NO311635B1

NO311635B1 - Vandig legemiddelpreparat med evne til reversibel varmeherdende gel

Info

Publication number: NO311635B1
Application number: NO19953189A
Authority: NO
Inventors: Masanobu Takeuchi; Hiroe Suzuki; Toshie Takahashi; Hiroki Maruyama; Miyako Sasaki; Keiko Naitou; Touru Oguma; Masayoshi Goto
Original assignee: Wakamoto Pharma Co Ltd
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1995-08-14
Publication date: 2001-12-27
Also published as: CA2153234A1; DE69327878D1; FI112778B; AU5433394A; AU668447B2; FI953575A; HK1017805A1; HUT71676A; RU2108112C1; CN1048393C; FI953575A0; KR960700075A; US5624962A; NO953189L; DK0694310T3; DE69327878T2; HU9502086D0; EP0694310A4; CA2153234C; CN1097593A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et vandig legemiddelpreparat med evne til reversibel varmeherdende gel, omfattende en farmakologisk effektiv komponent, metylcellulose, sitronsyre og polyetylenglykol (PEG). Nærmer bestemt angår oppfinnelsen et vandig legemiddelpreparat som er flytende ved romtemperatur eller lavere og, når det administreres til øyne eller kroppshulrom eller utspres på huden, inntreffer geling ved pattedyrs kroppstemperatur, slik at det oppnås en større grad av biotil-gjengelighet for den farmakologisk effektive komponent og virk-ning av legemidlene opprettholdes i en lang tidsperiode.

Hittil er det beskrevet mange vandige legemiddelpreparater som er flytende ved romtemperatur eller lavere og danner et halvfast materiale eller en gel ved pattedyrs kroppstemperatur, og som effektivt frigir en farmakologisk effektiv komponent til pattedyr som skal behandles. US patent nr. 4 188 373 beskriver vandige legemiddelpreparater med evne til varmeherdende gel, omfattende "PLURONIC", og som danner en gel ved oppvarming og hvor det oppnås en ønsket løsning-gelovergangstemperatur ved å kontrollere konsentrasjonen av "PLURONIC". US patenter nr. 4 474 751, 4 474 752, 4 474 753 og 4 478 822 beskriver dessuten legemiddelutleveringssystemer som anvender vandige legemiddelpreparater med evne til varmeherdende gel. De unike trekk ved disse systemer er at både løsning-gel-overgangstemperatur og/eller stivheten av gelen kan modifiseres ved justering av pH og/eller ionestyrken og poly-merkonsentrasjonen. Mer nylig er det foreslått vandige legemiddelpreparater som danner gel på et lokalt område ved å endre pH og øke temperatur samtidig (PCT WO 91/19481) .

Sikkerheten av de anvendte gelingsmaterialer i disse vandige preparater er imidlertid ikke nødvendigvis garantert med hensyn til alle områder som skal behandles, og preparatenes høye viskositet i flytende tilstand på grunn av den høye konsentrasjonen av polymer i vandige preparater fører til den mangel at de ikke lett kan anvendes i visse områder som skal behandles (f.eks. øyne). Japansk patentsøknad nr. 62-181228 beskriver et vandig legemiddelpreparat med evne til løsning-gel-faseovergang ved hjelp ionestyrke. I dette preparat er konsentrasjonen av materialene som forårsaker en løsning-gel-faseovergang 10-100 ganger mindre enn konsentrasjonen av de ovennevnte vandige legemiddelpreparater med evne til varmeherdende geling,og det foreligger ingen fare for geling selv når omgivelsestemperaturen stiger under lagring, men det kan kun anvendes på et spesifikt område (f.eks. øyne) .

På den annen side er det velkjent at en vandig løsning av metylcellulose danner gel ved oppvarming og reverserer til løsning ved avkjøling, med andre ord er denne løsning-gelfase-overgang reversibel og det er utført betydelig forskning på dens mekanisme.

Ooba rapporterer forholdet mellom graden av polymeri-sering av metylcellulose og konsentrasjonen av metylcellulose, og gelingstemperatur, og modifikasjon av gelingstemperaturen ved tilsetning av ioner, basert på eksperimentet hvor en vandig løsning av metylcellulose oppvarmes med fast hastighet for å danne gel (Hakodate technical specialized high school bulletin, nr. 22, 113-120, 1987). Det foreligger imidlertid ingen beskrivelse av vandige preparater omfattende metylcellulose som danner gel ved pattedyrs kroppstemperatur.

E. Heymann har dessuten bestemt løsning-gelovergangs-temperaturen for en vandig løsning av metylcellulose med et innhold av metoksylgrupper på 35,4 % (konsentrasjon av metylcellulose: 1,6 %) når den kombineres med salter. Ifølge forsøk utført av oppfinneren vil imidlertid anvendelse av metylcellulose (innhold av metoksylgrupper: 26-33 %) som ved den foreliggende oppfinnelse, den vandige løsning av metylcellulose med en saltkonsentrasjon på 0,2 mol (konsentrasjon av metylcellulose: 1,6 %) aldri danne gel ved pattedyrs kroppstemperatur.

Etter at oppfinnerne har utført grundig forskning for å utvikle vandige legemiddelpreparater som er flytende ved romtemperatur eller lavere og danner gel ved pattedyrs kroppstemperatur ved anvendelse av gelingsmaterialer som kan administreres til ethvert område som skal behandles, og hvis sikkerhet er garantert, er det funnet at utmerkede vandige legemiddelpreparater som danner gel ved temperaturen i et lokalt område og som ikke gir noe ubehag etter administrering, kan erholdes ved å blande passende mengder metylcellulose, sitronsyre og PEG med et bestemt molekylvektsområde.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et vandig legemiddelpreparat med evne til reversibel varmeherdende geling, omfattende effektive mengder legemidler anvendt for farmasøytisk terapi eller diagnose, kjennetegnet ved at preparatet omfatter 0,2 til 2,1 % (vekt/volum) metylcellulose (innholdet av metoksylgrupper er innen området 26 til 33 %) , 1,2 til 2,3 % (vekt/volum) sitronsyre, 0,5 til 13 % (vekt/volum) polyetylenglykol og et farmasøytisk akseptabelt pH-justerende middel i tilstrekkelig mengde til å justere pH i preparatet til innen området 3 til 10.

Det vandige legemiddelpreparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan lett administreres eller utspres på området som skal behandles i en fast mengde, fordi det har god fluiditet ved romtemperatur eller lavere. Fordi det danner gel umiddelbart etter administrering kan det dessuten gi god oppholdstid av legemidler i ethvert område og opprettholde en forlenget lege-middelvirkning.

Ett av de fordelaktige trekk ved preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse er at det er flytende med lav viskositet ved temperaturer lavere enn pattedyrs kroppstemperatur på grunn av den lave konsentrasjonen av metylcellulosepolymer, og ved at det danner et halvfast materiale eller en gel med meget høy viskositet umiddelbart etter at det er brakt i kontakt med pattedyr som skal behandles. Et ytterligere fordelaktig trekk er at preparatet umiddelbart når området som skal behandles og viser god kontakt med området fordi det er flytende med lav viskositet. Et ytterligere fordelaktig trekk er at selv om preparatet administreres på huden eller i kroppshulrom hos pattedyr, kan smerten hos pasienten minimaliseres på grunn av at preparatet ikke gir noen smertestimulus på øyne.

Ved den foreliggende oppfinnelse kan den anvendte metylcellulose være enhver metylcellulose anvendt alene eller som en blanding (innhold av metoksygrupper: 26-33 %) , så lenge som viskositeten av en 2 % vandig løsning ligger innenfor området 13-12 000 millipascal • sekund ved 20 °C..Innholdet av metoksylgrupper er fortrinnsvis innen området 26 til 33 % i betraktning av oppløseligheten i vann. Slike metylcelluloser selges av Shinetsu Chemical Industry Inc. som "METOLOSE" SM 15, SM 25, SM 100, SM 400, SM 1500, SM 4000, SM 8000 (tallene representerer viskositeten av 2 % vandig løsning ved 2 0 °C i mPa • s), og av Matsumoto Oil and Fat Pharmaceutical Industry Inc. som "MARPOLOSE" M, og fra Dow Chemical Co. som "METOCEL" A, og alle produkter kan lett erholdes.

De anvendte PEG ved den foreliggende oppfinnelse selges av Wako Junyaku Industry Inc. som PEG-200, PEG-300, PEG-600, PEG-1000, PEG-1540, PEG-2 000, PEG-4 000, PEG-6 000, PEG-20 000, PEG-50 000, PEG-500 000, PEG-2 000 000 og PEG-4 000 000, og fra Japan Oil and Fat Inc. som MACROGOL-200, MACROGOL-300, MACROGOL-600, MACROGOL-1 500, MACROGOL-1 540, MACROGOL-4 000, MACROGOL-6 000 og MACROGOL-20 000.

Den vektsmidlere molekylvekt av PEG anvendt ved den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra 300 til 50 000 og spesielt 1 000 til 20 000. Når den vektsmidlere molekylvekt er lavere enn 3 00 har preparatet en tendens til å være for hardt til å danne en gel på et lokalt område, og når den er høyere enn 50 000 øker viskositeten i flytende tilstand og dette er ikke foretrukket. To eller flere typer av PEG kan blandes for å justere den vektsmidlere molekylvekt innen det ovennevnte optimale område.

I utførelsesformen av det vandige legemiddelpreparat ifølge den foreliggende oppfinnelse med evne til reversibel varmeherdende gel, må konsentrasjonsområdet for metylcellulose, sitronsyre og PEG begrenses av følgende årsaker.

Konsentrasjonen av metylcellulosen anvendt ved den foreliggende oppfinnelse er innen området 0,2 til 2,1 %

(vekt/volum). Når konsentrasjonen av metylcellulose er lavere enn 0,2 % (vekt/volum) blir preparatet for hardt til å danne en gel på et lokalt område, og når konsentrasjonen er høyere enn 2,1 % (vekt/volum), får løsningen urimelig høy viskositet, hvilket fører til ukorrekt dosering, og dette er ikke foretrukket. Konsentrasjonen av sitronsyren er innen området 1,2 til 2,3 % (vekt/volum). Når konsentrasjonen av sitronsyre er lavere enn 1,2 % (vekt/volum) blir preparatet for hardt til å danne en gel på et lokalt område, og når konsentrasjonen er høyere enn 2,3 % (vekt/volum), er dette ikke foretrukket i betraktning av stimuleringen på øyne.

Konsentrasjonen av PEG er innen området 0,5-13 %

(vekt/volum). Når konsentrasjonen av PEG er lavere enn 0,5 %

(vekt/volum) blir preparatet for hardt for å danne en gel på et lokalt område og mister således praktisk verdi, og når konsen-konsentrasjonen er høyere enn 13 % (vekt/volum) får løsningen høy viskositet og dette er ikke foretrukket.

Preparatets gelingstemperatur er dessuten fortrinnsvis fra 20 til 40 °C fordi det er ønskelig at preparatet er flytende ved romtemperatur eller lavere og danner gel ved pattedyrs kroppstemperatur.

Det vandige legemiddelpreparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for terapi og diagnose av sykdommer i f.eks. øyne, hud og kroppshulrom. Eksempler på medisiner og diagnostika som kan innbefattes i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse og administreres til pattedyrøyne er som følger: kjemoterapeutika som amfotericin B, norfloxacin, mikonazolnitrat, ofloxacin og idoxuridin; antibiotikapreparater som kloramfenikol, colistin-natriummetansulfonat,carbencilin-natrium og gentamicinsulfat; antiallergiske midler som 3'-(lH-tetrazol-5-yl)oxanilsyre (MTCC), ketotifenfumarat og natriumkromoglikat; antiinflammatoriske midler som p-metason-natriumfosfat, deksametason, fluormetolon, glysylrhizinat-dikalium, lysozymklorid, diclofenac-natrium, pranoprofen, indometacin, kortisonacetat, azulen, allantoin og e-aminokapronsyre; miotika og preparater som pilokarbinhydroklorid og karbakol; vitaminpreparater som flavin-adenindi-nukleotid, pyridoksalfosfat og cyanokobalamin; vasokonstringerende midler som nafalozinnitrat og fenylefrin-hydroklorid;antihistaminer som klorfeniraminmaleat og difen-hydraminhydroklorid; mydriatika og preparater som tropikamid; antiglaukomlegemidler som timololmaleat og karteololhydroklorid; antikataraktlegemidler som glutation og pirenoxin; lokalanestetika som lidokainhydroklorid og oksybupro-kainhydroklorid; oftalmiske diagnostiske midler som fluorescein-natrium; immunundertrykkende midler som syklosporin og azatioprin; antimetabolske midler som fluoruracil og tegafur; dekongestionsmidler som epinefrinhydroklorid; antidiabetiske retinopatimidler som [5-(3-tienyl)tetrazol-l-yl]eddiksyre (TAT); aminosyrer som condritin-sulfat-natrium og aminoetylsulfonsyre; autonomenervemidler som neostigminmetylsulfat og blandinger derav, og andre legemidler kan anvendes for terapi av symptom og fokus hos øynene.

Eksempler på legemidler som kan innbefattes i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse og administreres til pattedyrhud, er som følger: antidermoinfektive midler som bifonazol, siccanin, bisdekaliniumacetat, clotrimazol og salisylsyre; hudmidler mot purulens, slik som ulfametoksa-zolnatrium, erytromycin- og gentamicinsulfat; analgetika og antiinflammatoriske midler, slik som indometacin, ketoprofen, g>-metasonvalerat og fluocinolonacetonid; anti-kløemidler, slik som difenhydramin, lokalanestetika som prokainhydroklorid og lidokainhydroklorid; antimikrobemidler for dermatologisk anvendelse, slik som jod, povidon-jod, benzalkoniumklorid og klorheksidinglukonat.

Eksempler på legemidler som kan innbefattes i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse og administreres til kroppshulrom hos pattedyr, dvs. rektum, urinrør, nesehule, vagina, øregang, munnhule og kinnpose er som følger: antihistaminer som difenylhydraminhydroklorid og klorfeniraminmaleat; midler som påvirker kjønnsorganer, slik som clotrimazol, nafalozinnitrat, ketotifenfumarat og mikonazolnitrat; øre-nesemidler som tetryzolinhydroklorid; bronkodilatorer som aminofyllin; antimetabolske midler som fluoruracil; hypnotika og sedativa som diazepam; antipyretika, analgetika og antiinflammatoriske midler som aspirin, indometacin, sulindac, fenylbutazon og ibuprofen; binyrehormonpreparater som deksametason, triamcinolon og hydrokortison; lokalanestetika som lidokainhydroklorid; hudmidler mot purulens som sulfisoxazol, kanamycin, tobramycin og erytromycin; syntetiske antibakterielle midler som norfloxacin nalidixinsyre.

Vanligvis inneholder preparatet fortrinnsvis fra 0,001 til 10 vekt% av det effektive legemiddel, selv om dette kan variere avhengig av typen av legemiddel.

Eksempler på pH-justerende midler anvendt i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer syrer som saltsyre, svovelsyre, borsyre, fosforsyre og eddiksyre, og baser som natriumhydroksid, monoetanolamin, dietanolamin og trietanolamin.

Hvis nødvendig kan det vandige legemiddelpreparat ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholde farmasøytisk akseptable bufringsmidler, salter, konserveringsmidler og løs-ningsmidler og lignende. Eksempler på konserveringsmidler er invertsåper som benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid og klor-heksyzinglukonat, parabener som metylparaben, etylparaben, propylparaben og butylparaben, alkoholer som klorbutanol, fenyl-etylalkohol og benzylalkohol, organiske syrer og salter derav som dehydronatriumacetat, sorbinsyre og natriumsorbat. Over-flateaktive midler eller chelateringsmidler kan dessuten passende tilsettes til preparatet. Vanligvis kan disse komponenter anvendes i området fra 0,001 til 2 vekt% og fortrinnsvis innen området fra 0,002 til 1 vekt%. Eksempler på bufringsmidler inkluderer alkalimetallsalter av syrer som fosforsyre, borsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre og karbonsyre, aminosyrer som glutaminsyre, e-aminokapronsyre, asparaginsyre, glysin, arginin, lysin, taurin og tris(hydroksymetyl)aminometan. Disse bufringsmidler kan tilsettes til preparatet i en tilstrekkelig mengde til å opprettholde pH innen området 3 til 10.

Eksempler på løsningsmidler inkluderer "POLYSORBAT 80", polyoksyetylen-hydrogenert lakserolje og syklodekstrin. Disse kan anvendes i en mengde opp til 15 vekt%.

Fremgangsmåten for fremstilling av det vandige legemiddelpreparat ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset og omfatter f.eks. oppløsning av sitrat og PEG i sterilisert vann, justering av pH i denne løsning med et pH-justeringsmiddel, tilsetning av legemidler og nødvendige konserveringsmidler, tilsetning av en løsning hvor metylcellulose er oppløst i sterilisert vann, justering av pH på nytt, justering av volumet av blandingen med sterilisert vann og omrøring av preparatet under avkjøling. Etter denne prosedyre kan om nødvendig mange forskjellige additiver tilsettes, f.eks. bufringsmidler, salter og konserveringsmidler. Dersom de anvendte legemidler er tungtløselige eller uløselige kan de dessuten suspenderes eller løses ved hjelp av løsningsmidler før anvendelse.

Kort beskrivelse figurene

Figur 1 viser forholdet mellom konsentrasjonen av "METOLOSE" og pH i det vandige preparat, og gelingstemperaturen. Ordinataksen representerer konsentrasjonen av "METOLOSE SM 400"

(vekt/volum %) og abscisseaksen representerer pH.

Figur 2 viser tidsforløpet for timololkonsentrasjon i plasma fra albinokaniner etter administrering av det vandige preparat. Ordinataksen representerer konsentrasjonen av timolol (ng/ml) og abscisseaksen representerer tid (time).

De følgende eksempler tilveiebringes for å illustrere forskjellige utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

2,3 g sitronsyre, 6,0 g "POLYETYLENGLYKOL 4000"

(vektsmidlere molekylvekt er 3 000, tilgjengelig fra Junyaku Industry, Inc.), og 0,5 g klorbutanol oppløses i 50 ml sterilisert vann. Til denne blanding tilsettes 0,1 g idoxuridin oppløst i 10 ml 3 N natriumhydroksid og 0,5 g "METOLOSE SM 400"

(tilgjengelig fra Shinetsu Chemical Industry Inc.) oppløst i 25 ml sterilisert vann. pH justeres deretter til 6,0 med 3 N natriumhydroksid ,volumet av blandingen økes til 100 ml med sterilisert vann og komponentene oppløses ved omrøring under isavkjøling for å produsere øyedråper.

Eksempel 2

2,3 g sitronsyre og 6,0 g "POLYETYLENGLYKOL 4000" oppløses i 50 ml sterilisert vann og pH justeres til 5,0 med 3 N natriumhydroksid. Til denne blanding tilsettes 0,3 g norfloxacin, 0,005 g benzalkoniumklorid og videre 0,5 g "METOLOSE SM 400" oppløst i 25 ml sterilisert vann. pH justeres deretter til 5,5 med 3 N natriumhydroksid, volumet av blandingen økes til 100 ml med sterilisert vann og komponentene oppløses ved omrøring under isavkjøling for å produsere øyedråper.

Eksempler 3- 6

Ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2 fremstilles øyedråper med sammensetninger som vist i tabell 1.

Eksempel 7

0,026 g metylparaben og 0,014 g propylparaben tilsettes til 50 ml sterilisert vann som på forhånd er oppvarmet til ca. 60 °C, og blandingen omrøres grundig for å oppløse komponentene. Denne løsning avkjøles deretter til romtemperatur, 2,3 g sitronsyre, 6,0 g "POLYETYLENGLYKOL 4000" og 0,25 g klorbutanol tilsettes til blandingen og oppløses, pH justeres deretter til 5,0 med monoetanolamin. Til denne blanding tilsettes 0,1 g MTCC og videre 0,5 g "METOLOSE SM 400" oppløst i 25 ml sterilisert vann. pH justeres deretter til 5,5 med monoetanolamin, volumet av blandingen økes til 100 ml med sterilisert vann og komponenten oppløses ved omrøring under isavkjøling for å produsere øyedråper.

Eksempel 8

Ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 7 fremstilles øyedråper med sammensetning vist i tabell 1.

Eksempel 9

0,1 pranoprofen, 2,3 g sitronsyre og 6,0 g "POLYETYLENGLYKOL 4000" tilsettes til 50 ml sterilisert vann og omrøres godt, pH justeres deretter til 6,5 med monoetanolamin. Til denne blanding tilsettes 0,005 g benzalkoniumklorid og videre 0,5 g "METOLOSE SM 400" oppløst i 25 ml sterilisert vann. pH justeres deretter til 7,4 med monoetanolamin, volumet av blandingen økes til 100 ml med sterilisert vann og komponentene oppløses ved omrøring under isavkjøling for å produsere øyedråper.

Eksempel 10

0,026 g metylparaben og 0,014 g propylparaben tilsettes til 50 ml sterilisert vann som på forhånd er oppvarmet til ca. 6 0 °C og omrøres godt for å oppløses. Etter at denne løsning er avkjølt til romtemperatur tilsettes 0,05 g nafazolinnitrat, 3,5 g natriumsitratdihydrat og 6,0 g "POLYETYLENGLYKOL 4000" og oppløses. Til denne blanding tilsettes 0,5 g "METOLOSE SM 400" oppløst i 25 ml sterilisert vann og omrøres godt. pH justeres deretter til 5,8 med 1 N saltsyre, volumet av blandingen økes til 100 ml med sterilisert vann og komponentene

oppløses ved omrøring under isavkjøling for å produsere øyedråper.

Eksempler 11- 13

Ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i eksempel 10 fremstilles øyedråper med sammensetninger vist i tabell 1.

Eksempel 14

0,34 g timololmaleat, 3,5 g natriumsitratdihydrat, 6,0 g "POLYETYLENGLYKOL 4000" og 0,005 g benzalkoniumklorid tilsettes til 50 ml sterilisert vann og oppløses. Til denne blanding tilsettes 0,5 g "METOLOSE SM 400" oppløst i 25 ml sterilisert vann og omrøres godt. pH justeres deretter til 6,8 med 1 N saltsyre eller 1 N natriumhydroksid, volumet av blandingen økes til 100 ml med sterilisert vann og komponentene oppløses ved omrøring under isavkjøling for å produsere øyedråper .

Eksempler 15- 19

Ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i eksempel 14 fremstilles øyedråper med sammensetninger vist i tabell 1.

Eksempler 20- 22

Ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i eksempel 14 fremstilles hudmidler med sammensetninger vist i tabell 1.

Eksempel 23

Ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i eksempel 10 fremstilles et hudmiddel med sammensetninger vist i tabell 1.

Eksempler 24- 31

Ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i eksempel 14 fremstilles midler for bruk i kroppshulrom med sammensetninger vist i tabell 1.

Testeksempel 1

(Konsentrasjon av "METOLOSE", pH og gelstemperatur)

3,5 g natriumsitrat-dihydrat og 6,0 g "POLYETYLENGLYKOL 4000" ble oppløst i 50 ml sterilisert vann, deretter ble 0,3 til 2,0 g "METOLOSE SM 400" oppløst i 25 ml sterilisert vann tilsatt til løsningen og pH ble justert til 3,0 til 10,0 med 3 N HCl

eller 3 N NaOH, volumet av blandingen ble økt til 100 ml med sterilisert vann og komponenten ble oppløst ved omrøring under isavkjøling for å fremstille et vandig preparat. Gelingstemperaturen ble bestemt for hvert vandig preparat. Resultatene er vist på figur 1.

Testeksempel 2

(Test på følelse ved anvendelse på menneske)

1,9 til 2,9 g sitronsyre og 4,2 g "POLYETYLENGLYKOL 4000" ble oppløst i 50 ml sterilisert vann, pH ble justert til 6,8 med 3 N NaOH, volumet av blandingen ble økt til 100 ml med sterilisert vann og komponentene ble oppløst ved omrøring under isavkjøling for å fremstille de vandige preparater 1 til 4. 1,9 til 2,9 g sitronsyre og 4,2 g "POLYETYLENGLYKOL 4000" ble videre oppløst i 50 ml sterilisert vann og pH ble justert til 6,0 med dietanolamin. Til denne blanding ble det tilsatt 0,7 g "METOLOSE SM 400" oppløst i 25 ml sterilisert vann, pH ble deretter justert til 6,8 med dietanolamin og volumet av blandingen ble økt til 100 ml med sterilisert vann og komponentene ble oppløst ved omrøring under isavkjøling for å fremstille de vandige preparater 5 til 8.

Med hensyn til stimulus på øyne ble den sensoriske test utført med et panel på 2 0 personer. Evalueringsstandarden er som følger: "-" representerer "ingen stimulus", "+" representerer "litt sviende" og "++" representerer "sviende". Resultatene av disse tester er gitt i tabeller 2 og 3.

Resultatene vist i tabeller 2 og 3 viser tydelig at en konsentrasjon av sitronsyre høyere enn 2,5 % (vekt/volum) ga stimulus på øyne. I motsetning til dette ga de vandige preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse ingen stimulus på øyne.

Testeksempel 3

(Test for å undersøke overføringen av timolol til den vandige øyevæske hos albinokaniner)

I fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble metylcellulose, natriumsitrat og PEG erstattet med 0,9 g natriumklorid for å fremstille preparat 9. I fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble dessuten PEG utelatt for å fremstille preparat 10. Overføringen av timolol inneholdt i preparatene ifølge eksempel 14 og preparater 9, 10 til vandig øyevæske, ble bestemt i øyne hos albino-hannkaniner (kroppsvekt: 2,5-3,5 kg), av hvilke én gruppe bestod av tre kaniner (6 øyne). 50 ul av øyedråpene ble dryppet på albinokaninøynene og konsentrasjonen av timolol i vandig øyevæske ble bestemt etter 10 minutter,

3 0 minutter, 1 time, 2 timer og 4 timer etter administreringen. Resultatene fra denne test er vist i tabell 4.

Som tydelig vist med resultatene i tabell 4, opprett-holdt det vandige preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse en høy konsentrasjon i lengre tid enn øyedråpene som ikke danner gel i et lokalt område.

Testeksempel 4

(Test for å undersøke overføring av timolol til albinokanin-blod)

Overføringen av timolol inneholdt i preparatet ifølge eksempel 9 og preparat 9 ble bestemt hos albinokaniner (kroppsvekt: 2,5-3,5 kg) av hvilke én gruppe bestod av 5 til 6 kaniner. 50 ul av øyedråpene ble dryppet på albinokanin-øynene og konsentrasjonen av timolol i blod ble bestemt etter 10 minutter, 30 minutter, 1 time, 2 timer, 4 timer og 6 timer etter administreringen. Resultatene av denne prosess er vist i figur 2.

Som tydelig vist med resultatene på figur 2 under-trykker det vandige preparat ifølge den foreliggende opp-innelse overføringen av timolol til blod og kan redusere de systemiske bivirkninger sammenlignet med øyedråper som ikke danner gel i et lokalt område.

Claims

1. Vandig legemiddelpreparat med evne til reversibel varmeherdende gel og omfattende en effektiv mengde legemidler anvendt i farmasøytisk terapi eller diagnose, karakterisert ved at preparatet omfatter 0,2-2,1 % (vekt/volum) metylcellulose (innholdet av metoksylgrupper er i området 26 - 33 %), 1,2-2,3 % (vekt/volum) sitronsyre, 0,5-13 % (vekt/volum) polyetylenglykol og et farmasøytisk akseptabelt pH-justeringsmiddel i tilstrekkelig mengde til å justere preparatets pH til et område fra 3 til 10.

2. Preparat ifølge krav 1 for oftalmisk anvendelse, karakterisert ved at det farmasøytisk effektive legemiddel er valgt blant kjemoterapeutika, antibiotika, antiallergiske midler, antiinflammatoriske midler, myotika og myotikapreparater, vitaminpreparater, vasokonstriktorer, antihistaminer, mydriatika og mydriatikapreparater, antiglaukomlegemidler, antikataraktlegemidler, lokalanestetika, oftalmiske diagnostiske midler, immunundertrykkende midler, antimetabolske midler, dekongestionsmidler, autonome nervemidler, antidiabetiske retinopatimidler, aminosyrer og blandinger derav.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at legemidlet er valgt blant amfotericin B, norfloxacin, mikonazolnitrat, ofloxacin, idoxuridin, kloramfenikol, colistin-natriummetansulfonat, carbenicillin-natrium, gentamicinsulfat, ketotifenfumarat, natriumkromoglikat, 3 ' - (lH-tetrazol-5-yl) oxanilsyre, J3-metason-natriumfosfat, deksametason, fluormetolon, glycyrrhizinat-dikalium, lysozymklorid, diclofenac-natrium, pranoprofen, indometacin, kortisonacetat, azulen, allantoin, e-aminokapronsyre, pilocarpinhydroklorid, karbakol, flavin-adenindinukleotid, pyridoksalfosfat, cyanokobalamin, nafazolinnitrat, fenyl-efrinhydroklorid, klorfeniraminmaleat, difenhydraminhydro-klorid, tropikamid, timololmaleat, karteololhydroklorid, glutation, pirenoksin, oksybuprokainhydroklorid, lidokainhydroklorid, fluorescein-natrium, syklosporin, azatioprin, fluoruracil, tegafur, efinefrinhydroklorid, neostigminmetylsulfat, [5-(3-tienyl)tetrazol-l-yl]eddiksyre og kondroitin-sulfat-natrium.

4. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at de kjemoterapeutiske midler er idoxuridin eller norfloxacin, antibiotikapreparatet er gentamicinsulfat, det antiallergiske middel er 3'-(lH-tetrazol-5-yl)oksanilsyre eller natriumkromoglikat, det anti-inf lammatoriske middel er {3-metason-natriumf osf at eller pranoprofen, vitaminpreparatet er flavin-adenindinukleotid, det lokalanestetiske middel er lidokainhydroklorid, vaso-konstriktoren er nafalozinnitrat, det miotiske middel og preparat er pilokarpinhydroklorid, antiglaukomalegemidlet er timololmaleat, antikataraktlegemidlet er pirenoxin, det immunundertrykkende middel er syklosporin, det antimetabolske middel er fluoruracil, det oftalmiske diagnostiske middel er fluorecin-natrium, det mydriatiske middel og preparat er tropikamid og det antidiabetiske retinopatimiddel er [5-(3-tienyl)tetrazol-l-yl]eddiksyre.

5. Preparat ifølge krav 1 for lokal eller dermatologisk anvendelse, karakterisert ved at det farmasøytisk effektiv legemiddel er valgt blant anti-hudinfiserende midler, hudmidler mot purulens, analgetiske og antiinflammatoriske midler, anti-kløemidler, lokalanestetiske midler og antimikrobemidler.

6. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at legemidlet er valgt blant clotrimazol, salisylsyre, bifonazol, siccanin, bisdekaliniumacetat, sulfametoksazolnatrium, erytromycin, gentamycinsulfat, indometacin, ketoprofen, difenylhydramin, prokainhydroklorid, lidokainhydroklorid, jod, povidon-jod, benzalkoniumklorid, klorheksidinglukonat, p-metasonvalerat og fluocinolonacetonid.

7. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det anti-hudinfiserende middel er clotrimazol, hudmidlet mot purulens er gentamicinsulfat, det analgetiske og anti-inflammatoriske middel er indometacin, anti-kløemidlet er difenylhydramid, det lokalanestetiske middel er lidokainhydroklorid og det antimikrobi-elle middel for dermatologisk anvendelse er povidon-jod.

8. Preparat ifølge krav 1 for anvendelse i kroppshulrom, karakterisert ved at det farmasøytisk effektive legemiddel er valgt blant antihistaminer, midler som påvirker kjønnsorganer, øre-nesemidler, bronkodilatorer, antimetabolske midler, hypnotika og sedativa, antipyretika, analgetika og antiinflammatoriske midler, binyrehormonpreparater, lokalanestetiske midler, hudmidler mot purulens og syntetiske antibakterielle midler.

9. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at legemidlet er valgt blant difenylhydraminhydroklorid, klorfeniraminmaleat, klortrimazol, mikonazolnitrat, tetryzolinhydroklorid, nafalozinnitrat, ketotifenfumarat, aminofyllin, fluoruracil, diazepam, aspirin, indometacin, sulindac, fenylbutazon, ibuprofen, deksametason, triamcinolon, hydrokortison, lidokainhydroklorid, sulfisoxazol, kanamycin, tobramycin, erytromycin, norfloxacin og nalidixinsyre.

10. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at antihistaminet er difenylhydraminhydroklorid, midlet som påvirker kjønnsorganer er mikonazolnitrat, øre-nesemidlet er tetryzolinhydroklorid, bronkodilatoren er aminofyllin, det antimetabolske middel er fluoruracil, det hypnotiske og sedative middel er diazepam, det antipyretiske middel, analgetiske og antiinflammatoriske middel er indometacin, binyrehormonpreparatet er deksametason, det lokalanestetiske middel er lidokainhydroklorid, hudmidlet mot purulens er erytromycin og det syntetiske antibakterielle middel er norfloxacin.

11. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at en 2% vandig løsning av metylcellulosen har en viskositet fra 13 til 12 000 milli-paskal • sekund ved 2 0 °C.

12. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyetylenglykolen har en vektsmidlere molekylvekt fra 300 til 50 000.

13. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det har en gelingstemperatur fra 20 til 40 °C og at preparatet er flytende ved temperaturer lavere enn dette.

14. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter minst én type av farmasøytisk akseptable buffere, salter, konserveringsmidler og løsningsmidler.