、または適切な
薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座剤、乳剤、懸濁液
、または溶液の剤形で与えられ、それによる処方中の活性化合物の含有量は、重
量比で約０．５〜１００％である。組成物に対する適切な成分の選択は、通常の
当業者にとって常法（routine）である。この技術分野で使用される適切な担体
、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、酸化防止剤、着色剤、甘味料、湿潤化合
物、放出制御成分およびその他の成分も使用され得ることは明らかである。
な剤形に処方される。それは、哺乳類たとえばヒトに、そのまま、または適切な
薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座剤、乳剤、懸濁液
、または溶液の剤形で与えられ、それによる処方中の活性化合物の含有量は、重
量比で約０．５〜１００％である。組成物に対する適切な成分の選択は、通常の
当業者にとって常法（routine）である。この技術分野で使用される適切な担体
、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、酸化防止剤、着色剤、甘味料、湿潤化合
物、放出制御成分およびその他の成分も使用され得ることは明らかである。
【００１１】 錠剤の剤形での経口投与に関しては、適切な担体および賦形剤にはたとえばラ
クトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよ
びタルクが含まれる。カプセルの剤形での経口投与に関しては、有効な担体およ
び賦形剤にはたとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクが含まれる。放出制御経口組成物に関しては、放出制御成分を用い
ることができる。典型的な放出制御成分には、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；硬化大豆油、硬化ひま
し油もしくはひまし実油（商品名Cutina HR）などの植物性固形油、綿実油（商
品名SterotexもしくはLubritab）またはそれらの混合物を含む植物性脂肪および
油；飽和脂肪酸のトリグリセリドまたはそれらの混合物、たとえばグリセリルト
リステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、
グリセリルトリベヘネート（商品名Compritol）およびグリセリルパルミトステ
アリン酸エステルのような脂肪酸エステルなどが含まれる。
クトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよ
びタルクが含まれる。カプセルの剤形での経口投与に関しては、有効な担体およ
び賦形剤にはたとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクが含まれる。放出制御経口組成物に関しては、放出制御成分を用い
ることができる。典型的な放出制御成分には、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；硬化大豆油、硬化ひま
し油もしくはひまし実油（商品名Cutina HR）などの植物性固形油、綿実油（商
品名SterotexもしくはLubritab）またはそれらの混合物を含む植物性脂肪および
油；飽和脂肪酸のトリグリセリドまたはそれらの混合物、たとえばグリセリルト
リステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、
グリセリルトリベヘネート（商品名Compritol）およびグリセリルパルミトステ
アリン酸エステルのような脂肪酸エステルなどが含まれる。
【００１２】 錠剤は、担体および賦形剤と一緒に活性成分を混合し、粉末混合物を錠剤に圧
縮形成することによって製造することができる。カプセルは、担体および賦形剤
と一緒に活性成分を混合し、粉末混合物をカプセル、たとえばハードゼラチンカ
プセルに入れることにより製造することができる。静脈投与に適切な処方は、レ
ボシメンダンおよびビヒクルの無菌等張液、好ましくは水溶液からなる。
縮形成することによって製造することができる。カプセルは、担体および賦形剤
と一緒に活性成分を混合し、粉末混合物をカプセル、たとえばハードゼラチンカ
プセルに入れることにより製造することができる。静脈投与に適切な処方は、レ
ボシメンダンおよびビヒクルの無菌等張液、好ましくは水溶液からなる。
【００１３】 本発明の方法は、被験者に被験者の肺血圧を低下させるのに効果的な量のレボ
シメンダンを投与する段階からなる。投与は、経腸的にたとえば経口、直腸で、
または非経口的にたとえば静脈もしくは経皮で達成される。被験者に投与される
べきレボシメンダンの治療学的に効果的な量は、治療状況、投与経路、年齢、体
重および患者の状態に依存している。一般的に、レボシメンダンは経口でヒトに
約０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２から１０ｍｇ、より好ましくは０．５
から５ｍｇの用量を１日に一回、または数回、年齢、体重、患者の状態に依存し
て投与される。レボシメンダンは静脈から、約０．００５から１００μｇ／ｋｇ
／ｍｉｎ、典型的には０．０１から２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、好ましくは約０．
０２から１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの注入速度で投与できる。
シメンダンを投与する段階からなる。投与は、経腸的にたとえば経口、直腸で、
または非経口的にたとえば静脈もしくは経皮で達成される。被験者に投与される
べきレボシメンダンの治療学的に効果的な量は、治療状況、投与経路、年齢、体
重および患者の状態に依存している。一般的に、レボシメンダンは経口でヒトに
約０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２から１０ｍｇ、より好ましくは０．５
から５ｍｇの用量を１日に一回、または数回、年齢、体重、患者の状態に依存し
て投与される。レボシメンダンは静脈から、約０．００５から１００μｇ／ｋｇ
／ｍｉｎ、典型的には０．０１から２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、好ましくは約０．
０２から１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの注入速度で投与できる。
【００１４】 レボシメンダンの塩は既知の方法で製造され得る。薬学的に許容し得る塩は活
性医薬として有用であるが、好ましい塩はアルカリ、またはアルカリ土類金属の
塩である。
性医薬として有用であるが、好ましい塩はアルカリ、またはアルカリ土類金属の
塩である。
【００１５】 実施例 実施例１． レボシメンダン（ＬＳ）を注入（０．０５〜０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）によ
り総勢９５人の患者（ｎ＝１グループにつき１４〜２３人）に、２４時間０．０
５、０．１、０．２、０．４および０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの量を投与した。
平均肺動脈圧における変化を測定した。結果を図１に示す。図中、 ------はプラシーボ、--Ｏ--はビヒクル、--□--はドブタミン、 ―――は LS ０．０５μg/kg/min、―Ｃ―は LS ０．１μg/kg/min、 ―□―は LS ０．２μg/kg/min、―◇―は LS ０．４μg/kg/min、 ――Δ――は LS ０．６μg/kg/minである。
り総勢９５人の患者（ｎ＝１グループにつき１４〜２３人）に、２４時間０．０
５、０．１、０．２、０．４および０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの量を投与した。
平均肺動脈圧における変化を測定した。結果を図１に示す。図中、 ------はプラシーボ、--Ｏ--はビヒクル、--□--はドブタミン、 ―――は LS ０．０５μg/kg/min、―Ｃ―は LS ０．１μg/kg/min、 ―□―は LS ０．２μg/kg/min、―◇―は LS ０．４μg/kg/min、 ――Δ――は LS ０．６μg/kg/minである。
【００１６】 結果より、レボシメンダン（ＬＳ）は肺動脈圧を顕著に低下させることができ
たということがわかる。
たということがわかる。
【００１７】 実施例２． レボシメンダンを注入（０．１〜０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）により、肺高血
圧の患者に、５．５時間で０．１、０．２および０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの量
を投与した。０．２５時間での注入速度は０．１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎであり、２
．００時間での注入速度は０．２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加され、４．５時間で
の注入速度は０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加された。平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ
）における変化を測定した。結果を表１に示す。結果より、レボシメンダン（Ｌ
Ｓ）は肺動脈圧を顕著に低下させることができたということがわかる。
圧の患者に、５．５時間で０．１、０．２および０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの量
を投与した。０．２５時間での注入速度は０．１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎであり、２
．００時間での注入速度は０．２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加され、４．５時間で
の注入速度は０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加された。平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ
）における変化を測定した。結果を表１に示す。結果より、レボシメンダン（Ｌ
Ｓ）は肺動脈圧を顕著に低下させることができたということがわかる。
【００１８】
【表１】
【００１９】 薬学的例１． ハードゼラチンカプセル サイズ３ レボシメンダン ２．０ｍｇ ラクトース １９８ｍｇ
【００２０】 カプセルの剤形の医薬製剤はレボシメンダンをラクトースと混合し、粉末混合
物をハードゼラチンカプセルに入れることにより製造する。
物をハードゼラチンカプセルに入れることにより製造する。
【図１】 図１は、２４時間注入によるレボシメンダン投与後の平均肺動脈圧における変
化を示す。
化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＹＵ，ＺＡ
Claims (2)
- 【請求項１】 (−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルま
たはその薬学的に許容し得る塩の、肺高血圧の治療用医薬の製造における用途。 - 【請求項２】 患者の肺高血圧の治療方法であって、それを必要とする患者
に、(−)−[[４−(１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−
３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的
に許容し得る塩を、肺血圧を低下させる量投与することからなる方法。
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| JP2000555598A Expired - Fee Related JP4536922B2 (ja) | 1998-06-25 | 1999-06-18 | 肺高血圧の治療法 |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
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