CN100345594C - 乙酰唑胺滴眼液 - Google Patents

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CN100345594C CNB200410013981XA CN200410013981A CN100345594C CN 100345594 C CN100345594 C CN 100345594C CN B200410013981X A CNB200410013981X A CN B200410013981XA CN 200410013981 A CN200410013981 A CN 200410013981A CN 100345594 C CN100345594 C CN 100345594C
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Abstract

乙酰唑胺滴眼液及其在青光眼治疗方面的应用方法,涉及一种适用于青光眼治疗的局部用乙酰唑胺溶液型滴眼剂组方。该组方主要由乙酰唑胺、具协同增溶、延效、润湿和局部吸收促进作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆、协同助溶液态载体系统所组成。组方中可增加缓冲系统和/或等渗调节剂和/或防腐剂。这一组方可以增加乙酰唑胺的溶解度,提高了乙酰唑胺水溶液的稳定性,增强了乙酰唑胺的角膜穿透性。这一组方实现了乙酰唑胺的局部应用,从而极大地降低了给药量,可以有效地避免乃至消除乙酰唑胺口服或注射等全身制剂的心血管系统、呼吸系统和电解质紊乱等副作用。

Description

乙酰唑胺滴眼液
技术领域
本发明系使用药用高分子材料和其他辅料,经合理组方将乙酰唑胺制成临床上可应用的溶液型滴眼液。本发明属于眼保健和治疗领域。
背景技术
乙酰唑胺(Acetazolamide),又名醋唑磺胺、醋氮酰胺、代冒克斯,为碳酸酐酶抑制药。该药主要抑制近曲小管的碳酸酐酶,使碳酸减少,氢离子产生减少,氢钠离子交换减慢,水及重碳酸盐排出增加,而产生利尿作用,临床上可用于轻度心脏性水肿。
但由于乙酰唑胺的利尿作用不够强,而且长期服用会产生耐药性。所以现已被噻嗪类利尿药所取代。目前临床上已不使用乙酰唑胺做利尿药,仅用于青光眼的治疗。
在眼科,乙酰唑胺通过抑制睫状体上皮部位碳酸酐酶的活性,使房水分泌减少,而导致眼压下降,可用于不能耐受或不能接受β受体阻滞剂治疗的开角型青光眼、高眼压及其他类型的青光眼。
我国于1958年开始生产乙酰唑胺。该产品已为多国药典所收载。除中国药典外,美国药典(USP)、英国药典(BP)、日本药方局(JP)和德国药典(DAB)等均有收载。
然而,由于乙酰唑胺自身化学性质和其他一些原因,尽管已有40多年的使用历史,长期以来,该药一直是作为全身制剂使用。
中国药典中乙酰唑胺的制剂为片剂,每片含乙酰唑胺250mg。
美国药典中乙酰唑胺有片剂和冻干粉针剂二种剂型。其中片剂为每片含乙酰唑胺125mg和250mg;粉针剂为每西林瓶含相当于500mg乙酰唑胺的乙酰唑胺钠盐。
作为碳酸酐酶抑制剂的乙酰唑胺是一种有效的降眼压药物。然而,由于系全身制剂,用于抗青光眼时副作用大,临床上不宜长期使用,使之不能成为抗青光眼的基础药物,这使得有哮喘或心脏疾病的青光眼患者不宜使用。此外,长期口服会导致电解质紊乱等全身副作用。
倘若能发展局部滴用的乙酰唑胺制剂,就可以避免上述的全身副作用。多年来,眼科专家呼吁开发局部应用的滴眼剂,并预测这种滴眼液将成为抗青光眼的主要药物。
但由于乙酰唑胺特定的化学结构,中国药典2000年版指出该化合物在水或乙醇中极微溶解,且水溶液不稳定。有报道显示,即使在冷藏的条件下,普通的乙酰唑胺水溶液有效期不超过一周。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙酰唑胺滴眼液。
本发明进一步的目的是:通过使用适宜的药用辅料和高分子材料的组合、合理的pH和营养缓冲体系,以得到可以增加乙酰唑胺溶解度、提高其稳定性、增强其局部吸收的滴眼剂处方。
该眼液具有0.1~1.0%的乙酰唑胺,具协同增溶、延效、润湿和局部吸收促进作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer),以及协同助溶液态载体系统。
为提高疗效,可以在组方内再增加0.25%~0.5%的噻吗心安或0.5%~1.0%的卡替洛尔。及缓冲系统和/或等渗调节剂和/或防腐剂。
具协同增溶、延效、润湿和局部吸收促进作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)为普流罗尼(Pluronic)的Pluronic F127、Pluronic F38、Pluronic F68、Pluronic F77、Pluronic F87,和商品名为Tetronic的Tetronic 1307、Tetronic 1107、Tetronic 1508。
上述普流罗尼和Tetronic的浓度在0.01~10%(W/W)。最佳范围为0.5~2.0%(W/W)。
协同助溶液体载体系统为泊洛沙姆和环糊精和羟丙甲纤维素(Hydroxypropyl Methylcellulose,HPMC)。
其中的环糊精为α、β、γ环糊精水溶性相关物。
所用水溶性相关物为二甲基-β-环糊精或2羟乙基-β-环糊精或2羟丙基-β-环糊精或3羟丙基-β-环糊精或三甲基-β-环糊精。
上述环糊精的浓度范围在0.4~30%之间。最佳的范围为8~24%(W/W)。
同样羟丙甲纤维素的浓度范围在0.01~0.5%之间(W/W)。最佳范围在0.05~0.2%(W/W:重量/重量)。
所述缓冲系统为醋酸或柠檬酸或硼酸或磷酸或碳酸与相应的盐,或者Tris缓冲系统或生物缓冲系统。其中的生物缓冲系统为mops。
所述组方的pH范围在3~6之间,最佳值在4~5之间。组方的渗透压在200~400(mOsmol/L)之间,最佳范围在250~350(mOsmol/L)之间。
所述乙酰唑胺的浓度范围在0.3~0.5%(W/W)。防腐剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵或山梨酸和依地酸二钠。
一种乙酰唑胺滴眼液在治疗青光眼中应用,其特征是:将乙酰唑胺滴眼液直接滴入患者眼内。
与现有技术相比的有益效果如下:
1、乙酰唑胺水中溶解度有所增加。根据中国药典2000年版,室温下乙酰唑胺溶解度小于0.1%。由于在本发明的组方中加入了具协同增溶、延效、润湿和局部吸收促进作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer),以及协同助溶液态载体系统,使处方中乙酰唑胺在水中的溶解度提高至1.0%。
2、乙酰唑胺水溶液的稳定性得到提高。乙酰唑胺水溶液很不稳定,有报道显示,即使在冷藏的条件下,普通的乙酰唑胺水溶液有效期不超过一周。本发明中增加了上述具协同增溶、延效、润湿和局部吸收促进作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer),以及协同助溶液态载体系统后,使乙酰唑胺水溶液在40℃时的稳定性提高到有效期大于3个月(相当于室温2年)。
3、乙酰唑胺角膜穿透率得以提高。当以眼药水方式给药时,乙酰唑胺仅缓慢通过眼角膜,难以达到有效的治疗浓度。本发明由于使用了具协同增溶、延效、润湿和局部吸收促进作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆(Poloxamer)和苯扎氯铵或苯扎溴铵,较好地解决了这一问题。
4、与口服或注射相比较,本组方仅使用前者的药物剂量的1~2%,大大降低成本。
5、将给药方式由全身给药改变为局部外用,不仅减轻了病人用药的麻烦和痛苦,更重要的是避免了全身给药的不良反应。
6、本发明不存在成凝胶性的长效滴眼剂(如美国默克制药公司的TIMOPTIC-XE)质量不稳定的缺陷,是一种溶液型长效滴眼剂。
具体实施方式
以下实施例只是说明本发明可能的实施方案,而不是限制本发明的范围。
实施例所用试剂
乙酰唑胺  购自上海大众药业有限公司;
马来酸噻吗心安  购自苏州医药集团有限公司;
盐酸卡替洛尔  购自美国JC COMPANY,Inc.;
氯化钠  购自北京市燕京制药厂;
羟丙甲纤维素  购自美国Dow Chemical;
2-羟丙基-β-环糊精  购自江苏泰兴一鸣精细化工有限公司;
二甲基-β-环糊精  购自江苏泰兴一鸣精细化工有限公司;
2-羟乙基-β-环糊精  购自江苏泰兴一鸣精细化工有限公司;
3-羟丙基-β-环糊精  购自江苏泰兴一鸣精细化工有限公司;
三甲基-β-环糊精  购自美国Cyclodextrin Technologies Development Inc.;
依地酸二钠  购自上海郎瑞精细化学品有限公司;
醋酸  购自中国医药集团上海化学试剂公司;
醋酸钠  购自中国医药集团上海化学试剂公司;
山梨酸  购自无锡创越生物有限公司;
甘油  购自北京市燕京制药厂;
苯扎氯铵  购自美国Sterling Drug Inc.;
苯扎溴铵  购自江西德成制药有限公司;
普流罗尼F127  购自BASF公司;
普流罗尼F68  购自江苏南京汉德化工有限公司;
普流罗尼F38  购自BASF公司;
普流罗尼F77  购自BASF公司;
普流罗尼F87  购自BASF公司;
Tetronic 1307  购自BASF公司;
Tetronic 1107  购自BASF公司;
Tetronic 1508  购自BASF公司。
实施例一  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.3
普流罗尼F68             1.0
2-羟丙基-β-环糊精      3.5
羟丙甲纤维素            0.1
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
这一处方得到澄清、透明的溶液,pH为4.51。在40℃放置三个月仍然稳定。
实施例二处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.1
普流罗尼F77             0.01
2-羟丙基-β-环糊精      0.4
羟丙甲纤维素            0.01
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
与例一相比较,本处方增加了氯化钠作为等渗调节剂,使其接近生理等渗。实施例三处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.4
普流罗尼F127            1.0
2-羟丙基-β-环糊精      4.5
羟丙甲纤维素            0.2
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
苯扎氯铵                0.005
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
与例二相比较,本处方增加了苯扎氯铵作为防腐剂,以免药液被微生物污染。
实施例四  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.3
普流罗尼F68             1.0
2-羟丙基-β-环糊精      2.4
羟丙甲纤维素            0.05
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
苯扎氯铵                0.005
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例五  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.4
普流罗尼F68             1.0
2-羟丙基-β-环糊精      4.5
羟丙甲纤维素            0.05
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
苯扎氯铵                0.005
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例六  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.5
普流罗尼F87             2.0
2-羟乙基-β-环糊精      6.0
羟丙甲纤维素            0.05
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
苯扎氯铵                0.005
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例七  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                1.0
普流罗尼F38             10
2-羟丙基-β-环糊精      20
羟丙甲纤维素            0.2
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
苯扎氯铵                0.005
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例八  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.3
普流罗尼F127            1.5
二甲基-β-环糊精        2.5
羟丙甲纤维素            0.05
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
苯扎氯铵                0.005
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例九  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.5
Tetronic 1508           2.5
3-羟丙基-β-环糊精      6.0
羟丙甲纤维素            0.05
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
苯扎氯铵                0.005
氢氧化钠                适量
纯水                    加至l00ml
实施例十  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.5
Tetronic 1307           3.0
2-羟丙基-β-环糊精      6.0
羟丙甲纤维素            0.5
依地酸二钠              0.05
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
苯扎氯铵                0.005
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例十一  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.3
Tetronic 1107           3.0
三甲基-β-环糊精        3.5
羟丙甲纤维素            0.1
依地酸二钠              0.05
苯扎溴铵                0.005
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例十二  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.3
马来酸噻吗心安          0.25
普流罗尼F68             1.0
2-羟丙基-β-环糊精      3.5
羟丙甲纤维素            0.05
依地酸二钠              0.05
苯扎溴铵                0.005
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例十三  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.3
盐酸卡替洛尔            1.0
普流罗尼F68             1.0
2-羟丙基-β-环糊精      3.5
羟丙甲纤维素            0.05
依地酸二钠              0.05
苯扎氯铵                0.005
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例十四  处方
组分                    W/W(%)
乙酰唑胺                0.3
普流罗尼F127            1.0
2-羟丙基-β-环糊精      2.4
羟丙甲纤维素            0.5
依地酸二钠              0.05
山梨酸                  0.165
醋酸                    0.042
醋酸钠                  0.033
氯化钠                  0.6
氢氧化钠                适量
纯水                    加至100ml
实施例十五  本组方降眼压试验
(一)材料与方法
试剂:上述实施例所配制的乙酰唑胺滴眼液,以紫外分光光度法测定含量。本品为无色、透明、澄清溶液。卡波姆940购自北京海淀会友精细化工厂。磷酸地塞米松注射液购自江苏涟水制药厂。盐酸丁卡因滴眼液购自无锡市第一人民医院。马来酸噻吗心安滴眼液购自无锡山禾药业集团。羟丙甲纤维素人工泪液来自无锡杰西医药科技有限公司。
眼压计:YJ1型压陷式眼压计购自苏州明仁医疗器械有限公司
实验动物:新西兰白兔
青光眼模型的建立:参照徐岩等:复方卡波姆诱发的兔高眼压模型与其他兔高眼压模型的比较研究,中华眼科杂志,第38卷第3期,2002。即取相应量的卡波姆940和0.5%磷酸地塞米松注射液将其配制成含0.3%卡波姆和0.025%地塞米松的复方卡波姆溶液,pH值为4。然后用0.5%盐酸丁卡因滴眼液对实验兔眼实施局部麻醉。用注射器从每只兔眼抽取房水0.1ml,随后注射0.3%复方卡波姆溶液0.1ml。
降眼压试验:取用复方卡波姆溶液诱导的高眼压兔,随机分为0.3%乙酰唑胺滴眼液试验组、0.4%乙酰唑胺滴眼液试验组、马来酸噻吗心安滴眼液对照组和羟丙甲纤维素人工泪液空白对照组。先测定给药前的兔眼眼压,然后分别滴入按本组方实施例四配制的0.3%乙酰唑胺滴眼液、实施例五配制的0.4%乙酰唑胺滴眼液、马来酸噻吗心安滴眼液、羟丙甲纤维素人工泪液,并于给药后1、2、4、6、8、24小时分别测定和记录受试兔眼的眼压。
(二)结果
表1  乙酰唑胺滴眼液对兔高眼压的降压作用及其与马来酸噻吗心安滴眼液的
                   比较(眼压降低百分比,%)
  时间(小时)   乙酰唑胺滴眼液   0.25%噻吗心安滴眼液n=4   人工泪液n=2
  0.3%(n=12)   0.4%(n=6)
  0   0   0   0   0
  1   -25.35   -28.63   -21.44   -7.87
  2   -30.31   -34.04   -33.36   -15.19
  4   -31.82   -33.88   -43.64   -7.87
  6   -31.75   -37.05   -21.44   0
  8   -31.61   -24.26   -21.44   0
  24   -22.70   -28.54   -21.44   0
(三)讨论
本实验的结果表明,与马来酸噻吗心安滴眼液类似,本组方所配制的乙酰唑胺滴眼液能有效地降低因复方卡波姆所诱发的兔高眼压。二类滴眼液的降眼压效果均和人工泪液有显著性差异,但二类滴眼液之间并无显著性差异。
浓度不同的二类乙酰唑胺滴眼液,其降眼压效果并不与浓度成线性相关关系。
乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶的主要功能是促进CO2与H2O结合成碳酸并使碳酸再分解为H+及HCO3 -。当碳酸酐酶功能被抑制时,任何需要H+及HCO3 -的机能活动均将受到影响,即其活性直接影响着H+及HCO3 -的浓度。眼内各组织如视网膜、葡萄膜、晶状体等均有碳酸酐酶存在,且以睫状体含量最高。青光眼时睫状体上皮内碳酸酐酶活性增高,生成过多的HCO3 -,使房水内渗透压升高,房水生成量增加,眼压上升。本实验说明,浓度不同(0.3%和0.4%)的二类乙酰唑胺滴眼液均能有效抑制睫状体上皮碳酸酐酶的活性,使HCO3 -生成减少,从而减少房水生成,使眼内压下降。
虽然降眼压试验采用的仅是上述实施例中的实施例4与5,但其它实施例中,除实施例2(该处方为非完整处方)外,乙酰唑胺含量均等于或高于实施例4、5中的乙酰唑胺含量,因此,降眼压效果应等于或高于实施例4、5,为简化起见,本申请不再赘述。
上述处方中,实施例1、2为非完整处方,其余都是完整处方。
噻吗心安或卡替洛尔降眼压的机理与乙酰唑胺的降眼压机理不同,当两者同时使用时,有协同作用,可以增强降眼压效果。
缓冲系统的作用在于保持处方pH的稳定性。
将乙酰唑胺滴眼液用于治疗青光眼时,可直接将乙酰唑胺滴眼液滴入患者眼内,每次滴入1~2滴,就能起到良好的治疗效果。

Claims (8)

1、一种乙酰唑胺滴眼液,其特征是:该组方具有0.1~1.0%(W/W)的乙酰唑胺,以及由0.01~10%(W/W)具协同增溶、延效、润湿和局部吸收促进作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆、0.4~30%(W/W)环糊精和0.01~0.5%(W/W)羟丙甲纤维素组成的协同助溶液体载体系统,单位为重量百分数。
2、根据权利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液,其特征是:在组方内再增加0.25%~0.5%的噻吗心安或0.5%~1.0%的卡替洛尔。
3、根据权利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液,其特征是:在组方中再增加缓冲系统和/或等渗调节剂和/或防腐剂。
4、根据权利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液,其特征是:具协同增溶、延效、润湿和局部吸收促进作用的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物泊洛沙姆为商品名为普流罗尼的Pluronic F127、Pluronic F38、Pluronic F68、Pluronic F77、Pluronic F87,和商品名为Tetronic的Tetronic 1307、Tetronic 1107、Tetronic 1508。
5、根据权利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液,其特征是:环糊精为二甲基-β-环糊精或2羟乙基-β-环糊精或2羟丙基-β-环糊精或3羟丙基-β-环糊精或三甲基-β-环糊精。
6、根据权利要求3所述的乙酰唑胺滴眼液,其特征是:缓冲系统为醋酸或柠檬酸或硼酸或磷酸或碳酸与相应的盐,或者Tris缓冲系统或生物缓冲系统。
7、根据权利要求1所述的乙酰唑胺滴眼液,其特征是:组方的pH范围在3~6之间,组方的渗透压在200~400之间,乙酰唑胺的浓度范围在0.3~0.5%,单位为重量百分数。
8、根据权利要求3所述的乙酰唑胺滴眼液,其特征是:防腐剂为苯扎氯铵或 苯扎溴铵或山梨酸和依地酸二钠。
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