CN1097593A - 可逆性热凝胶化水性药物组合物 - Google Patents

可逆性热凝胶化水性药物组合物 Download PDF

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Abstract

可用于药理性治疗或诊断的pH3—10的眼科 用、皮肤科用和体腔用的热可逆性水性药物组合物， 含有有效量药剂、甲基纤维素、柠檬酸和聚乙二醇。 该组合物具有给药或涂布前为流动性强的液体，给药 或涂布后在局部的体温下迅速凝胶化的特征。

Description

本发明涉及药效成分、甲基纤维维素、柠檬酸和聚乙二醇（以下简称PEG）配合的可逆性热凝胶化水性药物组合物。更详细地说，该水性药物组合物是室温或低于室温下可以流动的液体，对哺乳动物的眼和体腔给药时或皮肤涂布时，在哺乳动物体温下凝胶化，由此具有增加药效成分的生物学利用度，使药效持续长时间分布的特性的水性药物组合物。
过去，作为对需要治疗的哺乳动物高效率地释放药物成分的水性药物组合物，也曾公开过几种室温或低于室温下为液体，在哺乳动物的体温下为半固体或凝胶化的水性药物组合物。美国专利第4188373号中公开了Pluronic（商品名PLURONIC）的水性组合物因热而凝胶化，调整Pluronic的浓度，由此得所希望的溶胶-凝胶转移温度的热凝胶化水性药物组合物。另外，美国专利第4474751号，第4474752号，第4474753号和第4478822号中记载了采用热凝胶化水性药物组合物的药剂释放系统。这些系统的特征是，调整PH和/或离子浓度与聚合物浓度，由此可以改变溶胶-凝胶转移温度和/或凝胶硬度。此外在最近申请了因PH变化和温度上升同时变化而在局部凝胶化的水性药物组合物（专利WO91/19481）。
然而，上述水性组合物中可使用的凝胶化物不但没有确立其在所需治疗的全部部位的安全性，而且水性组合物中的了聚合物浓度高时在液体状态下粘度变高，对所需治疗的部分（例如眼）使用会有困难。特开昭62-181228中公开了依离子强度产生的溶胶-凝胶相转移水性药物组合物。与前面的热凝胶化水性药物组合物相比，引起溶胶-凝胶相转移的物质浓度降低了10-100倍，并且具有贮藏过程中随环境温度上升没有凝胶化的危险性的特点，但只适用于特定部位（例如眼）。
另一方面，甲基纤维素水溶液加热凝胶化而冷却则恢复溶胶状态，即溶胶-凝胶相转移是可逆的，这点是熟知的。关于其机理的研究相当盛行。
大场报道了以一定速度加热甲基纤维素水溶液生成凝胶，甲基纤维素的聚合度和浓度与凝胶化温度的相互关系以及离子添加产生的凝胶化温度的变化（函馆工业高等专门学校纪要22号，113-120，1987）。然而，关于哺乳动物体温附近凝胶化的甲基纤维素配合水性组合物却没有任何记载。
另外，E.    Heymann的测定了采用甲氧基含有率35.4%的甲基纤维素水溶液（甲基纤维素浓度：1.6%）和盐组合的溶胶-凝胶转移温度。然而，根据本发明人的实验，采用可用于本发明的甲基纤维素（甲氧基含有率：26-30%），盐浓度为0.2mol的甲基纤维素水溶液（甲基纤维素浓度：1.6%）在哺乳动物体温附近未完成凝胶化。
本发明人，采用可适用于需要治疗的全部部位的安全性确立的凝胶化物质来开发室温或室温以下为液体，在哺乳动物体温下凝胶化的水性药物组合物，反复锐意研究的结果得到：甲基纤维素，柠檬酸和一定范围分子量的PEG以适当量配合而得的局部温度下凝胶化，且给药后没有不适感的优异的水性药物组合物，于是完成本发明。
即，本发明为可用于药理性治疗或诊断的含有有效量药剂的可逆性热凝胶化水性药物组合物，为将甲基纤维素（甲氧基含有率范围26-33%）0.2-2.0（W/V）%，柠檬酸1.2-2.3（W/V）%和聚乙二醇0.5-13（W/V）%的组合物的PH调至3-10的范围内，上述组合物还需含有充分量的医药上可容许的PH调节剂这一特征。本发明的水性药物组合物，在室温或室温以下流动性良好，以一定量的该组合物在需要治疗的部位给药或涂布，应用后容易且迅速凝胶化，留在所有部位的药剂滞留性良好，能长时间持续分布药效。
本发明组合物的优良特点之一是，聚合物甲基纤维素的浓度低，在低于哺乳动物体温的温度下为低粘性的液体，与需要治疗的哺乳动物接触时，迅速形成非常高粘度的半固体或凝胶。更进一步的特点是，采用低粘性的液体可迅速到达治疗部位且接触性良好。再一特点是，无眼刺激性，用于皮肤和体腔时，施药患者的患痛能限制到最小限度。
可用于本发明的甲基纤维素（甲氧基含有率：26-33%），其2%水溶液在20℃粘度范围为13-12000毫泊·秒，任一甲基纤维素可以单独或混合使用，根据甲氧基含有率对于水的溶解性的观点，26%至33%的范围较好。这样的甲基纤维素有信越化学工业（株）生产的ソトロ-スSM15，SM25，SM100，SM400，SM1500，SM4000，SM8000（数字为2%水溶液20℃粘度值，毫泊·秒），松本油脂制药工业（株）的マ-ポロ-ズΜ以及ダウケシカル社生产的MethocellA以上述商品名销售，任一种都可以很容易得到。
可用于本发明的PEG有和光纯药工业（株）的以下述商品名销售的PEG-200、-300、-600、-1000、-1540、-2000、-4000、-6000、-20000、-50000、-500000、-2000000和-4000000，以及日本油脂（株）的以下述商品名销售的Macrogol-200、-300、-400、-600、-1500、-1540、-4000、-6000和-20000。
可用于本发明的PEG的重量平均分子量较好为300～50000，最好为1000-20000。重量平均分子量低于300时很难在局部凝胶，重量平均分子量高于50000时在液体状态的粘度变高也不好，还可以混合2种以上的PEG，将其重量平均分子量调整至上述适当范围内。
作为本发明的可逆性热凝胶化水性药用组合物的实施形式，根据以下理由对甲基纤维素、柠檬酸和PEG的浓度范围进行限定。
可用于本发明的甲基纤维素浓度在0.2-2.0（W/V）%的范围内，浓度低于0.2（W/V）%时，在局部很难生成凝胶，而高于2.0（W/V）%时溶胶的粘度过高，使得给药量不准确也不好。
柠檬酸的浓度在1.2～2.3（W/V）%的范围内，浓度低于1.2（W/V）%时在局部很难生成凝胶，而浓度高于2.3（W/V）%在眼刺激方面不好。
PEG的浓度在0.5～13（W/V）%的范围内，浓度低于0.5（W/V）%时在局部很难生成凝胶，缺乏实用性，而高于13（W/V）%时因溶胶粘度变高也不好。
另外，由于期望在室温或室温以下为液体，在哺乳类的体温下凝胶化，所以组合物的凝胶化温度为约20℃～约40℃较好。
本发明的水性药物组合物可用于例如眼、皮肤和体腔的疾病的治疗或诊断。本发明组合物中含有的可施用于哺乳动物眼的药剂或诊断剂的例子如下所示。作为化学治疗药的例如两性霉素B、诺氟沙星、硝酸双氯苯咪唑，氟洛沙星和碘苷，作为抗生物质的，例如氯霉素，抗敌素甲磺酸钠、羧苄青霉素钠和硫酸庆大霉素;作为抗过敏药的3-（1H-四唑-5-基）苯胺羰酸（以下简称MTCC）、富马酸酮替芬和色苷酸钠;作为消炎药的磷酸倍他米松钠、地塞米松、氟甲龙甘草次酸二钾、盐酸溶菌酶、二氟苯胺苯乙酸钠、吡喃洛芬、消炎痛、醋酸皮质酮、奥、尿囊素和6-氨基已酸，作为缩瞳剂的盐酸毛果芸香碱和碳酰胆碱，作为维生素类的黄素腺嘌呤二核苷酸、磷酸吡哆醛和维生素B12，作为血管收缩药的硝酸萘甲唑啉和盐酸苯福林;作抗组胺剂的扑尔敏和盐酸苯海拉明;作为散瞳剂的托品酰胺，作为绿内障治疗药的马来酸噻吗心安和盐酸卡得心安;作为白内停治疗药的谷胱甘肽和白内停;作为局部麻醉药的盐酸利多卡因和盐酸丁氧普鲁卡因;作为眼科用诊断剂的荧光素钠;作为免疫抑制剂的环孢子菌素和硫唑嘌呤;作为代谢拮抗的氟尿嘧啶和呋氟尿嘧啶;作为充血去除剂的盐酸肾上腺素;作为糖尿病网膜治疗剂的[5-（3-噻吩基）-四唑-1-基]乙酸（以下简称TAT）;作为氨基酸类的硫酸软骨素钠和磺酸氨基乙酸;作为自律神经剂的甲基硫酸新期的明，以及上述的混合物，还可使用其它的治疗眼部病症和病灶的药剂。
本发明组合物中含有的可施用于哺乳动物皮肤的药剂的例子如下所示，作为寄生性皮肤病用剂的苯苄咪唑、癣可宁，醋酸双癸喹啉、克霉唑和水杨酸;作为化脓性疾患用剂的新诺明钠、红霉素和硫酸庆大霉素;作为消炎痛剂的消炎痛、苯酮苯丙酸、戊酸倍他米松和肤轻松;作为止痒剂的苯海拉明;作为局部麻醉剂的盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因;作为表皮用杀菌消毒剂的碘、聚烯吡酮碘、氧苄烷胺和葡萄糖醛酸洗必泰。
本发明组合物中含有的可施用于哺乳动物体腔即直肠、尿道、鼻腔、阴道、耳道、口腔或口窝的药剂的例子如下所示。作为抗组胺剂的盐酸苯海拉明和扑尔敏;作为生殖器官用剂的克霉唑、硝酸萘甲唑啉、富马酸酮替芬和硝酸双氯苯咪唑;作为耳鼻科用剂的盐酸四氢萘唑啉;作为支气管扩张剂的安茶碱;作为代谢拮抗剂的氟尿嘧啶;作催眠镇静剂的安定;作解热镇痛消炎剂的阿司匹林、消炎痛、舒茚酸、保泰松和布洛芬，作为肾上腺激素剂的地塞米松，去炎松和氢化可的松;作为局部麻醉剂的盐酸利多卡因;作为化脓疾患用剂的磺胺异噁唑卡那霉素、托普霉素和红霉素;作为合成抗菌剂的诺氟沙星和萘啶酸。
有效药剂的含量，因药剂的种类不同而有差异，一般较好的在约0.001%至10重量%的范围内。
可用于本发明组合物中的PH调节剂可列举盐酸、硫酸、硼酸、磷酸、醋酸等酸类、氢氧化钠、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等碱类。
本发明水性药物组合可含有根据需要加入的医药上可容许缓冲剂、盐、防腐剂和增溶剂等。可使用作防腐剂的氯化苄胺，氯化苄乙氧胺和葡萄糖酸洗必泰等阳性皂类，对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酸、对羟苯甲酸丙脂和对羟苯甲酸丁酯等对羟苯甲酸酯类，氯丁醇、苯乙醇、苄醇等醇类，去氢醋酸钠、山梨酸和山梨酸钠等有机酸及其盐类。另外可适当加入表面活性剂或螯合剂。这些成分一般可使用的范围为约0.001-2重量%，较好的为约0.002-1重量%。作为缓冲剂的磷酸、硼酸、醋酸、酒石酸、乳酸和碳酸等酸的碱金属盐类，谷氨酸、6-氨基已酸、天门冬氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸等的氨基酸类，牛磺酸、三甲胺等。往组合物中加入维持组合物的PH在3-10之内的必要量的上述缓冲剂。
增溶剂可列举吐温80，缩聚山梨醇硬化蓖麻油和环糊精，可采用范围为0-15重量%。
本发明水性药物组合物的制法没有特定的限制，例如，将柠檬酸和PEG在灭菌蒸馏水中溶解，用PH调节剂调节该溶液的PH，加入药剂和根据需要的防腐剂后，加入事先溶于灭菌蒸馏水的甲基纤维素溶液，再次调节PH，用灭菌蒸馏水补齐，边水冷边搅拌混合物。如果需要，这之后可加入各种添加剂，例如缓冲剂、盐和防腐剂。此外，药剂为难溶性或不溶性时，可使其悬浮或用增溶剂溶化之。
图1显示水性组合物中的メトロ-ズ浓度和PH与凝胶化温度的关系。纵轴表示メトロ-ズSM    400浓度（（W/V）%），横轴表示PH。
图2显示水性组合物点眼后家兔血中浓度与时间的关系。纵轴表示噻吗心安浓度（ng/ml），横轴表示时间（hr）。
以下实施例，说明本发明各种各样的形式，而非限定本发明的范围。
实施例1
将柠檬酸2.3g、聚乙二醇4000（重量平均分子量3000，和光纯药工业（株）生产）6.0g、氯丁醇0.5g溶解于灭菌馏水50ml中。往其中加入溶于3N氢氧化钠10ml中的碘苷0.1g和溶于25ml灭菌蒸馏水中的メトロ-ズSM    400（信越化学工业（株）生产）0.5g。用3N氢氧化钠调节至PH6.0，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得点眼剂。
实施例2
将柠檬酸2.3g，聚乙二醇4000    6.0g溶于灭菌蒸馏水50ml中，用3N氢氧化钠调至PH5.0。往其中加入诺氟沙星0.3g、氯化苄铵0.005g，再加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的メトロ-ズSM    400    0.5g。用3N氢氧化钠调至PH5.5，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得点眼剂。
实施例3～6
根据实施例2，以同样的方法，得表1中所示组成的点眼剂。
实施例7
将对羟基苯甲酸甲脂0.026g，对羟基苯甲酸丙酯0.014g加入予热约60℃的灭菌蒸馏水50ml中，充分搅拌溶解。此液体在室温下冷却后，加入柠檬酸2.3g、聚乙二醇4000    6.0g、氯丁醇0.25g、溶解之，用乙醇胺调至PH5.0。往其中加入MTCC0.1g，再加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的メトロ-ズSM    400    0.5g。用乙醇胺调至PH5.5，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得点眼剂。
实施例8
根据实施例2，用同样的方法，得表1中所示组成的点眼剂。
实施例9
将吡喃洛芬0.1g、柠檬酸2.3g、聚乙二醇4000    6.0g加入50ml灭菌蒸馏水中彻底搅拌，用乙醇胺调至PH65。往其中加入氯化苄铵0.005g，再加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的メトロズSM    400    0.5g。用乙醇胺调至PH7.4，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得点眼剂。
实施例10
将对羟基苯甲酸甲酯0.026g，对羟基苯甲酸丙酯0.014g加入予热约60℃的灭菌蒸馏水50ml中，彻底搅拌溶解。经液体在室温干冷却后，加入硝酸萘甲唑啉0.05g，柠檬酸三钠二水合物3.5g，聚乙二醇4000    6.0g，溶解之。往其中加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的メトロズSM    400    0.5g，彻底搅拌。用1N盐酸调至PH5.8，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得点眼剂。
实施例11-13
根据实施例10，同样的方法，得表1中所示组成的点眼剂。
实施例14
将马来酸噻吗心安0.34g、柠檬酸三钠二水合物3.5g，聚乙二醇4000    6.0g，氯化苄铵0.005gl加入灭菌蒸馏水50ml中溶解。往其中加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的メトロズSM    400    0.5g，彻底搅拌用1N盐酸或1N氢氧化钠调至PH6.8。用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，得点眼剂。
实施例15-19
根据实施例14，以同样的方法，得表1中所示组成的点眼剂。
实施例20-22
根据实施例14，以同样的方法，得表1中所示组成的皮肤科用剂。
实施例23
根据实施例10，以同样的方法，得表1中所示组成的皮肤科用剂。
实施例24-31
根据实施例14，以同样的方法，得表1中所示组成的体腔用剂。
表1实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
1        碘苷        0.1        36
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
氯丁醇        0.5
3N    NaOH        pH6.0^
2        诺氟沙星        0.3        36
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
3N    NaOH        pH5.5^
3        硫酸庆大霉素        0.3g效价        36
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
3N    NaOH        pH7.0^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
4        色甘酸钠        2.0        36
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
3N    NaOH        pH6.5^
5        磷酸倍他米松钠        0.1        34
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.01
吐温80        0.2
3N    KOH        pH8.2^
6        盐酸利多卡因        0.5        36
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
三乙醇胺        pH6.5^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
7        MTCC        0.1        36
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
对羟基苯甲酸甲酯        0.026
对羟基苯甲酸丙酯        0.014
氯丁醇        0.25
乙醇胺        pH5.5^
8        黄素腺嘌呤二核苷酸        0.05        36
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
对羟基苯甲酸甲酯        0.026
对羟基苯甲酸丙酯        0.014
二乙醇胺        pH6.7^
9        吡喃洛芬        0.1        34
SM400        0.5
柠檬酸        2.3
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
乙醇胺        pH7.4^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
10        硝酸萘甲唑啉        0.05        36
SM400        0.5
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG4000        6.0
对羟基苯甲酸甲酯        0.026
对羟基苯甲酸丙酯        0.014
1N    HCl        pH5.8^
11        盐酸毛果芸香碱        0.5        36
SM400        0.5
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG4000        6.0
对羟基苯甲酸甲酯        0.026
对羟基苯甲酸丙酯        0.014
氯丁醇        0.25
1N    HCl        pH5.8^
12        白内停        0.005        36
SM400        0.5
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG1000        9.0
对羟基苯甲酸甲酯        0.026
对羟基苯甲酸丙酯        0.014
1N    HCl        pH6.0^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
13        TAT        2.2        36
SM400        0.5
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG4000        6.0
对羟基苯甲酸甲酯        0.026
对羟基苯甲酸丙酯        0.014
吐温80        0.005
1N    NaOH        pH5.5^
14        马来酸噻吗心安        0.3        36
SM400        0.5
柠檬酸3Na2H2O 2.3
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl或1N    NaOH        pH6.8^
15        马来酸噻吗心安        0.34        32
SM400        0.7
SM15        0.7
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG4000        2.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl或1N    NaOH        pH6.8^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
16        环孢子菌素        0.05        36
SM400        0.5
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl        pH6.0^
17        氟尿嘧啶        1.0        34
SM400        0.5
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
1N    NaOH        pH8.4^
18        荧光素钠        1.0        34
SM15        2.1
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG20000        1.0
1N    HCl或1N    NaOH        pH7.4^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
19        托品酰胺        0.5        36
盐酸苯福林        0.5
SM400        0.5
柠檬酸3Na2H2O 3.5
PEG4000        6.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl        pH5.5^
20        克霉唑        1.0        26
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
氯化苄铵        0.01
1N    HCl或1N    NaOH        pH7.0^
21        盐酸苯海拉明        1.0        28
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        50
氯化苄铵        0.01
1N    HCl        pH5.5^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
22        聚烯吡酮碘        5.0        32
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
1N    HCl        pH3.0^
23        消炎痛        1.0        26
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
对羟基苯甲酸甲酯        0.1
1N    HCl或1N    NaOH        pH.0^
24        硝酸双氯苯咪唑        1.0        28
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
1N    HCl        pH5.5^
25        盐酸四氢萘唑啉        0.1        26
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl        pH6.5^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
26        盐酸四氢萘唑啉        0.1        36
SM8000        1.0
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl        pH6.5^
27        盐酸四氢萘唑啉        0.1        22
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        13.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl        pH6.5^
28        氨茶碱        2.5        26
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
氯化苄铵        0.005
1N    NaOH        pH9.0^
表1(续)
实施例        处方内容        w/v%        凝胶化温度
29        安定        0.5        26
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl        pH6.5^
30        地塞米松        0.1        26
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl        pH5.5^
31        红霉素        0.1        28
SM1500        2.1
柠檬酸3Na2H2O 1.8
PEG4000        5.0
氯化苄铵        0.005
1N    HCl或1N    NaOH        pH7.0^
试验例1（メトロ-ズ浓度，PH和凝胶化温度）
将柠檬酸三纳二水合物3.5g，聚乙二醇4000    6.0g溶于灭菌蒸馏水50ml中，加入溶于25mg灭菌蒸馏水的メトロ-ズSM    400    0.3-2.0g，用3N盐酸或3N氢化钠调至PH3.0～10.0，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，制成水性组合物。测定与上述各种水性组合物相关的凝胶化温度。所得结果示于图1中。
试验例2（人使用感觉试验）
将柠檬酸1.9～2.9g，聚乙二醇4000    4.2g溶于灭菌蒸馏水50ml中，用3N氢氧化钠调至PH6.8，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，调制出水性组合物1～4。另外，将柠檬酸1.9～2.9g，聚乙二醇4000    4.2g溶于灭菌蒸馏水50ml中，用二乙醇胺调至PH6.0。往其中加入溶于25ml灭菌蒸馏水中的メトロ-ズSM400    0.7g，用二乙醇胺调至PH6.8，用灭菌蒸馏水补至100ml，边水冷边彻底搅拌溶解，调制成水性组合物5～8。
上述各种水性组合物与眼刺激性的关系，在20名评审员上进行了官能试验。评价基准为无刺激〔-〕，〔轻微刺激〕〔+〕，〔刺激〕〔++〕。同该试验的结果示于表2、3中。
表2
水性组合物 甲基纤维素SM－400浓度（W/V)％ PEG4000浓度（W/V)％ 柠檬酸浓度1）（W/V)％ 眼刺激
组合物1组合物2组合物3组合物4 0.70.70.70.7 4.24.24.24.2 1.92.32.52.9 --++ +
1）PH调节剂使用氢氧化钠
表3
水性组合物 甲基纤维素SM－400浓度（W/V)％ PEG4000浓度（W/V)％ 柠檬酸浓度1）（W/V)％ 眼刺激
组合物5组合物6组合物7组合物8 0.70.70.70.7 4.24.24.24.2 1.92.32.52.9 --++
1）PH调节剂使用二乙醇胺
正如表2、3的结果表明的，眼刺激的产生与柠檬酸盐的种类没关系，柠檬酸的浓度大于2.5（W/V）%时产生眼刺激。与此相比，本发明水性组合物没有眼刺激性。
试验例3（家兔房水转移试验）
加入氯化钠0.9g替代实施例14中，加入的甲基纤维素，柠檬酸枘、PEG，调制成水性组合物9。另外，实施例14中不加PEG调制成水性组合物10。以6只眼为1组，用雄性白色家兔（体重2.5-3.5Kg）试验实施例14、水性组合物9和10的房水转移性的关系。对家兔点眼50ml测定给药后10分、30分、1小时、2小时、4小时房水中噻吗心安的浓度。该实施结果示于表4中。
表4
房水中噻吗心安浓度（μg/ml)
10分 30分 1小时 2小时 4小时
实施例14 1.2±0.5 3.4±0.9 3.0±0.2 1.4±0.3 0.2±0.2
组合物9 0.5±0.3 0.9±0.4 0.9±0.3 0.4±0.1 0.1±0.1
组合物10 0.7±0.4 1.3±0.3 0.9±0.1 0.5±0.0 0.1±0.1
正如表4的结果表明的，与在局部不凝胶化的点眼液相比，本发明水性组合物维持时间长、浓度高。
实施例4（家兔血中转移试验）
以5～6只为1组，用雄性白色家兔（体重2.5～3.5Kg）试验实施例14、水性组合物9的血中转移性的关系。对家兔点眼50ml，测定给药后10分、30分、1小时、2小时、4小时、6小时的血中噻吗心安浓度。该结果示于图2中。
正如图2的结果表明的，在与局部不凝胶化的点眼液相比，本发明水性组合物抑制噻吗心安的血中转移，降低在全身系统的副作用。

Claims (14)

1、药理性治疗或诊断用的含有有效量药剂的可逆性热凝胶化水性药物组合物，其特征在于，它含有将甲基纤维素(甲氧基含有率范围为26-33%)0.2～2.0(W/V)%、柠檬酸1.2～2.3(W/V)%和聚乙二醇0.5～13(W/V)%的组合物的PH调至3～10范围内的充分量的医药上可容许的PH调节剂。
2、权利要求1所述的眼科用药物组合物，其中药理有效药剂选自化学疗法药，抗生物质，抗过敏药，抗炎症药，缩瞳剂，维生素类，血管收缩药，抗组胺剂，散瞳剂，绿内障治疗药，白内障治疗药，局部麻醉剂，眼科用诊断剂，免疫抑制剂，代谢拮抗剂，充血去除剂，自律神经剂，糖尿病性网膜症治疗剂，氨基酸类和上述的混合物。
3、权利要求2所述的组合物，其中药剂选自，二性霉素B，诺氟沙星，硝酸双氯苯咪唑，氟洛沙星，碘苷，氯霉素，抗敌素甲磺酸钠，羧苄青霉素钠，硫酸庆大霉素富马酸酮替芬，色甘酸钠，3-（1H-回唑-5-基）苯胺羰酸，磷酸倍他米松钠，地塞米松，氟甲龙，甘草次酸二钾，盐酸溶菌酶，二氯苯胺苯乙酸钠，吡喃洛芬，消炎痛，醋酸皮质酮，薁，尿囊素，6-氨基已酸，盐酸毛果芸香碱，碳酰胆碱黄素腺嘌呤二核苷酸，磷酸吡哆醛，维生素B12，硝酸萘甲唑啉，盐酸苯福林，扑尔敏，盐酸苯海拉林，托品酰胺，马来酸噻吗心安，盐酸卡得心安，谷胱甘肽，白内停，盐酸丁氧普鲁卡因，盐酸利多卡因，萤光素钠，环孢子菌素，硫唑嘌呤，氟尿嘧啶，呋氟尿嘧啶，盐酸肾上腺素，甲基硫酸新斯的明，[5-（3-噻吩基）-四唑-1-基]乙酸，硫酸软骨素钠等化合物。
4、权利要求2所述的组合物，其中，化学疗法药为碘苷或诸氟沙星，抗生素物质为硫酸庆大霉素，抗过敏药为3-（1H-四唑-5-基）苯胺羰酸或色甘酸钠，抗炎症药为磷酸倍他米松或吡喃洛芬，维生素类为黄素腺嘌呤二核苷酸，局部麻醉药为毛果芸香碱盐酸盐，绿内障治疗药为马来酸噻吗心安，白内停治疗药为白内停，免疫抑制剂为环孢子菌素，代谢拮抗剂为氟尿嘧啶，眼科用诊断药为荧光素钠，散瞳药为托品酰胺和糖尿病性网膜治疗剂为[5-（3-噻吩基）-四唑-1-基]乙酸。
5、权利要求1所述的局部或皮肤科用水性药物组合物，其中药理有效药剂选自寄生性皮肤疾患用剂，化脓性疾患用剂，消炎镇痛剂，止痒剂，局部麻醉剂和表皮用杀菌消毒剂。
6、权利要求5所述的组合物，其中药剂选自，克霉唑，水杨酸，苯苄咪唑，癣可宁，醋酸双癸喹啉，新诺明钠，红霉素，硫酸庆大霉素，消炎痛，苯铜苯丙酸，苯海拉明，盐酸普鲁卡因，盐酸利多卡因，碘，聚烯吡酮碘，氯苄烷铵，葡萄糖酸洗必泰，戊酸倍他米松，肤氢松等化合物。
7、权利要求5所述的组合物，其中寄生性皮肤疾患用剂为克霉唑，化脓性疾患用剂为硫酸庆大霉素，消炎镇痛剂为消炎痛，止痒剂为苯海拉明，局部麻醉剂为盐酸利多卡因和表皮用杀菌消毒剂为聚烯吡酮碘。
8、权利要求1所述的体腔内给药水性药物组合物其中药理有效药剂选自抗组胺剂，生殖器官用剂，耳鼻科用剂，支气管扩张剂，代谢拮抗剂，催眠镇静剂，解热镇痛消炎剂，肾上腺激素剂，局部麻醉剂，化脓性疾患用剂，和合成抗菌剂以及上述的混合物。
9、权利要求8所述的组合物，其中药剂选自盐酸苯海拉明，扑尔敏，克霉唑，硝酸双氯苯咪唑，盐酸四氢萘唑林，硝酸萘甲唑啉，富马酸酮替芬，氨茶碱，氟尿嘧啶，安定，阿司匹林，消炎痛，舒茚酸，保泰松，布洛芬，地塞米松，去炎松，氢化可的松，盐酸利多卡因，磺胺异噁唑，卡那霉素，托普霉素，红霉素，诺氟沙星和萘啶酸等化合物。
10、权利要求8所述的组合物，其中抗组胺剂为盐酸苯海拉明，生殖器官用剂为硝酸双氯苯咪唑，耳鼻科用剂为盐酸四氢萘唑林，支气管扩张剂为氨茶碱，代谢拮抗剂为氟尿嘧啶，催眠镇静剂为安定，解热镇痛剂为消炎痛，肾上腺激素为地塞米松，局部麻醉剂为盐酸利多卡因，化脓性疾患用剂为红霉素以及合成抗菌剂为诺氟沙星。
11、权利要求1所述的组合物，其中2.0%甲基纤维素水溶液20℃下静粘度为13-12000毫泊·秒。
12、权利要求1所述的组合物，其中聚乙二醇重量平均分子量为300-50000。
13、权利要求1所述的组合物，其中组合物，凝胶化温度为约20℃-约40℃，该组合物低于此温度时为液体。
14、权利要求1所述的组合物，包含医药上可容许的缓冲剂，盐，防腐剂和增溶剂的至少一种。
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