TWI833913B - 含有迪夸弗索(diquafosol)或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係一種眼科用組合物,其含有迪夸弗索(DIQUAFOSOL)或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子。一種乾眼之預防或治療劑,其含有迪夸弗索或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子。一種乾眼治療用滴眼劑,其特徵在於:其係含有3%(w/v)之濃度之迪夸弗索鈉、羥乙基纖維素及K值為30之聚乙烯吡咯啶酮之溶解型且水性之乾眼治療用滴眼劑,且1次1~2滴、1天3次滴眼投予。
Description
本發明係關於一種含有迪夸弗索(DIQUAFOSOL)或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物。
迪夸弗索係亦被稱為P1
,P4
-二(尿苷-5')四磷酸或Up4U之嘌呤受體促效劑,具有淚液分泌促進作用,作為其鹽之迪夸弗索鈉製成「Diquas( 註冊商標 )
滴眼液3%」(以下亦稱為「Diquas( 註冊商標 )
滴眼液」)用於乾眼之治療(日本專利第3652707號公報(專利文獻1)、Diquas( 註冊商標 )
滴眼液3% 附件(非專利文獻1))。另一方面,Diquas( 註冊商標 )
滴眼液之用法用量通常為1次1滴、1天6次滴眼(非專利文獻1)。然而,於日常生活中,由於存在難以每天有規律地多次滴眼之狀況,因此存在因滴眼依從性不良而無法獲得預期效果之患者。
作為探索具有更高淚液量增加作用之新型乾眼治療劑之嘗試,已知將迪夸弗索或其鹽與既有之乾眼治療劑併用。於日本專利特開2012-077080號公報(專利文獻2)中,揭示藉由併用迪夸弗索或其鹽及作為乾眼治療劑之玻尿酸,協同促進淚液分泌。於日本專利特開2015-160826號公報(專利文獻3)中,揭示藉由併用迪夸弗索或其鹽及作為乾眼治療劑之瑞巴派特,協同促進淚液分泌。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3652707號公報
[專利文獻2]日本專利特開2012-077080號公報
[專利文獻3]日本專利特開2015-160826號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Diquas(註冊商標)滴眼液3% 附件
[發明所欲解決之問題]
提供一種具有更高淚液量增加作用,且能夠提高滴眼依從性之含有迪夸弗索或其鹽之新穎眼科用組合物為頗有興味之課題。
[解決問題之技術手段]
本發明者等人進行了銳意研究,結果發現含有迪夸弗索或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物(以下亦稱為「本組合物」)具有較高之淚液量增加作用,與既有之Diquas( 註冊商標 )
滴眼液相比即便減少滴眼次數亦具有同等之治療效果。進而,發現本組合物未表現出神經刺激性,而能夠進一步改善滴眼液之滴入舒適感。即,本發明係關於以下。
(1)一種眼科用組合物,其含有迪夸弗索或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子。
(2)如(1)所記載之眼科用組合物,其中上述乙烯系高分子包含聚乙烯吡咯啶酮。
(3)如(1)或(2)所記載之眼科用組合物,其中上述纖維素系高分子包含選自由羥乙基纖維素及甲基纖維素所組成之群中之至少1種。
(4)如(1)至(3)中任一項所記載之眼科用組合物,其包含K值為17以上之聚乙烯吡咯啶酮。
(5)如(1)至(4)中任一項所記載之眼科用組合物,其包含K值為17~90之聚乙烯吡咯啶酮。
(6)如(1)至(5)中任一項所記載之眼科用組合物,其包含K值為30之聚乙烯吡咯啶酮。
(7)如(1)至(6)中任一項所記載之眼科用組合物,其中上述乙烯系高分子之濃度為0.001%(w/v)以上。
(8)如(1)至(7)中任一項所記載之眼科用組合物,其中上述纖維素系高分子之濃度為0.0001~5%(w/v)。
(9)如(1)至(8)中任一項所記載之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索或其鹽之濃度為0.0001~10%(w/v)。
(10)如(1)至(9)中任一項所記載之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索或其鹽之濃度為0.01~5%(w/v)。
(11)如(1)至(10)中任一項所記載之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索或其鹽之濃度為1~5%(w/v)。
(12)如(1)至(11)中任一項所記載之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索或其鹽之濃度為3%(w/v)。
(13)如(1)至(12)中任一項所記載之眼科用組合物,其係滴眼劑。
(14)如(1)至(13)中任一項所記載之眼科用組合物,其為水性。
(15)如(1)至(14)中任一項所記載之眼科用組合物,其為溶解型。
(16)如(1)至(15)中任一項所記載之眼科用組合物,其黏度於25℃下為1~500 mPa・s。
(17)如(1)至(16)中任一項所記載之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索之鹽為迪夸弗索鈉。
(18)如(1)至(17)中任一項所記載之眼科用組合物,其係用於乾眼之預防或治療。
(19)如(1)至(18)中任一項所記載之眼科用組合物,其特徵在於:其係1次1~5滴、1天1~6次滴眼投予。
(20)如(1)至(19)中任一項所記載之眼科用組合物,其特徵在於:其係1次1~2滴、1天2~4次滴眼投予。
(21)如(1)至(20)中任一項所記載之眼科用組合物,其特徵在於:其係1次1~2滴、1天3次或4次滴眼投予。
(22)一種乾眼之預防或治療劑,其含有迪夸弗索或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子。
(23)如(22)所記載之乾眼之預防或治療劑,其特徵在於:其係1次1~2滴、1天3次或4次滴眼投予。
(24)一種乾眼治療用滴眼劑,其特徵在於:其係含有3%(w/v)之濃度之迪夸弗索鈉、羥乙基纖維素及K值為30之聚乙烯吡咯啶酮之溶解型且水性之乾眼治療用滴眼劑,且1次1~2滴、1天3次滴眼投予。
(25)一種乾眼之治療方法,其包括向患者投予含有迪夸弗索或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物。
(26)一種含有迪夸弗索或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物之用途,其係用於製造用於乾眼之預防或治療之醫藥。
(27)一種含有迪夸弗索或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物,其用於乾眼之預防或治療。
[發明之效果]
由下述試驗結果亦可知,本組合物具有較高之淚液量增加作用。因而,本組合物與將既有之Diquas( 註冊商標 )
滴眼液進行滴眼投予之情形相比較,期待更強之乾眼治療效果。又,既有之Diquas( 註冊商標 )
滴眼液需要1天6次滴眼,亦存在因滴眼依從性不良而無法獲得預期效果之患者,但本組合物對乾眼具有充分之治療效果並且減少滴眼次數,期待滴眼依從性之提高。進而,既有之Diquas( 註冊商標 )
滴眼液含有3%(w/v)之濃度之迪夸弗索四鈉鹽,但期待本組合物以更低濃度發揮相同程度或其以上之乾眼治療效果。又,本組合物未表現出神經刺激性,而能夠改善滴眼液之滴入舒適感。
關於本發明進一步詳細地進行說明。
於本說明書中,「(w/v)%」意指本發明之眼科用組合物100 mL中所包含之對象成分之質量(g)。
於本說明書中,「PVP」意指聚乙烯吡咯啶酮。
於本說明書中,「HEC」意指羥乙基纖維素。
於本說明書中,「MC」意指甲基纖維素。
於本說明書中,「CMC-Na」意指羧甲基纖維素鈉。
於本說明書中,「HPMC」意指羥丙基甲基纖維素。
「迪夸弗索」係下述化學結構式所表示之化合物。
[化1]
作為「迪夸弗索之鹽」,只要為醫藥上容許之鹽,則無特別限制,可列舉:與鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅等之金屬鹽;與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽;與乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸之鹽;與溴化甲烷、碘化甲烷等之四級銨鹽;與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子之鹽;與氨之鹽;與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等有機胺之鹽等。
於本發明中,「迪夸弗索或其鹽」中亦包含迪夸弗索(游離體)或其鹽之水合物及有機溶劑合物。
於「迪夸弗索或其鹽」中存在多晶型及多晶型群(多晶型系統)之情形時,該等多晶型體及多晶型群(多晶型系統)亦包含於本發明之範圍。此處,所謂多晶型群(多晶型系統),意指於根據該等結晶之製造、晶化、保存等條件及狀態,晶形發生變化之情形時之各階段中之各種晶形及其整個過程。
作為本發明之「迪夸弗索或其鹽」,較佳為迪夸弗索之鈉鹽,尤佳為下述化學結構式所表示之迪夸弗索四鈉鹽(於本說明書中,亦簡稱為「迪夸弗索鈉」)。
[化2]
關於迪夸弗索或其鹽,可利用日本專利特表2001-510484號公報中所揭示之方法等製造。
本組合物亦可含有除迪夸弗索或其鹽以外之有效成分,亦可含有迪夸弗索或其鹽作為唯一之有效成分。
於本發明中,迪夸弗索或其鹽之濃度並無特別限定,例如較佳為0.0001~10%(w/v),更佳為0.001~5%(w/v),進而較佳為0.01~5%(w/v),進而更佳為0.1~5%(w/v),最佳為1~5%(w/v),尤佳為3%(w/v)。更具體而言,較佳為0.001%(w/v)、0.002%(w/v)、0.003%(w/v)、0.004%(w/v)、0.005%(w/v)、0.006%(w/v)、0.007%(w/v)、0.008%(w/v)、0.009%(w/v)、0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.03%(w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)、0.06%(w/v)、0.07%(w/v)、0.08%(w/v)、0.09%(w/v)、0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、0.3%(w/v)、0.4%(w/v)、0.5%(w/v)、0.6%(w/v)、0.7%(w/v)、0.8%(w/v)、0.9%(w/v)、1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、4.5%(w/v)或5%(w/v)。
於本發明中,所謂「乙烯系高分子」,係使具有雙鍵之乙烯基化合物聚合所獲得之合成高分子之1種。乙烯系高分子只要為醫藥上容許者,則無特別限定,例如可列舉:聚乙烯醇等乙烯醇系高分子、聚乙烯吡咯啶酮等乙烯基吡咯啶酮系高分子、羧基乙烯基聚合物等。其中,較佳為聚乙烯吡咯啶酮等乙烯基吡咯啶酮系高分子。
又,乙烯系高分子之分子量並無特別限制,例如可使用重量平均分子量為2500~300萬、較佳為1萬~150萬、更佳為1萬~50萬、進而較佳為1萬~40萬左右者。
又,該等乙烯系高分子可使用市售者,亦可組合該等化合物之1種或2種以上而使用。
於本發明中,乙烯系高分子之濃度並無特別限定,例如可為0.001%(w/v)以上,較佳為0.001~10%(w/v),更佳為0.01~10%(w/v),進而較佳為0.05~10%(w/v),進而更佳為0.1~10%(w/v),進一步更佳為0.1~5%(w/v),尤佳為1~5%(w/v)。
於本發明中,所謂聚乙烯吡咯啶酮,係N-乙烯基-2-吡咯啶酮聚合而得之高分子化合物。本發明中所使用之聚乙烯吡咯啶酮之K值較佳為17以上,更佳為17~90,進而較佳為25~90,進而更佳為30~90,尤佳為30。例如可列舉:聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮K40、聚乙烯吡咯啶酮K50、聚乙烯吡咯啶酮K60、聚乙烯吡咯啶酮K70、聚乙烯吡咯啶酮K80、聚乙烯吡咯啶酮K85、聚乙烯吡咯啶酮K90、聚乙烯吡咯啶酮K120等。再者,聚乙烯吡咯啶酮之K值係與分子量相關之黏性特性值,係將利用毛細管黏度計測得之相對黏度值(25℃)應用於下述Fikentscher之式(1)而計算之數值。
[數1]
式(1)中,ηrel
為聚乙烯吡咯啶酮水溶液相對於水之相對黏度,c為聚乙烯吡咯啶酮水溶液中之聚乙烯吡咯啶酮濃度(%)。
於本發明中,聚乙烯吡咯啶酮可單獨使用1種,且亦可任意組合K值不同之2種以上聚乙烯吡咯啶酮而使用。
於本發明中,聚乙烯吡咯啶酮之濃度並無特別限定,例如可為0.001%(w/v)以上,較佳為0.001~10%(w/v),更佳為0.01~10%(w/v),進而較佳為0.05~10%(w/v),進而更佳為0.1~10%(w/v),進一步更佳為0.1~5%(w/v),尤佳為1~5%(w/v)。
本組合物進而含有纖維素系高分子。所謂纖維素,係D-葡萄吡喃糖以β1→4葡萄糖苷鍵相連之纖維狀高分子。於本發明中,所謂「纖維素系高分子」,係以纖維素或其衍生物為單元而構成之高分子。
作為纖維素系高分子,只要為醫藥上容許者,則無特別限定,例如可列舉:甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素等,較佳為羥乙基纖維素、甲基纖維素,更佳為羥乙基纖維素。
於本發明中,纖維素系高分子可單獨使用1種,且亦可任意組合2種以上纖維素系高分子而使用。
本組合物中之纖維素系高分子之濃度並無特別限定,例如較佳為0.0001~5%(w/v),更佳為0.001~3%(w/v),進而較佳為0.01~2%(w/v),進而更佳為0.1~1%(w/v)。
作為本組合物中所使用之乙烯系高分子與纖維素系高分子之組合,較佳為聚乙烯吡咯啶酮與羥乙基纖維素之組合,更佳為K值為30之聚乙烯吡咯啶酮(聚乙烯吡咯啶酮K30)與羥乙基纖維素之組合。於將K值為30之聚乙烯吡咯啶酮與羥乙基纖維素組合使用之情形時,K值為30之聚乙烯吡咯啶酮之濃度例如較佳為0.1~5%(w/v),羥乙基纖維素之濃度較佳為0.01~2%(w/v)。
又,本組合物中所添加之聚乙烯吡咯啶酮及羥乙基纖維素之量可設定為使本組合物之黏度成為下述較佳之範圍。
於本組合物中,可含有聚乙烯吡咯啶酮、較佳為K值為30之聚乙烯吡咯啶酮作為唯一之乙烯系高分子,含有羥乙基纖維素作為唯一之纖維素系高分子。
於本組合物中,可使用泛用之技術,視需要進一步添加製藥學上容許之添加劑。例如,可視需要選擇並添加磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鈉、乙酸鈉、ε-胺基己酸等緩衝劑;氯化鈣、氯化鈉、氯化鉀、濃甘油等等張劑;乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈉水合物等穩定劑;聚山梨糖醇酯等界面活性劑;抗壞血酸等抗氧化劑;氯化苄烷銨、洛赫西定葡萄糖酸鹽等防腐劑;鹽酸、氫氧化鈉等pH調節劑等。該等添加劑可單獨使用1種,且亦可任意組合2種以上而使用。
如上所述,本組合物可含有氯化苄烷銨、洛赫西定葡萄糖酸鹽等防腐劑,亦可不含有防腐劑,或實質上不含有防腐劑。
本組合物之pH只要為醫藥上容許之範圍,則不限定於特定之值。然而,本組合物之pH較佳為8以下,更佳為4~8之範圍,進而較佳為5~8之範圍,進而更佳為6~8之範圍,尤佳為7之附近。
於本發明中,所謂「眼科用組合物」,指用於眼疾等之預防及/或治療之組合物。作為其劑型,例如可列舉滴眼劑、眼軟膏、注射劑、軟膏(例如可投予至眼瞼皮膚)等,較佳為滴眼劑。此處,滴眼劑與滴眼液或滴眼藥同義,隱形眼鏡用滴眼劑亦包含於滴眼劑之定義。
本組合物較佳為將水作為溶劑(基劑)之水性眼科用組合物,更佳為水性滴眼劑。
本組合物根據有效成分或添加物之性質、含量等,可為溶解型滴眼劑,亦可為懸濁型滴眼劑。
本組合物之黏度只要為醫藥上容許之範圍,則無特別限定,以成為較佳為1~500 mPa・s之範圍、更佳為1~100 mPa・s之範圍、進而較佳為1~50 mPa・s之範圍、進而更佳為1~40 mPa・s之範圍之方式進行調整,利用旋轉黏度計(25℃;50 s-1
之剪切速率)測定。
本組合物之滲透壓只要為醫藥上容許之範圍,則不限定於特定之值。然而,本組合物之滲透壓較佳為2以下,更佳為0.5~2之範圍,進而較佳為0.7~1.6之範圍,進而更佳為0.8~1.4之範圍,尤佳為0.9~1.2。
本組合物可收容於由各種原材料製造之容器中進行保存。例如,可使用聚乙烯製、聚丙烯製等容器。於本組合物為滴眼劑之情形時,收容於滴眼容器中,更詳細而言,收容於「多劑量型滴眼容器」或「單元劑量型滴眼容器」。
於本發明中,所謂「多劑量型滴眼容器」,指具備容器本體及可安裝於該容器本體之蓋,並且能夠自由地進行蓋之開封、再密封之滴眼容器。於該多劑量型滴眼容器中,通常為了使用固定期間而收容有多次分量之滴眼液。
另一方面,所謂「單元劑量型滴眼容器」,指以於瓶口部熔合密封蓋,於使用時將該蓋與瓶形本體之熔合部斷裂開封而使用為目的之滴眼容器。於該單元劑量型滴眼容器中,收容有一次或數次使用分量之滴眼液。再者,一般而言,單元劑量型滴眼容器中所收容之滴眼液不含有或實質上不含有氯化苄烷銨等防腐劑。
本組合物之用法可根據劑型、應投予患者之症狀之輕重、年齡、體重、醫生之判斷等進行適當變更,例如於選擇滴眼劑作為劑型之情形時,可1天1~6次、較佳為1天1~4次、更佳為1天1~2次、每天~每週滴眼投予1次量1~5滴、較佳為1~3滴、更佳為1~2滴、尤佳為1滴。此處,滴眼次數更具體而言例如較佳為1天6次、1天5次、1天4次、1天3次、1天2次或1天1次,更佳為1天6次、1天4次、1天3次或1天2次,進而更佳為1天4次或1天3次,尤佳為1天3次。
又,於本組合物中之迪夸弗索或其鹽之濃度為3%(w/v)之情形時,可1天6次、1天5次、1天4次、1天3次、1天2次或1天1次、較佳為1天6次、1天4次、1天3次或1天2次、更佳為1天4次或1天3次、尤佳為1天3次滴眼投予1次量1~5滴、較佳為1~3滴、更佳為1~2滴、尤佳為1滴。
又,1滴較佳為約0.1~30 μL,更佳為約0.5~20 μL,進而較佳為約1~15 μL。
本組合物作為乾眼之預防或治療劑有效。乾眼被定義為「由各種因素所引起之淚液及角結膜上皮之慢性疾病,且伴隨著眼睛不適感或視覺異常之疾病」,乾性角結膜炎(KCS:keratoconjunctivitis sicca)包含於乾眼。於本發明中,由配戴軟性隱形眼鏡所導致之乾眼症狀之發生亦包含於乾眼。
乾眼症狀中,除眼睛乾燥感、眼睛不適感、眼睛疲勞感、鈍重感、畏光感、眼痛、視力模糊(視力減退之眼)等自覺症狀以外,亦包括充血、角結膜上皮障礙等他覺所見。
關於乾眼之病因亦有許多不明之處,但報告其原因在於乾燥症候群(sjogren's syndrome);先天性無淚腺症;類肉瘤病;由骨髓移植所引起之移植物抗宿主病(GVHD:Graft Versus Host Disease);眼類天疱瘡;史蒂芬-瓊森(Stevens-Johnson)症候群;由沙眼等導致之淚器堵塞;糖尿病;由角膜折射矯正手術(LASIK:Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis)等導致之反射性分泌之降低;瞼板腺功能障礙;由眼瞼炎等導致之油層減少;由眼球突出、兔眼等導致之瞬目不全或眼瞼閉合不全;來自胚細胞之黏蛋白分泌降低;VDT(Visual Display Terminals,視覺顯示終端機)作業等。
又,本組合物可滴加於配戴軟性隱形眼鏡之乾眼患者之眼睛。此處,所謂滴加於配戴軟性隱形眼鏡之乾眼患者之眼睛,意指於在乾眼患者之角膜上配戴軟性隱形眼鏡之狀態下,滴加滴眼液。
[實施例]
以下示出藥理試驗之結果及製劑例,但該等為使本發明進一步易於理解者,而非限定本發明之範圍。
[試驗1]
使用正常雄性白色兔子,對本組合物之滴眼後之淚液量之經時變化進行評價。
(藥物製備方法)
滴眼液1:
按照表1所示之配方表,製備滴眼液1(表1中,單位為g/100 mL)。即,將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌精製水中調製成50 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液10 mL與滅菌精製水5 mL混合後,將PVP K30(1.2 g)溶解後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成20 mL,獲得3倍濃厚液。將羥乙基纖維素(15 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成1500 g後,進行高壓蒸汽滅菌(121℃、20分鐘),獲得1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液。於1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液3.6 g中添加3倍濃厚液4 mL,添加滅菌精製水調整為總量12 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液1。
滴眼液2:
按照表1所示之配方表,製備滴眼液2。即,將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌精製水中調製成50 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液10 mL與滅菌精製水5 mL混合後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成20 mL,獲得3倍濃厚液。將PVP K90(4 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成100 g後進行高壓蒸汽滅菌(121℃20分鐘),調製成4.00%(w/w)PVP K90溶液。於4.00%(w/w)PVP K90溶液6.0 g中添加3倍濃厚液4 mL,添加滅菌精製水調整為總量12 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液2。
滴眼液3:
按照表1所示之配方表,製備滴眼液3。即,將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌精製水中調製成50 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液10 mL與滅菌精製水5 mL混合後,將PVP K30(1.2 g)溶解後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成20 mL,獲得3倍濃厚液。於3倍濃厚液4 mL中添加滅菌精製水調整為總量12 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液3。
滴眼液4:
按照表1所示之配方表,製備滴眼液4。即,將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌精製水中調製成50 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液10 mL與滅菌精製水5 mL混合後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成20 mL,獲得3倍濃厚液。將羥乙基纖維素(15 g)溶解於滅菌精製水1500 mL中,進行高壓蒸汽滅菌(121℃、20分鐘),調製成1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液。於1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液3.6 g中添加3倍濃厚液4 mL,添加滅菌精製水調整為總量12 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液4。
滴眼液5:
按照表1所示之配方表,製備滴眼液5。即,將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌精製水中調製成50 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液10 mL與滅菌精製水5 mL混合後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成20 mL,獲得3倍濃厚液。於3倍濃厚液4 mL中添加滅菌精製水調整為總量12 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液5。
滴眼液6:
按照表2所示之配方表,製備滴眼液6(表2中,單位為g/100 mL)。即,將迪夸弗索鈉(18 g)、磷酸氫鈉水合物(1.2 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.06 g)溶解於滅菌精製水中調製成100 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液5 mL與滅菌精製水5 mL混合後,將PVP K25(0.9 g)、氯化鈉(0.135 g)溶解,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成15 mL,獲得2倍濃厚液。將羥乙基纖維素(15 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成1500 g後,進行高壓蒸汽滅菌(121℃、20分鐘),獲得1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液。於1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液3.75 g中添加2倍濃厚液7.5 mL,添加滅菌精製水調整為總量15 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液6。
滴眼液7:
按照表2所示之配方表,製備滴眼液7。即,將迪夸弗索鈉(18 g)、磷酸氫鈉水合物(1.2 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.06 g)溶解於滅菌精製水中調製成100 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液20 mL與滅菌精製水20 mL混合後,將PVP K30(2.4 g)、氯化鈉(0.54 g)溶解,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成60 mL,獲得2倍濃厚液。將羥乙基纖維素(15 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成1500 g後,進行高壓蒸汽滅菌(121℃、20分鐘),獲得1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液。於1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液25 g中添加2倍濃厚液50 mL,添加滅菌精製水調整為總量100 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液7。
滴眼液8:
按照表2所示之配方表,製備滴眼液8。即,將迪夸弗索鈉(18 g)、磷酸氫鈉水合物(1.2 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.06 g)溶解於滅菌精製水中調製成100 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液2.5 mL與滅菌精製水5 mL混合後,將PVP K60 45%水溶液(0.67 g)與氯化鈉(0.068 g)溶解後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成15 mL,藉此製備滴眼液8。
滴眼液9~11:
按照表3所示之配方表,製備滴眼液9(表3中,單位為g/100 mL)。即,將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌精製水中調製成50 mL而獲得6倍濃厚液。又,將6倍濃厚液10 mL與滅菌精製水5 mL混合後,將PVP K30(1.2 g)溶解後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,添加滅菌精製水調製成20 mL,獲得3倍濃厚液。將甲基纖維素(2 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成100 g後,進行高壓蒸汽滅菌(121℃、20分鐘),獲得2.00%(w/w)甲基纖維素溶液。於2.00%(w/w)甲基纖維素溶液3.0 g中添加3倍濃厚液4 mL,添加滅菌精製水調整為總量12 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液9。
滴眼液10、11利用與滴眼液9相同之方法製備。
再者,製備之滴眼液1~11之黏度係使用旋轉黏度計Kinexus pro+,於溫度25℃、剪切速率50s-1
下測定。
(試驗方法及藥物投予方法)
對正常雄性白色兔子(共計23隻46眼)滴加Benoxil( 註冊商標 )
滴眼液0.4%(參天製藥股份有限公司製造),實施局部麻醉。於3分鐘後將Schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)插入下眼瞼,於插入1分鐘後抽出,讀取濕潤部分之長度(淚液量)。將其作為前值。其次,將各滴眼液1~11滴眼1次(一組4隻8眼,僅滴眼液5為16隻32眼)。將Schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)插入下眼瞼3分鐘前,滴加Benoxil( 註冊商標 )
滴眼液0.4%(參天製藥股份有限公司製造),實施局部麻醉。各滴眼液滴眼60分鐘後,將Schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)插入下眼瞼,於插入1分鐘後抽出,讀取濕潤部分之長度(淚液量)。
(評價方法)
將滴眼液滴眼前後之淚液量之變化設為Δ淚液量(mm/分)而算出。
(試驗結果)
將滴眼後60分鐘內之Δ淚液量(mm/分)示於表1~3(各值為8隻眼之平均值。其中,僅滴眼液5為32隻眼之平均值)。又,按照以下基準對本組合物之淚液量增加作用進行評價。
+++:滴眼後60分鐘內之Δ淚液量(mm/分)為4 mm/分以上
++:滴眼後60分鐘內之Δ淚液量(mm/分)為1 mm/分以上且未達4 mm/分
+:滴眼後60分鐘內之Δ淚液量(mm/分)超過0 mm/分至未達1 mm/分
-:滴眼後60分鐘內之Δ淚液量(mm/分)為0 mm/分以下
[表1]
滴眼液 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
迪夸弗索鈉 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
PVP K30 | 2 | - | 2 | - | - |
PVP K90 | - | 2 | - | - | - |
HEC | 0.3 | - | - | 0.3 | - |
磷酸氫鈉水合物 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
乙二胺四乙酸鈉水合物 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
氯化鈉 | 0.45 | 0.45 | 0.45 | 0.45 | 0.45 |
pH調節劑 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
pH | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 |
黏度(mPa·S) | 37.8 | 7.4 | 1.4 | 26.9 | 1.0 |
滴眼後60分鐘內之Δ淚液量(mm/分) | 4.9 | 4.4 | 0.4 | -0.6 | 0.3 |
評價 | +++ | +++ | + | - | + |
如上述表1之結果所示,含有PVP K30之滴眼液(滴眼液3)與不含有PVP K30之滴眼液(滴眼液5)同樣地,未確認到滴眼後60分鐘內之淚液量增加作用。又,一般而言,HEC亦用作增黏劑,但含有HEC之滴眼液(滴眼液4)儘管具有比較高之黏度,但與滴眼液5同樣地,未確認到滴眼後60分鐘內之淚液量增加作用。與之相對,含有PVP K30及HEC之滴眼液(滴眼液1)令人吃驚的是,較滴眼液3~5而言顯示出極高之淚液量增加作用。
[表2]
滴眼液 | 6 | 7 | 8 |
迪夸弗索鈉 | 3 | 3 | 3 |
PVP K25 | 3 | - | - |
PVP K30 | - | 2 | - |
PVP K60 | - | - | 2 |
HEC | 0.25 | 0.25 | - |
磷酸氫鈉水合物 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
乙二胺四乙酸鈉水合物 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
氯化鈉 | 0.45 | 0.45 | 0.45 |
pH調節劑 | q.s. | q.s. | q.s. |
pH | 7.0 | 7.0 | 7.0 |
黏度(mPa·S) | 23.4 | 22.4 | 3.0 |
滴眼後60分鐘內之Δ淚液量(mm/分) | 2.8 | 4.3 | 4.4 |
評價 | ++ | +++ | +++ |
如上述表2之結果所示,PVP之K值除30以外,即便為25,含有PVP及HEC之滴眼液(滴眼液6、7)亦具有較高之淚液量增加作用。
[表3]
滴眼液 | 9 | 10 | 11 |
迪夸弗索鈉 | 3 | 3 | 3 |
PVP K30 | 2 | 2 | 2 |
HEC | - | - | - |
MC | 0.5 | - | - |
HPMC | - | 0.5 | - |
CMC-Na | - | - | 0.5 |
磷酸氫鈉水合物 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
乙二胺四乙酸鈉水合物 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
氯化鈉 | 0.45 | 0.45 | 0.45 |
pH調節劑 | q.s. | q.s. | q.s. |
pH | 7.0 | 7.0 | 7.0 |
黏度(mPa·S) | 10.2 | 10.5 | 6.4 |
滴眼後60分鐘內之Δ淚液量(mm/分) | 1.8 | 0.3 | -0.1 |
評價 | ++ | + | - |
如上述表3之結果所示,含有PVP K30及MC之滴眼液(滴眼液9)具有較高之淚液量增加作用。另一方面,含有PVP K30及HPMC之滴眼液(滴眼液10)或含有PVP K30及CMC-Na之滴眼液(滴眼液11)未確認到淚液量增加作用。
[試驗2]
大鼠眼窩外淚腺摘除模型作為評價由乾眼所導致之角膜上皮障礙之治療效果之模型而被泛用,又,亦被用作評價P2Y2
受體激動劑之治療效果之模型(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100 (2001))。藉由使用該乾眼模型,滴眼投予本組合物而研究能否獲得角膜上皮障礙之改善效果。
(乾眼模型之製作方法)
使用雄性SD大鼠,依據Fujihara等人之方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100 (2001))而製作大鼠眼窩外淚腺摘除模型。即,於投予戊巴比妥鈉實施全身麻醉後,摘除眼窩外淚腺,誘發角膜上皮障礙。
(試樣製備方法)
滴眼液A:
按照表4所示之配方表,製備滴眼液A(表4中,單位為g/100 mL)。即,將磷酸氫鈉水合物(4 g)、氯化鈉(9 g)溶解於滅菌精製水中將總量調製成200 mL而獲得10倍緩衝液。又,將迪夸弗索鈉(15 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成50 g而獲得30%迪夸弗索鈉水溶液。將羥乙基纖維素(2 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成200 g後進行高壓蒸汽滅菌(121℃、40分鐘),獲得1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液。將滅菌精製水50 mL、10倍緩衝液20 mL、30%迪夸弗索鈉水溶液20 mL、PVP K30(4 g)混合、溶解,使用pH調整劑將pH調整為7後,將總量調製成100 mL而獲得2倍濃厚液。於1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液25 g中添加2倍濃厚液50 mL,添加滅菌精製水調整為總量100 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液A。
滴眼液B:
按照表4所示之配方表,製備滴眼液B。即,將磷酸氫鈉水合物(4 g)、氯化鈉(9 g)溶解於滅菌精製水中將總量調製成200 mL而獲得10倍緩衝液。將羥乙基纖維素(2 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成200 g後進行高壓蒸汽滅菌(121℃、40分鐘),獲得1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液。將滅菌精製水50 mL、10倍緩衝液20 mL、氯化鈉(0.76 g)、PVP K30(4 g)混合、溶解,使用pH調整劑將pH調整為7後,將總量調製成100 mL而獲得2倍濃厚液。於1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液25 g中添加2倍濃厚液50 mL,添加滅菌精製水調整為總量100 mL後,適當添加pH調節劑而將pH調整為7,藉此製備滴眼液B。再者,滴眼液B為滴眼液A之基劑。
滴眼液X:
使用用作乾眼治療藥之「Diquas( 註冊商標 )
滴眼液3%」(參天製藥股份有限公司製造)作為滴眼液X。滴眼液X於水1 mL中,含有30 mg之迪夸弗索鈉作為有效成分,含有氯化鉀、氯化鈉、洛赫西定葡萄糖酸鹽液、磷酸氫鈉水合物、乙二胺四乙酸鈉水合物、pH調節劑作為添加物。
[表4]
滴眼液 | A | B |
迪夸弗索鈉 | 3 | - |
PVP K30 | 2 | 2 |
HEC | 0.25 | 0.25 |
磷酸氫鈉水合物 | 0.2 | 0.2 |
氯化鈉 | 0.45 | 0.45 |
pH調節劑 | q.s. | q.s. |
pH | 7 | 7 |
(試驗方法及藥物投予方法)
針對上述誘發了角膜上皮障礙之大鼠,按以下之方式投予滴眼液A、滴眼液B、滴眼液X。
・滴眼液A、1天2次投予組:將滴眼液A以1天2次滴加於雙眼共4週(一組6隻12眼),
・滴眼液A、1天3次投予組:將滴眼液A以1天3次滴加於雙眼共4週(一組6隻12眼),
・滴眼液A、1天4次投予組:將滴眼液A以1天4次滴加於雙眼共4週(一組6隻12眼),
・滴眼液X、1天6次投予組:將滴眼液A以1天6次滴加於雙眼共4週(一組6隻12眼),
・滴眼液B、1天4次投予組(基劑投予組):將滴眼液B以1天4次滴加於雙眼共4週(一組6隻12眼)。
再者,將上述誘發了角膜上皮障礙之大鼠中之4週無滴眼者設為無滴眼組(一組4隻8眼)。
滴眼開始4週後,利用螢光素將角膜之障礙部分染色,按照村上等人之方法(新型眼科, 21(1), 87-90 (2004)),判定角膜上皮障礙。即,關於角膜之上部、中間部及下部之各者,按照下述基準對利用螢光素所進行之染色之程度進行得分判定,算出該等得分之合計之平均值。再者,於0、1、2及3之各得分間設定0.5作為中間值。
(判定基準)
0:未染色;
1:染色疏散,各點狀之染色部分相分離;
2:染色為中等程度,點狀之染色部分之一部分相鄰;
3:染色密集,各點狀之染色部分相鄰。
(結果)
將使算出之各組之螢光素染色得分圖表化而得者示於圖1。再者,得分為各8或12例之平均值+標準誤差。
由圖1可知,於滴眼液A之1天3次及1天4次投予組中,與基劑投予組(滴眼液B,1天4次投予)相比,確認到螢光素染色得分之改善,確認到與滴眼液X之1天6次投予組同等之螢光素染色得分之改善。滴眼液X作為Diquas( 註冊商標 )
滴眼液3%用於乾眼之治療,其滴眼次數為1天6次。因此,雖然亦存在因滴眼依從性不良而無法獲得預期效果之患者,但本組合物針對乾眼具有充分之治療效果並且將滴眼次數減少為1天3次或1天4次,期待滴眼依從性之提高。
[試驗3]
研究PVP共存下之迪夸弗索鈉對末梢神經之刺激性。
(試樣製備方法)
配方液1:
按照表5所示之配方表,製備配方液1(表5中,單位為g/100 mL)。即,將氯化鈉(8.5 g)、磷酸氫鈉水合物(2 g)溶解於滅菌精製水中並添加pH調節劑,將pH調整為7.5後,將總量調整為100 mL而獲得10倍緩衝液。將PVP K30(16 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調整為200 mL而獲得8%PVP K30水溶液。量取10倍緩衝液2 mL、8%PVP K30水溶液5 mL,以滅菌精製水將總量調整為20 mL,使用pH調整劑將pH調整為7.5,獲得配方液1。
配方液2:
按照表5所示之配方表,製備配方液2。即,將氯化鈉(8.5 g)、磷酸氫鈉水合物(2 g)溶解於滅菌精製水中並添加pH調節劑,將pH調整為7.5後,將總量調整為100 mL而獲得10倍緩衝液。將10倍緩衝液2 mL、PVP K90(0.4 g)溶解於滅菌精製水中,使用pH調整劑將pH調整為7.5,將總量調製成20 mL而獲得配方液2。
配方液3:
按照表5所示之配方表,製備配方液3。即,將氯化鈉(8.5 g)、磷酸氫鈉水合物(2 g)溶解於滅菌精製水中並添加pH調節劑,將pH調整為7.5後,將總量調整為100 mL而獲得10倍緩衝液。將PVP K30(16 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調整為200 mL而獲得8%PVP K30水溶液。量取10倍緩衝液4 mL、8%PVP K30水溶液10 mL,以滅菌精製水將總量調整為20 mL,使用pH調整劑將pH調整為7.5,獲得配方液3之2倍濃厚液。將羥乙基纖維素(1 g)溶解於滅菌精製水中,將總量調製成100 g後進行高壓蒸汽滅菌(121℃、25分鐘),獲得1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液。於1.00%(w/w)羥乙基纖維素溶液6 g、配方液3之2倍濃厚液10 mL中添加滅菌精製水,將總量調整為20 mL。
配方液4:
按照表5所示之配方表,製備配方液4。即,將氯化鈉(8.5 g)、磷酸氫鈉水合物(2 g)溶解於滅菌精製水中並添加pH調節劑,將pH調整為7.5後,將總量調整為100 mL而獲得10倍緩衝液。將10倍緩衝液2 mL、軟骨素硫酸鈉(0.06 g)添加於滅菌精製水中,使用pH調整劑將pH調整為7.5,確認溶解而將總量調整為20 mL而獲得配方液4。
配方液5~7:
按照表5所示之配方表,與配方液4同樣地製備配方液5~7。
[表5]
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
氯化鈉 | 0.85 | 0.85 | 0.85 | 0.85 | 0.85 | 0.80 | 0.85 |
磷酸氫鈉水合物 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
PVP K30 | 2.00 | - | 2.00 | - | - | - | - |
PVP K90 | - | 2.00 | - | - | - | - | - |
HEC | - | - | 0.30 | - | - | - | - |
軟骨素硫酸鈉 | - | - | - | 0.30 | - | - | - |
HPMC | - | - | - | - | 0.30 | - | - |
CVP | - | - | - | - | - | 0.30 | - |
CMC Na | - | - | - | - | - | - | 0.30 |
pH調整劑 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
pH | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
(試驗方法)
將所培養之末梢神經細胞(大鼠後根神經節神經元,自日本龍沙(Lonza Japan)購入)於包含細胞內鈣指示螢光色素之緩衝液(FLIPR Calcium 6 Assay Kit,Molecular Devices公司)中進行培養。將緩衝液總量之40%置換為上述各配方液。再者,於無刺激組及刺激對照組中以相同之方式處理緩衝液以代替配方液。於室溫下靜置後,使用螢光讀板儀開始進行鈣指示色素之經時性螢光測定。於開始60秒後添加迪夸弗索鈉(最終濃度:0.3%),繼續進行螢光強度之測定。
(評價方法)
將即將添加迪夸弗索鈉之前之螢光強度(RFU)設為100%,算出添加後之最大螢光強度(RFUmax)。
(試驗結果)
將結果示於圖2。於刺激對照組及配方液4~7中,於添加迪夸弗索鈉後,RFU上升,記錄103.5%以上之RFUmax。另一方面,於含有PVP之配方液1~3之各組中,RFUmax全部未達101%。
(探討)
接受某些刺激之末梢神經細胞產生活動電位而成為興奮狀態,變換為活動電位之刺激之信號其後傳遞至中樞神經系統。活動電位係因包含鈣離子之陽離子之細胞內流入而產生之細胞膜電位變化。因此,神經細胞內鈣離子濃度之上升作為表示神經細胞之興奮狀態之指標於實驗中廣泛使用。若於末梢神經細胞暴露迪夸弗索鈉,則細胞內鈣離子之螢光強度迅速觀察到上升,表示神經細胞接受迪夸弗索鈉作為刺激,而成為興奮狀態。於作為比較例之不包含PVP之聚合物配方液4~7之各組中,亦確認到相同之刺激應答,軟骨素硫酸鈉、HPMC、CVP及CMC-Na之各聚合物對迪夸弗索鈉之神經刺激性無任何影響。與之相對,於包含PVP之配方液1~3下,未顯示出添加迪夸弗索鈉後之神經細胞內鈣離子訊號之上升。即,提示與PVP共存下之迪夸弗索鈉未顯示出神經刺激性,而藉由PVP之添加或PVP及HEC之添加改善滴眼劑之滴入舒適感。
[製劑例]
列舉製劑例對本發明之藥劑進一步具體地進行說明,但本發明並不僅限定於該等製劑例。
(配方例1:滴眼劑(3%(w/v))
100 mL中
迪夸弗索鈉 3 g
磷酸氫鈉水合物 0.01~0.5 g
氯化鈉 0.01~1 g
乙二胺四乙酸鈉水合物 0.0001~0.1 g
聚乙烯吡咯啶酮 0.0001~10 g
羥乙基纖維素 0.0001~5 g
pH調節劑 適量
可藉由於滅菌精製水中添加迪夸弗索鈉及除此以外之上述成分,將該等充分混合而製備上述滴眼劑。
[產業上之可利用性]
本組合物具有較高之淚液量增加作用。因而,本組合物與將既有之Diquas( 註冊商標 )
滴眼液進行滴眼投予之情形相比較,期待更強之乾眼治療效果。又,既有之Diquas( 註冊商標 )
滴眼液需要1天6次滴眼,亦存在因滴眼依從性不良而無法獲得預期效果之患者,但本組合物對乾眼具有充分之治療效果並且減少滴眼次數,期待滴眼依從性之提高。進而,既有之Diquas( 註冊商標 )
滴眼液含有3%(w/v)之濃度之迪夸弗索四鈉鹽,但期待本組合物以更低濃度發揮相同程度或其以上之乾眼治療效果。又,本組合物未表現出神經刺激性,而能夠改善滴眼液之滴入舒適感。
圖1係表示被試驗藥滴眼投予後之角膜之螢光素染色得分之圖表。
圖2係表示添加迪夸弗索鈉後之最大螢光強度(RFUmax)之圖。
Claims (16)
- 一種眼科用組合物,其含有迪夸弗索鈉作為唯一之有效成分,且含有K值為17~30之聚乙烯吡咯啶酮及羥乙基纖維素。
- 如請求項1之眼科用組合物,其包含K值為30之聚乙烯吡咯啶酮。
- 如請求項1之眼科用組合物,其中上述聚乙烯吡咯啶酮之濃度為0.001%(w/v)以上。
- 如請求項1之眼科用組合物,其中上述羥乙基纖維素之濃度為0.0001~5%(w/v)。
- 如請求項1之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索鈉之濃度為0.0001~10%(w/v)。
- 如請求項1之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索鈉之濃度為0.01~5%(w/v)。
- 如請求項1之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索鈉之濃度為1~5%(w/v)。
- 如請求項1之眼科用組合物,其中上述迪夸弗索鈉之濃度為 3%(w/v)。
- 如請求項1之眼科用組合物,其係滴眼劑。
- 如請求項1之眼科用組合物,其為水性。
- 如請求項1之眼科用組合物,其為溶解型。
- 如請求項1之眼科用組合物,其黏度於25℃下為1~500mPa‧s。
- 如請求項1之眼科用組合物,其係用於乾眼之預防或治療。
- 如請求項1之眼科用組合物,其係1次1~5滴、1天1~6次滴眼投予。
- 如請求項1之眼科用組合物,其係1次1~2滴、1天2~4次滴眼投予。
- 如請求項1之眼科用組合物,其係1次1~2滴、1天3次或4次滴眼投予。
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WO2018199180A1 (ja) | 2017-04-25 | 2018-11-01 | わかもと製薬株式会社 | 熱ゲル化人工涙液 |
Non-Patent Citations (1)
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期刊 Shizuka Koh, "Clinical utility of 3% diquafosol ophthalmic solution in the treatment of dry eyes." Clin Ophthalmol. 9: 2015; 865-872. |
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