EA044372B1 - Офтальмологическая композиция, включающая диквафозол и катионный полимер - Google Patents
Офтальмологическая композиция, включающая диквафозол и катионный полимер Download PDFInfo
- Publication number
- EA044372B1 EA044372B1 EA202092030 EA044372B1 EA 044372 B1 EA044372 B1 EA 044372B1 EA 202092030 EA202092030 EA 202092030 EA 044372 B1 EA044372 B1 EA 044372B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ophthalmic composition
- ophthalmic
- composition according
- diquafosol
- solution
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 155
- NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N P(1),P(4)-bis(uridin-5'-yl) tetraphosphate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N 0.000 title claims description 59
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 title claims description 55
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 title claims description 49
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 110
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 53
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 53
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 40
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 27
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 27
- OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J tetrasodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J 0.000 claims description 16
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 17
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 11
- -1 halogen ions Chemical class 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGIJCMNGQCUTPI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl prop-2-enoate Chemical compound NCCOC(=O)C=C UGIJCMNGQCUTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGQRMRFZCXYHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-aminoethylamino)ethyl-(dimethylamino)amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCN(N(C)C)CCNCCN ACGQRMRFZCXYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAYFGHRDOMJGC-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutyl(diaminomethylidene)azanium;hydrogen sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NCCCCN=C(N)N PTAYFGHRDOMJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010067776 Ocular pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171726 Scotch broom Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006322 acrylamide copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006423 chondroitin sulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M dimethyl-bis(prop-2-enyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC=C GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ICKOFAOUAWTVBQ-UHFFFAOYSA-M dimethyl-di(prop-2-enoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC(=O)[N+](C)(C)C(=O)C=C ICKOFAOUAWTVBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003227 purinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002691 topical anesthesia Methods 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение относится к офтальмологической композиции, включающей диквафозол или его соль и катионный полимер.
Предпосылки создания изобретения
Диквафозол является агонистом пуриноцептора, который имеет название Р1,Р4-ди(уридин5')тетрафторфосфат или Up4U, обладает действием, способствующим секреции слезы, и используется для лечения сухости глаз в виде офтальмологического раствора, содержащего тетранатриевую соль диквафозола в концентрации 3% (мас./об.) (название продукта: Diquas (зарегистрированный товарный знак) Офтальмологический раствор 3%) (PTL 1 и NPL 1). Тетранатриевая соль диквафозола чрезвычайно легко растворяется в воде, офтальмологический раствор 3% Diquas (зарегистрированный товарный знак) представляет собой бесцветные и прозрачные стерильные водные глазные капли (NPL 1).
С другой стороны, катионный полимер относится к полимеру, содержащему один или несколько заместителей, которые превращаются в катионы, когда полимер растворяется в воде. Катионный полимер используют в различных применениях. Например, выложенная публикация патента Японии № 2006321757 (PTL 2) описывает, что катионный полимер проявляет профилактический эффект против ощуще ния скрипа, ощущения липкости и спутывания в то время, когда волосы влажные, то есть на стадии, которая начинается при смывании моющего средства по уходу за волосами, проходит обработку шампунем и т.д. и заканчивается сушкой волос, и катионный полимер также способствует эффекту придания бле ска, мягкости, гладкости, ощущения влажности, легкости укладки и т.п. волосам при сушке.
Поливинилпирролидон, который представляет собой тип катионного полимера, используют, например, в качестве суспендирующего агента или солюбилизирующего агента для труднорастворимых соединений в области офтальмологических композиций (PTL 3).
Перечень ссылочных документов Патентная литература
PTL 1: патент Японии № 3652707.
PTL 2: выложенная публикация патента Японии № 2006-321757.
PTL 3: выложенная публикация патента Японии № H01-294620.
Непатентная литература
NPL 1: инструкция по применению офтальмологического раствора 3% Diquas (зарегистрированный товарный знак).
Сущность изобретения техническая проблема
Целью настоящего изобретения является открытие новой офтальмологической композиции, включающей диквафозол или его соль.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, и в результате была найдена офтальмологическая композиция, включающая диквафозол или его соль и катионный полимер, где катионный полимер представляет собой поливинилпирролидон, при этом было обнаружено, что офтальмологическая композиция обладает сильным действием по увеличению объема слезной жидкости, и что катионный полимер оказывает эффект метаболической стабильности на диквафозол и его соль. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что офтальмологическая композиция, включающая диквафозол или его соль и поливинилпирролидон, который является типом катионного полимера, не проявляет нейростимулирующих свойств, позволяет улучшить ощущение от вливания офтальмологического раствора и обладает сильным действием по увеличению объема слезной жидкости. В дальнейшем каждую из этих композиций также называют композиция по изобретению. Таким образом, настоящее изобре тение относится к следующему.
Композиция по изобретению представляет собой офтальмологическую композицию, включающую диквафозол или его соль и катионный полимер, при этом катионный полимер представляет собой поли винилпирролидон.
Предпочтительно, композиция по изобретению включает поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 17 или более.
Предпочтительно, композиция по изобретению включает поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 17-90.
Предпочтительно, композиция по изобретению включает поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 30.
Предпочтительно, композиция по изобретению включает поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 90.
В композиции по изобретению катионный полимер предпочтительно представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из хитозана, производного хитозана.
В композиции по изобретению концентрация катионного полимера предпочтительно составляет от 0,00001 до 10% (мас./об.).
В композиции по изобретению концентрация диквафозола или его соли предпочтительно составляет от 0,0001 до 10% (мас./об.).
- 1 044372
В композиции по изобретению концентрация диквафозола или его соли более предпочтительно составляет от 0,01 до 5% (мас./об.).
В композиции по изобретению концентрация диквафозола или его соли еще более предпочтительно составляет 1-5% (мас./об.).
В композиции по изобретению концентрация диквафозола или его соли наиболее предпочтительно составляет 3% (мас./об.).
Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой глазные капли.
Композиция по изобретению предпочтительно является водной.
Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой композицию типа суспензии или раствора.
Вязкость композиции по изобретению предпочтительно составляет 1-500 мПа-с при 25°C.
Вязкость композиции по изобретению более предпочтительно составляет 1-100 мПа-с при 25°C.
В композиции по изобретению соль диквафозола предпочтительно представляет собой диквафозол натрий.
Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой композицию для профилактики или лечения сухости глаз.
Предпочтительно, композицию по изобретению закапывают в глаз 1-6 раз в день в дозе 1-5 капель каждый раз.
Более предпочтительно, композицию по изобретению закапывают в глаз 2-4 раза в день по 1 или 2 капли каждый раз.
Еще более предпочтительно, композицию по изобретению закапывают в глаз 3 или 4 раза в день по 1 или 2 капли каждый раз.
Настоящее изобретение также обеспечивает терапевтическое средство для лечения сухости глаз, включающее диквафозол или его соль и катионный полимер. В настоящем изобретении катионный полимер представляет поливинилпирролидон.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ профилактики или лечения сухости глаз, включающий введение пациенту офтальмологической композиции, включающей диквафозол или его соль и катионный полимер. В настоящем изобретении катионный полимер представляет собой поливинилпирролидона.
Настоящее изобретение также обеспечивает офтальмологическую композицию для применения в профилактике или лечении сухости глаз, при этом офтальмологическая композиция включает диквафозол или его соль и катионный полимер. В настоящем изобретении катионный полимер представляет собой поливинилпирролидона.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение офтальмологической композиции для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения сухости глаз, при этом офтальмологическая композиция включает диквафозол или его соль и катионный полимер. В настоящем изобретении катионный полимер представляет поливинилпирролидона.
Преимущества изобретения
Как видно из результатов испытаний, описанных ниже, композиция по изобретению обладает сильным действием по увеличению объема слезной жидкости. Кроме того, катионный полимер, содержащийся в композиция по изобретению, оказывает влияние на метаболическую стабильность диквафозола или его соли. Следовательно, ожидают, что композиция по изобретению будет проявлять более сильный терапевтический эффект в отношении сухости глаз по сравнению со случаем, когда в глаза закапывают существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак). Существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак) необходимо закапывать в глаз 6 раз в день, и некоторые пациенты не могут получить ожидаемый эффект из-за плохого соблюдения режима закапывания. Ожидают, что композиция по изобретению улучшит соблюдение режима закапывания с уменьшенной частотой закапывания при одновременном проявлении достаточного терапевтического эффекта в отношении сухости глаз. Кроме того, существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак) содержит тетранатриевую соль диквафозола в концентрации 3% (мас./об.), в то время как композиция по изобретению, как ожидают, будет проявлять эквивалентный или более сильный терапевтический эффект на сухость глаз при более низкой концентрации. Офтальмологическая композиция, включающая диквафозол или его соль и поливинилпирролидон, который является типом катионного полимера, не проявляет нейростимулирующего действия и, следовательно, позволяет улучшить ощущение от вливания офтальмологического раствора.
Краткое описание чертежей
Фигура представляет график, показывающий максимальную интенсивность флуоресценции (RFUmax) после добавления диквафозола натрия.
Описание вариантов осуществления
Настоящее изобретение будет описано более подробно.
Термин (мас./об.) %, в контексте настоящего изобретения, означает массу (г) предполагаемого
- 2 044372 ингредиента, содержащуюся в 100 мл офтальмологической композиции по настоящему изобретению.
Диквафозол представляет собой соединение следующей химической структурной формулы.
Формула 1
Соль диквафозола конкретно не ограничивается, при условии, что она является фармацевтически приемлемой солью, и ее примеры включают соли с металлами, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и цинк; соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этансульфоновая кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфат, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота и сульфосалициловая кислота; четвертичные аммониевые соли с метилбромидом, метилиодидом и т.д.; соли с ионами галогенов, такими как ионы брома, ионы хлора и ионы йода; соли с аммиаком; и соли с органическими аминами, такими как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис (этанол), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбитол, 2амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин и N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин.
В настоящем изобретении диквафозол или его соли включают гидраты и органические сольваты диквафозола (свободное тело) или его солей.
Когда диквафозол или его соли имеют кристаллические полиморфы и кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы), кристаллические полиморфы и кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы) также входят в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) означает отдельные кристаллические формы на различных стадиях, где кристаллические формы изменяются в соответствии с условиями и состояниями изготовления, кристаллизации и хранения кристаллов, а также в процессе осуществления стадий.
В качестве диквафозола или его соли в соответствии с настоящим изобретением предпочтительна натриевая соль диквафозола, и особенно предпочтительна тетранатриевая соль диквафозола следующей химической структурной формулы (далее также называемая просто диквафозол натрий).
Формула 2
Диквафозол или его соль можно получить, например, способом, раскрытым в публикация национального патента Японии № 2001-510484.
Композиция по изобретению может дополнительно содержать активные ингредиенты, отличные от диквафозола или его соли, или может содержать диквафозол или его соль в качестве единственного ак- 3 044372 тивного ингредиента.
Концентрация диквафозола или его соли в композиции по изобретению конкретно не ограничена и составляет, например, предпочтительно 0,0001-10, более предпочтительно 0,001-5, еще более предпочтительно 0,01-5, еще более предпочтительно 0,1-5, еще более предпочтительно 1-5, особенно предпочтительно 3% (мас./об.). Более конкретно, концентрация диквафозола или его соли в композиции по изобретению составляет 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5% (мас./об.).
В настоящем изобретении катионный полимер относится к полимеру, содержащему один или несколько заместителей, которые превращаются в катионы, когда полимер растворяется в воде.
Заместители в катионном полимере, которые превращаются в катионы, когда полимер растворяется в воде, конкретно не ограничиваются, и их примеры включают первичные, вторичные или третичные аминогруппы, иминогруппы, имидные группы, амидные группы и четвертичные аммониевые группы.
Катионный полимер конкретно не ограничен и представляет собой, например, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из хитозана, производного хитозана, катионного (мет)акрилатного сополимера, катионного силиконового полимера, сополимера диаллиловой четвертичной аммониевой соли и акриламида, катионного гидролизованного кератина, катионного гидролизован ного шелка, катионного гидролизованного коллагена, катионного гидролизованного казеина, катионного гидролизованного соевого белка, катионного сополимера винилпирролидона, поливинилпирролидона, гомополимера диметилдиакриламмонийхлорида, сополимера адипиновой кислоты и диметиламиногидроксипропилдиэтилентриамина, сополимера адипиновой кислоты и эпоксипропилдиэтилентриамина и сополимера акриламида-в-метакрилоилоксиэтилтриметиламмонийметилсульфата. В частности, катионный полимер в композиции по изобретению предпочтительно представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из хитозана, производного хитозана, сополимера диаллиловой четвертичной аммониевой соли и акриламида и поливинилпирролидона, более предпочтительно, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из хитозана, производного хитозана и поливинилпирроли дона.
Хитозан представляет собой полисахарид, по существу состоящий из (A) мономерных звеньев β(1^4)-D-глюкозаминовой связи и (B) мономерных звеньев в(1^4)-К-ацетил-глюкозаминовой связи. В настоящем изобретении предпочтительным является такое количественное соотношение звеньев (A) и звеньев (B), когда доля звеньев (A) составляет от около 50 до около 99%, а доля звеньев (B) составляет от около 1 до около 50%. В настоящем изобретении количественное содержание звеньев (A) также называют степенью деацетилирования. Значение вязкости 1% водного раствора хитозана предпочтительно составляет от около 1 до около 3000 мПа-с.
Хитозан включает соли хитозана, такие как гидрохлориды хитозана.
Примеры производного хитозана включают хитозан-К-ацетилцистеин.
Примеры катионного (мет)акрилатного сополимера включают сополимеры винилпирролидона и алкилдиалкиламино (мет)акрилата, кватернизованные производные винилпирролидондиметиламинометакрилатного сополимера и диметилсульфата и сополимеры аминоэтилакрилатфосфата и (мет)акрилата.
Примеры катионного силиконового полимера включают катионные производные силоксана.
Примеры сополимера диаллиловой четвертичной аммониевой соли и акриламида включают сопо-
| лимеры диметилдиаллиламмонийхлорида и акриламида. Примеры катионного гидролизованного кератина включают (триметиламмонио)пропил]хлорид-гидролизованный кератин. Примеры катионного гидролизованного шелка включают (кокоалкилдиметиламмонио)пропил]хлорид-гидролизованный шелк. Примеры катионного гидролизованного коллагена включают (кокоалкилдиметиламмонио)пропил]хлорид-гидролизованный коллаген. Примеры катионного гидролизованного казеина включают (кокоалкилдиметиламмонио)пропил]хлорид-гидролизованный казеин. Примеры катионного гидролизованного соевого белка включают (кокоалкилдиметиламмонио)пропил]хлорид-гидролизованный соевый белок. | К-[2-гидрокси-3- К-[2-гидрокси-3- К-[2-гидрокси-3- К-[2-гидрокси-3- N - [2-гидрокси-3 - |
Примеры катионного сополимера винилпирролидона включают сополимеры винилпирролидонаимидазола с четвертичной аммониевой солью.
Композиция по изобретению может содержать один катионный полимер или два или более катионных полимеров. Предпочтительно композиция по изобретению включает только один катионный поли мер.
Концентрация катионного полимера в композиции по изобретению конкретно не ограничена и составляет, например, предпочтительно 0,00001-10, более предпочтительно 0,0001-5, еще более предпочтительно 0,001-5, еще более предпочтительно 0,01-5, еще более предпочтительно 0,01-3% (мас./об.).
В настоящем изобретении поливинилпирролидон представляет собой полимерное соединение, по
- 4 044372 лученное полимеризацией N-винил-2-пирролидона, и представляет собой тип катионного полимера. Значение K поливинилпирролидона для применения в настоящем изобретении предпочтительно составляет 17 или более, более предпочтительно 17-90, еще более предпочтительно 25-90, еще более предпочтительно 30-90. Примеры поливинилпирролидона включают поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25, поливинилпирролидон K30, поливинилпирролидон K40, поливинилпирролидон K50, поливинилпирролидон K60, поливинилпирролидон K70, поливинилпирролидон K80, поливинилпирролидон K85, поливинилпирролидон K90 и поливинилпирролидон K120. Значение K поливинилпирролидона является значением, характеризующим вязкость, которое соотносится с молекулярной массой, и определяется путем измерения относительной вязкости (25°C) при помощи капиллярного вискозиметра и подстановки значения относительной вязкости в следующее уравнение Фикентчера (1).
Выражение 1.
+ [300с lognrei+2 (с+1 .Slogi^) ]1Д 0.15+О.ООЗс 0.15с+0.003с2
В уравнении (1) nrel представляет собой вязкость водного раствора поливинилпирролидона по отношению к воде, и с представляет собой концентрацию (%) поливинилпирролидона в водном растворе поливинилпирролидона.
В настоящем изобретении можно использовать один поливинилпирролидон отдельно или можно использовать любую комбинацию двух или более поливинилпирролидонов, имеющих разные значения K.
Концентрация поливинилпирролидона в композиции по изобретению конкретно не ограничена и составляет, например, предпочтительно 0,0001-10, более предпочтительно 0,001-5, еще более предпочтительно 0,01-5, еще более предпочтительно 0,01-3, особенно предпочтительно 0,1-3% (мас./об.).
При необходимости в композицию могут быть дополнительно добавлены фармацевтически приемлемые добавки с использованием широко известного способа. Примеры добавок, которые могут быть выбраны и добавлены при необходимости, включают буферные агенты, такие как фосфат натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, ацетат натрия и эпсилон-аминокапроновая кислота; регуляторы тоничности, такие как хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид калия и концентрированный глицерин; стабилизаторы, такие как эдетат натрия; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота; консерванты, такие как бензалконийхлорид и хлоргексидинглюконат; и регуляторы pH, такие как хлористоводородная кислота и гидроксид натрия. Эти добавки можно использовать по отдельности или можно использовать любую комбинацию двух или более из них.
Уровень pH композиции по изобретению не ограничен конкретным значением, при условии, что pH находится в диапазоне значений, которые являются фармацевтически приемлемыми. pH композиции по изобретению предпочтительно находится на уровне 8 или менее, более предпочтительно в диапазоне от 4 до 8, еще более предпочтительно в диапазоне от 5 до 8, еще более предпочтительно в диапазоне от 6 до 8, особенно предпочтительно около 7.
В настоящем изобретении офтальмологическая композиция относится к композиции для использования в профилактике и/или лечении глазных заболеваний. Примеры лекарственной формы композиции по изобретению включают глазные капли, глазные мази, инъекции и мази (которые можно вводить, например, в кожу век), причем предпочтительными являются глазные капли. В настоящем изобретении глазные капли являются синонимом офтальмологического раствора или офтальмологического лекарственного средства, и глазные капли для контактных линз также подпадают под определение глазных капель.
Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой водную офтальмологическую композицию, содержащую воду в качестве растворителя (основы), более предпочтительно водные глазные капли.
Композиция по изобретению может представлять собой глазные капли в виде раствора или глазные капли в виде суспензии в зависимости от природы, содержания и т.п. каждого из активных ингредиентов и добавок.
Вязкость композиции по изобретению регулируют предпочтительно в диапазоне 1-500, более предпочтительно в диапазоне 1-100, еще более предпочтительно в диапазоне 1-50, еще более предпочтительно в диапазоне 1-30, особенно предпочтительно в диапазоне 1-20 мПа-с, и измеряют ротационным вискозиметром (25°C; скорость сдвига 50 с-1).
Осмотическое давление композиции по изобретению не ограничено конкретным значением, при условии, что осмотическое давление находится в диапазоне значений, которые являются фармацевтически приемлемыми. Осмотическое давление композиции по изобретению предпочтительно составляет 2 или менее, более предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 2, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,7 до 1,6, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,4, особенно предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 1,2.
Композицию по изобретению можно сохранять в состоянии ее хранения в контейнере из любого из
- 5 044372 различных материалов. Например, можно использовать контейнер из полиэтилена, полипропилена или
т.п. Когда композиция по изобретению представляет собой глазные капли, композицию по изобретению хранят в контейнере для глазных капель, более конкретно многодозовом контейнере для глазных капель или однодозовом контейнере для глазных капель.
В настоящем изобретении многодозовый контейнер для глазных капель относится к контейнеру для глазных капель, включающему корпус контейнера и крышку, прикрепляемую к корпусу контейнера, при этом контейнер для глазных капель позволяет свободно снимать и повторно прикреплять крышку. Многодозовый контейнер для глазных капель обычно содержит офтальмологический раствор в количестве, эквивалентном множеству доз, чтобы использовать офтальмологический раствор в течение определенного периода времени. С другой стороны, однодозовый контейнер для глазных капель относится к контейнеру для глазных капель, в котором крышка соединена путем сварки с частью горлышка флакона, чтобы можно было разломить сваренную часть крышки и корпуса в форме бутыли для отсоединения крышки во время использования. Однодозовый контейнер для глазных капель содержит офтальмологический раствор в количестве, эквивалентном одной или нескольким дозам.
Режим дозирования композиции по изобретению может быть соответствующим образом изменен в соответствии с лекарственной формой, тяжестью симптома пациента, которому осуществляют введение, возрастом и массой тела пациента, оценкой врача и т.п. Например, когда глазные капли выбраны в качестве лекарственной формы, композицию по изобретению можно закапывать в глаз 1-6, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-2 раза в день, с интервалами от одного дня до одной недели, в дозе по 1-5 капель, предпочтительно по 1-3, более предпочтительно по 1-2, особенно предпочтительно по 1 капле. Более конкретно, частота закапывания составляет, например, предпочтительно 6, 5, 4, 3, 2 или 1 раз в день, более предпочтительно 6, 4, 3 или 2, еще более предпочтительно 4 или 3, особенно предпочтительно 3 раза в день.
Когда концентрация диквафозола или его соли в композиции по изобретению составляет 3% (мас./об.), композицию по изобретению можно закапывать в глаз 6, 5, 4, 3, 2 или 1 раз в день, предпочтительно 6, 4, 3 или 2, более предпочтительно 4 или 3, особенно предпочтительно 3 раза в день, в дозе по 15 капель, предпочтительно по 1-3, более предпочтительно по 1-2, особенно предпочтительно по 1 капле.
Размер капли предпочтительно составляет около 0,1-30, более предпочтительно около 0,5-20, еще более предпочтительно около 1-15 мкл.
Композиция по изобретению эффективна для профилактики или лечения сухости глаз. Сухость глаз определена как хроническое заболевание слезного и кератоконъюнктивального эпителия, которое объясняется различными факторами, и включает дискомфорт в глазах или нарушение зрения, и сухость глаз включает сухой кератоконъюнктивит (KCS). В настоящем изобретении сухость глаз также включает развитие симптомов сухого глаза, вызванного ношением мягких контактных линз.
Симптомы сухости глаз включают субъективные симптомы, такие как ощущение сухости в глазах, дискомфорт в глазах, чувство усталости глаз, ощущение мутности, чувство боязни света, боль в глазах и нечеткость зрения (затуманенное зрение), а также объективные данные, такие как налитые кровью глаза и нарушения кератоконъюнктивального эпителия.
Хотя есть много неясных моментов в отношении причинных факторов сухости глаз, сообщалось, что причинами сухости глаз являются синдром Шегрена; врожденная алакремия; саркоидоз; болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), возникающая в результате трансплантации костного мозга; глазной пемфигоид; синдром Стивенса-Джонсона; закупорка слезной железы, вызванная трахомой и т.д.; сахарный диабет; снижение рефлекторной секреции, вызванное лазерным кератомилезом in situ и т.д.; дисфункция мейбомиевых желез; уменьшение масляного слоя, вызванное блефаритом и т.д.; неполное моргание глаз или неполное закрытие век, вызванное выпуклостью глазных яблок, синдромом кроличьих глаз и т.д.; снижение секреции муцина из эмбриональных клеток; и операции с устройством визуального отображения.
Композицию по изобретению можно закапывать в глаз пациента с сухостью глаз, носящего мягкие контактные линзы. В данном случае, закапывание в глаза пациента с синдромом сухого глаза, носящего мягкие контактные линзы, означает, что офтальмологический раствор закапывают в глаз с мягкими контактными линзами, помещенными на роговицу пациента, страдающего сухостью глаз.
Примеры
Результаты фармакологических тестов и примеры композиций будут показаны ниже, и эти примеры предназначены для обеспечения лучшего понимания настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Тест 1.
Используя нормальных самцов белых кроликов, оценивали зависящее от времени изменение объема слезы после закапывания офтальмологической композиции, включающей диквафозол натрия и катионный полимер.
Способ получения лекарственного средства.
Офтальмологический раствор 1.
Офтальмологический раствор 1 получали в соответствии составом, показанным в табл. 1 (в табл. 1
- 6 044372 концентрация каждого ингредиента измерена в г/100 мл). В частности, 3 г диквафозола натрия, 1 г хлорида кальция (CaCl) и 40 мл раствора хитозана (70/200) (Chitosan 70/200 (продукт № 24205) из линейки продуктов: Chitoceuticals of НЕРРЕ MEDICAL CHITOSAN GmBH) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH и количество раствора доводили до 100 мл с получением офтальмологического раствора 1. Следует отметить, что раствор хитозана (70/200) получали следующим образом: 1,5 г хитозана (70/200) растворяли в стерильной очищенной воде, подкисленной разбавленной хлористоводородной кислотой, при нагревании, добавляли регулятор pH и количество раствора доводили до 100 мл. В настоящем изобретении хитозан (70/200) относится к хитозану, имеющему степень деацетилирования 70% и вязкость около 200 мПа-с в пересчете на 1% водный раствор.
Офтальмологические растворы 2 и 3.
Подобно офтальмологическому раствору 1, каждый из офтальмологических растворов 2 и 3 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 1.
Таблица 1
| Офтальмологический раствор | 1 | 2 | 3 |
| Диквафозол натрия | 3 | 3 | - |
| Хитозана (70/200) | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Хлорид кальция | 1,0 | 0,6 | 1,0 |
| регулятор pH | сколько | сколько | сколько |
| потребуется | потребуется | потребуется | |
| pH | 6,4 | 6,6 | 6,2 |
| Коэффициент осмотического давления | 1 | 1 | 1 |
| Вязкость (мПа-с) | 16,8 | 2,4 | 13,8 |
Офтальмологический раствор 4.
В качестве офтальмологического раствора 4 использовали Офтальмологический раствор 3% Diquas (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), доступный в качестве терапевтического средства для лечения сухости глаз. Офтальмологический раствор 4 содержит в качестве активного ингредиента 30 мг диквафозола натрия, а в качестве добавок хлорид калия, хлорид натрия, раствор хлоргексидина глюконата, гидрат гидрофосфата натрия, гидрат эдетата натрия и регулятор pH, в 1 мл воды.
Офтальмологический раствор 5.
В качестве офтальмологического раствора 5 использовали основу офтальмологического раствора 4.
Следует отметить, что вязкость приготовленных офтальмологических растворов 1-3 измеряли при температуре 25°C и скорости сдвига 50 с-1 с использованием ротационного вискозиметра Kinexus pro+.
Метод испытания и способ введения лекарственного средства.
Офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз нормальным самцам белых кроликов (всего 44 кролика с 88 глазами) и применяли местную анестезию. Через три минуты тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тестполоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы). Это значение было определено как значение до закапывания. После этого каждый из офтальмологических растворов 1-5 закапывали в глаз один раз (4 кролика с 8 глазами на группу). За три минуты до того, как тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко, офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз и применяли местную анестезию. Через 30 минут после закапывания офтальмологических растворов тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тест-полоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы).
Метод оценки.
Разницу между объемом слезы до и объемом слезы после закапывания офтальмологического раствора рассчитывали как Δ объема слезы (мм/мин).
Результаты испытаний.
Табл. 2 показывает Δ объема слезы (мм/мин) для каждого офтальмологического раствора. Каждое значение является средним значением для 8 глаз.
- 7 044372
Таблица 2
| Δ Объема слезы через 30 мин после закапывания (мм/мин) | |
| Офтальмологический раствор 1 | 12,38 |
| Офтальмологический раствор 2 | 8,94 |
| Офтальмологический раствор 3 | 3,06 |
| Офтальмологический раствор 4 | 4,19 |
| Офтальмологический раствор 5 | 0,63 |
Обсуждения.
Когда хитозан, который является катионным полимером, использовали в качестве добавки (офтальмологические растворы 1 и 2), высокое значение Δ объема слезы наблюдали даже через 30 мин после закапывания, и поэтому было показано, что офтальмологическая композиция, включающая диквафозол натрия и катионный полимер, обладает отличным действием, увеличивающим объем слезы.
Тест 2.
Как и в тесте 1, объем слезы после закапывания офтальмологической композиции, включающей диквафозол натрия и катионный полимер, оценивали, используя нормальных самцов белых кроликов.
Способ получения лекарственного средства.
Офтальмологический раствор 6.
Офтальмологический раствор 6 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 3 (в табл. 3, концентрация каждого ингредиента измерена в г/100 мл). В частности, 3 г диквафозола натрия, 1 г хитозана (олигомер) (Chitosan Oligomer (продукт № 44009) из линейки продуктов: Chitoceuticals of HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH) и 0,51 г хлорида натрия растворяли в стерильной очищенной воде, количество раствора доводили до 100 мл и добавляли регулятор pH с получением офтальмологического раствора 6. Хитозан (олигомер), используемый для офтальмологического раствора 6, имел степень деацетилирования 75% или более и вязкость около 5 мПа-с в пересчете на 1% водный раствор.
Офтальмологические растворы 7 и 8.
Подобно офтальмологическому раствору 6, каждый из офтальмологических растворов 7 и 8 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 3. Хитозан N-ацетилцистеин (Kitopure N-AcetylCysteine Conjugated Chitosan (№ в каталоге KITO-7) от компании Poly Sci Tech (зарегистрированный товарный знак)), используемый для офтальмологических растворов 7 и 8, имел степень деацетилирования 75-85% или более и вязкость около 5 мПа-с в пересчете на 1% водный раствор.
Таблица 3
| Офтальмологический раствор | 6 | 7 | 8 |
| Диквафозол натрия | 3 | 3 | - |
| Хитозан (олигомер) | 1 | - | - |
| Хитозан N- ацетилцистеин | - | 1 | 1 |
| NaCl | 0,51 | 0,11 | 0,45 |
| регулятор pH | сколько потребуется | сколько потребуется | сколько потребуется |
| рн | 6 | 5,7 | 5,7 |
| Коэффициент осмотического давления | 1 | 1 | 1 |
| Вязкость (мПа-с) | Не измеряли | Не измеряли | Не измеряли |
Офтальмологические растворы 4 и 5.
Также использовали офтальмологические растворы 4 и 5, показанные в Тесте 1.
Метод испытания и способ введения лекарственного средства
Офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз нормальным самцам белых кроликов (всего 18 кроликов с 36 глазами) и применяли местную анестезию. Через три минуты тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тестполоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы). Это значение было определено как значение до закапывания.
После этого офтальмологические каждый из офтальмологических растворов 4-8 закапывали в глаз один раз (3 кролика с 6 глазами или 4 кролика с 8 глазами на группу). За три минуты до того, как тестполоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко, офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз и применяли местную анестезию. Через 30 мин после закапывания офтальмологических растворов тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) встав- 8 044372 ляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тест-полоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы).
Метод оценки.
Разницу между объемом слезы до и объемом слезы после закапывания офтальмологического раствора рассчитывали как Δ объема слезы (мм/мин).
Результаты испытаний.
Табл. 4 показывает Δ объема слезы (мм/мин) для каждого офтальмологического раствора. Каждое значение является средним значением для 6 или 8 глаз.
Таблица 4
| Δ Объема слезы через 30 минут после закапывания (мм/минута) | |
| Офтальмологический раствор 6 | 7,44 |
| Офтальмологический раствор 7 | 7,38 |
| Офтальмологический раствор 8 | -0,92 |
| Офтальмологический раствор 4 | 3,25 |
| Офтальмологический раствор 5 | 0,92 |
Обсуждения.
Когда хитозан или хитозан N-ацетилцистеин, который является катионным полимером, использовался в качестве добавки (офтальмологические растворы 6 и 7), высокое значение Δ объема слезы наблюдали даже через 30 мин после закапывания, и поэтому было показано, что офтальмологическая композиция, включающая диквафозол натрия и катионный полимер, обладает отличным действием, увеличивающим объем слезы.
Тест 3.
Изучали эффекты добавок на метаболическую стабильность диквафозола натрия.
Способ получения образца.
Офтальмологический раствор 9.
Офтальмологический раствор 9 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 5 (в табл. 5, концентрация каждого ингредиента измерена в г/100 мл). В частности, 1 г диквафозола натрия, 3,22 г хлорида натрия и 80 мл раствора хитозана (хитозан с низкой молекулярной массой (№ в каталоге 448869) от SIGMA ALDRICH) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH и количество раствора доводили до 100 мл с получением офтальмологического раствора 9. Следует отметить, что раствор хитозана получали следующим образом: 1 г хитозана растворяли в стерильной очищенной воде, подкисленной разбавленной хлористоводородной кислотой, при нагревании, добавляли регулятор pH и количество раствора доводили до 100 мл. Хитозан, используемый для офтальмологического раствора 9, имел степень деацетилирования 75-85% и вязкость от около 20 до около 300 мПа-с в пересчете на 1% водный раствор.
Офтальмологические растворы 10-20.
Подобно офтальмологическому раствору 9, каждый из офтальмологических растворов 10-20 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 5.
Таблица 5
| Офтальмо логический раствор | 9 | 10 | И | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| Диквафозол натрия | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Хитозан | 0,8 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Агматин сульфат | - | 2,28 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Спермин | - | - | 2,02 | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Трометамол | - | - | - | 1,21 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| ε- Аминокапроно вая кислота | - | - | - | - | 1,31 | - | - | - | - | - | - | - |
| Метлу мин | - | - | - | - | - | 1,95 | - | - | - | - | - | - |
| L-Аргинин гидрохлорид | - | - | - | - | - | - | 2,11 | - | - | - | - | - |
| Борная кислота | - | - | - | - | - | - | - | 0,62 | - | - | - | - |
| Поли-Ь-лизин | - | - | - | - | - | - | - | - | 1,25 | - | - | - |
| Лизин | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 1,46 | - | - |
| Этилендиамин тетрауксусная кислота | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 5 | - |
| Хлорид натрия | 3,22 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| регулятор pH | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | Сколько потребуется | |
| pH | 5,7 | 7,9 | 7,9 | 7,9 | 7,9 | 7,9 | 7,9 | 7,9 | 7,9 | 7,9 | 7,9 | Не измеряли |
- 9 044372
Метод испытания.
мкл плазмы крови кролика и 90 мкл очищенной воды поддерживали при 37°C в инкубаторе, и в этом состоянии, 10 мкл каждого из офтальмологических растворов 9-20 смешивали с 90 мкл плазмы крови кролика и 90 мкл очищенной воды. Смесь подвергали взаимодействию в течение 6 часов, затем добавляли 0,3 мл 10% раствора муравьиной кислоты и смесь тщательно перемешали вихревым способом. После этого отбирали 100 мкл реакционной жидкости и смешивали с 900 мкл 800 мл раствора фосфата калия/метанол и смесь фильтровали с использованием 0,45 мкм фильтра. Фильтрат анализировали при помощи ВЭЖХ.
Метод оценки.
Остаточное содержание и степень ингибирования разложения диквафозола натрия рассчитывали по результатам анализа ВЭЖХ. Остаточное содержание и степень ингибирования разложения рассчитывали по следующим выражениям.
Остаточное содержание (%)=(концентрация диквафозола натрия в плазме крови/концентрация диквафозола в воде)х100.
Степень ингибирования разложения (%)=(остаточное содержание каждого из офтальмологических растворов 9-19/остаточное содержание офтальмологического раствора 20)х100.
Результаты испытаний.
Табл. 6 показывает остаточное содержание и степень ингибирования разложения офтальмологических растворов.
Таблица 6
| Офтальмологический раствор | Добавка | Остаточное содержание (%) | Степень ингибирования разложения (в сколько раз) |
| О фтал ьмол огический раствор 9 | Хитозан | 44 | 1,6 |
| Офтальмологический раствор 10 | Агматин сульфат | 24 | 0,9 |
| Офтальмологический раствор 11 | Спермин | 27 | ι,θ |
| Офтальмологический раствор 12 | Трометамол | 26 | 1,0 |
| Офтальмологический раствор 13 | ε-Аминокапроновая кислота | 26 | 1,0 |
| Офтальмологический раствор 14 | Меглумин | 27 | 1,0 |
| Офтальмологический раствор 15 | L-Аргинин гидрохлорид | 26 | 1,0 |
| Офтальмологический раствор 16 | Борная кислота | 36 | 1,3 |
| О фтал ьмол огический | Поли-Ь-лизин | 13 | 0,5 |
| раствор 17 | |||
| Офтальмологический раствор 18 | Лизин | 25 | 0,9 |
| Офтальмологический раствор 19 | Этилендиаминтетрауксусная кислота | И | 0,4 |
| Офтальмологический раствор 20 | нет | 27 | 1,0 |
Обсуждения.
Когда хитозан, который является катионным полимером, использовали в качестве добавки, метаболическое разложение диквафозола натрия подавлялось, и поэтому было показано, что катионный полимер оказывает эффект на метаболическую стабильность диквафозола натрия.
Тест 4.
Исследовали стимулирующее свойство диквафозола натрия на периферические нервы в присутствии PVP, который является типом катионного полимера. PVP означает поливинилпирролидон. CMCNa означает натрийкарбоксиметилцеллюлозу. HPMC означает гидроксипропилметилцеллюлозу. CVP означает карбоксивиниловый полимер.
Способ получения образца.
Раствор композиции 1.
Раствор композиции 1 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 7 (в табл. 7 концентрация каждого ингредиента измерена в г/100 мл). В частности, хлорид натрия (8,5 г) и гидрат гидрофосфата натрия (2 г) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH для доведения
- 10 044372 pH до 7,5 и затем общее количество доводили до 100 мл с получением 10-кратного буферного раствора.
PVP КЗ0 (16 г) растворяли в стерильной очищенной воде и общее количество доводили до 200 мл с получением 8% водного раствора PVP К30. 2 мл 10-кратного буферного раствора и 5 мл 8% водного раствора PVP КЗ 0 отвешивали и отбирали, общее количество доводили до 20 мл стерильной очищенной водой и pH доводили до 7,5 при помощи регулятора pH с получением раствора композиции 1.
Раствор композиции 2.
Раствор композиции 2 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 7. В частности, хлорид натрия (8,5 г) и гидрат гидрофосфата натрия (2 г) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH для доведения pH до 7,5 и затем общее количество доводили до 100 мл с получением 10-кратного буферного раствора. 2 мл 10-кратного буферного раствора и PVP К90 (0,4 г) растворяли в стерильной очищенной воде, pH доводили до 7,5 при помощи регулятора pH и общее количество доводили до 20 мл с получением раствора композиции 2.
Раствор композиции 3.
Раствор композиции 3 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 7. В частности, хлорид натрия (8,5 г) и гидрат гидрофосфата натрия (2 г) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH для доведения pH до 7,5 и затем общее количество доводили до 100 мл с получением 10-кратного буферного раствора. 2 мл 10-кратного буферного раствора и хондроитинсульфат натрия (0,06 г) добавляли к стерильной очищенной воде, pH доводили до 7,5 при помощи регулятора pH. Убедившись, что твердый компонент растворился, общее количество доводили до 20 мл с получением раствора композиции 3.
Растворы композиций 4-6.
Подобно раствору композиции 3, каждый из растворов композиций 4-6 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 7.
Таблица 7
| Раствор композиции | 1 | 2 | 4 | 5 | 6 | |
| Хлорид натрия | 0,85 | 0,85 | 0,85 | 0,85 | 0,80 | 0,85 |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| PVP кзо | 2,00 | - | - | - | - | - |
| PVP К90 | - | 2,00 | - | - | - | - |
| Хондроитинсульфат натрия | - | - | 0,30 | - | - | - |
| НРМС | - | - | - | 0,30 | - | - |
| CVP | - | - | - | - | 0,30 | - |
| CMC-Na | - | - | - | - | - | 0,30 |
| регулятор pH | сколько потребуется | сколько потребуется | сколько потребуется | сколько потребуется | сколько потребуется | сколько потребуется |
| pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
Метод испытания.
Культивируемые периферические нервные клетки (нейрон дорсального нервного ганглия; приобретенный у Lonza Japan Ltd.) инкубировали в буферном растворе, содержащем флуоресцентный краситель в качестве индикатора внутриклеточного кальция (FLIPR Calcium 6 Assay Kit; Molecular Devices, LLC). 40% от общего количества буферного раствора заменяли каждым из описанных выше растворов композиций. Группу без стимуляции и стимулируемую контрольную группу аналогичным образом обрабатывали буферным раствором вместо раствора композиции. Клетки оставляли выстаиваться при комнатной температуре, затем начинали измерять флуоресценцию в течение определенного времени при помощи индикаторного красителя кальция с использованием флуоресцентного планшет-ридера. Через 60 с после начала измерения добавляли диквафозол натрия (конечная концентрация: 0,3%) и продолжали измерение интенсивности флуоресценции.
Метод оценки.
Максимальную интенсивность флуоресценции (RFUmax) после добавления диквафозола натрия рассчитывали как относительное значение по отношению к интенсивности флуоресценции (RFU) непосредственно перед добавлением, при этом интенсивность флуоресценции (RFU) определяли как 100%.
Результаты испытаний.
Фигура показывает результаты. Для стимулированной контрольной группы и каждой из групп, обработанных растворами композиций 3-6, значение RFUmax 103,5% или более достигалось с увеличением RFU после добавления диквафозола натрия. С другой стороны, в каждой из групп, обработанных растворами композиций 1 и 2, содержащих PVP, значение RFUmax составляло менее 101%.
Обсуждения.
Периферические нервные клетки, получающие некоторую стимуляцию, генерируют потенциал действия, чтобы перейти в возбужденное состояние, и после этого сигнал стимуляции, преобразованный в потенциал действия, передается в центральную нервную систему. Потенциал действия представляет собой изменение потенциала клеточной мембраны, вызванное проникновением в клетки катионов, включая ионы кальция. Таким образом, увеличение концентрации ионов кальция в нервных клетках широко используется экспериментально как индикатор возбужденного состояния нервных клеток. Когда перифе- 11 044372 рические нервные клетки подвергались действию диквафозола натрия, интенсивность флуоресценции ионов внутриклеточного кальция быстро увеличивалась, и нервные клетки получали диквафозол натрия в качестве стимуляции для перехода в возбужденное состояние. В каждой из групп, обработанных растворами полимерных композиций 3-6, которые были определены как сравнительные примеры и которые не содержали PVP, была аналогичная реакция на стимуляцию, и, таким образом, полимеры, т.е., хондроитинсульфат натрия, HPMC, CVP и CMC-Na, не имели никакого эффекта на нейростимулирующие свойства диквафозола натрия. С другой стороны, при использовании растворов композиций 1 и 2, содержащих PVP, не было никакого увеличения сигналов ионов кальция в нервных клетках после добавления диквафозола натрия. То есть, диквафозол натрия не обладает нейростимулирующими свойствами в присутствии PVP и, таким образом, добавление PVP улучшает ощущение от вливания диквафозола натрия.
Тест 5.
Используя нормальных самцов белых кроликов, оценивали зависящее от времени изменение объема слезы после закапывания композиции по изобретению.
Способ получения лекарственного средства.
Офтальмологический раствор A.
Офтальмологический раствор A получали в соответствии с составом, показанным в табл. 8 (в табл. 8, концентрация каждого ингредиента измерена в г/10 мл). В частности, диквафозол натрия (9 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,6 г), гидрат эдетата натрия (0,03 г) и хлорид натрия (1,35 г) растворяли в стерильной очищенной воде и количество раствора доводили до 50 мл с получением 6-кратного концентрированного раствора. 10 мл 6-кратного концентрированного раствора и 5 мл стерильной очищенной воды смешивали, затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7 и стерильную очищенную воду добавляли до 20 мл с получением 3-кратного концентрированного раствора. PVP K90 (4 г) растворяли в стерильной очищенной воде, общее количество доводили до 100 г и затем осуществляли стерилизацию паром высокого давления (при 121°C в течение 20 мин) с получением 4,00% (мас./мас.) раствора PVP K90. 4 мл 3-кратного концентрированного раствора добавляли к 6,0 г 4,00% раствора (мас./мас.) PVP K90, стерильную очищенную воду добавляли для доведения общего количества до 12 мл и затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7, таким образом получая офтальмологический раствор A.
Офтальмологический раствор B.
Офтальмологический раствор B получали в соответствии с составом, показанным в табл. 8. В частности, диквафозол натрия (9 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,6 г), гидрат эдетата натрия (0,03 г) и хлорид натрия (1,35 г) растворяли в стерильной очищенной воде и количество раствора доводили до 50 мл с получением 6-кратного концентрированного раствора. 10 мл 6-кратного концентрированного раствора и 5 мл стерильной очищенной воды смешивали, затем растворяли PVP K30 (1,2 г), затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения уровня pH до 7 и стерильную очищенную воду добавляли до 20 мл с получением 3-кратного концентрированного раствора. К 4 мл 3-кратного концентрированного раствора добавляли стерильную очищенную воду для доведения общего количества до 12 мл и затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7, таким образом получая офтальмологический раствор B.
Офтальмологический раствор C.
Офтальмологический раствор C получали в соответствии с составом, показанным в табл. 8. В частности, диквафозол натрия (9 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,6 г), гидрат эдетата натрия (0,03 г) и хлорид натрия (1,35 г) растворяли в стерильной очищенной воде и количество раствора доводили до 50 мл с получением 6-кратного концентрированного раствора. 10 мл 6-кратного концентрированного раствора и 5 мл стерильной очищенной воды смешивали, затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7 и стерильную очищенную воду добавляли до 20 мл с получением 3-кратного концентрированного раствора. К 4 мл 3-кратного концентрированного раствора добавляли стерильную очищенную воду для доведения общего количества до 12 мл и затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7, таким образом получая офтальмологический раствор C.
Следует отметить, что вязкости приготовленных офтальмологических растворов A-C измеряли при температуре 25°C и скорости сдвига 50 с-1 с использованием ротационного вискозиметра Kinexus pro+.
Метод испытания и способ введения лекарственного средства.
Офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз нормальным самцам белых кроликов (всего 12 кроликов с 24 глазами) и применяли местную анестезию. Через три минуты тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тестполоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы). Это значение было определено как значение до закапывания. После этого каждый из офтальмологических растворов A-C закапывали в глаз один раз (4 кролика с 8 глазами на группу, за исключением офтальмологического раствора C, который вводили 12 кроликам с 24 глазами). За три минуты до того, как тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко, офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз и
- 12 044372 применяли местную анестезию. Через 60 минут после закапывания офтальмологических растворов тестполоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тест-полоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы).
Метод оценки.
Разницу между объемом слезы до и объемом слезы после закапывания офтальмологического раствора рассчитывали как Δ объема слезы (мм/мин).
Результаты испытаний.
Табл. 8 показывает Δ объема слезы (мм/мин) через 60 мин после закапывания (каждое значение является средним значением для 8 глаз, за исключением офтальмологического раствора C, для которого показаны средние значения для 24 глаз). Действие композиции по настоящему изобретению по увеличению объема слезы оценивали в соответствии со следующими критериями.
+++: Δ Объем слезы (мм/мин) через 60 мин после закапывания составляет 4 мм/мин или более.
++: Δ Объем слезы через 60 мин после закапывания (мм/мин) составляет 1 мм/мин или более и менее чем 4 мм/мин.
+: Δ Объем слезы через 60 мин после закапывания (мм/мин) составляет более 0 мм/мин и менее 1 мм/минута.
-: Δ Объем слезы через 60 мин после закапывания (мм/мин) составляет 0 мм/мин или менее.
Таблица 8
| Офтальмологический раствор | А | В | С |
| Диквафозол натрия | 3 | 3 | 3 |
| PVP кзо | - | 2 | - |
| PVP К90 | 2 | - | - |
| Гидрат гидрофосфата натрия | ОД | 0,2 | 0,2 |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Хлорид натрия | 0,45 | 0,45 | 0,45 |
| регулятор pH | сколько потребуется | сколько потребуется | сколько потребуется |
| pH | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| Вязкость (мПа· с) | 7,4 | 1,4 | 1,0 |
| Δ Объем слезы через 60 минут после закапывания (мм/минута) | 4,4 | 0,4 | о,з |
| Оценка | +++ | + | + |
Результаты в табл. 8 показывают, что офтальмологический раствор (офтальмологический раствор A), содержащий PVP, который является типом катионного полимера, в частности PVP K90, обладал сильным действием по увеличению объема слезной жидкости.
Примеры получения.
Фармацевтические средства по настоящему изобретению будут описаны более подробно в примерах получения, которые не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение.
Пример композиции 1: глазные капли (3% (мас./об.).
В 100 мл:
диквафозол натрия: 3 г, хитозан: 0,6 г, хлорид кальция: 1,0 г, стерильная очищенная вода: сколько потребуется.
Глазные капли можно получить, добавляя диквафозол натрия и другие компоненты в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивая смесь.
Пример композиции 2: глазные капли (3% (мас./об.).
В 100 мл:
диквафозол натрия: 3 г, гидрат гидрофосфата натрия: 0,01-0,5 г, гидрат эдетата натрия: 0,0001-0,1 г, поливинилпирролидон: 0,0001-10 г, хлорид натрия: 0,01-1 г, регулятор pH: сколько потребуется.
Глазные капли можно получить, добавляя диквафозол натрия и другие компоненты в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивая смесь.
Промышленная применимость
Композиция по изобретению обладает сильным действием по увеличению объема слезной жидкости. Кроме того, катионный полимер, содержащийся в композиции по изобретению, оказывает влияние на метаболическую стабильность диквафозола или его соли. Следовательно, ожидают, что композиция по изобретению будет проявлять более сильный терапевтический эффект в отношении сухости глаз по сравнению со случаем, когда в глаза закапывают существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак). Существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистри
-
Claims (20)
- рованный товарный знак) необходимо закапывать в глаз 6 раз в день, и некоторые пациенты не могут получить ожидаемый эффект из-за плохого соблюдения режима закапывания. Ожидают, что композиция по изобретению улучшит соблюдение режима закапывания с уменьшенной частотой закапывания при одновременном проявлении достаточного терапевтического эффекта в отношении сухости глаз. Кроме того, существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак) содержит тетранатриевую соль диквафозола в концентрации 3% (мас./об.), в то время как композиция по изобретению, как ожидают, будет проявлять эквивалентный или более сильный терапевтический эффект на сухость глаз при более низкой концентрации. Офтальмологическая композиция, включающая диквафозол или его соль и поливинилпирролидон, который является типом катионного полимера, не проявляет нейростимулирующее действие и, следовательно, позволяет улучшить ощущение от вливания офтальмологического раствора.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Офтальмологическая композиция, включающая диквафозол или его соль и катионный полимер, где катионный полимер представляет собой поливинилпирролидон.
- 2. Офтальмологическая композиция по п.1, включающая поливинилпирролидон, имеющий значе ние K, равное 17 или более.
- 3. Офтальмологическая композиция по п.1 или 2, включающая поливинилпирролидон, имеющий значение K от 17 до 90.
- 4. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-3, включающая поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 30.
- 5. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-4, включающая поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 90.
- 6. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-5, где концентрация катионного полимера составляет 0,00001-10% (мас./об.).
- 7. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-6, где концентрация диквафозола или его соли составляет 0,0001-10% (мас./об.).
- 8. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-7, где концентрация диквафозола или его соли составляет 0,01-5% (мас./об.).
- 9. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-8, где концентрация диквафозола или его соли составляет 1-5% (мас./об.).
- 10. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-9, где концентрация диквафозола или его соли составляет 3% (мас./об.).
- 11. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-10, где офтальмологическая композиция представляет собой глазные капли.
- 12. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-11, где офтальмологическая композиция является водной.
- 13. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-12, где офтальмологическая композиция представляет собой композицию типа суспензии или раствора.
- 14. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-13, где вязкость составляет 1-500 мПа-с при 25°C.
- 15. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-14, где вязкость составляет 1-100 мПа-с при 25°C.
- 16. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-15, где соль диквафозола представляет собой диквафозол натрия.
- 17. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-16, где офтальмологическая композиция представляет собой композицию для профилактики или лечения сухости глаз.
- 18. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-17, где офтальмологическая композиция отличается тем, что ее закапывают в глаз 1-6 раз в день в дозе 1-5 капель каждый раз.
- 19. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-18, где офтальмологическая композиция отличается тем, что ее закапывают в глаз 2-4 раза в день в дозе 1 или 2 капли каждый раз.
- 20. Офтальмологическая композиция по любому из пп.1-19, где офтальмологическая композиция отличается тем, что ее закапывают в глаз 3 или 4 раза в день в дозе 1 или 2 капли каждый раз.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018-035578 | 2018-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044372B1 true EA044372B1 (ru) | 2023-08-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7472202B2 (ja) | ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物 | |
| WO2016195072A1 (ja) | ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼されるように用いられることを特徴とするドライアイ治療剤 | |
| JP6966667B2 (ja) | ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物 | |
| AU2011207301A1 (en) | Alpha-2 adrenergic agonist having long duration of intraocular pressure-lowering effect | |
| EP3932488A1 (en) | Ophthalmic composition containing diquafosol or salt thereof, vinyl-based polymer and cellulose-based polymer | |
| KR20180095555A (ko) | 눈 통증의 예방 및 치료를 위한 아미노포스핀산 유도체 | |
| EA044372B1 (ru) | Офтальмологическая композиция, включающая диквафозол и катионный полимер | |
| CN110913867B (zh) | 热凝胶化人工泪液 | |
| TWI833913B (zh) | 含有迪夸弗索(diquafosol)或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物 | |
| CN110200904B (zh) | 一种降眼压缓释滴眼组合物及其制备方法 |