CZ285129B6

CZ285129B6 - Oftalmické přípravky, obsahující kombinace inhibitoru karboanhydrasy a beta-adrenergního antagonisty

Info

Publication number: CZ285129B6
Application number: CZ932098A
Authority: CZ
Inventors: John J. Baldwin
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1991-04-17
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1999-05-12
Also published as: AU1497992A; IL101537A0; CZ209893A3; ES2133304T3; NO933714D0; DE10075002I2; GR3031467T3; JP2527513B2; CH0509752H1; NO306196B1; WO1992018124A1; IL101537A; AU648659C; CN1073421C; DE69229688C5; HK1009251A1; LU90506I2; NL990041I2; DE69229688D1; DE69229688T4

Abstract

Oftalmické přípravky obsahují optalmologicky přijatelný nosič, 0,01 až 1,0 hmot. - adrenergního antagonisty a 0,5 až 5,0 hmot. % inhibitoru karboanhydrasa a jsou zvláště vhodné při léčení oční hypertenze, zejména u pacientů s nedostatečnou odezvou na léčení - adrenergními antagonisty.ŕ

Description

Oftalmický přípravek

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových oftalmických přípravků, obsahujících topický inhibitor karboanhydrázy obecného vzorce

kde A, Z, R¹ a X mají dále definovaný význam, jako je oftalmologicky přijatelná sůl, a βadrenergního antagonistů, vybraného ze skupiny, zahrnující betaxolol, befunolol, karteolol, levobunolol, metipranolol a timolol, nebo jejich oftalmologicky přijatelnou sůl.

Vynález se také týká použití nových oftalmických přípravků při léčbě oční hypertenze.

Zejména se týká takových oftalmických kombinací a jejich použití při ošetření oční hypertenze aglaukomu, kde β-adrenergním antagonistou je l-(terc.butylamino)-3-/(4-morfolino-l,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2-propanolol, nebo jeho oftalmologicky přijatelná sůl, který jmenovitě zahrnuje (S)—(—)— a (R)-(+)-enantiomery a jakékoliv jejich směsi, včetně racemického materiálu. (S)-(-)-enantiomer je obecně znám jako timolol.

Dosavadní stav techniky

Glaukom je degenerativní choroba oka, při které je nitrooční tlak příliš vysoký pro normální funkci oka. Výsledkem je nebezpečí poškození očního nervu a výsledkem nevratná ztráta vizuální funkce. Jestliže není glaukom ošetřen, může eventuálně dojít ke slepotě. Oční hypertenze, tj. stav zvýšeného nitroočního tlaku bez poškození očního hlavového nervu nebo charakteristických glaukomatózních vizuálních defektů pole je nyní považován většinou očních lékařů za reprezentanta pouze ranné fáze vývoje glaukomu.

Mnohá dříve používané léčiva neposkytují při léčbě glaukomu úplné zajištění. Používané metody léčby glaukomu pilokarpinem produkují nežádoucí lokální účinky, což činí toto léčivo, přestože je cenné, nejistým jako léčivo první volby. V poslední době uvádějí kliničtí lékaři, že mnoho βadrenergních antagonistů je účinných při snížení nitroočního tlaku. I když je mnoho z těchto činidel účinných pro tento účel, existují někteří pacienti, u kterých je toto léčení neúčinné nebo nedostatečně účinné. Mnoho z těchto činidel má také jiné charakteristiky, např. membránu stabilizující aktivitu, které jsou zřejmé se zvýšenými dávkami a činí je nepřijatelnými pro chronické oční použití.

β-Adrenergní antagonista (S)-l-(t^ercb^utyl^ami^no)^_3-/(4-morfolino-l,2,5-thiadiazol-3-yl}~ oxy/-2-propanol, timolol, byl shledán jako snižující nitrooční tlak a prostý mnoha neočekávaných vedlejších účinků, spojených s pilokarpinem, a navíc vykazuje oproti mnoha jiným βadrenergním antagonistům výhody, např. nemá lokální anestetické vlastnosti, má dlouho dobu trvání aktivity a vykazuje minimální ztrátu účinnosti při zvýšeném trvání dávkování.

- 1 CZ 285129 B6

I když pilokarpin a β-adrenergní antagonisté redukují nitrooční tlak, žádné z těchto léčiv nemanifestuje své působení inhibici enzymu karboanhydrázy, a tak neposkytují výhodu snížení příspěvku ke tvorbě vodného humoru, způsobeného dráhou karboanhydrázy.

Činidla, uváděná jako inhibitory karboanhydrázy, blokují nebo brání tomuto vtékání inhibici dráhy enzymu karboanhydrázy. I když nyní jsou inbitory karboanhydrázy známy pro léčení nitroočního tlaku systémovými způsoby, mají nežádoucí nevýhodu inhibice karboanhydrázy v celém těle. Takové velké narušení základního enzymového systému je ospraveditelné pouze během akutního ataku, alarmujícího zvýšení nitroočního tlaku, nebo tehdy, když není žádné jiné činidlo účinné.

Po několik let byly zaznamenávány požadavky na cílený inhibitor karboanhydrázy pouze pro oční tkáň. Protože inhibitory karboanhydrázy mají velký vliv na změny základních fyziologických procesů, vyloučení systémového podání snižuje, pokud úplně neodstraňuje, tyto vedlejší účinky, vyvolané inhibici karboanhydrázy, jako je metabolická acidóza, zvracení, otupělost, nervozita, obecné zneklidnění a podobně. Topicky účinné inhibitory karboanhydrázy jsou popsány v US patentech č. 4386098, 4416890, 4426388, 4668697, a 4863922 a PCT publikaci WO 91/15486. Dosud nejsou obecně dostupné žádné topicky účinné inhibitory karboanhydrázy pro klinické použití.

Jestliže se inhibitor karboanhydrázy kombinuje s β-adrenergním antagonistou, očekává se tak účinek, že sníží nitrooční tlak více než individuálně každé z léčiv.

Aktivita inhibitorů karboanhydrázy po podání slábne ze 6-8 hodin, znamená to, že jednotlivá činidla těchto inhibitorů karboanhydrázy musí být podávána alespoň třikrát denně pro udržení požadovaného snížení nitroočního tlaku. Kombinace tohoto vynálezu udržuje požadované snížení nitroočního tlaku po plných dvanáct hodin. Protože dochází ke zvýšenému trvání působení, je kombinace zde popsána účinná při podání jen dvakrát denně. Pacientova spokojenost je větší při podání dvakrát denně než při podání třikrát denně.

Použití orálních inhibitorů karboanhydrázy v kombinaci s topickým β-adrenergním antagonistou timololem a vý sledná multiplicita jejich účinků je popsána Bersonem a spol., Američan Joumal of Ophthalmology 1981, 92, 788-791. Nicméně kombinace orálního inhibitoru karboanhydrázy s topickým β-adrenergním antagonistou představuje dvě nevýhody. První nevýhodou je, že systémové použití inhibitoru karboanhydrázy inhibuje karboanhydrázu v celém těle a vykazuje značné nežádoucí účinky na základní metabolismus, je-li použit samotný nebo v kombinaci s topickým β-adrenergním antagonistou. Za druhé zde existuje špatná komplikace u pacienta se současným podáním jak orálního, tak topického léčiva.

Zde popsaná kombinace je účinná buď při současném podání léčiv v jednom roztoku nebo jako kombinovaná terapie, provedená podáním buď inhibitoru karboanhydrázy nebo β-adrenergního antagonisty s následujícím podáním dalšího roztoku. Preferováno je použití jediného roztoku.

Kombinace podle předloženého vynálezu je uvedena v US patentu č. 4863922, ale přesná formulace relativní kombinace léčiv pro poskytnutí redukce nitroočního tlaku zde není ani zmíněna, ani popsána.

Existuje populace pacientů s nedostatečnou odezvou na dostupné β-adrenergní antagonisty, jejichž stav se zlepší zde popsanou kombinací. Z důvodů kombinovaného účinku β-adrenergního antagonisty a inhibitoru karboanhydrázy mohou tito jinak obtížně léčitelní pacienti dosáhnout výrazně lepšího snížení nitroočního tlaku touto kombinací.

-2 CZ 285129 B6

Dále zde existují pacienti, kteří se zlepší kombinací, ve které je použita minimální dávka jednoho z obou léčiv, což minimalizuje možnost vzniku nežádoucích účinků jednoho nebo dvou léčiv, což bude zvláště výhodné při chronickém používání vyšších dávek.

Podstata vynálezu

Nové ofitalmické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství topického inhibitoru karboanhydrázy a β-adrenergního antagonisty. Topický inhibitor karboanhydrázy nového přípravku má strukturní vzorec

nebo jeho oftalmologicky přijatelná sůl, kde

A znamená uhlík nebo dusík, výhodně uhlík,

Z je -NHR nebo -OR,

R je C^alkyl, buď přímý nebo rozvětvený, výhodně C₂^alkyl, jako je ethyl, propyl nebo izobutyl,

R¹ je a) vodík

b) C]_₃alkyl, výhodně methyl, ethyl nebo n-propyl, nebo

c) Cnalkoxy-C^alkyl, výhodně methoxypropyl, a

X je -S(O)₂- nebo -C(O)-.

Atomy uhlíku, ke kterým jsou Z a R¹ připojeny, mohou být chirální. Pokud je uváděna absolutní konfigurace, např. (R, S) nebo (S, S), představuje první písmeno chiralitu uhlíkového atomu, ke kterému je připojeno Z, a druhé písmeno představuje chiralitu A, je-li A uhlík. Inhibitory karboanhydrázy podle vynálezu mohou být použity jako diastereomemí směsi jednotlivých enantiomerů, nebo jako racemické směsi.

β-Adrenergní antagonista nového přípravku je zvolen ze skupiny, zahrnující betaxolol, bufenolol, karteolol, levobunolol, metipranolol a timolol nebo jejich oftalmologicky přijatelnou sůl.

Většina z β-adrenergních antagonistů a inhibitorů karboanhydrázy, uvedených výše, má alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a podle toho může tedy existovat jako diastereomery nebo (+)nebo (-)-enantiomery. Tento vynález zahrnuje použití jakéhokoliv z diastereomerů nebo enentiomerů nebo jejich směsí, zahrnujících racemické formy.

Výhodným β-adrenergním antagonistou pro použití v novém přípravku podle tohoto vynálezu je timolol a jeho maleátová sůl.

- 3 CZ 285129 B6

Nové oftalmické přípravky pro léčení oční hypertenze subjektu v případě potřeby se podle vynálezu vyznačuje tím, že obsahují oftalmologicky přijatelný nosič, 0,05 až 5 % hmotn. inhibitoru karboanhydrázy vzorce

kde

A je uhlík nebo dusík,

Z je -NHR nebo -OR,

R je C|_₆alkyl, buď přímý nebo rozvětvený,

R¹ je a) vodík,

b) C]_3alkyl, nebo

c) Ci^alkoxy-Ci-^alkyl, a

X je -SO₂- nebo -C(O)-, nebo jeho oftalmologicky přijatelné soli, a

0,01 až 1,0 % β-adrenergního antagonisty, vybraného ze skupiny, zahrnující betaxolol, bufenolol, karteolol, levobunolol, metipranolol a timolol, nebo jejich oftalmologicky přijatelnou sůl, a jsou obvykle podávány 1 až 2krát denně.

Jako jednotková dávka se dávkuje do oka mezi 0,025 a 25 mg inhibitoru karboanhydrázy a 0,005 až 0,5 mg β-adrenergního antagonisty, výhodně 0,25 až 1,5 mg inhibitoru karboanhydrázy a 0,05 až 0,25 mg β-adrenergního antagonisty.

Vhodné subjekty pro podání přípravku podle předloženého vynálezu zahrnují primáty, lidi a jiné živočichy, zejména lidi a domestikovaná zvířata, jako jsou kočky a psi.

Pro topické oční podání nové přípravky podle předloženého vynálezu mohou mít formu roztoků, gelů, mastí, suspenzí nebo pevných inzertů, formulovaných tak, že jednotková dávka obsahuje terapeuticky účinné množství každé aktivní komponenty nebo její alikvotní část.

Typickými oftalmologicky přijatelnými nosiči pro nové přípravky jsou například voda, směsi vody a s vodou mísitelných rozpouštědel, jako jsou nižší alkanoly nebo aralkanoly, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, gel na bázi ropy, ethylcelulóza, ethyloleát, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, izopropylmyristát a jiné obvykle používané přijatelné nosiče. Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat netoxické přídavné substance, jako jsou emulgační, chránící, smáčecí činidla, zahušťující činidla a podobně, jako například polyethylenglykoly 200, 300, 400 a 600, karbovosky 1000, 1500, 4000, 6000 a 10000, antibakteriální složky, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny, fenylmerkuri-soli, známé jako mající sterilizační vlastnosti za studená, a které nejsou nebezpečné při použití, thimorosal, benzalkoniumchlorid, methyl a propylparaben, benzyldodeciniumbromid, benzylalkohol, fenylethanol, pufrovací složky, jako je chlorid sodný, boritan sodný, acetát sodný, nebo glukonátové pufry a jiné běžné složky, jako

-4 CZ 285129 B6 jsou sorbitan monolaurát, triethanolamin, polyoxyethylensorbitanmonopalmitylát, dioktyldulfosukcinát sodný, monothioglycerol, thisorbitol, ethylendiamintetraoctová kyselina a podobně. Dále mohou být použita vhodná oftalmická vehikula a jako nosičová média pro předložený účel, zahrnující konvenční fosfátové pufrovací systémy, izotonická vehikula, obsahující kyselinu boritou, izotonická vehikula, obsahující chlorid sodný, izotonická vehikula, obsahující boritan sodný a podobně.

Přípravky mohou také obsahovat gumy, jako je gellanová guma, v koncentraci od 0,1 % do 2 % hmotnostních, takže vodné oční kapky gelují při kontaktu s okem, což poskytuje výhody pevného oftalmického inzertu, jak je popsán v US patentu 4861760.

Farmaceutický přípravek může také být ve formě pevného inzertu, jako je ten, který po dávce léčiva zůstává v podstatě intaktní, jak je popsáno v US patentech 4256108, 4160452 a 4265874, nebo bio-odbouratelný inzert, který je buď rozpustný v kapalině slz, nebo je jinak dezintegrovatelný, jakje popsáno v US patentu 4287175 nebo EPO publikaci 0077261.

Přehled obrázků na výkrese

Na obr. je znázorněna závislost změny nitroočního tlaku na čase od podání dávky léčiva.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady oftalmických přípravků jsou uvedeny při ilustraci.

Příklad 1

Složení roztoku

II III (S,S)-(-(-5,6-dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno/2,3 b/thiopyran-2-sulfonamid7,7-dioxid-monohydrochlorid (S)—(—)— 1 -(terč .butylamino)3-/(4-morfol ino-1,2,5— triadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát citrát sodný.2H2O benzalkoniumchlorid hydroxyethylcelulóza hydroxid sodný q.s. pH: mannitol voda pro injekce q.s.ad.

22,26 g

1,113 g

6,834 g	1,367 g	6,834 g
2,940 g	2,940 g	2,940 g
0,075 g	0,075 g	0,075 g
5,00 g	5,00 g	5,00 g
6,0	6,0	6,0
16,00 g	21,00 g	35,90 g
1000 g	1000 g	1000 g

Aktivní sloučeniny, citrát sodný, benzalkoniumchlorid (v 50% hmotn. roztoku) a mannitol se rozpustí v přibližně 400 ml vody pro injekce v odvážené a sterilní nádobce. pH přípravku se upraví na 6,0 přídavkem 0,2M roztoku hydroxidu sodného a přidá se voda pro injekce až do hmotnosti přípravku 750 g. Přípravek se sterilizuje filtrací, protlačením roztoku tlakem 0,2 MPa filtrovaného dusíku přes 0,45 pm. Potom se přidá 250 g 2% hydroxyethylcelulózy ve formě v autoklávu zpracovaného roztoku a získaný roztok se homogenizuje mícháním magnetem za pomoci tyčinky. Roztok se asepticky rozdělí na 3,5 ml podíly a uzavře.

- 5 CZ 285129 B6

Příklad 2

Složení roztoku (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno/2,3b/thiopyran-2-sulfonamid-

7,7-dioxid

4-/2-hydroxy-3-( 1 -methy lethy 1)am i no/-propoxy/-2,3,6— trimethylfenol-l-acetát monofosforečnan sodný

2H₂O difosforečnan sodný ,12H₂O benzalkoniumchlorid

Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

I II III mg

1,5 mg 0,5 mg

0,03 mg 0,2 mg 0,4 mg v množství postačujícím pro dosažení konečného pH 5,5 - 6,0

0,10 mg

0,2 mg

1,0 ml

0,10 mg

0,2 mg

1,0 ml

0,10 mg

0,2 mg

1,0 ml

Aktivní sloučeniny, fosfátové pufrovací soli, benzalkoniumchlorid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. PH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje filtrací přes sterilizační filtr.

Příklad 3

Složení roztoku

II

trans-5,6-d ihydro-4-ethy lamino-
6-methyl-4H-thieno/2,3b/thiopyran- 2-sulfonamid-7,7-dioxid	1,7 mg	0,8 mg
1 -/4-/2-(cyklopropy lmethoxy)ethy l/fenoxy/-3-( 1 -methylethyl)amino/-2-propanol	0,3 mg	0,2 mg
monofosforečnan sodný.2H₂O	9,5 mg	9,5 mg
difosforečnan sodný. 12H₂O	28,5 mg	28,5 mg
benzalkoniumchlorid sodný	0,10 mg	0,10 mg
hydroxid sodný q.s.	pH 6,0	pH 6,0
voda pro injekci q.s.ad.	1,0 ml	1,0 ml

Aktivní sloučeniny, fosfátové pufrovací soli a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 6,0 hydroxidem sodným a finální roztok se zředí na požadovaný objem. Roztok se sterilizuje filtrací přes sterilizační filtr.

-6CZ 285129 B6

Příklad 4

Složení roztoku I II III (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-propylamino-6-methoxypropyl-4H-thieno/2,3b/thiopyran-2-sulfonamid-

7,7-dioxid monohydrochlorid 21,0 g 21,0 g 1,5 g (S)—(—)—1 -(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/2-

propanol.maleát	6,8 g	1,3 g	6,8 g
citrát sodný.2H₂O	2,9 g	2,9 g	2,9 g
benzalkoniumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyethylcelulóza	5,0 g	5,0 g	5,0 g
hydroxid sodný q.s	pH = 6,0	6,0	6,0
mannitol	35,9 g	35,9 g	35,9 g
voda pro injekce q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g

Aktivní sloučeniny, citrát sodný, benzalkoniumchlorid (v 50% hmotn. roztoku) a manitol se rozpustí v přibližně 400 ml vody pro injekce v odvážené a sterilní nádobce. pH roztoku se upraví na 6,0 přídavkem 0,2M roztoku hydroxidu sodného a přidá se voda pro injekce až do hmotnosti přípravku 750 g. Přípravek se sterilizuje filtrací protlačením roztoku tlakem 0,2 MPa dusíku filtrovaného přes 0,45 pm. Potom se přidá 250 g 2% autoklávovaného roztoku hydroxyethylcelulózy a získaný roztok se homogenizuje mícháním magnetickou míchací tyčinkou. Roztok se asepticky rozdělí na 3,5 ml podíly a uzavře.

Příklad 5

Složení roztoku (S,S)—(—)—5,6—dihydro—4—propylamino—6—methoxypropyl—4H—thieno— /2,3b/thiopyran-2-sulfonamid-

7,7-dioxid

4-/2-hydroxy-3-( 1-methylethyl)amino/propoxy/-2,3,6trimethylfenol-l-acetát monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzalkoniumchlorid

Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

I	II	III
1,0 mg	1,5 mg	0,5 mg
0,3 mg	0,2 mg	0,4 mg
množství postačující
pro dosažení konečného pH 5,5·	-6,0
0,10 mg	0,10 mg	0,10 mg
0,2 mg	0,2 mg	0,2 mg
1,0 ml	1,0 ml	1,0 ml

Aktivní sloučeniny, pufrovací fosfátové soli, benzalkoniumchlorid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje filtrací přes sterilizační filtr.

- 7 CZ 285129 B6

Příklad 6

Složení roztoku

II trans-5,6-dihydro-4-propylamino6-methoxypropyl-4H-thieno/2,3b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-

dioxid	1,7 mg	0,8 mg
l-/4-/2-(cyklopropylmethoxy)ethyl/-
fenoxy/-3-( 1 -methylethyl)amino/-
2-propanol	0,3 mg	0,2 mg
monofosforečnan sodný.2H₂O	9,5 mg	9,5 mg
difosforečnan sodný. 12H₂O	28,5 mg	28,5 mg
benzalkoniumchlorid	0,10 mg	0,10 mg
hydroxid sodný q.s.	pH 6,0	pH 6,0
voda pro injekce q.s.ad.	1,0 ml	1,0 ml

Aktivní sloučeniny, pufrovací fosfátové soli a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 6,0 hydroxidem sodným a konečný roztok se zředí na požadovaný objem. Roztok se sterilizuje filtrací přes sterilizační filtr.

Příklad 7

Složení roztoku (S)—(-»-)—5,6-dihydro-4-izobutylamino-4H-thieno/2,3b/thiopyran-

2- sulfonamid-7,7-dioxid-monohydrochlorid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)-

3- /(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát citrát sodný.2H₂O benzalkoniumchlorid hydroxyethylcelulóza hydroxid sodný q.s. mannitol voda pro injekce q.s.ad.

II III

21,0g	21,0 g	1,5 g
6,8 g	13 g	6,8 g
2,9 g	2,9 g	2,9 g
0,075 g	0,075 g	0,075 g
5,0 g	5,0 g	5,0 g
pH = 6,0	6,0	6,0
35,9 g	35,9	35,9
1000 g	1000 g	1000 g

Aktivní sloučeniny, citrát sodný, benzalkoniumchloridu (v 50% hmotn. roztoku) a mannitol se rozpustí v přibližně 400 ml vody pro injekce v odvážené a sterilní nádobě. pH přípravku se upraví na 6,0 přídavkem 0,2M roztoku hydroxidu sodného a přidá se voda pro injekce až do hmotnosti přípravku 750 g. Přípravek se sterilizuje filtrací, protlačováním roztoku 0,2 MPa tlakem dusíku filtrovaného přes 0,45 pm. Potom se přidá 250 g 2% autoklávovaného roztoku hydroxyethylcelulózy a získaný roztok se homogenizuje mícháním magnetickou tyčinkou. Roztok se asepticky rozdělí na 3,5 ml podíly a uzavře.

- 8 CZ 285129 B6

Příklad 8

Složení roztoku (S)-(+)-5,6-dihydro-4-izobutyIamino-4H-thieno/2,3b/thiopyran-

2-sulfonamid-7,7-dioxid

4-/2-hydroxy-3-( 1-methylethyl)amino/propoxy/2,3,6trimethylfenol-l-acetát monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂HO benzalkoniumchlorid

Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

I II III

1,0 mg

1,5 mg 0,5 mg

0,3 mg	0,2 mg	0,4 mg
množství postačující pro dosažení
konečného pH 5,5-6,0
0,10 mg	0,10 mg	0,10 mg
0,2 mg	0,2 mg	0,2 mg
1,0 ml	1,0 ml	1,0 ml

Příklad 9

Složení roztoku

II

(S)-(+)-5,6-dihydro-4-izobutyl-
am ino-4H-thieno/2,3 b/th iopyran- 2-sulfonamid-7,7-dioxid	1,7 mg	0,8 mg
l-/4-/2-(cyklopropylmethoxy)ethyl/-fenoxy/-3-( 1-methylethyl)amino/-2-propanol	0,3 mg	0,2 mg
monofosforečnan sodný.2H₂O	9,5 mg	9,5 mg
difosforečnan sodný. 12H₂O	28,5 mg	28,5 mg
benzalkoniumchlorid	0,10 mg	0,10 mg
hydroxid sodný q.s.	pH 6,0	pH 6,0
voda pro injekce q.s.ad.	1,0 ml	1,0 ml

Aktivní sloučeniny, fosfátové pufrovací soli a benzalkonium chlorid se rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 6,0 hydroxidem sodným a konečný roztok se zředí na požadovaný objem. Roztok se pak sterilizuje filtrací přes sterilizační filtr.

Příklad 10

Složení roztoku

II

(S, S )-(-)-5,6-d i hydro-4-ethyl-
amino-6-methyl-4H-thieno/2,3b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7dioxid monohydrochlorid	2,0 mg	0,2 mg
(S)—(—)— 1 -(terč .butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát	0,5 mg	0,5 mg
GELRITE™ gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg

- 9 CZ 285129 B6 monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

množství dostačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0 0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELRITE™-gellanová guma, fosfátové pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

Příklad 11

Složení roztoku (S)—(+)- 5,6-d ihydro-4-izobuty 1amino-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-

2- sulfonamid-7,7-dioxid ( S)—(—)— 1 -(terč .butylamino)-

3- /(4-morfolino-l ,2,5thiadizol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

I II

3,0 mg 0,5 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,0-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELRITE™-gellanová guma, fosfátové pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,0 až 6,0 a zředí na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

Příklad 12

Složení roztoku (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-propylam ino-6-methoxypropy I-4Hthieno/2,3b/thiopyran-2sulfonamid-7,7-dioxid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

I II

2,0 mg 0,2 mg

0,05 mg 0,05 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

-10CZ 285129 B6

Aktivní sloučeniny, GELRITE™- gellanová guma, fosfátové pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

Příklad 13

Složení roztoku	I	II
(R)-(-)-5,6-dihydro-4-izo-
butylamino-4H-thieno/2,3b/-thio-
pyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid	2,0 mg	0,5 mg
4-/2-hydroxy-3-( 1 -methy lethy 1)-
amino/propoxy/-2,3,6-
trimethylfenol-l-acetát	0,5 mg	0,5 mg
GELRITE™ gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg
monofosforečnan sodný.2H₂O	množství postačující k dosažení
difosforečnan sodný. 12H₂O	konečného pH 5,5-6,0
benzyldodeciniumbromid	0,10 mg	0,10 mg
Polysorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pro injekce q.s.ad.	1,0 ml	1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELRITE™- gellanová guma, fosfátové pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Póly sorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí se na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

Příklad 14

Složení roztoku

II

cis-5,6-dihydro-4-ethylamino-
6-methyl-4H-thieno/2,3b/thiopyran-
2-sulfonamid-7,7-dioxid
monohydrochlorid	2,0 mg	0,2 mg
4-/2-hydroxy-3-( 1 -methy lethy 1)-
amino/propoxy/-2,3,6-
trimethylfenol-l-acetát	0,5 mg	0,5 mg
GELRITE™ gellanová guma	6,0 mg	6,0 mg
monofosforečnan sodný.2H₂O	množství postačující pro dosažení
difosforečnan sodný. 12H₂O	konečného pH 5,5-6,0
benzyldodeciniumbromid	0,10 mg	0,10 mg
Polysorbate 80	0,2 mg	0,2 mg
voda pro injekce q.s.ad.	1,0 ml	1,0 ml

-11CZ 285129 B6

Příklad 15

Složení roztoku cis-5,6-dihydro-4-propylamino-6-methoxypropyl-4Hthieno/2,3b/thiopyran-2sulfonamid-7,7-dioxid

4-/2-hydroxy-3-( 1-methylethyl)am i no/propoxy/-2,3,6trimethylfenol-l-acetát GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

I II

2,0 mg 0,5 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,02 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELRITE™ - gellanová guma, fosfátové pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí se na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

Příklad 16

Složení roztoku

II

5,6-d i hydro—4-ethy lamino6-methyl—4H-thieno/2,3b/triopyran2-sulfonamid-7,7-dioxidmonohydrochlorid

1- /4-/2-(cyklopropylmethoxy)ethyl/fenoxy/-3-( 1 -methylethyl)amino/-

2- propanol

GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

2,0 mg 0,2 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELRITE™- gellanová guma, fosfátové pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbat 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí se na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

-12CZ 285129 B6

Příklad 17

Složení roztoku	I II
5,6-dihydro-4-izobutylamino- 4H-thieno/2,3b/thiopyran- 2-sulfonamid-7,7-dioxid 1- /4-/2-(cyklopropylmethoxy)ethyl/fenoxy/-3-( l-methylethyl)amino/- 2- propanol GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.	2,0 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0 0,10 mg 0,10 mg 0,2 mg 0,2 mg 1,0 ml 1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELRITE™ - gellanová guma, fosfátová pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

Příklad 18

Složení roztoku	I II
5,6-dihydro-4-propylamino6-methoxypropyl—4Hth ieno/2,3 b/triopyran-2sulfonamid-7,7-dioxid 1- /4-/2-(cyklopropylmethoxy)ethyl/fenoxy/-3-( l-methylethyl)amino/- 2- propanol GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.	2,0 mg 0,2 mg 0,5 mg 0,5 mg 6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0 0,10 mg 0,10 mg 0,2 mg 0,2 mg 1,0 ml 1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELRITE™ - gellanová guma, fosfátové pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

-13CZ 285129 B6

Příklad 19

Složení roztoku	I	II	III
	3,4-dihydro-4-methoxy-2-methyl-
5	2H-thieno/3,2—e/—1,2-thiazin- 6-sulfonamid-l,l-dioxid	22,26 g	22,26 g	1,113
10	(S)-(-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát	6,834 g	1,367 g	6,834
	citrát sodný.2H₂O	2,940 g	2,940 g	2,940
	benzalkoniumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075
	hydroxyethylcelulóza	5,0 g	5,0 g	5,0 g
	hydroxid sodný q.s.	pH = 6,0	pH = 6,0	pH = 6,0
15	mannitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
	voda pro injekce q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g
20	Příklad 20 Složení roztoku	I	II	III
25	3,4-dihydro-4-ethylamino-2methyl-2H-thieno/3,2-e/-l ,2th iazin-6-sulfonamid-l, 1 dioxid-hydrochlorid	22,26 g	22,26 g	1,113
	(S)—(—)—1 -(terč .buty lamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát	6,834 g	1,367 g	6,834
30	citrát sodný.2H₂O	2,940 g	2,940 g	2,940
	benzalkoniumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075
	hydroxyethylcelulóza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
	hydroxid sodný q.s.	pH = 6,0	pH = 6,0	pH = 6,0
	mannitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
35	voda pro injekce q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g
40	Příklad 21 Složení roztoku	I	II	III
	3,4-dihydro-2-methyl-4-(2methyl)propylamino-2H-thieno/3,2-e/-1,2-thiazin-6-sulfonamid-1,1-dioxid-hydrochlorid	22,26 g	22,26 g	1,113
45	(S )—(—)— 1 -(terč. buty lam ino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-ly)oxy/-2propanol-maleát	6,834 g	1,367 g	6,834
	citrát sodný.2H₂0	2,940 g	2,940 g	2,940
50	benzalkoniumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075
	hydroxyethylcelulóza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
	hydroxid sodný q.s.	pH = 6,0	pH = 6,0	pH = 6,0

00 60 60 60 60 60

-14CZ 285129 B6

mannitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pro injekce q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g

Příklad 22

Složení roztoku

II III

R-(+)-3,4-dihydro-4-ethylamino-

2- methyl)-2H-thieno/3,2-e/-l ,2thiazin-6-sulfonamid-l jití ioxid-hydrochlorid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)-

3- /(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát citrát sodný.2H2O benzalkoniumchlorid hydroxyethylcelulóza hydroxid sodný q.s. mannitol voda pro injekce q.s.ad.

22,26 g

6,834 g

2,940 g

0,075 g

5,00 g pH = 6,0

16,00 g

1000 g

22,26 g

1,113 g

1,367 g

2,940 g

0,075 g

5,00 g pH = 6,0

21,00 g

1000 g

6,834 g

2,940 g

0,075 g

5,00 g pH = 6,0

35,90 g

1000 g

Příklad 23

Složení roztoku

II III

R-(+)-3,4-dihydro-4-ethylamino-
2-(2-methoxy)ethyl-2H-thieno- /3,2-e/-l ,2-thiazin-6-sulfonamid-1,1-dioxid-hydrochlorid	22,26 g	22,26 g	1,113 g
(S)—(—)— 1 -(terč .buty lamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)-oxy/-2propanol-maleát	6,834 g	1,367 g	6,834 g
citrát sodný.2H20	2,940 g	2,940 g	2,940 g
benzalkoniumchlorid	0,075 g	0,075 g	0,075 g
hydroxyethylcelulóza	5,00 g	5,00 g	5,00 g
hydroxid sodný q.s.	pH = 6,0	pH = 6,0	pH = 6,0
mannitol	16,00 g	21,00 g	35,90 g
voda pro injekce q.s.ad.	1000 g	1000 g	1000 g

-15CZ 285129 B6

Příklad 24

Složení roztoku

I II III

R-(+)-3,4-dihydro-2-(2-methoxy)ethyl—4-propylamino-2H-thieno/3,2-e/-l ,2-thiazin-6-sulfonamid-1,1-dioxid-hydrochlorid (S)—<—)— 1 -(terč .butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5th iad iazo 1—3 —y l)oxy/-2propanol-maleát citrát sodný.2H₂O benzalkoniumchlorid hydroxyethylcelulóza hydroxid sodný q.s.

mannitol voda pro injekce q.s.ad.

22,26 g	22,26 g	1,113 g
6,834 g	1,367 g	6,834 g
2,940 g	2,940 g	2,940 g
0,075 g	0,075 g	0,075 g
5,00 g	5,00 g	5,00 g

pH = 6,0 pH = 6,0 pH = 6,0 16,00 g 21,00 g 35,90 g

1000 g 1000 g 1000 g

Příklad 25

Složení roztoku

3,4-dihydro-4-methoxy-2-methyl2H-thieno/3,2-e/-l ,2-thiazin6-sulfonamid-l,l-dioxid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)-

3-/(4-morfolino-l,2,5thiadiazol-3-yl)-oxy/-2propanol-maleát

I II

2,0 mg 0,2 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačuj ící pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Příklad 26

Složení roztoku

II

3,4-dihydro-4-ethylamino-2-
methyl-2H-thieno/3,2-e/- 1,2-thiazin-6-sulfonamid- 1,1-dioxid-hydrochlorid	2,0 mg	0,2 mg
(S)—(—)—1 -(terč .buty lamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát	0,5 mg	0,5 mg

GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H2O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Příklad 27

Složení roztoku

3,4-d ihydro-2-methy 1-4-(2methyl)propylamino-2H-thieno/3,2-e/-l ,2-thiazin-6-sulfonamid-1,1-dioxid-hydrochlorid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)-oxy/-2propanol-maleát

GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H₂0 difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

I II

2,0 mg 0,2 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství dostačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Příklad 28

Složení roztoku

II

R-(+)-3,4-dihydro-4-ethylamino-2-methyl-2H-thieno/3,2-e/-1 ^-thiazin-ó-sulfonamid-l, 1-dioxid-hydrochlorid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maletá GELRITE™ gellanová guma monofosforečnan sodný.2H₂O difosforečnan sodný. 12H₂O benzyldodeciniumbromid Polysorbate 80 voda pro injekce q.s.ad.

2,0 mg 0,2 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

-17CZ 285129 B6

Příklad 29

Složení roztoku

II

R-(+)-3,4-d ihydro-4-ethylamino-2-(2-methoxy)ethyl-2Hthieno/3,2-e/-l ,2-thiazin-6sulfonamid-1,1-dioxid-hydrochlorid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l,2,5thiadiazol-3-yl)-oxy/-2propanol-maleát

2,0 mg 0,2 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Příklad 30

Složení roztoku

R-(+)-3,4-dihydro-2-(2-methoxy)ethyMl-propylamino-2H-thieno/3,2—e/— 1 ,2-thiazin-6-sulfonamid-l,l-dioxid hydrochlorid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát

I II

2,0 mg 0,2 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačující pro dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg 0,10 mg

0,2 mg 0,2 mg

1,0 ml 1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELRITE™ - gellanová guma, fosforečnanové tlumicí soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na 5,5 až 6,0 a zředí se na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

-18CZ 285129 B6

III

Příklad 31

Složení roztoku

I II (S,S)-(-)-5,6-dihydro-4-ethylam i no-6-propy 1—4H-th ieno/2,3b/thiopyran.2-sulfonamido7,7-dioxid-monohydrochlorid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát citrát sodný.2H₂O benzalkoniumchlorid hydroxyethylcelulóza hydroxid sodný q.s.

mannitol voda pro injekce q.s.ad.

22,26 g 22,26 g

6,834 g

2,940 g

0,075 g

5,00 g pH = 6,0

16,00 g

1000 g

1,367 g

2,940 g

0,075 g

5,00 g pH = 6,0

21,00 g

1000 g

1,113 g

6,834 g

2,940 g

0,075 g

5,00 g pH = 6,0

35,90 g

1000 g

Aktivní sloučeniny, citrát sodný, benzalkoniumchlorid (v 50% hmotn. roztoku) a mannitol se rozpustí v přibližně 400 ml vody pro injekce v odvážené a sterilní nádobě. pH přípravku se upraví na 6,0 přídavkem 0,2 M hydroxidu sodného a přidá se voda pro injekce do hmotnosti přípravku 750 g. Přípravek se sterilizuje filtrací protlačením roztoku tlakem 0,2 MPa 0,45 mikrometry filtrovaným dusíkem. Potom se přidá 250 g autoklávovaného 1% roztoku hydroxyethylcelulózy a získaný roztok se homogenizuje za míchání míchací magnetickou tyčinkou. Roztok se asepticky rozdělí na 3,5 ml podíly a uzavře.

Příklad 32

Složení roztoku (S, S )-(-)-5,6-d i hydro-4-ethy 1amino-6-propyWH-thiano/2,3b/thiopyran-2-sulfonamid7,7-dioxid-monohydrochlorid (S)-(-)-l-(terc.butylamino)3-/(4-morfolino-l ,2,5thiadiazol-3-yl)oxy/-2propanol-maleát

I II

2,0 mg 0,2 mg

0,5 mg 0,5 mg

6,0 mg 6,0 mg množství postačující k dosažení konečného pH 5,5-6,0

0,10 mg

0,2 mg

1,0 ml

0,10 mg

0,2 mg

1,0 ml

Aktivní sloučeniny, GELTRITE™ - gellanová guma, fosfátové pufrovací soli, benzyldodeciniumbromid a Polysorbate 80 se suspendují nebo rozpustí ve vodě. pH přípravku se upraví na

5,5-6,0 a zředí na požadovaný objem. Přípravek se sterilizuje ionizačním zářením.

-19CZ 285129 B6

Příklad 33

Studie (S,S)-(-(-5,6-dihydro—4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno/2,3b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu (I) v kombinaci s Timololem.

Pacienti ve stáří 40 let nebo více s oční hypertenzí nebo primárním glaukomem otevřeného úhlu s nitroočním tlakem (IOP) v jednom nebo obou očích 22 mmHg (asi 2,9 kPa) nebo více, kteří ve stejné době každý den dostávali timolon 0,5% dvakrát denně (bíd) samotný, byli zahrnuti do této studie. Pacienti dostávali timolon 0,5% bid, buď samotný nebo v kombinaci po alespoň tři týdny před začátkem studie a dostávali timolin 0,5% bid jako glaukomovou terapii alespoň dva týdny před klinickou studií.

Sekundární glaukom byl vyloučen jako důvod operace glaukomu na laserovém trabecoloplastie/ginioplastie. Pacienti, u kterých byl podle záznamů timolon kontraindikován, byli vyloučeni a také byli vyloučeni pacienti s konkurenčním β-blokátorem, inhibitorem karboanhydrázy nebo klonidinem. Do studie bylo zahrnuto jedenatřicet pacientů.

Postup:

1. Všichni pacienti měli svá pole vidění zachycena Goldmannovým parimetrem před začátkem studie.

2. Pacientům byla během 12 hodin proměřována diumální křivka (tj. IOP zaznamenáván v 8,00, 9,00, 10,00, 12,00, 14,00, 16,00, 18,00, 20,00 hodin-přibližně, záznam v 8,00 hodin byl proveden bezprostředně před nasazením kapek). Všechny tlaky byly měřeny stejnou osobou za použití stejného Goldmannova aplanačního tonometru.

3. Po zaznamenání základní diumální křivky timololu 0,5% bid byli všichni pacienti instruováni, aby přidali 1 kapku roztoku do každého oka v 8.10 h dopoledne a 8.10 h odpoledne, deset minut po přidání timolu, po sedm dnů. Roztok, podaný 16 pacientům, obsahovat 2 % sloučeniny I, roztok podaný dalším 15 pacientům byl placebový roztok.

4. 4. den byl měřen IOP každého pacienta v 8 h dopoledne a v 9 h odpoledne a 8. den byla zaznamenána 12hodinová diumální křivka.

Předběžná IOP data:

Střední IOP předběžné studie a procenta změny v IOP 8. den předběžné studie

Skupina sloučenina I plus timolol

Doba	timolol základ	timolol plus sloučenina I
8h	27,4	-16,8%
9h	27,1	-21,0%
lOh	25,4	-18,9%
12 h	25,6	-17,3%
14 h	24,5	-18,6%
16 h	25,2	-17,0%
18 h	25,7	-18,2%
20 h	24,4	-13,2 %

-20CZ 285129 B6

Placebo plus timolol

Doba timolol základ timolol plus placebo

8h	26,9	-3,4 %
9h	24,2	-4,5 %
lOh	23,3	-1,7%
12 h	23,2	+0,2 %
14 h	21,6	+0,1 %
16 h	22,7	-0,1 %
18 h	23,1	-3,7 %
20 h	21,9	+6,6 %

Tyto údaje jsou graficky znázorněny na obr. 1.

Na ose x je vynesen čas v hodinách od ranní dávky a na ose y je vynesena změna nitroočního tlaku v procentech, vztažená na nitrooční tlak před zahájením studie. Tečkami jsou označeny body, v nichž je naměřená hodnota statisticky významně odlišná od hodnoty, naměřené s placebem (p < 0,01). Křížkem jsou označeny body, v nichž je naměřená hodnota statisticky významně odlišná od hodnoty, naměřené s placebem (p = 0,05). Plné kroužky se vztahují k výsledkům, získaným s 2% sloučeninou 1 (bid) v den 2. Plné Čtverečky se vztahují k výsledkům, získaným s 2% sloučeninou 1 (bid) v den 8. Prázdné kroužky a čtverečky se vztahují k podávání placeba ve stejné době.

Obecně sloučenina 1, podávaná každých 12 hodin, dokládá klinicky a statisticky významný účinek vůči timololu samotnému v rozmezí 13 % až 21 %, vztaženo na analýzu poškozeného oka.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Oftalmický přípravek pro léčení oční hypertenze subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že obsahuje oftalmologicky přijatelný nosič, 0,05 až 5 % hmotn. inhibitoru karboanhydrázy vzorce kde

A je uhlík nebo dusík,

Z je -NHR nebo -OR,

R jeC ι-6-alkyl, buď přímá nebo rozvětvený,

-21CZ 285129 B6

R^l je a) vodík,

b) Ci_₃alkyl, nebo

c) C]_4alkoxy-C i^alky 1, a

X je —SO₂— nebo -C(O)-, nebo jeho oftalmologicky přijatelné soli, a

0,01 až 1,0% β-adrenergního antagonisty, vybraného ze skupiny, zahrnující betaxolol, bufenolol, karteolol, levobunolol, metipranolol a timolol, nebo jejich oftalmologicky přijatelnou sůl.
2. Oftalmický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje oftalmologicky přijatelný nosič, 0,05 až 5 % hmotn. inhibitoru karboanhydrázy vzorce kde

A je uhlík,

Z je -NHR,

R je C|_₆alkyl, buď přímý nebo rozvětvený,

R^l je a) vodík,

b) Ci_3alkyl, nebo

c) C]_3alkoxy-C]_3alkyl, a

X je-SO₂nebo jeho oftalmologicky přijatelné soli, a

0,01 až 1,0% β-adrenorgního antagonisty, vybraného ze skupiny zahrnující betaxolol, bufenolol, karteolol, levobunolol, metipronolol a timolol, nebo jejich oftalmologicky přijatelnou sůl.
3. Oftalmický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor karboanhydrázy uvedeného vzorce, kde

R je a) -CH₂CH₃,

b) -CH₂CH₂CH₃, nebo

c) -CH₂CH(CH₃)₂,

R¹ je a) vodík,

b) -CH₃,

c) -CH₂CH₂CH₃,

-22CZ 285129 B6

d) -CH₂CH₂CH₂OCH₃, nebo

e) -CH₂OCH₂CH₃.
4. Oftalmický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor karboanhydrázy uvedeného vzorce, kde

R je a) -CH₂CH₃,

b) -CH₂CH₂CH₃, nebo

c) -CH₂CH(CH₃)₂,

R^l je a) vodík,

b) -CH₃

c) -CH₂CH₂CH₃,

d) -CH₂CH₂CH₂OCH₃, nebo

e) -CH₂OCH₂CH₃.
5. Oftalmický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace inhibitoru karboanhydrázy je 0,5 až 3 % hmotn. a koncentrace β-adrenergního antagonisty je 0,1 až 0,5 % hmotn.
6. Oftalmický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že koncentrace inhibitoru karboanhydrázy je 0,5 až 3 % hmotn. a koncentrace β-adrenergního antagonisty je 0,1 až 0,5 % hmotn.
7. Oftalmický přípravek podle nároku 1 nebo 5, vyznačující se tím, že β- adrenergním antagonistou je timolol nebo jeho oftalmologicky přijatelná sůl.
8. Oftalmický přípravek podle nároku 2 nebo 6, vyznačující se tím, že β- adrenergním antagonistou je timolol nebo jeho oftalmologicky přijatelná sůl.
9. Oftalmický přípravek podle nároku 1, 5 nebo 7, vyznačující se tím, že A je uhlík, R je -CH₂CH₃ a R¹ je -CH3, nebo R je -CH2CH2CH3 a R¹ je -CH2CH₂CH₂OCH₃, nebo R je -CH₂CH₃ a R¹ je -CH2CH2CH3, nebo R je -CH2CH(CH3)2 a R¹ je vodík, nebo R je -CH2CH₃a R¹ je -CH₂OCH₂CH₃, a uhlíky 4 a 6 inhibitoru karboanhydrázy mají oba S absolutní stereochemickou konfiguraci.
10. Oftalmický přípravek podle nároku 2, 6 nebo 8, vyznačující se tím, že A je uhlík, R je -CH₂CH₃ a R¹ je -CH3, nebo R je -CH2CH2CH3 a R¹ je -CH2CH₂CH₂OCH₃, nebo R je -CH₂CH₃ a R¹ je -CH2CH2CH3, nebo R je -CH2CH(CH3)2 a R¹ je vodík, nebo R je -CH2CH₃a R¹ je -CH₂OCH₂CH₃, a uhlíky 4 a 6 inhibitoru karboanhydrázy mají oba S absolutní stereochemickou konfiguraci.
11. Oftalmický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že koncentrace inhibitoru karboanhydrázy je 0,7 nebo 2,0 % hmotn. a koncentrace timololu je 0,5 % hmotn.
12. Oftalmický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že koncentrace inhibitoru karboanhydrázy je 0,7 nebo 2,0 % hmotn. a koncentrace timololu je 0,5 % hmotn.
13. Oftalmický přípravek podle nároku 1 nebo 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje 0,1 až 2 % hmotn. gelanové gumy.

-23CZ 285129 B6
14. Oftalmický přípravek podle nároku 2 nebo 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje 0,1 až 2 % hmotn. gelanové gumy.
15. Oftalmický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 5 pomocné složky, jako jsou emulgační chránící, smáčecí, pojivová, antibakteriální a pufrovací činidla.
16. Oftalmický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje pomocné složky, jako jsou emulgační, chránící, smáčecí, pojivová, antibakteriální a pufrovací činidla.