KR20220169379A - 고점도 점안제를 무균여과하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고점도의 점안제을 무균여과하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 점도 증가제로 수용성 셀룰로오스 고분자를 고온의 물에 용해한 후 110 내지 122.5℃의 온도에서 5분 내지 5시간 동안 가열처리한 다음 냉각하고 나서 유효성분으로 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염을 추가로 용해하거나 혼합한 다음 필터로 무균여과하여 고점도 점안제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고점도의 점안제을 무균여과하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 점도 증가제로 수용성 셀룰로오스 고분자를 고온의 물에 용해한 후 110 내지 122.5℃의 온도에서 5분 내지 5시간 동안 가열처리한 다음 냉각하고 나서 유효성분으로 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염을 추가로 용해하거나 혼합한 다음 필터로 무균여과하여 고점도 점안제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
점안제(점안액, eye drop)는 수용액 또는 현탁제로 제조되어 판매되고 있으며, 균이 안구에 들어갈 경우 심각한 질환을 일으킬 수 있기 때문에 용기에 충전 전에 무균과정을 거쳐서 충전하여야 한다. 무균방법은 고온멸균, 적외선, 무균여과 등 다양한 방법이 있다.
무균 방법을 설정하기 위해서는 제제의 특성 및 첨가되는 성분들에 대한 물리화학적 성질을 고려하여 설정하여야 하는데, 무균성을 유지하면서 품질과 안정성을 유지하는 것이 가장 중요하다.
예로 들어 현탁점안액는 주성분이 물에 녹지 않는 난용성 약물을 사용함으로 무균여과 방법을 사용할 수 없다. 이를 해결하기 위해서는 원료를 각각 고온멸균하여 혼합하거나 원료를 혼합한 후 제조 탱크에서 고온멸균방법을 주로 사용한다, 그러나 이러한 방법은 고온멸균과정 중 원료들의 고온멸균방법에 따른 물리화학적 변화가 없어야 적용이 가능하다. 고온멸균 등의 물리화학적 변화를 최소화하기 위한 방법은 무균여과 방법이나 무균여과는 0.22 μm의 필터를 사용하여야 함으로 현탁제의 입자 크기를 나노 사이즈로 제조하여 무균여과를 하는 방법들이 개발되고 있다. 그러나 나노 입자 크기를 제조하기 위해서는 일반적으로 제조하는 점안액보다 많은 연구비와 고가의 장비 또는 고가의 원료 등을 사용하고 재결정 등의 많은 사항을 고려하여 제조하여야 한다.
수용액상태의 무균방법은 모든 무균방법을 사용할 수 있으나 첨가되는 원료의 안정성에 따른 무균방법이 고려되어야 한다. 예로 들어 주성분이나 부형제들이 적외선이나 고온, 고압에 변질되는 방법은 제외하고 무균방법을 설정해야 된다. 화합물들은 각각 물리화학적 성질에 따라 적외선, 고온, 고압에 분해가 일어나 유연물질이 발생하게 되고 이는 품질에 영향을 끼치며 안전성에 문제가 발생할 수가 있기 때문이다. 이에 수용액은 무균여과 방법을 주로 사용하게 된다. 무균여과를 사용한 점안액은 무균성이 높고, 제조과정이 편리하다.
그러나 모든 수용액 상태의 점안제들이 무균여과방법을 통해서 제조될 수는 없다. 이유는 무균여과방법을 사용하기 위해서도 여러 조건이 필요하다. 무균여과방법을 사용하기 위해서는 여과를 하기 위한 필터의 재질, 필터의 제조사, 필터의 형태, 필터의 크기, 수용액의 점도, 주성분의 필터 재질에 대한 흡착 등 많은 것이 고려되어야 한다.
특히, 수용액의 점도가 높을수록 무균여과가 되지 않는다. 수용액을 저점도로 제조하면 무균여과가 가능하나 주성분에 따라 눈에 대한 머무름 시간을 오래 유지하고 눈에 대한 보습효과를 증가하기 위해서 고점도의 점안제가 제조 판매되고 있다. 고점도의 점안액을 무균성을 해결하기 위해서 점도 증가제를 따로 고온멸균한 후 무균성을 유지한 채로 무균여과한 액과 혼합하여 제조하는 방법, 점도증가제가 여과하기 좋은 조건인 40~60℃에서 여과하는 방법 등이 있다.
한편, 도르졸라미드 염산염(dorzolamide hydrochloride)은 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase) 억제제로 안압 강하 효과를 가지고 있다. 티몰롤 말레산염(timolol maleate)은 베타 차단제(beta blocker)로 안압 강하 효과를 가지고 있다. 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염은 복합제제의 형태로 개방각 녹내장 환자 또는 베타 차단제에 불충분하게 반응하는 고안압 환자의 증가된 안압 감소을 위하여 코솝(Cosopt) 점안액의 상표명으로 시판되고 있다. 상기 점안제의 유효성분인 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염은 고온멸균이 불가능한 성분이다. 이와 관련하여 국제공개번호 WO 2015/056149 A1호에서는 무방부제(preservative-free) 안과 약제학적 제형에 대하여 개시를 하면서, 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염을 무균여과를 하기 위해서 점도증가제를 94~97℃에서 7~8시간 동안 가열한 후 무균여과를 하였다. 그러나 상기 방법으로 제조를 하게 되면 제조시간이 길어져 제품의 생산단가에 가장 영향을 끼치는 인건비 등에 영향을 받게 되는 단점이 발생한다.
이에 본 발명은 고점도의 유효성분으로 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염을 포함하는 점안제를 무균여과가 가능하게 하여 품질과 안정성을 유지하면서도 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 (a) 점도 증가제로 수용성 셀룰로오스 고분자를 고온의 물에 용해하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 용액을 110 내지 122.5℃의 온도에서 5분 내지 5시간 동안 가열처리한 다음 냉각하는 단계; (c) 상기 (b) 단계에서 얻은 용액에 유효성분으로 도르졸라미드 염산염(dorzolamide hydrochloride) 및 티몰롤 말레산염(timolol maleate)을 넣고 용해하거나; 상기 (b) 단계에서 얻은 용액과 별도로 제조된 유효성분인 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염이 용해된 용액을 혼합하는 단계; 및 (d) 상기 (c) 단계에서 얻은 용액을 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계;를 포함하는 고점도 점안제의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따르면, (a) 점도 증가제로 수용성 셀룰로오스 고분자를 고온의 물에 용해하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 용액을 110 내지 122.5℃의 온도에서 5분 내지 5시간 동안 가열처리한 다음 냉각하는 단계; (c) 상기 (b) 단계에서 얻은 용액에 유효성분으로 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염을 넣고 용해하거나; 상기 (b) 단계에서 얻은 용액과 별도로 제조된 유효성분인 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염이 용해된 용액을 혼합하는 단계; 및 (d) 상기 (c) 단계에서 얻은 용액을 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계;를 포함하는 고점도 점안제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (a)의 수용성 셀룰로오스 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose) 및 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (a)의 수용성 셀룰로오스 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 히드록시에틸셀룰로오스의 분자량은 1,000 내지 1,300 kDa일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 점도 증가제로 수용성 셀룰로오스 고분자는 고점도 점안제 전체 중량에 대하여 0.1 내지 1.0 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 점도 증가제로 수용성 셀룰로오스 고분자는 고점도 점안제 전체 중량에 대하여 0.2 내지 0.8 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 점도 증가제로 수용성 셀룰로오스 고분자는 고점도 점안제 전체 중량에 대하여 0.3 내지 0.5 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (a)의 고온의 물은 60 내지 100℃의 물일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (a)의 고온의 물은 60 내지 80℃의 물일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 얻은 용액을 모세관점도계 2(측정범위 20~100 mm2/s)로 측정할 경우 점도가 65 내지 85 mm2/s일 수 있고, 모세관점도계 2C(측정범위 60~300 mm2/s)로 측정할 경우 점도가 60 내지 70 mm2/s일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 121 내지 122.5℃의 온도로 가열처리를 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 가열처리를 고압증기멸균기(autoclave) 또는 이중자켓식 고온고압멸균기로 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 상기 단계 (b)에서 가열처리를 고압증기멸균기로 5 내지 20분 동안 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 상기 단계 (b)에서 가열처리를 이중자켓식 고온고압멸균기로 30분 내지 5시간 동안 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 용액을 가열처리한 다음 20 내지 40℃로 냉각할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (c)에서 유효성분으로 도르졸라미드 염산염을 0.5 내지 4.0 w/v%의 농도로 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (c)에서 유효성분으로 도르졸라미드 염산염을 1.0 내지 2.5 w/v%의 농도로 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (c)에서 유효성분으로 티몰롤 말레산염을 0.1 내지 2.0 w/v%의 농도로 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (c)에서 유효성분으로 티몰롤 말레산염을 0.5 내지 1.0 w/v%의 농도로 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (c)에서 안정화제, 삼투압조절제, 보존제 및/또는 pH 조절제가 추가로 용해될 수 있다. 본 발명에서 상기 안정화제, 삼투압조절제, 보존제 및/또는 pH 조절제는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것이 추가로 첨가될 수 있고, 이에 따른 특별한 제한은 없다. 예를 들면, 본 발명에 따른 고점도 점안제가 다회용으로 제조될 경우 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride) 같은 보존제가 추가로 첨가될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (b) 또는 단계 (c) 후에 물을 추가하여 용액의 최종 부피(volume)를 조절할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (d)에서 필터는 0.2 micron Supor™ ECV일 수 있다. 0.2 micron Supor™ ECV는 PALL사에서 시판하는 폴리에테르설폰(polyethersulfone, PES) membrane 필터이다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (d)에서 필터 이전에 전처리 필터(pre-filter)를 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 전처리필터가 0.45 내지 1 micron 필터일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (d)에서 필터로 여과한 후의 용액을 모세관점도계 2(측정범위 20~100 mm2/s)로 측정할 경우 점도가 65 내지 85 mm2/s일 수 있고, 모세관점도계 2C(측정범위 60~300 mm2/s)로 측정할 경우 점도가 60 내지 70 mm2/s일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 고점도의 유효성분으로 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염을 포함하는 점안제를 무균여과가 가능하게 하여 품질과 안정성을 유지하면서도 생산 시간 및 생산 단가를 감소시켜 경제적으로 제조할 수 있다.
도 1은 고압증기멸균기(autoclave)를 이용한 열처리 공정 및 제조 방법을 나타낸 개략도이다.
도 2는 조제 탱크의 2중자켓 스팀으로 열처리 하는 공정 및 제조 방법을 나타낸 개략도이다.
도 2는 조제 탱크의 2중자켓 스팀으로 열처리 하는 공정 및 제조 방법을 나타낸 개략도이다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명한다. 다만 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 실시예에서 대조약(control drug)으로 사용된 코솝(Cosopt) 점안제의 조성은 다음의 표 1과 같다.
[표 1]
본 실시예에서 사용된 히드록시에틸셀룰로오스에 대한 정보는 다음의 표 2와 같다.
[표 2]
코솝 점안제 및 히드록시에틸셀룰로오스 용액의 제조 조건, 점도 및 여과가능 여부를 표 3에 나타내었다. 점도 측정은 모세관점도계 2(측정범위 20~100 mm2/s) 및 2C(측정범위 60~300 mm2/s)를 사용하여 30℃의 온도를 유지하며 대한약전 일반시험법 중 모세관측정법에 따라 사용하였다.
[표 3]
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 저점도인 natrosolTM 250 G를 사용할 경우 여과는 가능하나 점도가 높지 않고, 고점도인 natrosolTM 250 HHX를 사용할 경우 들어가는 농도에 관계없이 여과가 되지 않음을 알 수 있었다.
실시예 1: 고점도 HEC 가열처리 후 점도 및 여과 측정 결과
다음과 같이 고점도 히드록시에틸셀룰로오스(HEC)를 사용하여 농도별로 용액을 제조한 다음 시간대 별로 가열처리 후 점도 및 여과 결과를 측정하여 표 4에 나타내었다.
1) 80℃ 증류수 600 mL에 히드록시에틸셀룰로오스를 각각 0.425~0.5g을 넣은 다음 교반하여 녹였다.
2) 상기 (1)에서 얻은 용액을 122.5℃의 고온멸균장비에 넣어 5~15분간 반응시킨 후 물을 넣어 1L로 제조하였다.
3) 상기 (2)에서 얻은 용액을 직경 47 mm membrane 필터로 여과시험을 실시하였다.
[표 4]
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 고점도 HEC(natrosolTM 250 HHX)를 고온으로 가열처리한 경우 점도는 대조약인 코솝 점안제와 유사하면서 여과도 가능한 것을 알 수 있었다.
실시예 2: 필터 종류에 따른 여과 결과
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 고점도 히드록시에틸셀룰로오스(HEC)를 사용하여 농도별로 용액을 제조한 다음 122.5℃에서 시간대 별로 가열처리 후 여과 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
표 5로부터 볼 수 있듯이, 같은 PES(polyethersulfone) 재질의 필터를 사용하였으나 ECV 필터의 경우만 여과가 되는 것을 확인하였다. ECV의 경우 0.45~1 μm의 전처리 필터(pre-filter)를 먼저 사용하여 여과 후 ECV를 사용하는 경우 여과 효율이 더 늘어남을 알 수 있었다.
실시예 3: 생산용 필터 종류에 따른 여과 결과
다음과 같이 고점도 히드록시에틸셀룰로오스(HEC)를 사용하여 농도별로 용액을 제조한 다음 가열처리 후 생산용 필터 종류에 따른 여과 결과를 측정하여 표 6에 나타내었다.
1) 80℃ 증류수 6L에 히드록시에틸룰로오스 각각 54 g을 넣은 다음 교반하여 녹였다.
2) 상기 (1)에서 얻은 용액을 122.5℃의 고온멸균장비에 넣어 10분간 반응시킨 후 물을 넣어 12L로 제조하였다.
3) 10인치 생산용 필터를 이용하여 여과시험을 실시하였다.
[표 6]
표 6에서 볼 수 있듯이, 같은 10인치 크기의 생산용 필터를 사용하였으나 ECV 필터의 경우만 여과가 되는 것을 확인하였다. ECV의 경우 0.45~1 μm의 전처리 필터를 먼저 사용하여 여과 후 ECV를 사용하는 경우 여과량이 더 늘어나고 여과 시간이 단축됨을 알 수 있었다.
실시예 4: 여과액의 유효성 결과
실시예 3에 따라 제조된 액을 10인치 생산용 필터에 여과를 진행하면서 여과액을 1L 간격으로 분획 받아 점도 유지가 되는지 확인하였다. 점도는 모세관점도계 2(20~100 mm2/s)를 사용하여 측정하였다.
[표 7]
표 7에서 볼 수 있듯이, 같은 10인치 크기의 생산용 필터를 사용하여 1L씩 분획 받아 점도를 확인하였으나, ECV 단독으로는 여과량이 적어서 10인치 1개당 유효성을 입증하기 힘들었고, 전처리 필터와의 조합을 사용한 경우 ECV 10인치당 6L 까지만 점도가 유지됨을 알 수 있었다.
실시예 5: 대량생산(100 L) 조건에 따른 여과 결과
다음과 같이 제조된 점안제의 유효성분의 함량 및 점도 분석을 실시하였고, 그 결과를 표 8에 나타내었다.
1) 80℃ 증류수 50 L에 히드록시에틸셀룰로오스를 각각 최종 함량 0.425~0.5 w/v%가 되도록 첨가한 후 교반하여 녹였다.
2) 상기 (1)에서 얻은 용액을 고압증기멸균기를 사용하여 121.0~122.5℃로 유지한 채 각각 5~20분간 반응시킨 후 물을 넣어 용액을 72 L로 맞추고 교반하였다.
3) 상기 (2)에서 얻은 용액에 도르졸라미드 염산염 2.226 kg, 티몰롤 말레산염 683 g, 시트르산 나트륨 294 g, D-만니톨 1.6 kg 및 염화 벤잘코늄 7.5 g을 넣고 녹인 후 수산화나트륨으로 pH를 5.5로 조절한 다음 물을 넣어 100L로 하였다.
4) 20인치 생산용 필터를 이용하여 여과시험을 실시하였다. 모세관점도계 2(20~100 mm2/s)를 사용하여 점도를 측정하였다.
[표 8]
표 8에서 볼 수 있듯이, 같은 전처리 필터 20인치와 제균필터 20인치의 조합으로 제조된 점안제를 분석한 결과 유효성분인 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염이 안정하게 유지된 상태에서 무균여과가 가능한 고점도 점안제를 제공할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 6: 대량생산(300L) 조건에 따른 여과 결과
다음과 같이 제조된 점안제의 유효성분의 함량 및 점도 분석을 실시하였고, 그 결과를 표 9에 나타내었다.
1) 80℃ 증류수 270 L에 히드록시에틸셀룰로오스를 각각 최종 함량 0.4~0.5 w/v%가 되도록 첨가한 후 교반하여 녹였다.
2) 상기 (1)에서 얻은 용액을 이중자켓식 고온고압멸균기를 사용하여 121.0~122.5℃로 유지한 채 각각 0.5~5시간 반응시킨 후 40℃로 냉각/교반하였다.
3) 상기 (2)에서 얻은 용액에 도르졸라미드 염산염 6.678 kg, 티몰롤 말레산염 2.05 kg, 시트르산 나트륨 882 g, D-만니톨 4.8 kg 및 염화 벤잘코늄 22.5 g을 넣고 녹인 후 수산화나트륨으로 pH를 5.5로 조절한 다음 물을 넣어 300L로 하였다.
4) 20인치 생산용 필터를 이용하여 여과시험을 실시하였다. 모세관점도계 2(20~100 mm2/s)를 사용하여 점도를 측정하였다.
[표 9]
표 9에서 볼 수 있듯이, 같은 전처리 필터 20인치와 제균필터 20인치의 조합으로 제조된 점안제를 분석한 결과 유효성분인 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염이 안정하게 유지된 상태에서 무균여과가 가능한 고점도 점안제를 제공할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 특히 여과 압력이 늘어날수록 여과량과 여과 후 점도가 상승하는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (23)
- (a) 점도 증가제로 수용성 셀룰로오스 고분자를 고온의 물에 용해하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 용액을 110 내지 122.5℃의 온도에서 5분 내지 5시간 동안 가열처리한 다음 냉각하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 용액에 유효성분으로 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염을 넣고 용해하거나; 상기 (b) 단계에서 얻은 용액과 별도로 제조된 유효성분인 도르졸라미드 염산염 및 티몰롤 말레산염이 용해된 용액을 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서 얻은 용액을 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계;를 포함하는 고점도 점안제의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 수용성 셀룰로오스 고분자가 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 수용성 셀룰로오스 고분자가 히드록시에틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 히드록시에틸셀룰로오스의 분자량이 1,000 내지 1,300 kDa인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수용성 셀룰로오스 고분자가 0.1 내지 1.0 w/v%의 농도로 용해되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 고온의 물이 60 내지 100℃의 물인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 얻은 용액의 점도가 모세관점도계 2로 측정시 65 내지 85 mm2/s인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 얻은 용액의 점도가 모세관점도계 2C로 측정시 60 내지 70 mm2/s인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 121 내지 122.5℃의 온도로 가열처리하는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 가열처리가 고압증기멸균기(autoclave) 또는 이중자켓식 고온고압멸균기로 수행되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 가열처리가 고압증기멸균기로 5 내지 20분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 가열처리가 이중자켓식 고온고압멸균기로 30분 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 가열처리한 다음 20 내지 40℃로 냉각하는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 도르졸라미드 염산염이 0.5 내지 4.0 w/v%의 농도로 용해되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 도르졸라미드 염산염이 1.0 내지 2.5 w/v%의 농도로 용해되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 티몰롤 말레산염이 0.1 내지 2.0 w/v%의 농도로 용해되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 티몰롤 말레산염이 0.5 내지 1.0 w/v%의 농도로 용해되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 안정화제, 삼투압조절제, 보존제 및/또는 pH 조절제가 추가로 용해되는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (d)에서 필터가 0.2 micron Supor™ ECV인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (d)에서 필터 이전에 전처리 필터를 사용하는 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 전처리 필터가 0.45 내지 1 micron 필터인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (d)에서 필터로 여과한 후의 용액의 점도가 모세관점도계 2로 측정시 65 내지 85 mm2/s인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (d)에서 필터로 여과한 후의 용액의 점도가 모세관점도계 2C로 측정시 60 내지 70 mm2/s인 것을 특징으로 하는 고점도 점안제의 제조 방법.
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