EA030535B1 - Не содержащий консерванта офтальмологический фармацевтический состав - Google Patents

Не содержащий консерванта офтальмологический фармацевтический состав Download PDF

Info

Publication number
EA030535B1
EA030535B1 EA201690532A EA201690532A EA030535B1 EA 030535 B1 EA030535 B1 EA 030535B1 EA 201690532 A EA201690532 A EA 201690532A EA 201690532 A EA201690532 A EA 201690532A EA 030535 B1 EA030535 B1 EA 030535B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mixture
present
ophthalmic
preservative
carbonic anhydrase
Prior art date
Application number
EA201690532A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690532A1 (ru
Inventor
Мандар В. Шах
Дипак Бахри
Маниш Кумар Сингх
Original Assignee
Сентисс Фарма Прайвет Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сентисс Фарма Прайвет Лимитед filed Critical Сентисс Фарма Прайвет Лимитед
Publication of EA201690532A1 publication Critical patent/EA201690532A1/ru
Publication of EA030535B1 publication Critical patent/EA030535B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения офтальмологического состава ингибитора карбоангидразы, гидроксилэтилцеллюлозы и бета-адренергического антагониста для применения для лечения глазной гипертензии и глаукомы, причем указанный офтальмологический фармацевтический состав не содержит бензалкония хлорида или каких-либо других консервантов. Предложенный способ получения является более простым, экономически эффективным способом получения фармацевтического офтальмологического состава в одном резервуаре без использования дополнительных резервуаров, который может быть стерильно отфильтрован.

Description

Изобретение относится к способу получения офтальмологического состава ингибитора карбоангидразы, гидроксилэтилцеллюлозы и бета-адренергического антагониста для применения для лечения глазной гипертензии и глаукомы, причем указанный офтальмологический фармацевтический состав не содержит бензалкония хлорида или каких-либо других консервантов. Предложенный способ получения является более простым, экономически эффективным способом получения фармацевтического офтальмологического состава в одном резервуаре без использования дополнительных резервуаров, который может быть стерильно отфильтрован.
030535 B1
030535
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического состава для местного применения, который содержит терапевтически эффективное количество ингибитора карбоангидразы или его офтальмологически приемлемых солей и терапевтически эффективное количество гидроксилэтилцеллюлозы (ГЭЦ) для применения для лечения глазной гипертензии и глаукомы, причем указанный офтальмологический фармацевтический состав не содержит бензалкония хлорида или каких-либо других консервантов.
Уровень техники
Глаукома представляет собой дегенеративное заболевание глаз, при котором внутриглазное давление слишком велико, чтобы обеспечить нормальное функционирование глаз. В результате может произойти повреждение диска зрительного нерва, что приведет к необратимой утрате зрительной функции. При отсутствии лечения глаукома может в конечном итоге привести к слепоте.
Глазная гипертензия, т.е. состояние повышенного внутриглазного давления без повреждения диска зрительного нерва или характерных глаукоматозных дефектов поля зрения, в настоящее время, как считает большинство офтальмологов, представляет собой лишь самую раннюю фазу начала глаукомы.
Терапия открытоугольной глаукомы и глазной гипертензии требует длительного лечения глазными каплями, содержащими консерванты. Применение глазных капель, содержащих консерванты, связано с развитием или обострением заболевания поверхностных тканей глаза.
Симптомы и признаки заболевания поверхностных тканей глаза, такие как разрушение поверхностных тканей глаза, раздражение, жжение, ощущение инородного тела, сухость, недостаточное количество слезной жидкости и т.д., широко распространены у значительной доли пациентов с открытоугольной глаукомой и глазной гипертензией.
Из предшествующего уровня техники хорошо известно, что небольшие органические соединения, такие как бензалкония хлорид (БАХ), хлоргексидин, тимеросал, обладают отличной антимикробной активностью; однако в настоящее время известно, что эти небольшие по размеру органические антимикробные агенты часто являются токсичными для чувствительных тканей глаза и могут накапливаться в роговице, контактных линзах, в частности в мягких гидрофильных контактных линзах. Лекарственные средства с БАХ могут вызвать разрушение поверхности роговицы при пониженных концентрациях БАХ.
Гассет (Gasset) и Грант (Grant) с соавторами показали, что БАХ накапливается в ткани глаза и остается там в течение длительного периода времени, что оказывает отрицательное влияние как на поверхность роговицы, так и на конъюнктиву. Таким образом, прекращение приема лекарственных средств не может обеспечить немедленное улучшение состояния и функции поверхности глазного яблока. Эти результаты также показывают, что у некоторых пациентов, которые принимают несколько офтальмологических лекарственных средств с БАХ в качестве консерванта в течение длительного периода времени, может возникать некроз клеток роговицы, даже когда количество БАХ в любом одном лекарственном средстве ниже пороговой концентрации, при которой происходит некроз.
По сравнению с глазными каплями с бензалкония хлоридом в качестве консерванта, не содержащие консерванта глазные капли вызывают у пациентов значительно меньше глазных симптомов и признаков раздражения, таких как боль или дискомфорт, ощущение инородного тела, покалывание или жжение и ощущение сухого глаза.
Пациенты, испытывающие реакции гиперчувствительности на бензалкония хлорид или любой другой вид консервантов, не могут применять содержащий бензалкония хлорид коммерческий продукт дорзоламида и тимолола с содержанием бензалкония хлорида в качестве консерванта даже 0,0075% (мас./об.) или даже 0,005% (мас./об.).
Типичные представители ингибитора карбоангидразы (ИК) описаны в патентах США № 4797413 (Baldwin, et al.), 4847289 (Baldwin, et al.) и 4731368 (Hoffman, Jr., et al.); патентах США № 5153192 (Dean, et al.), 5240923 (Dean, et al.) и 5378703 (Dean, et al.); заявке PCT/US91/02262 (подана 9 апреля 1990 г.) и европейском патенте 452151 (опубл. 16 октября 1991 г.). Полное содержание каждого из указанных выше патентов и заявок на патенты включено в настоящее описание посредством ссылки.
Следовательно, существует неудовлетворенная медицинская потребность в получении не содержащего консерванта офтальмологического фармацевтического состава, который вызывает у пациентов значительно меньше глазных симптомов и признаков раздражения, таких как боль или дискомфорт, ощущение инородного тела, покалывание или жжение и ощущение сухого глаза.
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического состава для местного применения, содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора карбоангидразы или его офтальмологически приемлемых солей и терапевтически эффективное количество гидроксилэтилцеллюлозы (ГЭЦ) в комбинации с тимололом для применения для лечения глазной гипертензии и глаукомы.
В предшествующем уровне техники в фармацевтической промышленности применяли различные способы, направленные на обеспечение стерильности продуктов с высокой вязкостью. Традиционными способами стерилизации в фармацевтической промышленности является паровая стерилизация или автоклавирование офтальмологических лекарственных форм. Данный способ включает нагревание при 121°C офтальмологического раствора или суспензии, подлежащих стерилизации, помещенных в подходящий
- 1 030535
контейнер, в течение примерно 15-20 мин. Однако во многих случаях этого делать не рекомендуется изза чувствительности лекарственного средства или вспомогательных веществ к нагреванию, несовместимости вспомогательных веществ с лекарственным средством при более высокой температуре и связанных с этим затрат.
Несмотря на это, в составе согласно настоящему изобретению авторы изобретения применяют загущающие агенты, например, ГЭЦ, которая способна придать вязкость раствору в комбинации с активными ингредиентами.
Основные сложности, связанные с офтальмологическими составами, содержащими ГЭЦ, заключаются в том, что коммерчески доступная ГЭЦ представляет собой ГЭЦ с молекулярной массой в двух диапазонах, т.е. 1,0 и 1,3 млн Да, и с примерным диаметром частиц примерно 0,1 и 0,13 мкм соответственно (предполагается сферическая форма), как показано в табл. 1. Так как диаметр ГЭЦ очень близок к размеру пор фильтра, фильтровать ГЭЦ через стерилизующий фильтр, имеющий размер пор 0,22 мкм, не представляется возможным.
Таблица 1
Соотношение между молекулярной массой и примерным диаметром молекул
Молекулярная масса (Да) Диаметр(мкм)
1000000 0,1
1300000 0,13
Возможна in situ стерилизация раствора ГЭЦ. Однако in-situ стерилизация ГЭЦ приводит к значительному снижению вязкости, как показано в табл. 2. Кроме того, даже после снижения вязкости ГЭЦ не представляется возможным обеспечить прохождение раствора ГЭЦ через стерилизующий фильтр.
Таблица 2
Влияние температуры, составляющей 121 °C, в течение различного времени на вязкость ГЭЦ
Состояние Низкая вязкость (ГЭЦ 250 НХ-1,0%) Высокая вязкость (ГЭЦ 250 НИХ - 0,9%)
Начальный 0.116 Па-с 0,2475 Па-с
момент времени (116 сантипуаз) (247,5 сантипуаз)
После 121QC/1 0,0933 Па-с 0,2553 Па-с
час (93,3 сантипуаз) (255,3 сантипуаз)
После 121QC/2 0,0573 Па-с 0,1786 Па-с
часа (57,3 сантипуаз) (178,6 сантипуаз)
После 121QC/3 0,0557 Па-с 0,164 Па-с
часа (55,7 сантипуаз) (164 сантипуаз)
После 121еС/4 0,0337 Па-с 0,111 Па-с
часа (33,7 сантипуаз) (111 сантипуаз)
Авторы настоящего изобретения неожиданно определили узкий диапазон температур нагрева раствора ГЭЦ, при котором происходит минимальное снижение вязкости, в результате чего обеспечивается возможность фильтрации раствора ГЭЦ с помощью метода асептической фильтрации. Данный метод включает медленное нагревание офтальмологического раствора или суспензии в узком диапазоне температур от примерно 94 до примерно 97°C через стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм до достижения вязкости 0,1±0,01 Па-с (100±10 сП), как показано на фиг. 1. Работая над разработкой предложенной лекарственной формы офтальмологического раствора, авторы настоящего изобретения приступили к реализации простой методики, которая исключает стерилизацию паром и/или автоклавирование.
Авторы настоящего изобретения разработали более простой и экономически эффективный способ(ы) получения фармацевтических офтальмологических составов в одном резервуаре без использования дополнительных резервуаров, которые могут быть стерильно отфильтрованы.
- 2 030535
Задачи настоящего изобретения
Основной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения офтальмологического фармацевтического состава, содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора карбоангидразы или его офтальмологически приемлемых солей и терапевтически эффективное количество гидроксилэтилцеллюлозы (ГЭЦ).
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения офтальмологического фармацевтического состава в комбинации с бета-адренергическим антагонистом или его офтальмологически приемлемой солью.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа, который является простым и экономически эффективным.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения офтальмологического фармацевтического состава в одном резервуаре и без использования дополнительных резервуаров, который может быть стерильно отфильтрован.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение офтальмологического фармацевтического состава, не содержащего бензалкония хлорида или какого-либо другого консерванта.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического состава для местного применения, содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора карбоангидразы или его офтальмологически приемлемых солей и терапевтически эффективное количество гидроксилэтилцеллюлозы (ГЭЦ) для применения для лечения глазной гипертензии и глаукомы.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения офтальмологического фармацевтического состава для местного применения, содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора карбоангидразы или его офтальмологически приемлемых солей и терапевтически эффективное количество гидроксилэтилцеллюлозы в комбинации с бета-адренергическим антагонистом, выбранным из, но не ограничиваясь ими, тимолола, бетаксолола, буфенолола, картеолола, левобунолола и метипранолола или их офтальмологически приемлемых солей.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения указанный офтальмологический фармацевтический состав не содержит бензалкония хлорида или других консервантов, причем указанный состав будет иметь превосходные характеристики с точки зрения безопасности и переносимости при сохранении и/или улучшении его эффективности для снижения повышенного внутриглазного давления при глазной гипертензии и глаукоме.
В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения офтальмологического фармацевтического состава для местного применения, содержащего дорзоламид и гидроксилэтилцеллюлозу (ГЭЦ) в комбинации с тимололом.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения к вышеуказанному офтальмологическому фармацевтическому составу добавляют по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество, по меньшей мере один изотонический агент, по меньшей мере один агент, повышающий вязкость, по меньшей мере один антиоксидант и по меньшей мере один регулирующий pH агент.
В дополнительном варианте реализации авторы настоящего изобретения приступили к реализации простой методики, которая исключает стерилизацию паром или автоклавирование при минимальном снижении вязкости и улучшенной стабильности, что видно из уменьшения образования примеси В активного ингредиента дорзоламида.
В еще одном дополнительном варианте реализации авторы настоящего изобретения разработали более простой и экономически эффективный способ(ы) для получения фармацевтических офтальмологических составов в одном резервуаре без использования дополнительных резервуаров, которые могут быть стерильно отфильтрованы.
Краткое описание прилагаемых чертежей
Фиг. 1: Показан объем раствора, отфильтрованного при воздействии различных температур в течение различных периодов времени с обеспечением вязкости 0,1±0,01 Па-с (100±10 сП).
Фиг. 2: Показано время воздействия в часах для достижения вязкости 0,1±0,01 Па-с (100±10 сП) при различных температурах.
Фиг. 3: Показан способ получения, включающий комбинацию дорзоламида и тимолола.
- 3 030535
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего описания термин "БАХ" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "бензалкония хлорида".
В контексте настоящего описания термин "ИК" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "ингибиторов карбоангидразы".
В контексте настоящего описания термин "ГЭЦ" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "гидроксилэтилцеллюлозы".
В контексте настоящего описания термин "сП" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "сантипуаз".
В контексте настоящего описания термин "контрольный продукт" везде, где он появляется, представляет собой одобренный управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США продукт "COSOPT - PF".
В контексте настоящего описания термин "НМЧ" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "не менее чем".
В контексте настоящего описания термин "НПО" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "ниже предела обнаружения".
В контексте настоящего описания термин "НО" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "не обнаружено".
В контексте настоящего описания термин "ПП" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "полипропилена".
В контексте настоящего описания термин "ПЭС" везде, где он появляется, представляет собой аббревиатуру для "полиэфирсульфона". В контексте настоящего описания в том случае, если лекарственное средство содержит дорзоламид, предпочтительно измеренные примеси включают примесь D {(‘^Б^Щ-амино-б-метил-бД-дигидро-Ш-тиеноРД-ЬЦиопиран^-сульфонамид 7,7-диоксид гидрохлорид} и B {(4РБ^К)-4-(этиламино)-б-метил-5,б-дигидро-4Н-тиено[2,3-Ь]тиопиран-2-сульфонамид 7,7диоксид гидрохлорид}.
В контексте настоящего описания в том случае, если лекарственное средство содержит тимолол, предпочтительно измеренные примеси включают примесь G {4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ол 1оксид}; B {3-(трет-бутиламино)-2-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)пропан-1-ол} и D {4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ол}.
В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу получения офтальмологического фармацевтического состава для местного применения, содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора карбоангидразы или его офтальмологически приемлемых солей и терапевтически эффективное количество гидроксилэтилцеллюлозы (ГЭЦ) в комбинации с бетаадренергическим антагонистом, выбранным из, но не ограничиваясь ими, тимолола, бетаксолола, буфенолола, картеолола, левобунолола и метипранолола или их офтальмологически приемлемых солей.
В другом варианте реализации настоящего изобретения указанный офтальмологический фармацевтический состав не содержит бензалкония хлорида или других консервантов, причем указанный состав будет иметь превосходные характеристики с точки зрения безопасности и переносимости при сохранении и/или улучшении его эффективности для снижения повышенного внутриглазного давления при глазной гипертензии и глаукоме.
В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения офтальмологического фармацевтического состава для местного применения, содержащего дорзоламид и гидроксилэтилцеллюлозу (ГЭЦ) в комбинации с тимололом и/или офтальмологически приемлемыми носителями.
В дополнительном варианте реализации авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили узкий диапазон температур нагрева раствора ГЭЦ, при котором происходит минимальное снижение вязкости, в результате чего обеспечивается возможность фильтрации раствора ГЭЦ с помощью метода асептической фильтрации. Данный метод включает медленное нагревание офтальмологического раствора или суспензии в узком диапазоне температур от примерно 94 до примерно 97°C в течение времени, достаточного для того, чтобы получить смесь с вязкостью примерно 0,1±0,01 Па-с (100±10 сП), как показано на фиг. 1. Смесь можно стерилизовать путем пропускания ее через стерилизующий фильтр, причем размер пор фильтра может составлять примерно 0,2 мкм. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения указанный узкий диапазон температур от примерно 94 до примерно 97°C достигается путем выполнения различных лабораторных испытаний, при которых смесь подвергают воздействию различных температур в течение различных периодов времени для достижения вязкости 0,1±0,01 Па-с (100±10 сП) и при которых объем раствора фильтруют через стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм, как показано на фиг. 1 и 2.
В одном из вариантов реализации авторы настоящего изобретения разработали более простой и экономически эффективный способ(ы) получения фармацевтических офтальмологических составов в одном резервуаре без использования дополнительных резервуаров, которые могут быть стерильно от- 4 030535
фильтрованы.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложенные офтальмологические растворы, содержащие загущающие агенты, такие как один или более полимеров целлюлозы, получают с помощью асептических методов. При этой методике активные ингредиенты, полимерный раствор ГЭЦ и другие ингредиенты растворяют в воде для инъекций в одном резервуаре и стерилизуют посредством фильтрации через 0,22-микронный фильтр. Затем весь раствор асептически разливают в контейнеры.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, поскольку асептическое наполнение дорзоламидом и ГЭЦ в комбинации с раствором тимолола происходит при более низкой температуре (95°C), не возникает никакой проблемы тепловой несовместимости.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен асептически отфильтрованный офтальмологический раствор, содержащий дорзоламид или его соль, один или более загущающих агентов в комбинации с тимололом необязательно вместе с офтальмологически приемлемыми носителями.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ получения офтальмологического раствора, содержащего дорзоламид или его соль, ГЭЦ в комбинации с тимололом, причем указанный способ включает асептическую фильтрацию и заполнение желаемого контейнера раствором, содержащим дорзоламид или его соль, ГЭЦ в комбинации с тимололом необязательно вместе с офтальмологически приемлемыми носителями.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического состава для местного применения, содержащего терапевтически эффективное количество дорзоламида или его офтальмологически приемлемых солей и терапевтически эффективное количество гидроксилэтилцеллюлозы (ГЭЦ) в комбинации с тимололом для применения для лечения глазной гипертензии и глаукомы.
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического состава для применения для лечения глазной гипертензии и глаукомы, причем указанный офтальмологический фармацевтический состав не содержит бензалкония хлорида или других консервантов.
В другом варианте реализации настоящего изобретения указанный офтальмологический фармацевтический состав будет иметь превосходные характеристики с точки зрения безопасности и переносимости при сохранении и/или улучшении его эффективности для снижения повышенного внутриглазного давления при глазной гипертензии и глаукоме.
В другом дополнительном варианте реализации настоящее изобретение относится к применению дорзоламида и гидроксилэтилцеллюлозы) в комбинации с тимололом, стерилизованным путем асептической фильтрации, для получения офтальмологических композиций.
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к способам получения фармацевтического состава для местного применения, содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора карбоангидразы или его офтальмологически приемлемых солей и терапевтически эффективное количество гидроксилэтилцеллюлозы для применения для лечения глазной гипертензии и глаукомы, причем указанный офтальмологический фармацевтический состав не содержит бензалкония хлорида или каких-либо других консервантов.
Настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов с глаукомой или внутриглазной гипертензией, причем их ВГД можно контролировать только при применении двух лекарственных средств, снижающих ВГД, а именно, ингибиторов карбоангидразы и бета-адренергического антагониста. Эти лекарственные средства могут быть введены одновременно и могут быть приготовлены в виде одной композиции, чтобы обеспечить удобство и соблюдение пациентом режима и схемы лечения.
Более конкретно, настоящее изобретение можно применять пациентам с гиперчувствительностью к бензалкония хлориду и/или любому другому консерванту.
Настоящее изобретение относится к составам дорзоламида и тимолола, не содержащим бензалкония хлорида в качестве консерванта, и может продаваться в виде единичной лекарственной формы.
Другие побочные эффекты, которых можно избежать при применении указанных не содержащих консерванта составов согласно настоящему изобретению, включают блефарит, эрозию роговицы, депрессию, слезотечение, выделения из глаз, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, отечность век, эритему век, зуд век, ощущение инородного тела, головную боль, гипертензию, сухость во рту, сонливость, поверхностный точечный кератит и нарушения зрения.
ИК, которые пригодны для применения в составах и способах согласно настоящему изобретению, включают все сульфонамиды тиофена и тиенотиазины, такие как бринзоламид, ацетазоламид и дорзоламид, снижающие уровень и регулирующие ВГД путем ингибирования карбоангидразы при местном применении.
Предпочтительные ИК согласно настоящему изобретению с химической точки зрения описываются как: (4S-транс)-4-(этиламино)-5,6-дигидро-6-метил-4H-тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамид 7,7-диоксид моногидрохлорид (дорзоламид). Ингибиторы карбоангидразы согласно настоящему изобретению соответственно могут быть применены в качестве диастереомерных смесей или отдельных энантиомеров или
- 5 030535
в виде рацемических смесей и являются оптически активными.
Бета-адренергический антагонист предложенного состава выбирают из тимолола, бетаксолола, буфенолола, картеолола, левобунолола и метипранолола или их офтальмологически приемлемых солей.
Большинство бета-адренергических антагонистов и ингибиторов карбоангидразы, указанных выше, имеют по меньшей мере один асимметричный атом углерода и, следовательно, могут существовать в виде диастереомеров или (+)- или (-)-энантиомеров. Настоящее изобретение относится к применению любого из диастереомеров или энантиомеров, или их смесей, включая рацемические формы.
Предпочтительный бета-адренергический антагонист для применения в составе согласно настоящему изобретению представляет собой тимолол в виде его соли малеиновой кислоты и описан химически как: (-)-1-(трет-бутиламино)-3-[(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]-2-пропанол малеат (1:1) (соль).
В одном из вариантов реализации составы согласно настоящему изобретению содержат от примерно 0,05 до 5% (мас./мас.) ингибитора карбоангидразы, как правило, примерно от 0,5 до 3% (мас./мас.) и примерно от 0,01 до 1% (мас./мас.) бета-адренергического антагониста, предпочтительно примерно от 0,1 до 0,5% (мас./мас.).
В другом варианте реализации составы согласно настоящему изобретению можно вводить местно в виде растворов, гелей, мазей, суспензий или твердых вкладок, приготовленных таким образом, чтобы стандартная доза содержала терапевтически эффективное количество каждого активного компонента.
Далее, в другом варианте реализации настоящего изобретения офтальмологический состав может быть получен с применением офтальмологически приемлемых компонентов носителей. Офтальмологически приемлемые носители согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, загущающие агенты, буферные агенты, эмульгирующие агенты, хелатирующие агенты, смачивающие агенты, регулирующие тоничность агенты, усилители проницаемости, поверхностно-активные вещества, регулирующие pH агенты и т.п.
Далее, в еще одном варианте реализации настоящего изобретения типичными офтальмологически приемлемыми носителями для предложенных составов являются, например, вода, смеси воды и смешивающихся с водой растворителей, таких как низшие алканолы или аралканолы, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин на основе нефти, этилцеллюлоза, этилолеат, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, изопропилмиристат и другие обычно используемые приемлемые носители.
Кроме того, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения буферные агенты, применяемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, натрия дигидрофосфат дигидрат, натрия фосфат гептагидрат двухосновный, фосфат натрия одноосновный, лимонную кислоту, моногидрат лимонной кислоты или ε-аминокапроновую кислоту и т.п.
Кроме того, в других вариантах реализации настоящее изобретение может включать хелатирующие агенты, но не ограничиваясь ими, соли эдетата, такие как динатрия эдетат или этилендиаминтетрауксусная кислота ("ЭДТА"), кальция динатрия эдетат, натрия эдетат, тринатрия эдетат и дикалия эдетат, диаммония ЭДТА, дикалия ЭДТА, кальция динатрия ЭДТА, гидроксиэтилэтилендиаминтриуксусная кислота ("ГЭДТА"), этилендиаминтетрауксусная кислота, моно(триэтаноламина) соль ("ТЭА-ЭДТА"), тетранатрия ЭДТА, трикалия ЭДТА, тринатрия фосфат, диаммония цитрат, галактаровая кислота, галактуроновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, циклодекстрин, калия цитрат, калиевая соль этилендиамин-тетра (метиленфосфоновая кислота) ("ЭДТМФ"), натрия цитрат, натрия ЭДТМФрмщп" загущающий агент" относится к агенту, который способен придать вязкость растворам и включает один или более из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, ксантановой камеди, геллановой камеди, поливинилпирролидона, карбополов и тому подобного.
Кроме того, в еще одном варианте реализации настоящего изобретения могут быть добавлены агенты, регулирующие тоничность, включающие, без ограничения, такие агенты, как глицерин, сорбитол, гидроксид натрия, хлорид натрия, борат натрия, борная кислота, хлорид калия и маннитол, декстроза, пропиленгликоль и их комбинации или любые другие подходящие офтальмологически приемлемые агенты, регулирующие тоничность.
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения в офтальмологических композициях согласно вариантам реализации настоящего изобретения также могут быть применены наполнители. Эти наполнители включают, но не ограничиваются ими, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, гиалуроновую кислоту, полигалактуроновую кислоту, ксилоглюкан, карбопол, поликарбофил, геллановую камедь, физиологический солевой раствор, воду, очищенную воду, а также их комбинации.
Кроме того, подходящие офтальмологические антиоксиданты, если их применяют, могут быть выбраны из группы, состоящей из, но не ограничиваются ими, сульфита натрия, сульфита калия, метабисульфита натрия, тиосульфата натрия, ацетилцистеина, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты и их смесей.
В другом варианте реализации настоящего изобретения поверхностно-активные вещества, если их применяют, могут быть выбраны из группы, состоящей из, но не ограничиваясь ими, лаурилсульфата
- 6 030535
натрия, докузата натрия, полиоксиалкильных эфиров, полиоксилалкилфенильных эфиров, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла (Cremophor RH 40), полиоксигидрогенизированного касторового масла, полиокси-сложных эфиров сорбитана, сложных эфиров сорбитана, полисорбатов, полиоксил 35 касторового масла, сорбитан монолауреатов, полоксамера и их смесей.
Регулирующие pH агенты включают соляную кислоту, гидроксид натрия, фосфорную кислоту, уксусную кислоту и т.п. Буферные ингредиенты, такие как хлорид натрия, борат натрия, ацетат натрия или глюконатные буферы и другие обычные ингредиенты, такие как сорбитан монолаурат, триэтаноламин, полиоксиэтиленовый сорбитанмонопальмитат, диоктилнатрийсульфосукцинат, монотиоглицерин, тиосорбитол, этилендиаминтетрауксусная кислота и т.п.
Кроме того, для целей настоящего изобретения в качестве сред-носителей могут быть применены подходящие офтальмологические наполнители, включая обычные системы наполнители фосфатного буферного раствора, наполнители в виде изотонического раствора борной кислоты, наполнители в виде изотонического раствора хлорида натрия, наполнители в виде изотонического раствора бората натрия и т.п.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения раствор будет представлять собой водный раствор, имеющий значение pH в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 7, предпочтительно от примерно 5,5 до примерно 6,3 и осмоляльность по меньшей мере примерно 240 мОсмоль/кг и/или менее либо равную примерно 350 мОсмоль/кг.
Может быть применен любой фармацевтически приемлемый упаковочный материал, предпочтительно упаковочный материал, который пригоден для помещения в него офтальмологического фармацевтического состава, более предпочтительно водного раствора.
Водный раствор предпочтительно является стерильным. Изделие, содержащее водный раствор, залитый в контейнер, предпочтительно является стерильным, предпочтительно в тот момент, когда контейнер заполняют. Водный раствор предпочтительно разливают в стерильные контейнеры многоразового использования или одноразового использования, предпочтительно в контейнеры одноразового использования.
Некоторые стерилизующие мембранные фильтры доступны для асептической фильтрации фармацевтических офтальмологических лекарственных форм на основе воды, таких как ацетат целлюлозы, нейлон, полиэфирсульфон (ПЭС), полипропилен (ПП), поливинилдифторид (ПВДФ) и т.п. Офтальмологическую лекарственную форму, разработанную как часть настоящего изобретения, испытывали на стерильность, и после многократных испытаний она оказалась стерильной.
Фармацевтически приемлемые упаковочные материалы включают, но не ограничиваются ими, полиэтилен низкой плотности ("ПЭНП"), полиэтилен высокой плотности ("ПЭВП"), полипропилен, полистирол, поликарбонат, сложные полиэфиры (такие как полиэтилентерефталат и полиэтиленнафталат), нейлон, поливинилхлорид), поли(винилидинхлорид), поли(тетрафторэтилен) и другие материалы, известные специалистам в данной области техники. Гибкие бутылки, получаемые из, или содержащие, ПЭНП, ПЭВП или полипропилена, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные контейнеры включают флаконы, предпочтительно флакон-дозатор (например, флакон или ампулу, подходящие для капельного нанесения композиции), более предпочтительно, флакон или дозатор одноразового использования. Контейнеры предпочтительно стерилизуют, предпочтительно до заполнения. Для стерилизации контейнеров может быть применен любой подходящий способ, и он может быть определен специалистом с обычной квалификацией в данной области техники. Некоторые предпочтительные способы включают воздействие гамма-облучением и/или воздействие газообразным этиленоксидом.
Настоящее изобретение относится к способу применения офтальмологического фармацевтического состава для лечения глазной гипертензии и глаукомы.
В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения офтальмологического фармацевтического состава для местного применения, содержащего дорзоламид и гидроксилэтилцеллюлозу (ГЭЦ) в комбинации с тимололом и/или офтальмологически приемлемыми компонентами-носителями, причем более конкретно настоящее изобретение предпочтительно не содержит БАХ.
В дополнительном варианте реализации авторы настоящего изобретения приступили к реализации простой методики, которая исключает стерилизацию паром или автоклавирование, применяемые в предшествующем уровне техники.
В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения не содержащего консерванта офтальмологического фармацевтического состава, как описано в вышеприведенных вариантах реализации настоящего изобретения.
В процессе работы первую смесь гидроксиэтилцеллюлозы в воде нагревают до температуры от примерно 94 до примерно 97°C в течение времени, достаточного для получения второй смеси с вязкостью примерно 0,1±0,01 Па-с (100±10 сП). Например, первая смесь может быть нагрета в течение от примерно 7 до примерно 8 ч. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторую смесь на- 7 030535
гревают до температуры примерно 95°C.
Ко второй смеси могут быть добавлены активные агенты, такие как ингибитор карбоангидразы и/или бета-адренергический антагонист. Подобным же образом ко второй смеси могут быть добавлены другие добавки, такие как буферный агент и/или агент, регулирующий тоничность. Порядок добавления не имеет решающего значения. Например, буферный агент может быть добавлен до агента, регулирующего тоничность, или наоборот. Либо буферные агенты, либо агенты, регулирующие тоничность, могут быть добавлены до или после активных агентов. В качестве альтернативы, некоторые или все добавки и/или активные агенты могут быть добавлены в одно и то же время или примерно в одно и то же время. Добавление ко второй смеси ингибитора карбоангидразы, бета-адренергического антагониста, буферного агента и агента, регулирующего тоничность, обеспечивает получение третей смеси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторую смесь охлаждают для дальнейшей обработки. Например, вторая смесь может быть охлаждена до температуры от примерно 25 до примерно 35°C перед обработкой второй смеси с получением третьей смеси.
Регулирование рН третьей смеси обеспечивает получение четвертой смеси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения значение pH доводят до значения от примерно 5,5 до примерно 6,3. В других вариантах реализации настоящего изобретения pH доводят до примерно 5,6. Первая смесь, вторая смесь, третья смесь и четвертая смесь, все, могут быть получены в одном и том же резервуаре.
Четвертую смесь стерилизуют фильтрованием через стерильный/асептический фильтр с получением пятой смеси, которая является стерильной и не содержит консервантов. Фильтрование можно проводить при любой удобной температуре, такой как, например, комнатная температура или температура, равная примерно 45°C. Как правило, стерильное фильтрование проводят через фильтр с размером пор примерно 0,2 мкм.
В основном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ получения стерильного не содержащего консерванта офтальмологического состава, включающий:
a) нагревание первой смеси гидроксиэтилцеллюлозы в воде до температуры от примерно 94 до примерно 97°C в течение времени, достаточного для получения второй смеси с вязкостью примерно 0,1±0,01 Па-с (100±10 сП);
b) растворение ингибитора карбоангидразы во второй смеси с получением третьей смеси;
c) доведение pH до значения из диапазона от 5,5 до 6,0 с получением четвертой смеси;
d) стерилизацию четвертой смеси посредством асептической фильтрации с получением пятой смеси, которая представляет собой стерильный, не содержащий консерванта офтальмологический состав.
В другом варианте реализации настоящего изобретения способ дополнительно включает растворение бета-адренергического антагониста во второй смеси с получением третьей смеси.
В другом варианте реализации настоящего изобретения способ дополнительно включает растворение буферного агента и агента, регулирующего тоничность, во второй смеси с получением третьей смеси.
В другом варианте реализации настоящего изобретения пятая смесь содержит от примерно 0,05 до примерно 5% (мас./об.) ингибитора карбоангидразы.
В другом варианте реализации настоящего изобретения пятая смесь содержит от примерно 0,01 до примерно 1% (мас./об.) бета-адренергического антагониста.
В другом варианте реализации настоящего изобретения ингибитор карбоангидразы представляет собой дорзоламида гидрохлорид. В другом варианте реализации настоящего изобретения ингибитор карбоангидразы представляет собой дорзоламида гидрохлорид, и бета-адренергический антагонист представляет собой тимолола малеат. В другом варианте реализации настоящего изобретения пятая смесь содержит примерно 2% дорзоламида гидрохлорида (мас./об.) и примерно 0,5% тимолола малеата (мас./об.).
В другом варианте реализации настоящего изобретения пятая смесь содержит примерно 1% (мас./об.) дорзоламида гидрохлорида и примерно 0,5% (мас./об.) тимолола малеата.
В другом варианте реализации настоящего изобретения первую смесь нагревают при температуре примерно 95°C в течение времени, достаточного для получения второй смеси.
В другом варианте реализации настоящего изобретения первую смесь нагревают в течение от примерно 7 до примерно 8 ч с получением второй смеси.
В другом варианте реализации настоящего изобретения буферный агент представляет собой натрия цитрат дигидрат.
В другом варианте реализации настоящего изобретения агент, регулирующий тоничность, представляет собой маннитол.
В другом варианте реализации настоящего изобретения pH доводят до примерно 5,6±0,1 с помощью раствора гидроксида натрия.
В другом варианте реализации настоящего изобретения асептическая фильтрация включает фильтрацию через стерилизующий фильтр с размером пор примерно 0,2 мкм.
- 8 030535
В другом варианте реализации настоящего изобретения способ дополнительно включает доведение температуры четвертой смеси до 45°C перед стерилизацией.
В другом варианте реализации настоящего изобретения способ дополнительно включает охлаждение второй смеси до температуры примерно от 25 до 35°C.
В другом варианте реализации настоящего изобретения первую смесь, вторую смесь, третью смесь и четвертую смесь получают в одном и том же резервуаре.
В другом варианте реализации настоящего изобретения способ дополнительно включает добавление одного или более поверхностно-активных веществ и/или антиоксидантов.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен стабильный офтальмологический состав, полученный с помощью способа получения стерильного, не содержащего консерванта офтальмологического состава.
В другом варианте реализации настоящего изобретения состав не содержит какого-либо консерванта.
В другом варианте реализации настоящего изобретения офтальмологический состав упакован в контейнер для единичной дозы.
Еще один вариант реализации настоящего изобретения заключается в обеспечении применения состава для лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающего нанесение состава один раз в сутки на глаз нуждающегося в этом пациента.
В другом варианте реализации настоящего изобретения нанесение состава осуществляют два раза в сутки.
В другом варианте реализации настоящего изобретения нанесение состава осуществляют по меньшей мере один раз в сутки.
В другом варианте реализации настоящего изобретения состав является стабильным при хранении в течение 6 месяцев при температуре 40°C при относительной влажности не более 40%.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен состав, который после хранения в течение 6 месяцев при 40°C при относительной влажности не более 40%, содержит менее 1,2% (мас./об.) примеси B {(4RS,6SR)-4-(этиламино)-6-метил-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-b]тиопиран-2сульфонамид 7,7-диоксид гидрохлорид} активного ингредиента дорзоламида.
Еще один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающий нанесение один раз в сутки на глаз нуждающегося в этом пациента.
В другом варианте реализации настоящего изобретения нанесение состава осуществляют два раза в сутки.
В другом варианте реализации настоящего изобретения нанесение состава осуществляют по меньшей мере один раз в сутки.
После стерилизации стерильный не содержащий консерванта офтальмологический раствор может быть упакован, как описано в любом другом разделе настоящего описания.
- 9 030535
Примеры
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и не выступают в качестве ограничения. Все варианты реализации, очевидные для способа, существующего в данной области техники, считаются подпадающими под объем настоящего изобретения.
Термин "дост.кол." везде, где он появляется в примерах, является сокращением для термина "достаточное количество", который представляет собой количество вспомогательного вещества в таких количествах, что его достаточно для применения в композиции согласно настоящему изобретению.
Состав 1:
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО
мг/мл
Дорзоламида гидрохлорид Фармакопея США/Европейская фармакопея 22,26
Тимолола малеат Фармакопея США 6,83
Гидроксиэтилцеллюлоза Фармакопея США Национальный формуляр 4,5
Маннитол Фармакопея США/Европейская фармакопея/Британская фармакопея 16,0
Цитрат натрия (дигидрат) Фармакопея США/Британская фармакопея/ Европейская фармакопея (Биофармацевтическая оценка) 2,94
Гидроксид натрия Фармакопея США Национальный формуляр/Британская фармакопея/ Европейская фармакопея (Биофармацевтическая оценка) До достижения определенного pH
Вода для инъекций Фармакопея США / Европейская фармакопея /Британская фармакопея дост.кол. до 1 мл
Состав 2:
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО
мг/мл
Дорзоламида гидрохлорид 11,13
Фармакопея США/Европейская фармакопея
Тимолола малеат Фармакопея США 6,83
Гидроксиэтилцеллюлоза Фармакопея США Национальный формуляр 4,5
Маннитол Фармакопея США/Европейская фармакопея/Британская фармакопея 16,0
Цитрат натрия (дигидрат) Фармакопея США/Британская фармакопея/ Европейская фармакопея (Биофармацевтическая оценка) 2,94
Гидроксид натрия Фармакопея США Национальный формуляр/Британская фармакопея/ Европейская фармакопея (Биофармацевтическая оценка) До достижения определенного pH
Вода для инъекций Фармакопея США / Европейская фармакопея /Британская фармакопея дост.кол. до 1 мл
- 10 030535
Способ получения:
1. Взвешивают и проверяют массу всех ингредиентов.
2. Часть A. Получение раствора гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ).
a) Берут примерно 90% от размера партии воды для инъекций (ВДИ) (65-85°C) в закрытом кожухом производственном резервуаре из нержавеющей стали.
b) Медленно добавляют к ней ГЭЦ и растворяют при непрерывном перемешивании, пока она не растворится. Избегают образования комков во время добавления ГЭЦ. Охлаждают раствор до 25°C (от 20 до 30°C) или до образования прозрачного и не содержащего комков полученного раствора.
3. Часть B. Термическая обработка раствора гидроксиэтилцеллюлозы в резервуаре.
a) Повышают температуру раствора до 95°C и поддерживают температуру между 94 и 97°C в течение 7-8 ч. (Внимание: необходимо убедиться, что температура пара внутри кожуха должна регулироваться клапаном давления с давлением не более чем 0,8 кг/см2).
b) Охлаждают раствор до 30°C (от 25 до 35°C).
c) Добавляют и растворяют натрия цитрат дигидрат в указанном выше производственном резервуаре при постоянном перемешивании, пока он полностью не растворится.
d) Добавляют и растворяют маннитол в указанном выше производственном резервуаре при постоянном перемешивании, пока он полностью не растворится.
e) Добавляют и растворяют дорзоламида гидрохлорид в указанном выше производственном резервуаре при постоянном перемешивании, пока он полностью не растворится.
f) Добавляют и растворяют тимолола малеат в указанном выше производственном резервуаре при постоянном перемешивании, пока он полностью не растворится.
g) Доводят pH раствора до значения в диапазоне 5,6±0,1 с помощью 1н. раствора гидроксида натрия с приращением.
Раствор перемешивают в течение 5 мин после каждого добавления.
h) Доводят объем до 100% от размера партии с помощью ВДИ в указанном выше резервуаре.
i) Перемешивают его в течение не менее 15 мин.
j) Быстро заполняют свободный объем производственного резервуара газообразным азотом.
k) Повышают температуру до 45°C (в диапазоне от 43 до 47°C).
4. Часть C. Стерилизация путем фильтрации.
a) Отфильтровывают раствор из производственного резервуара через HDC II, 1,2 мкм, 20", код 7 полипропиленовый фильтр-картридж, а затем через Supor EKV, 0,2 мкм, 20", код 7 полиэфирсульфоновый фильтр-картридж в фильтрационный резервуар. Удаляют один литр продукта через T-образное соединение между Supor EKV, 0,2 мкм, 20", код 7 полиэфирсульфоновым фильтром-картриджем и фильтрационным резервуаром, чтобы насытить фильтр. Перемешивают в течение не менее чем 15 мин. (Внимание: Необходимо убедиться, что давление на производственном резервуаре составляет больше чем 3,5 кг/см2, прежде чем начать фильтрацию и поддерживать давление между 3,5 до 4 кг/см2 в течение всей фильтрации.)
b) Начинают фильтрацию в режиме реального времени из фильтрационного резервуара через Supor EKV, 0,2 мкм, 20", код 7 полиэфирсульфоновый фильтр-картридж в буферный резервуар при температуре от 25 до 30°C и начинают процесс заполнения.
c) Устанавливают оборудование для розлива, чтобы обеспечить целевой объем заполнения 0,3 мл (диапазон от 0,26 до 0,34 мл).
d) Упаковывают продукт в соответствии с инструкцией по упаковке продукта.
Исследование стабильности
Стерильный, не содержащий консерванта офтальмологический состав согласно настоящему изобретению получают способом, описанным в настоящем описании, и проверяют на стабильность по сравнению с контрольным продуктом (в настоящем описании упоминается как "COSOPT PF"). Шестимесячное (6) ускоренное испытание относится к хранению при температуре 40°C при не более чем 25% относительной влажности (OB). Результаты шестимесячного (6) ускоренного испытания как для контрольного продукта (в данном описании упоминается как "COSOPT PF"), так и для состава согласно настоящему изобретению, представлены в табл. 3.
Ускоренное исследование включает помещение разлитой композиции/раствора в "выдуваниенаполнение-запаивание" (ВНЗ) флакон ПЭНП, упакованный в алюминиевую фольгу, и выдерживание при температуре 40°C при не более чем 25% относительной влажности (ОВ) в темноте.
Как понятно специалисту в данной области техники, когда лекарственное средство содержит дорзоламид, предпочтительно измеренные примеси включают примесь D {(4S,6S)-4-амино-6-метил-5,6дигидро-4H-тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамид 7,7-диоксид гидрохлорид} и B {(4RS,6SR)-4(этиламино)-6-метил-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамид 7,7-диоксид гидрохлорид} и общее количество примесей, а также определение количества какой-либо независимой неустановленной примеси.
- 11 030535
Как понятно специалисту в данной области техники, когда лекарственное средство содержит тимолол, предпочтительно измеренные примеси включают примесь G {4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ол 1оксид}; B {3-(трет-бутиламино)-2-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)пропан-1-ол} и D {4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ол} и общее количество примесей, а также определение количества какой-либо независимой неустановленной примеси.
Таблица 3
Данные относительно стабильности состава дорзоламида и тимолола (состав 1), полученного путем улучшенного способа по сравнению с контрольным продуктом (в данном описании упоминается как "COSOPT PF")
Состояние Характеристики Начальный период 409С/3 месяца 409С/6 месяцев
Описание партии Настоящее изобретение Контрольный продукт Настоящее изобретение Контрольный продукт Настоящее изобрет ение Контрольный продукт
Описание Прозрачный, от бесцветного до почти бесцветного, слегка вязкий раствор Прозра чный бесцвет ный раствор Прозра чный бесцве тный вязкий раство Р Прозрачный бесцветный слегка вязкий раствор Прозрачный бесцветный вязкий раствор Прозрач ный бесцвет ный слегка вязкий раствор Прозрачный бесцветный вязкий раствор
pH примерно 5,65 (5,55,8) 5,57 5,51 5,54 5,6 5,5 5,68
ОсмОЛЯль ность 242 - 323 мОсм 265 264 264 265 270 281
Содержан ие дорзоламида 90,0110,0% 97,3 101,3 99,1 99,3 98,3 100
Содержан ие тимолола 90,0110,0% 98,4 98,8 98,9 101,3 99,9 101
RS для дорзоламида Примесь D (не более чем 0,5%) 0,01 0,03 0,01 0,03 0,01 0,06
Примесь 0,05 0,2 0,47 1,04 0,94 2,25
- 12 030535
В (не более чем 3,0%)
Любая независи мая неопреде ленная примесь (не более чем 0,5%) ниже предела обнару жения* ниже предела обнаружения ниже предела обнаружения ниже предела обнаружения ниже предела обнаружения ниже предела обнаружения
Общее количест во примесей (не более чем 3,0%) 0,06 0,23 0,48 1,07 0,95 2,31
RS для тимолола Примесь G (не более чем 0,5%) 0,01 0,01 0,01 не обнаружено ниже предела количес твенного определения не обнаружено
Примесь В (не более чем 0,5%) 0,01 0,02 0,01 0,01 0,02 0,03
Примесь D (не более чем 0,5%) не обнару жено* не обнар ужено не обнаруж ено не обнаруж ено не обнару жено не обнаружено
Любая независимая неопреде ленная примесь (не более чем 0,5%) не обнару жено ниже предела обнар ужени я ниже предела обнаружения ниже предела обнаружения ниже предела обнаружения ниже предела обнаружения
Общее количество примесей (не более чем 2,0%) 0,02 0,03 0,02 0,01 0,02 0,03
* Ниже предела обнаружения.
** Не обнаружено.
Результаты и наблюдения
Контрольный продукт ("в данном описании упоминается как "COSOPT PF") оценивали по содержанию активных веществ и сопутствующих примесей в начальный период времени; через 3 месяца и через 6 месяцев для ускоренной стабильности при температуре 40°C при не более чем 25% относительной влажности (ОВ) в темноте. Результаты приведены в табл. 3.
Состав согласно настоящему изобретению оценивали по содержанию активных веществ и сопутствующих примесей в начальный период времени; через 3 месяца и через 6 месяцев для ускоренной стабильности при температуре 40°C при не более чем 25% относительной влажности (ОВ) в темноте. Результаты приведены в табл. 3.
Сравнивали результаты проведенных сравнительных исследований ускоренной стабильности между контрольным продуктом и составом согласно настоящему изобретению, и состав(ы), полученные способом согласно настоящему изобретению, неожиданно оказались более стабильными, чем контрольный продукт, и это показано посредством примесных профилей "Примеси B" для активного ингредиента дорзоламида. "Примесь B" активного ингредиента дорзоламида для состава согласно настоящему изобретению значительно ниже (0,94% через 6 месяцев), чем у контрольного продукта (2,25% через 6 месяцев), т.е. в диапазоне нейтральных pH. Следовательно, продукт, получаемый этим усовершенствованным способом согласно настоящему изобретению, является более стабильным, чем контрольный продукт COSOPT PF.
- 13 030535
Полезные эффекты настоящего изобретения
Авторы настоящего изобретения предложили более простой и экономичный способ получения стерильного, не содержащего консерванта офтальмологического состава в одном резервуаре без использования дополнительных резервуаров, который может быть стерильно отфильтрован. Полученный состав не содержит бензалкония хлорида или каких-либо других консервантов. Полученный состав применяют для лечения глазной гипертензии и глаукомы.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения стерильного, не содержащего консерванта офтальмологического состава, включающий:
    a) нагревание первой смеси гидроксиэтилцеллюлозы в воде до температуры от 94 до 97°C в течение 7-8 ч с получением второй смеси;
    b) растворение ингибитора карбоангидразы во второй смеси с получением третьей смеси;
    c) доведение pH до значения в диапазоне от 5,5 до 6,0 с получением четвертой смеси;
    d) стерилизацию четвертой смеси посредством асептической фильтрации с получением пятой смеси, которая представляет собой стерильный, не содержащий консерванта офтальмологический состав.
  2. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий растворение бета-адренергического антагониста, буферного агента и агента, регулирующего тоничность во второй смеси с получением третьей смеси.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что пятая смесь содержит от примерно 0,05 до примерно 5% (мас./об.) ингибитора карбоангидразы.
  4. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что пятая смесь содержит от примерно 0,01 до примерно 1% (мас./об.) бета-адренергического антагониста.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор карбоангидразы представляет собой дорзоламида гидрохлорид.
  6. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что бета-адренергический антагонист представляет собой тимолола малеат.
  7. 7. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что пятая смесь содержит 2% (мас./об.) дорзоламида гидрохлорида и 0,5% (мас./об.) тимолола малеата или пятая смесь содержит 1% (мас./об.) дорзоламида гидрохлорида и 0,5% (мас./об.) тимолола малеата.
  8. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что первую смесь нагревают при температуре 95°C в течение 7-8 ч с получением второй смеси.
  9. 9. Способ по п.2, отличающийся тем, что буферный агент представляет собой натрия цитрат дигидрат и агент, регулирующий тоничность, представляет собой маннитол.
  10. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что pH доводят до 5,6±0,1 с помощью раствора гидроксида натрия для получения четвертой смеси.
  11. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что асептическая фильтрация включает фильтрацию через стерилизующий фильтр с размером пор примерно 0,2 мкм.
  12. 12. Способ по п.1, дополнительно включающий нагревание четвертой смеси до 45°С до стерилизации.
  13. 13. Способ по п.1, дополнительно включающий охлаждение второй смеси до температуры от 25 до
    35°C.
  14. 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что первую смесь, вторую смесь, третью смесь и четвертую смесь получают в одном и том же резервуаре.
  15. 15. Способ по п.1, отличающийся тем, что вторая смесь имеет вязкость 0,10±0,01 Па-с (100±10 сП).
  16. 16. Стабильный офтальмологический состав, полученный способом по любому из пп.1-15.
  17. 17. Офтальмологический состав по п.16, отличающийся тем, что указанный офтальмологический состав упакован в контейнер для единичной дозы.
  18. 18. Применение стабильного офтальмологического состава по п.16 для лечения глазной гипертензии и глаукомы.
  19. 19. Способ лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающий нанесение эффективного количества стабильного офтальмологического состава по п. 16 по меньшей мере один раз в сутки или два раза в сутки на глаз нуждающегося в этом пациента.
    - 14 030535
EA201690532A 2013-10-17 2014-10-13 Не содержащий консерванта офтальмологический фармацевтический состав EA030535B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3085DE2013 IN2013DE03085A (ru) 2013-10-17 2014-10-13
PCT/IB2014/065262 WO2015056149A1 (en) 2013-10-17 2014-10-13 Preservative-free ophthalmic pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690532A1 EA201690532A1 (ru) 2016-09-30
EA030535B1 true EA030535B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=52023563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690532A EA030535B1 (ru) 2013-10-17 2014-10-13 Не содержащий консерванта офтальмологический фармацевтический состав

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9801813B2 (ru)
EP (1) EP3057576A1 (ru)
CA (1) CA2924562A1 (ru)
EA (1) EA030535B1 (ru)
IN (1) IN2013DE03085A (ru)
UA (1) UA116273C2 (ru)
WO (1) WO2015056149A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021198911A1 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 Sentiss Pharma Private Limited A sterilization process of timolol gel forming solution through aseptic filtration
EP4281040A1 (en) * 2021-01-21 2023-11-29 Kowa Company, Ltd. Methods of treating fuchs endothelial corneal dystrophy after descemetorhexis
CN112920138B (zh) * 2021-01-27 2023-03-07 成都摩尔生物医药有限公司 一种噻吗洛尔杂质的制备方法
KR20220169379A (ko) 2021-06-18 2022-12-27 대우제약 주식회사 고점도 점안제를 무균여과하는 방법
EP4309644A1 (en) * 2022-07-22 2024-01-24 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Preservative-free ophthalmic composition comprising an antiglaucoma agent
US20240091268A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-21 Combangio, Inc. Preparation and purification methods for mesenchymal stem cell derived secretome

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011013794A1 (ja) * 2009-07-30 2011-02-03 わかもと製薬株式会社 点眼用水性組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438123A (en) * 1980-03-04 1984-03-20 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions of carbonic anhydrase inhibitors for topical application in the treatment of elevated intraocular pressure
US4797413A (en) 1986-05-14 1989-01-10 Merck & Co., Inc. Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
US4731368A (en) 1986-12-08 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Thienopyridine sulfonamides and their ophthalmological formulation
US4847289A (en) 1987-06-08 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
US5378703A (en) 1990-04-09 1995-01-03 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5153192A (en) 1990-04-09 1992-10-06 Alcon Laboratories, Inc. Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
IE911192A1 (en) 1990-04-12 1991-10-23 Merck & Co Inc Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US6071904A (en) * 1996-12-11 2000-06-06 Alcon Laboratories, Inc. Process for manufacturing ophthalmic suspensions
IT1395044B1 (it) 2009-06-30 2012-09-05 Marzoli Spa Apritoio a flusso assiale
JP5558582B2 (ja) * 2009-12-03 2014-07-23 ルピン・リミテッド 眼科用医薬組成物の調製方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011013794A1 (ja) * 2009-07-30 2011-02-03 わかもと製薬株式会社 点眼用水性組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anonymous: "CELLOSIZE Hydroxyethyl Cellulose", 1 August 2005 (2005-08-01), pages 1-27, XP055167024, USA Retrieved from the Internet: URL:http://www.dow.com/assets/attachments/industry/bui1ding_construction/Cellosize_brochure.pdf [retrieved on 2015-02-03], page 14, line 1 - page 15, last line; figures 5, 6, page 17, right-hand column, paragraph 1, page 18; figure 9 *
Anonymous: "NATROSOL Hydroxyethylcellulose A Nonionic Water-Soluble Polymer Physical and Chemical Properties", 31 December 1999 (1999-12-31), XP55093872, Retrieved from the Internet: URL:http://www.brenntagspecialties.com/en/downloads/Products/Multi_Market_Principals/Aqualon/Natrosol_HEC_Booklet.pdf [retrieved on 2013-12-17], page 9, line 1 - page 10, right-hand column, paragraph 3; figures 6, 8, page 18 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9801813B2 (en) 2017-10-31
EA201690532A1 (ru) 2016-09-30
WO2015056149A1 (en) 2015-04-23
US20160235665A1 (en) 2016-08-18
CA2924562A1 (en) 2015-04-23
IN2013DE03085A (ru) 2015-04-24
UA116273C2 (uk) 2018-02-26
EP3057576A1 (en) 2016-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104274396B (zh) 用于不含防腐剂的非粘性前列腺素类溶液的聚合物给药系统
KR102496463B1 (ko) 주사용의 안정한 보존제-비함유 산동 및 항-염증 용액
EA030535B1 (ru) Не содержащий консерванта офтальмологический фармацевтический состав
US20230381016A1 (en) Ophthalmic composition and delivery device thereof
RU2582392C2 (ru) Композиции и способы для нехирургического лечения птоза
KR20170018962A (ko) 안과용 조성물
JP6704400B2 (ja) 眼科用液剤
AU2020220957B2 (en) Formulations of 4-(7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-benzonitrile
WO2017066052A1 (en) Formulations and methods for treating high intraocular pressure
US20240139166A1 (en) Ophthalmic compositions for presbyopia
US11395825B2 (en) Compositions and methods for treating eyes and methods of preparation
US11229596B2 (en) Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions
US20200306218A1 (en) Ophthalmic composition for treating dry eye and symptoms thereof
JP2022116147A (ja) 一酸化窒素放出プロスタミドを含有する眼科用組成物
CN115279378A (zh) 包含d2o的眼用组合物
EP3706715A1 (en) Ophthalmic pharmaceutical composition containing a combination of brinzolamide and brimonidine and method of preparation thereof
WO2014120293A1 (en) Ophthalmic formulations
CN104208015A (zh) 含有曲伏前列腺素和防腐剂的眼部制剂
GR1010024B (el) Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση που περιλαμβανει βριμονιδινη
EP2827838A1 (en) Ophthalmic pharmaceutical composition containing a carbonic anhydrase inhibitor and method for the preparation thereof
US20220323448A1 (en) Compositions and methods for treating eyes and methods of preparation
RU2781022C2 (ru) Офтальмологические композиции, содержащие простамид, высвобождающий окись азота

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ TJ TM