EA044372B1 - OPHTHALMOLOGICAL COMPOSITION CONTAINING DIQUAFOSOL AND CATIONIC POLYMER - Google Patents
OPHTHALMOLOGICAL COMPOSITION CONTAINING DIQUAFOSOL AND CATIONIC POLYMER Download PDFInfo
- Publication number
- EA044372B1 EA044372B1 EA202092030 EA044372B1 EA 044372 B1 EA044372 B1 EA 044372B1 EA 202092030 EA202092030 EA 202092030 EA 044372 B1 EA044372 B1 EA 044372B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ophthalmic composition
- ophthalmic
- composition according
- diquafosol
- solution
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 155
- NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N P(1),P(4)-bis(uridin-5'-yl) tetraphosphate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N 0.000 title claims description 59
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 title claims description 55
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 title claims description 49
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 110
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 53
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 53
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 40
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 27
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 27
- OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J tetrasodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J 0.000 claims description 16
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 17
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 11
- -1 halogen ions Chemical class 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGIJCMNGQCUTPI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl prop-2-enoate Chemical compound NCCOC(=O)C=C UGIJCMNGQCUTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGQRMRFZCXYHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-aminoethylamino)ethyl-(dimethylamino)amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCN(N(C)C)CCNCCN ACGQRMRFZCXYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAYFGHRDOMJGC-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutyl(diaminomethylidene)azanium;hydrogen sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NCCCCN=C(N)N PTAYFGHRDOMJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010067776 Ocular pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171726 Scotch broom Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006322 acrylamide copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006423 chondroitin sulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M dimethyl-bis(prop-2-enyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC=C GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ICKOFAOUAWTVBQ-UHFFFAOYSA-M dimethyl-di(prop-2-enoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC(=O)[N+](C)(C)C(=O)C=C ICKOFAOUAWTVBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003227 purinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002691 topical anesthesia Methods 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к офтальмологической композиции, включающей диквафозол или его соль и катионный полимер.The invention relates to an ophthalmic composition comprising diquafozole or its salt and a cationic polymer.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
Диквафозол является агонистом пуриноцептора, который имеет название Р1,Р4-ди(уридин5')тетрафторфосфат или Up4U, обладает действием, способствующим секреции слезы, и используется для лечения сухости глаз в виде офтальмологического раствора, содержащего тетранатриевую соль диквафозола в концентрации 3% (мас./об.) (название продукта: Diquas (зарегистрированный товарный знак) Офтальмологический раствор 3%) (PTL 1 и NPL 1). Тетранатриевая соль диквафозола чрезвычайно легко растворяется в воде, офтальмологический раствор 3% Diquas (зарегистрированный товарный знак) представляет собой бесцветные и прозрачные стерильные водные глазные капли (NPL 1).Diquafozole is a purinoceptor agonist called P1 , P4 -di(uridine5')tetrafluorophosphate or Up4U, which has tear promoting effects and is used for the treatment of dry eyes as an ophthalmic solution containing diquafosol tetrasodium salt at a concentration of 3% ( w/v) (product name: Diquas (registered trademark) Ophthalmic solution 3%) (PTL 1 and NPL 1). Diquafosol tetrasodium salt is extremely soluble in water, Diquas Ophthalmic Solution 3% (Registered Trademark) is a colorless and clear sterile aqueous eye drops (NPL 1).
С другой стороны, катионный полимер относится к полимеру, содержащему один или несколько заместителей, которые превращаются в катионы, когда полимер растворяется в воде. Катионный полимер используют в различных применениях. Например, выложенная публикация патента Японии № 2006321757 (PTL 2) описывает, что катионный полимер проявляет профилактический эффект против ощуще ния скрипа, ощущения липкости и спутывания в то время, когда волосы влажные, то есть на стадии, которая начинается при смывании моющего средства по уходу за волосами, проходит обработку шампунем и т.д. и заканчивается сушкой волос, и катионный полимер также способствует эффекту придания бле ска, мягкости, гладкости, ощущения влажности, легкости укладки и т.п. волосам при сушке.On the other hand, a cationic polymer refers to a polymer containing one or more substituents that are converted to cations when the polymer is dissolved in water. The cationic polymer is used in a variety of applications. For example, Japanese Patent Laid-Open No. 2006321757 (PTL 2) describes that a cationic polymer exhibits a preventive effect against squeaky feeling, sticky feeling and tangling while the hair is wet, that is, at the stage that begins when the care detergent is rinsed off. for hair, undergoes shampoo treatment, etc. and ends with drying the hair, and the cationic polymer also contributes to the effect of imparting shine, softness, smoothness, a feeling of moisture, ease of styling, etc. hair when drying.
Поливинилпирролидон, который представляет собой тип катионного полимера, используют, например, в качестве суспендирующего агента или солюбилизирующего агента для труднорастворимых соединений в области офтальмологических композиций (PTL 3).Polyvinylpyrrolidone, which is a type of cationic polymer, is used, for example, as a suspending agent or solubilizing agent for sparingly soluble compounds in the field of ophthalmic compositions (PTL 3).
Перечень ссылочных документов Патентная литератураList of reference documents Patent literature
PTL 1: патент Японии № 3652707.PTL 1: Japanese Patent No. 3652707.
PTL 2: выложенная публикация патента Японии № 2006-321757.PTL 2: Japanese Patent Publication No. 2006-321757 posted.
PTL 3: выложенная публикация патента Японии № H01-294620.PTL 3: Japanese Patent Publication No. H01-294620 released.
Непатентная литератураNon-patent literature
NPL 1: инструкция по применению офтальмологического раствора 3% Diquas (зарегистрированный товарный знак).NPL 1: instructions for use of Diquas ophthalmic solution 3% (registered trademark).
Сущность изобретения техническая проблемаEssence of the invention technical problem
Целью настоящего изобретения является открытие новой офтальмологической композиции, включающей диквафозол или его соль.The purpose of the present invention is to discover a new ophthalmic composition comprising diquafozole or a salt thereof.
Решение проблемыSolution
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, и в результате была найдена офтальмологическая композиция, включающая диквафозол или его соль и катионный полимер, где катионный полимер представляет собой поливинилпирролидон, при этом было обнаружено, что офтальмологическая композиция обладает сильным действием по увеличению объема слезной жидкости, и что катионный полимер оказывает эффект метаболической стабильности на диквафозол и его соль. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что офтальмологическая композиция, включающая диквафозол или его соль и поливинилпирролидон, который является типом катионного полимера, не проявляет нейростимулирующих свойств, позволяет улучшить ощущение от вливания офтальмологического раствора и обладает сильным действием по увеличению объема слезной жидкости. В дальнейшем каждую из этих композиций также называют композиция по изобретению. Таким образом, настоящее изобре тение относится к следующему.The inventors of the present invention have conducted extensive research, and as a result, an ophthalmic composition has been found comprising diquafosol or a salt thereof and a cationic polymer, wherein the cationic polymer is polyvinylpyrrolidone, and it has been found that the ophthalmic composition has a potent tear volume increasing effect, and that The cationic polymer has a metabolic stability effect on diquafosol and its salt. In addition, the present inventors have found that an ophthalmic composition comprising diquafozole or a salt thereof and polyvinylpyrrolidone, which is a type of cationic polymer, exhibits no neurostimulating properties, improves the infusion sensation of an ophthalmic solution, and has a potent tear volume increasing effect. In the following, each of these compositions is also referred to as a composition according to the invention. Thus, the present invention relates to the following.
Композиция по изобретению представляет собой офтальмологическую композицию, включающую диквафозол или его соль и катионный полимер, при этом катионный полимер представляет собой поли винилпирролидон.The composition of the invention is an ophthalmic composition comprising diquafozole or a salt thereof and a cationic polymer, wherein the cationic polymer is polyvinylpyrrolidone.
Предпочтительно, композиция по изобретению включает поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 17 или более.Preferably, the composition of the invention includes polyvinylpyrrolidone having a K value of 17 or more.
Предпочтительно, композиция по изобретению включает поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 17-90.Preferably, the composition of the invention includes polyvinylpyrrolidone having a K value of 17-90.
Предпочтительно, композиция по изобретению включает поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 30.Preferably, the composition of the invention includes polyvinylpyrrolidone having a K value of 30.
Предпочтительно, композиция по изобретению включает поливинилпирролидон, имеющий значение K, равное 90.Preferably, the composition of the invention includes polyvinylpyrrolidone having a K value of 90.
В композиции по изобретению катионный полимер предпочтительно представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из хитозана, производного хитозана.In the composition of the invention, the cationic polymer is preferably at least one selected from the group consisting of chitosan, a chitosan derivative.
В композиции по изобретению концентрация катионного полимера предпочтительно составляет от 0,00001 до 10% (мас./об.).In the composition of the invention, the concentration of the cationic polymer is preferably from 0.00001 to 10% (w/v).
В композиции по изобретению концентрация диквафозола или его соли предпочтительно составляет от 0,0001 до 10% (мас./об.).In the composition of the invention, the concentration of diquafosol or a salt thereof is preferably from 0.0001 to 10% (w/v).
- 1 044372- 1 044372
В композиции по изобретению концентрация диквафозола или его соли более предпочтительно составляет от 0,01 до 5% (мас./об.).In the composition of the invention, the concentration of diquafosol or a salt thereof is more preferably from 0.01 to 5% (w/v).
В композиции по изобретению концентрация диквафозола или его соли еще более предпочтительно составляет 1-5% (мас./об.).In the composition of the invention, the concentration of diquafosol or a salt thereof is even more preferably 1-5% (w/v).
В композиции по изобретению концентрация диквафозола или его соли наиболее предпочтительно составляет 3% (мас./об.).In the composition of the invention, the concentration of diquafosol or a salt thereof is most preferably 3% (w/v).
Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой глазные капли.The composition of the invention is preferably an eye drop.
Композиция по изобретению предпочтительно является водной.The composition of the invention is preferably aqueous.
Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой композицию типа суспензии или раствора.The composition of the invention is preferably a suspension or solution type composition.
Вязкость композиции по изобретению предпочтительно составляет 1-500 мПа-с при 25°C.The viscosity of the composition according to the invention is preferably 1-500 mPa-s at 25°C.
Вязкость композиции по изобретению более предпочтительно составляет 1-100 мПа-с при 25°C.The viscosity of the composition according to the invention is more preferably 1-100 mPa-s at 25°C.
В композиции по изобретению соль диквафозола предпочтительно представляет собой диквафозол натрий.In the composition of the invention, the diquafosol salt is preferably diquafosol sodium.
Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой композицию для профилактики или лечения сухости глаз.The composition of the invention is preferably a composition for the prevention or treatment of dry eyes.
Предпочтительно, композицию по изобретению закапывают в глаз 1-6 раз в день в дозе 1-5 капель каждый раз.Preferably, the composition according to the invention is instilled into the eye 1-6 times a day at a dose of 1-5 drops each time.
Более предпочтительно, композицию по изобретению закапывают в глаз 2-4 раза в день по 1 или 2 капли каждый раз.More preferably, the composition of the invention is instilled into the eye 2-4 times a day, 1 or 2 drops each time.
Еще более предпочтительно, композицию по изобретению закапывают в глаз 3 или 4 раза в день по 1 или 2 капли каждый раз.Even more preferably, the composition of the invention is instilled into the eye 3 or 4 times a day, 1 or 2 drops each time.
Настоящее изобретение также обеспечивает терапевтическое средство для лечения сухости глаз, включающее диквафозол или его соль и катионный полимер. В настоящем изобретении катионный полимер представляет поливинилпирролидон.The present invention also provides a therapeutic agent for the treatment of dry eyes comprising diquafozole or a salt thereof and a cationic polymer. In the present invention, the cationic polymer is polyvinylpyrrolidone.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ профилактики или лечения сухости глаз, включающий введение пациенту офтальмологической композиции, включающей диквафозол или его соль и катионный полимер. В настоящем изобретении катионный полимер представляет собой поливинилпирролидона.The present invention also provides a method for preventing or treating dry eye, comprising administering to a patient an ophthalmic composition comprising diquafozole or a salt thereof and a cationic polymer. In the present invention, the cationic polymer is polyvinylpyrrolidone.
Настоящее изобретение также обеспечивает офтальмологическую композицию для применения в профилактике или лечении сухости глаз, при этом офтальмологическая композиция включает диквафозол или его соль и катионный полимер. В настоящем изобретении катионный полимер представляет собой поливинилпирролидона.The present invention also provides an ophthalmic composition for use in the prevention or treatment of dry eyes, the ophthalmic composition comprising diquafozole or a salt thereof and a cationic polymer. In the present invention, the cationic polymer is polyvinylpyrrolidone.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение офтальмологической композиции для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения сухости глаз, при этом офтальмологическая композиция включает диквафозол или его соль и катионный полимер. В настоящем изобретении катионный полимер представляет поливинилпирролидона.The present invention also provides the use of an ophthalmic composition for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of dry eyes, the ophthalmic composition comprising diquafozole or a salt thereof and a cationic polymer. In the present invention, the cationic polymer is polyvinylpyrrolidone.
Преимущества изобретенияAdvantages of the invention
Как видно из результатов испытаний, описанных ниже, композиция по изобретению обладает сильным действием по увеличению объема слезной жидкости. Кроме того, катионный полимер, содержащийся в композиция по изобретению, оказывает влияние на метаболическую стабильность диквафозола или его соли. Следовательно, ожидают, что композиция по изобретению будет проявлять более сильный терапевтический эффект в отношении сухости глаз по сравнению со случаем, когда в глаза закапывают существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак). Существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак) необходимо закапывать в глаз 6 раз в день, и некоторые пациенты не могут получить ожидаемый эффект из-за плохого соблюдения режима закапывания. Ожидают, что композиция по изобретению улучшит соблюдение режима закапывания с уменьшенной частотой закапывания при одновременном проявлении достаточного терапевтического эффекта в отношении сухости глаз. Кроме того, существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак) содержит тетранатриевую соль диквафозола в концентрации 3% (мас./об.), в то время как композиция по изобретению, как ожидают, будет проявлять эквивалентный или более сильный терапевтический эффект на сухость глаз при более низкой концентрации. Офтальмологическая композиция, включающая диквафозол или его соль и поливинилпирролидон, который является типом катионного полимера, не проявляет нейростимулирующего действия и, следовательно, позволяет улучшить ощущение от вливания офтальмологического раствора.As can be seen from the test results described below, the composition of the invention has a potent tear volume increasing effect. In addition, the cationic polymer contained in the composition of the invention affects the metabolic stability of diquafosol or its salt. Therefore, it is expected that the composition of the invention will exhibit a greater therapeutic effect on dry eyes compared to when the existing Diquas (registered trademark) ophthalmic solution is instilled into the eyes. The existing Diquas (registered trademark) ophthalmic solution must be instilled into the eye 6 times a day, and some patients fail to achieve the expected effect due to poor adherence to the instillation regimen. It is expected that the composition of the invention will improve compliance with the instillation regimen with reduced frequency of instillation while simultaneously providing sufficient therapeutic effect against dry eye. In addition, the existing Diquas (registered trademark) ophthalmic solution contains diquafosol tetrasodium salt at a concentration of 3% (w/v), while the composition of the invention is expected to exhibit an equivalent or greater therapeutic effect on dry eyes at lower concentration. An ophthalmic composition comprising diquafosol or a salt thereof and polyvinylpyrrolidone, which is a type of cationic polymer, does not exhibit a neurostimulating effect and therefore improves the infusion experience of the ophthalmic solution.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Фигура представляет график, показывающий максимальную интенсивность флуоресценции (RFUmax) после добавления диквафозола натрия.The figure is a graph showing the maximum fluorescence intensity (RFUmax) after addition of diquafosol sodium.
Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments
Настоящее изобретение будет описано более подробно.The present invention will be described in more detail.
Термин (мас./об.) %, в контексте настоящего изобретения, означает массу (г) предполагаемогоThe term (w/v)%, in the context of the present invention, means the mass (g) of the intended
- 2 044372 ингредиента, содержащуюся в 100 мл офтальмологической композиции по настоящему изобретению.- 2 044372 ingredients contained in 100 ml of the ophthalmic composition of the present invention.
Диквафозол представляет собой соединение следующей химической структурной формулы.Diquafozole is a compound with the following chemical structural formula.
Формула 1Formula 1
Соль диквафозола конкретно не ограничивается, при условии, что она является фармацевтически приемлемой солью, и ее примеры включают соли с металлами, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и цинк; соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этансульфоновая кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфат, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота и сульфосалициловая кислота; четвертичные аммониевые соли с метилбромидом, метилиодидом и т.д.; соли с ионами галогенов, такими как ионы брома, ионы хлора и ионы йода; соли с аммиаком; и соли с органическими аминами, такими как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис (этанол), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбитол, 2амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин и N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин.The diquafosol salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include salts with metals such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and zinc; salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; salts with organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptonic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1 ,2-ethanesulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid and sulfosalicylic acid ; quaternary ammonium salts with methyl bromide, methyl iodide, etc.; salts with halogen ions such as bromine ions, chlorine ions and iodine ions; salts with ammonia; and salts with organic amines such as triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis(ethanol), 1-deoxy-1-(methylamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3 -propanediol, procaine and N,N-bis(phenylmethyl)-1,2-ethanediamine.
В настоящем изобретении диквафозол или его соли включают гидраты и органические сольваты диквафозола (свободное тело) или его солей.In the present invention, diquafosol or its salts include hydrates and organic solvates of diquafosol (free body) or its salts.
Когда диквафозол или его соли имеют кристаллические полиморфы и кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы), кристаллические полиморфы и кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы) также входят в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) означает отдельные кристаллические формы на различных стадиях, где кристаллические формы изменяются в соответствии с условиями и состояниями изготовления, кристаллизации и хранения кристаллов, а также в процессе осуществления стадий.When diquafosol or its salts have crystalline polymorphs and crystalline polymorphic groups (crystalline polymorphic systems), the crystalline polymorphs and crystalline polymorphic groups (crystalline polymorphic systems) are also within the scope of the present invention. In the present invention, a crystal polymorph group (crystal polymorph system) means individual crystal forms in various stages, where the crystal forms change according to the conditions and states of crystal manufacture, crystallization and storage, as well as during the implementation of the stages.
В качестве диквафозола или его соли в соответствии с настоящим изобретением предпочтительна натриевая соль диквафозола, и особенно предпочтительна тетранатриевая соль диквафозола следующей химической структурной формулы (далее также называемая просто диквафозол натрий).As diquafosol or a salt thereof in the present invention, diquafosol sodium salt is preferred, and diquafosol tetrasodium salt having the following chemical structural formula (hereinafter also simply referred to as diquafosol sodium) is particularly preferred.
Формула 2Formula 2
Диквафозол или его соль можно получить, например, способом, раскрытым в публикация национального патента Японии № 2001-510484.Diquafozole or a salt thereof can be produced, for example, by the method disclosed in Japanese National Patent Publication No. 2001-510484.
Композиция по изобретению может дополнительно содержать активные ингредиенты, отличные от диквафозола или его соли, или может содержать диквафозол или его соль в качестве единственного ак- 3 044372 тивного ингредиента.The composition of the invention may further contain active ingredients other than diquafozole or a salt thereof, or may contain diquafozole or a salt thereof as the sole active ingredient.
Концентрация диквафозола или его соли в композиции по изобретению конкретно не ограничена и составляет, например, предпочтительно 0,0001-10, более предпочтительно 0,001-5, еще более предпочтительно 0,01-5, еще более предпочтительно 0,1-5, еще более предпочтительно 1-5, особенно предпочтительно 3% (мас./об.). Более конкретно, концентрация диквафозола или его соли в композиции по изобретению составляет 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5% (мас./об.).The concentration of diquafosol or its salt in the composition of the invention is not particularly limited and is, for example, preferably 0.0001-10, more preferably 0.001-5, even more preferably 0.01-5, even more preferably 0.1-5, even more preferably 1-5, particularly preferably 3% (w/v). More specifically, the concentration of diquafosol or its salt in the composition of the invention is 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05 , 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0 .9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 or 5% (w/v).
В настоящем изобретении катионный полимер относится к полимеру, содержащему один или несколько заместителей, которые превращаются в катионы, когда полимер растворяется в воде.In the present invention, a cationic polymer refers to a polymer containing one or more substituents that are converted to cations when the polymer is dissolved in water.
Заместители в катионном полимере, которые превращаются в катионы, когда полимер растворяется в воде, конкретно не ограничиваются, и их примеры включают первичные, вторичные или третичные аминогруппы, иминогруппы, имидные группы, амидные группы и четвертичные аммониевые группы.Substituents in the cationic polymer that are converted to cations when the polymer is dissolved in water are not particularly limited, and examples thereof include primary, secondary or tertiary amino groups, imino groups, imide groups, amide groups and quaternary ammonium groups.
Катионный полимер конкретно не ограничен и представляет собой, например, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из хитозана, производного хитозана, катионного (мет)акрилатного сополимера, катионного силиконового полимера, сополимера диаллиловой четвертичной аммониевой соли и акриламида, катионного гидролизованного кератина, катионного гидролизован ного шелка, катионного гидролизованного коллагена, катионного гидролизованного казеина, катионного гидролизованного соевого белка, катионного сополимера винилпирролидона, поливинилпирролидона, гомополимера диметилдиакриламмонийхлорида, сополимера адипиновой кислоты и диметиламиногидроксипропилдиэтилентриамина, сополимера адипиновой кислоты и эпоксипропилдиэтилентриамина и сополимера акриламида-в-метакрилоилоксиэтилтриметиламмонийметилсульфата. В частности, катионный полимер в композиции по изобретению предпочтительно представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из хитозана, производного хитозана, сополимера диаллиловой четвертичной аммониевой соли и акриламида и поливинилпирролидона, более предпочтительно, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из хитозана, производного хитозана и поливинилпирроли дона.The cationic polymer is not particularly limited and is, for example, at least one selected from the group consisting of chitosan, chitosan derivative, cationic (meth)acrylate copolymer, cationic silicone polymer, diallyl quaternary ammonium salt-acrylamide copolymer, cationic hydrolyzed keratin, cationic hydrolyzed silk, cationic hydrolyzed collagen, cationic hydrolyzed casein, cationic hydrolyzed soy protein, cationic copolymer of vinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, homopolymer of dimethyl diacrylammonium chloride, copolymer of adipic acid and dimethylaminohydroxypropyl diethylenetriamine, copolymer of adipic acid and epoxypropyl pyldiethylenetriamine and acrylamide-in-methacryloyloxyethyltrimethylammonium methyl sulfate copolymer. In particular, the cationic polymer in the composition of the invention is preferably at least one selected from the group consisting of chitosan, a chitosan derivative, a copolymer of diallyl quaternary ammonium salt and acrylamide and polyvinylpyrrolidone, more preferably at least one selected from the group consisting of chitosan, a chitosan derivative and polyvinylpyrrole don.
Хитозан представляет собой полисахарид, по существу состоящий из (A) мономерных звеньев β(1^4)-D-глюкозаминовой связи и (B) мономерных звеньев в(1^4)-К-ацетил-глюкозаминовой связи. В настоящем изобретении предпочтительным является такое количественное соотношение звеньев (A) и звеньев (B), когда доля звеньев (A) составляет от около 50 до около 99%, а доля звеньев (B) составляет от около 1 до около 50%. В настоящем изобретении количественное содержание звеньев (A) также называют степенью деацетилирования. Значение вязкости 1% водного раствора хитозана предпочтительно составляет от около 1 до около 3000 мПа-с.Chitosan is a polysaccharide essentially consisting of (A) β(1^4)-D-glucosamine linkage monomer units and (B) β(1^4)-N-acetyl-glucosamine linkage monomer units. In the present invention, it is preferred that the ratio of units (A) to units (B) is such that the proportion of units (A) is from about 50 to about 99%, and the proportion of units (B) is from about 1 to about 50%. In the present invention, the quantity of units (A) is also called the degree of deacetylation. The viscosity value of the 1% aqueous chitosan solution is preferably from about 1 to about 3000 mPa-s.
Хитозан включает соли хитозана, такие как гидрохлориды хитозана.Chitosan includes chitosan salts such as chitosan hydrochlorides.
Примеры производного хитозана включают хитозан-К-ацетилцистеин.Examples of the chitosan derivative include chitosan-K-acetylcysteine.
Примеры катионного (мет)акрилатного сополимера включают сополимеры винилпирролидона и алкилдиалкиламино (мет)акрилата, кватернизованные производные винилпирролидондиметиламинометакрилатного сополимера и диметилсульфата и сополимеры аминоэтилакрилатфосфата и (мет)акрилата.Examples of the cationic (meth)acrylate copolymer include vinylpyrrolidone-alkyl dialkylamino (meth)acrylate copolymers, quaternized derivatives of vinylpyrrolidone dimethylaminomethacrylate copolymer and dimethyl sulfate, and aminoethyl acrylate phosphate-(meth)acrylate copolymers.
Примеры катионного силиконового полимера включают катионные производные силоксана.Examples of the cationic silicone polymer include cationic siloxane derivatives.
Примеры сополимера диаллиловой четвертичной аммониевой соли и акриламида включают сопо-Examples of the copolymer of diallyl quaternary ammonium salt and acrylamide include co-
Примеры катионного сополимера винилпирролидона включают сополимеры винилпирролидонаимидазола с четвертичной аммониевой солью.Examples of the cationic vinylpyrrolidone copolymer include vinylpyrrolidone imidazole copolymers with a quaternary ammonium salt.
Композиция по изобретению может содержать один катионный полимер или два или более катионных полимеров. Предпочтительно композиция по изобретению включает только один катионный поли мер.The composition of the invention may contain one cationic polymer or two or more cationic polymers. Preferably, the composition of the invention includes only one cationic polymer.
Концентрация катионного полимера в композиции по изобретению конкретно не ограничена и составляет, например, предпочтительно 0,00001-10, более предпочтительно 0,0001-5, еще более предпочтительно 0,001-5, еще более предпочтительно 0,01-5, еще более предпочтительно 0,01-3% (мас./об.).The concentration of the cationic polymer in the composition of the invention is not particularly limited and is, for example, preferably 0.00001-10, more preferably 0.0001-5, even more preferably 0.001-5, even more preferably 0.01-5, even more preferably 0 .01-3% (w/v).
В настоящем изобретении поливинилпирролидон представляет собой полимерное соединение, поIn the present invention, polyvinylpyrrolidone is a polymer compound, according to
- 4 044372 лученное полимеризацией N-винил-2-пирролидона, и представляет собой тип катионного полимера. Значение K поливинилпирролидона для применения в настоящем изобретении предпочтительно составляет 17 или более, более предпочтительно 17-90, еще более предпочтительно 25-90, еще более предпочтительно 30-90. Примеры поливинилпирролидона включают поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25, поливинилпирролидон K30, поливинилпирролидон K40, поливинилпирролидон K50, поливинилпирролидон K60, поливинилпирролидон K70, поливинилпирролидон K80, поливинилпирролидон K85, поливинилпирролидон K90 и поливинилпирролидон K120. Значение K поливинилпирролидона является значением, характеризующим вязкость, которое соотносится с молекулярной массой, и определяется путем измерения относительной вязкости (25°C) при помощи капиллярного вискозиметра и подстановки значения относительной вязкости в следующее уравнение Фикентчера (1).- 4 044372 obtained by polymerization of N-vinyl-2-pyrrolidone, and is a type of cationic polymer. The K value of polyvinylpyrrolidone for use in the present invention is preferably 17 or more, more preferably 17-90, even more preferably 25-90, even more preferably 30-90. Examples of polyvinylpyrrolidone include polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone K30, polyvinylpyrrolidone K40, polyvinylpyrrolidone K50, polyvinylpyrrolidone K60, polyvinylpyrrolidone K70, polyvinylpyrrolidone K80, polyvinylpyrrolidone K85, polyvinylpyrrolidone K90 and poly vinylpyrrolidone K120. The K value of polyvinylpyrrolidone is a viscosity value that is related to molecular weight and is determined by measuring the relative viscosity (25°C) using a capillary viscometer and substituting the relative viscosity value into the following Fikentscher equation (1).
Выражение 1.Expression 1.
+ [300с lognrei+2 (с+1 .Slogi^) ]1Д 0.15+О.ООЗс 0.15с+0.003с2 + [300s logn re i+2 (s+1 .Slogi^) ] 1D 0.15+O.OOZs 0.15s+0.003s 2
В уравнении (1) nrel представляет собой вязкость водного раствора поливинилпирролидона по отношению к воде, и с представляет собой концентрацию (%) поливинилпирролидона в водном растворе поливинилпирролидона.In equation (1), n rel represents the viscosity of the polyvinylpyrrolidone aqueous solution relative to water, and c represents the concentration (%) of polyvinylpyrrolidone in the polyvinylpyrrolidone aqueous solution.
В настоящем изобретении можно использовать один поливинилпирролидон отдельно или можно использовать любую комбинацию двух или более поливинилпирролидонов, имеющих разные значения K.In the present invention, one polyvinylpyrrolidone alone can be used, or any combination of two or more polyvinylpyrrolidones having different K values can be used.
Концентрация поливинилпирролидона в композиции по изобретению конкретно не ограничена и составляет, например, предпочтительно 0,0001-10, более предпочтительно 0,001-5, еще более предпочтительно 0,01-5, еще более предпочтительно 0,01-3, особенно предпочтительно 0,1-3% (мас./об.).The concentration of polyvinylpyrrolidone in the composition of the invention is not particularly limited and is, for example, preferably 0.0001-10, more preferably 0.001-5, even more preferably 0.01-5, even more preferably 0.01-3, especially preferably 0.1 -3% (w/v).
При необходимости в композицию могут быть дополнительно добавлены фармацевтически приемлемые добавки с использованием широко известного способа. Примеры добавок, которые могут быть выбраны и добавлены при необходимости, включают буферные агенты, такие как фосфат натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, ацетат натрия и эпсилон-аминокапроновая кислота; регуляторы тоничности, такие как хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид калия и концентрированный глицерин; стабилизаторы, такие как эдетат натрия; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота; консерванты, такие как бензалконийхлорид и хлоргексидинглюконат; и регуляторы pH, такие как хлористоводородная кислота и гидроксид натрия. Эти добавки можно использовать по отдельности или можно использовать любую комбинацию двух или более из них.If necessary, pharmaceutically acceptable additives may be further added to the composition using a well-known method. Examples of additives that may be selected and added as needed include buffering agents such as sodium phosphate, sodium hydrogenphosphate, sodium dihydrogenphosphate, sodium acetate and epsilon-aminocaproic acid; tonicity regulators such as calcium chloride, sodium chloride, potassium chloride and concentrated glycerin; stabilizers such as sodium edetate; surfactants such as polysorbate; antioxidants such as ascorbic acid; preservatives such as benzalkonium chloride and chlorhexidine gluconate; and pH adjusters such as hydrochloric acid and sodium hydroxide. These additives can be used individually or any combination of two or more of them can be used.
Уровень pH композиции по изобретению не ограничен конкретным значением, при условии, что pH находится в диапазоне значений, которые являются фармацевтически приемлемыми. pH композиции по изобретению предпочтительно находится на уровне 8 или менее, более предпочтительно в диапазоне от 4 до 8, еще более предпочтительно в диапазоне от 5 до 8, еще более предпочтительно в диапазоне от 6 до 8, особенно предпочтительно около 7.The pH level of the composition according to the invention is not limited to a particular value, provided that the pH is in the range of values that are pharmaceutically acceptable. The pH of the composition of the invention is preferably 8 or less, more preferably in the range of 4 to 8, even more preferably in the range of 5 to 8, even more preferably in the range of 6 to 8, especially preferably about 7.
В настоящем изобретении офтальмологическая композиция относится к композиции для использования в профилактике и/или лечении глазных заболеваний. Примеры лекарственной формы композиции по изобретению включают глазные капли, глазные мази, инъекции и мази (которые можно вводить, например, в кожу век), причем предпочтительными являются глазные капли. В настоящем изобретении глазные капли являются синонимом офтальмологического раствора или офтальмологического лекарственного средства, и глазные капли для контактных линз также подпадают под определение глазных капель.In the present invention, an ophthalmic composition refers to a composition for use in the prevention and/or treatment of eye diseases. Examples of the dosage form of the composition of the invention include eye drops, eye ointments, injections and ointments (which can be administered, for example, into the skin of the eyelids), with eye drops being preferred. In the present invention, eye drops are synonymous with ophthalmic solution or ophthalmic drug, and contact lens eye drops also fall within the definition of eye drops.
Композиция по изобретению предпочтительно представляет собой водную офтальмологическую композицию, содержащую воду в качестве растворителя (основы), более предпочтительно водные глазные капли.The composition of the invention is preferably an aqueous ophthalmic composition containing water as a solvent (base), more preferably aqueous eye drops.
Композиция по изобретению может представлять собой глазные капли в виде раствора или глазные капли в виде суспензии в зависимости от природы, содержания и т.п. каждого из активных ингредиентов и добавок.The composition of the invention may be an eye drop in the form of a solution or an eye drop in the form of a suspension depending on the nature, content and the like. each of the active ingredients and additives.
Вязкость композиции по изобретению регулируют предпочтительно в диапазоне 1-500, более предпочтительно в диапазоне 1-100, еще более предпочтительно в диапазоне 1-50, еще более предпочтительно в диапазоне 1-30, особенно предпочтительно в диапазоне 1-20 мПа-с, и измеряют ротационным вискозиметром (25°C; скорость сдвига 50 с-1).The viscosity of the composition according to the invention is adjusted preferably in the range of 1-500, more preferably in the range of 1-100, even more preferably in the range of 1-50, even more preferably in the range of 1-30, especially preferably in the range of 1-20 mPa-s, and measured with a rotational viscometer (25°C; shear rate 50 s -1 ).
Осмотическое давление композиции по изобретению не ограничено конкретным значением, при условии, что осмотическое давление находится в диапазоне значений, которые являются фармацевтически приемлемыми. Осмотическое давление композиции по изобретению предпочтительно составляет 2 или менее, более предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 2, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,7 до 1,6, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,4, особенно предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 1,2.The osmotic pressure of the composition of the invention is not limited to a particular value, provided that the osmotic pressure is within the range of values that are pharmaceutically acceptable. The osmotic pressure of the composition according to the invention is preferably 2 or less, more preferably in the range of 0.5 to 2, even more preferably in the range of 0.7 to 1.6, even more preferably in the range of 0.8 to 1.4 , especially preferably in the range from 0.9 to 1.2.
Композицию по изобретению можно сохранять в состоянии ее хранения в контейнере из любого изThe composition of the invention can be kept in its storage state in a container of any of
- 5 044372 различных материалов. Например, можно использовать контейнер из полиэтилена, полипропилена или- 5 044372 different materials. For example, you can use a container made of polyethylene, polypropylene or
т.п. Когда композиция по изобретению представляет собой глазные капли, композицию по изобретению хранят в контейнере для глазных капель, более конкретно многодозовом контейнере для глазных капель или однодозовом контейнере для глазных капель.etc. When the composition of the invention is an eye drop, the composition of the invention is stored in an eye drop container, more particularly a multi-dose eye drop container or a single dose eye drop container.
В настоящем изобретении многодозовый контейнер для глазных капель относится к контейнеру для глазных капель, включающему корпус контейнера и крышку, прикрепляемую к корпусу контейнера, при этом контейнер для глазных капель позволяет свободно снимать и повторно прикреплять крышку. Многодозовый контейнер для глазных капель обычно содержит офтальмологический раствор в количестве, эквивалентном множеству доз, чтобы использовать офтальмологический раствор в течение определенного периода времени. С другой стороны, однодозовый контейнер для глазных капель относится к контейнеру для глазных капель, в котором крышка соединена путем сварки с частью горлышка флакона, чтобы можно было разломить сваренную часть крышки и корпуса в форме бутыли для отсоединения крышки во время использования. Однодозовый контейнер для глазных капель содержит офтальмологический раствор в количестве, эквивалентном одной или нескольким дозам.In the present invention, a multi-dose eye drop container refers to an eye drop container including a container body and a lid attached to the container body, wherein the eye drop container allows the lid to be freely removed and reattached. A multi-dose eye drop container typically contains an amount of ophthalmic solution equivalent to multiple doses to allow the ophthalmic solution to be used over a specified period of time. On the other hand, a single-dose eye drop container refers to an eye drop container in which the cap is welded to a bottle neck portion so that the welded portion of the cap and the bottle-shaped body can be broken to detach the cap during use. A single-dose eye drop container contains an ophthalmic solution in an amount equivalent to one or more doses.
Режим дозирования композиции по изобретению может быть соответствующим образом изменен в соответствии с лекарственной формой, тяжестью симптома пациента, которому осуществляют введение, возрастом и массой тела пациента, оценкой врача и т.п. Например, когда глазные капли выбраны в качестве лекарственной формы, композицию по изобретению можно закапывать в глаз 1-6, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-2 раза в день, с интервалами от одного дня до одной недели, в дозе по 1-5 капель, предпочтительно по 1-3, более предпочтительно по 1-2, особенно предпочтительно по 1 капле. Более конкретно, частота закапывания составляет, например, предпочтительно 6, 5, 4, 3, 2 или 1 раз в день, более предпочтительно 6, 4, 3 или 2, еще более предпочтительно 4 или 3, особенно предпочтительно 3 раза в день.The dosage regimen of the composition of the invention may be suitably modified according to the dosage form, the severity of the symptom of the patient being administered, the age and body weight of the patient, the judgment of the physician, and the like. For example, when eye drops are selected as the dosage form, the composition of the invention can be instilled into the eye 1-6, preferably 1-4, more preferably 1-2 times a day, at intervals of one day to one week, in a dose of 1- 5 drops, preferably 1-3, more preferably 1-2, especially preferably 1 drop. More specifically, the frequency of instillation is, for example, preferably 6, 5, 4, 3, 2 or 1 time per day, more preferably 6, 4, 3 or 2, even more preferably 4 or 3, especially preferably 3 times per day.
Когда концентрация диквафозола или его соли в композиции по изобретению составляет 3% (мас./об.), композицию по изобретению можно закапывать в глаз 6, 5, 4, 3, 2 или 1 раз в день, предпочтительно 6, 4, 3 или 2, более предпочтительно 4 или 3, особенно предпочтительно 3 раза в день, в дозе по 15 капель, предпочтительно по 1-3, более предпочтительно по 1-2, особенно предпочтительно по 1 капле.When the concentration of diquafosol or its salt in the composition of the invention is 3% (w/v), the composition of the invention can be instilled into the eye 6, 5, 4, 3, 2 or 1 time per day, preferably 6, 4, 3 or 2, more preferably 4 or 3, especially preferably 3 times a day, in a dose of 15 drops, preferably 1-3, more preferably 1-2, especially preferably 1 drop.
Размер капли предпочтительно составляет около 0,1-30, более предпочтительно около 0,5-20, еще более предпочтительно около 1-15 мкл.The droplet size is preferably about 0.1-30, more preferably about 0.5-20, even more preferably about 1-15 μl.
Композиция по изобретению эффективна для профилактики или лечения сухости глаз. Сухость глаз определена как хроническое заболевание слезного и кератоконъюнктивального эпителия, которое объясняется различными факторами, и включает дискомфорт в глазах или нарушение зрения, и сухость глаз включает сухой кератоконъюнктивит (KCS). В настоящем изобретении сухость глаз также включает развитие симптомов сухого глаза, вызванного ношением мягких контактных линз.The composition of the invention is effective for the prevention or treatment of dry eyes. Dry eye is defined as a chronic disease of the lacrimal and keratoconjunctival epithelium, which is attributed to various factors, and includes ocular discomfort or visual impairment, and dry eye includes keratoconjunctivitis sicca (KCS). In the present invention, dry eye also includes the development of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses.
Симптомы сухости глаз включают субъективные симптомы, такие как ощущение сухости в глазах, дискомфорт в глазах, чувство усталости глаз, ощущение мутности, чувство боязни света, боль в глазах и нечеткость зрения (затуманенное зрение), а также объективные данные, такие как налитые кровью глаза и нарушения кератоконъюнктивального эпителия.Symptoms of dry eye include subjective symptoms such as a feeling of dryness in the eyes, discomfort in the eyes, a feeling of tired eyes, a feeling of cloudiness, a feeling of fear of light, eye pain and blurred vision (blurred vision), as well as objective findings such as bloodshot eyes and disorders of the keratoconjunctival epithelium.
Хотя есть много неясных моментов в отношении причинных факторов сухости глаз, сообщалось, что причинами сухости глаз являются синдром Шегрена; врожденная алакремия; саркоидоз; болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), возникающая в результате трансплантации костного мозга; глазной пемфигоид; синдром Стивенса-Джонсона; закупорка слезной железы, вызванная трахомой и т.д.; сахарный диабет; снижение рефлекторной секреции, вызванное лазерным кератомилезом in situ и т.д.; дисфункция мейбомиевых желез; уменьшение масляного слоя, вызванное блефаритом и т.д.; неполное моргание глаз или неполное закрытие век, вызванное выпуклостью глазных яблок, синдромом кроличьих глаз и т.д.; снижение секреции муцина из эмбриональных клеток; и операции с устройством визуального отображения.Although there are many uncertainties regarding the causative factors of dry eye, the causes of dry eye have been reported to be Sjögren's syndrome; congenital alacremia; sarcoidosis; graft-versus-host disease (GVHD), resulting from bone marrow transplantation; ocular pemphigoid; Stevens-Johnson syndrome; blockage of the lacrimal gland caused by trachoma, etc.; diabetes; decreased reflex secretion caused by laser in situ keratomileusis, etc.; Meibomian gland dysfunction; reduction of the oil layer caused by blepharitis, etc.; incomplete blinking of the eyes or incomplete closure of the eyelids caused by bulging eyeballs, rabbit eye syndrome, etc.; decreased secretion of mucin from embryonic cells; and operations with the visual display device.
Композицию по изобретению можно закапывать в глаз пациента с сухостью глаз, носящего мягкие контактные линзы. В данном случае, закапывание в глаза пациента с синдромом сухого глаза, носящего мягкие контактные линзы, означает, что офтальмологический раствор закапывают в глаз с мягкими контактными линзами, помещенными на роговицу пациента, страдающего сухостью глаз.The composition of the invention can be instilled into the eye of a patient with dry eyes wearing soft contact lenses. Here, instillation into the eye of a dry eye patient wearing soft contact lenses means that the ophthalmic solution is instilled into the eye with soft contact lenses placed on the cornea of the patient suffering from dry eye.
ПримерыExamples
Результаты фармакологических тестов и примеры композиций будут показаны ниже, и эти примеры предназначены для обеспечения лучшего понимания настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.The results of pharmacological tests and examples of compositions will be shown below, and these examples are intended to provide a better understanding of the present invention and should not be construed as limiting the scope of the present invention.
Тест 1.Test 1.
Используя нормальных самцов белых кроликов, оценивали зависящее от времени изменение объема слезы после закапывания офтальмологической композиции, включающей диквафозол натрия и катионный полимер.Using normal male albino rabbits, the time-dependent change in tear volume following instillation of an ophthalmic composition comprising diquafosol sodium and a cationic polymer was assessed.
Способ получения лекарственного средства.Method of obtaining a medicine.
Офтальмологический раствор 1.Ophthalmic solution 1.
Офтальмологический раствор 1 получали в соответствии составом, показанным в табл. 1 (в табл. 1Ophthalmic solution 1 was prepared in accordance with the composition shown in table. 1 (in Table 1
- 6 044372 концентрация каждого ингредиента измерена в г/100 мл). В частности, 3 г диквафозола натрия, 1 г хлорида кальция (CaCl) и 40 мл раствора хитозана (70/200) (Chitosan 70/200 (продукт № 24205) из линейки продуктов: Chitoceuticals of НЕРРЕ MEDICAL CHITOSAN GmBH) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH и количество раствора доводили до 100 мл с получением офтальмологического раствора 1. Следует отметить, что раствор хитозана (70/200) получали следующим образом: 1,5 г хитозана (70/200) растворяли в стерильной очищенной воде, подкисленной разбавленной хлористоводородной кислотой, при нагревании, добавляли регулятор pH и количество раствора доводили до 100 мл. В настоящем изобретении хитозан (70/200) относится к хитозану, имеющему степень деацетилирования 70% и вязкость около 200 мПа-с в пересчете на 1% водный раствор.- 6 044372 the concentration of each ingredient is measured in g/100 ml). Specifically, 3 g diquafosol sodium, 1 g calcium chloride (CaCl) and 40 ml chitosan solution (70/200) (Chitosan 70/200 (product no. 24205) from the product line: Chitoceuticals of HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH) were dissolved in sterile purified water, a pH regulator was added and the amount of solution was adjusted to 100 ml to obtain ophthalmic solution 1. It should be noted that a solution of chitosan (70/200) was prepared as follows: 1.5 g of chitosan (70/200) was dissolved in sterile purified water, acidified With dilute hydrochloric acid, when heated, a pH regulator was added and the amount of solution was adjusted to 100 ml. In the present invention, chitosan (70/200) refers to chitosan having a deacetylation degree of 70% and a viscosity of about 200 mPa-s based on a 1% aqueous solution.
Офтальмологические растворы 2 и 3.Ophthalmic solutions 2 and 3.
Подобно офтальмологическому раствору 1, каждый из офтальмологических растворов 2 и 3 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 1.Similar to ophthalmic solution 1, each of ophthalmic solutions 2 and 3 was prepared in accordance with the composition shown in table. 1.
Таблица 1Table 1
Офтальмологический раствор 4.Ophthalmic solution 4.
В качестве офтальмологического раствора 4 использовали Офтальмологический раствор 3% Diquas (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), доступный в качестве терапевтического средства для лечения сухости глаз. Офтальмологический раствор 4 содержит в качестве активного ингредиента 30 мг диквафозола натрия, а в качестве добавок хлорид калия, хлорид натрия, раствор хлоргексидина глюконата, гидрат гидрофосфата натрия, гидрат эдетата натрия и регулятор pH, в 1 мл воды.The ophthalmic solution 4 used was Diquas Ophthalmic Solution 3% (registered trademark) (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), available as a therapeutic agent for the treatment of dry eyes. Ophthalmic solution 4 contains 30 mg diquafosol sodium as the active ingredient, and as additives potassium chloride, sodium chloride, chlorhexidine gluconate solution, sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium edetate hydrate and pH adjuster, in 1 ml of water.
Офтальмологический раствор 5.Ophthalmic solution 5.
В качестве офтальмологического раствора 5 использовали основу офтальмологического раствора 4.Ophthalmic solution 4 base was used as ophthalmic solution 5.
Следует отметить, что вязкость приготовленных офтальмологических растворов 1-3 измеряли при температуре 25°C и скорости сдвига 50 с-1 с использованием ротационного вискозиметра Kinexus pro+.It should be noted that the viscosity of the prepared ophthalmic solutions 1-3 was measured at a temperature of 25°C and a shear rate of 50 s -1 using a Kinexus pro+ rotational viscometer.
Метод испытания и способ введения лекарственного средства.Test method and method of drug administration.
Офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз нормальным самцам белых кроликов (всего 44 кролика с 88 глазами) и применяли местную анестезию. Через три минуты тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тестполоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы). Это значение было определено как значение до закапывания. После этого каждый из офтальмологических растворов 1-5 закапывали в глаз один раз (4 кролика с 8 глазами на группу). За три минуты до того, как тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко, офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз и применяли местную анестезию. Через 30 минут после закапывания офтальмологических растворов тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тест-полоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы).Benoxil (registered trademark) 0.4% ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled into the eye of normal male white rabbits (a total of 44 rabbits with 88 eyes) and local anesthesia was applied. After three minutes, a Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid. One minute after administration, the test strip was removed and the length of the wet part (tear volume) was read. This value was defined as the value before instillation. After this, each of the ophthalmic solutions 1-5 was instilled into the eye once (4 rabbits with 8 eyes per group). Three minutes before the Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid, 0.4% Benoxil (registered trademark) ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled into the eye and a topical anesthesia. Thirty minutes after instillation of ophthalmic solutions, a Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid. One minute after administration, the test strip was removed and the length of the wet part (tear volume) was read.
Метод оценки.Evaluation method.
Разницу между объемом слезы до и объемом слезы после закапывания офтальмологического раствора рассчитывали как Δ объема слезы (мм/мин).The difference between tear volume before and tear volume after ophthalmic solution instillation was calculated as Δ tear volume (mm/min).
Результаты испытаний.Test results.
Табл. 2 показывает Δ объема слезы (мм/мин) для каждого офтальмологического раствора. Каждое значение является средним значением для 8 глаз.Table 2 shows Δ tear volume (mm/min) for each ophthalmic solution. Each value is the average of 8 eyes.
- 7 044372- 7 044372
Таблица 2table 2
Обсуждения.Discussions.
Когда хитозан, который является катионным полимером, использовали в качестве добавки (офтальмологические растворы 1 и 2), высокое значение Δ объема слезы наблюдали даже через 30 мин после закапывания, и поэтому было показано, что офтальмологическая композиция, включающая диквафозол натрия и катионный полимер, обладает отличным действием, увеличивающим объем слезы.When chitosan, which is a cationic polymer, was used as an additive (ophthalmic solutions 1 and 2), a high Δ tear volume value was observed even 30 minutes after instillation, and therefore it was shown that the ophthalmic composition comprising diquafosol sodium and a cationic polymer has excellent action that increases the volume of tears.
Тест 2.Test 2.
Как и в тесте 1, объем слезы после закапывания офтальмологической композиции, включающей диквафозол натрия и катионный полимер, оценивали, используя нормальных самцов белых кроликов.As in Test 1, tear volume following instillation of an ophthalmic composition comprising diquafosol sodium and a cationic polymer was assessed using normal male white rabbits.
Способ получения лекарственного средства.Method of obtaining a medicine.
Офтальмологический раствор 6.Ophthalmic solution 6.
Офтальмологический раствор 6 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 3 (в табл. 3, концентрация каждого ингредиента измерена в г/100 мл). В частности, 3 г диквафозола натрия, 1 г хитозана (олигомер) (Chitosan Oligomer (продукт № 44009) из линейки продуктов: Chitoceuticals of HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH) и 0,51 г хлорида натрия растворяли в стерильной очищенной воде, количество раствора доводили до 100 мл и добавляли регулятор pH с получением офтальмологического раствора 6. Хитозан (олигомер), используемый для офтальмологического раствора 6, имел степень деацетилирования 75% или более и вязкость около 5 мПа-с в пересчете на 1% водный раствор.Ophthalmic solution 6 was prepared in accordance with the composition shown in table. 3 (in Table 3, the concentration of each ingredient is measured in g/100 ml). Specifically, 3 g diquafosol sodium, 1 g chitosan (oligomer) (Chitosan Oligomer (product no. 44009) from the product line: Chitoceuticals of HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH) and 0.51 g sodium chloride were dissolved in sterile purified water, the amount of the solution was adjusted to 100 ml and a pH adjuster was added to obtain ophthalmic solution 6. The chitosan (oligomer) used for ophthalmic solution 6 had a deacetylation degree of 75% or more and a viscosity of about 5 mPa-s based on a 1% aqueous solution.
Офтальмологические растворы 7 и 8.Ophthalmic solutions 7 and 8.
Подобно офтальмологическому раствору 6, каждый из офтальмологических растворов 7 и 8 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 3. Хитозан N-ацетилцистеин (Kitopure N-AcetylCysteine Conjugated Chitosan (№ в каталоге KITO-7) от компании Poly Sci Tech (зарегистрированный товарный знак)), используемый для офтальмологических растворов 7 и 8, имел степень деацетилирования 75-85% или более и вязкость около 5 мПа-с в пересчете на 1% водный раствор.Similar to ophthalmic solution 6, each of ophthalmic solutions 7 and 8 was prepared in accordance with the composition shown in table. 3. Chitosan N-Acetylcysteine (Kitopure N-AcetylCysteine Conjugated Chitosan (cat. no. KITO-7) from Poly Sci Tech (registered trademark)) used for ophthalmic solutions 7 and 8 had a deacetylation degree of 75-85% or more and a viscosity of about 5 mPa-s based on a 1% aqueous solution.
Таблица 3Table 3
Офтальмологические растворы 4 и 5.Ophthalmic solutions 4 and 5.
Также использовали офтальмологические растворы 4 и 5, показанные в Тесте 1.Ophthalmic solutions 4 and 5 shown in Test 1 were also used.
Метод испытания и способ введения лекарственного средстваTest method and method of drug administration
Офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз нормальным самцам белых кроликов (всего 18 кроликов с 36 глазами) и применяли местную анестезию. Через три минуты тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тестполоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы). Это значение было определено как значение до закапывания.Benoxil (registered trademark) 0.4% ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled into the eye of normal male white rabbits (a total of 18 rabbits with 36 eyes) and local anesthesia was applied. After three minutes, a Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid. One minute after administration, the test strip was removed and the length of the wet part (tear volume) was read. This value was defined as the value before instillation.
После этого офтальмологические каждый из офтальмологических растворов 4-8 закапывали в глаз один раз (3 кролика с 6 глазами или 4 кролика с 8 глазами на группу). За три минуты до того, как тестполоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко, офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз и применяли местную анестезию. Через 30 мин после закапывания офтальмологических растворов тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) встав- 8 044372 ляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тест-полоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы).After this, each of the ophthalmic solutions 4-8 was instilled into the eye once (3 rabbits with 6 eyes or 4 rabbits with 8 eyes per group). Three minutes before a Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid, 0.4% Benoxil (registered trademark) ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled into the eye and local anesthesia was applied. 30 minutes after instillation of ophthalmic solutions, a Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid. One minute after administration, the test strip was removed and the length of the wet part (tear volume) was read.
Метод оценки.Evaluation method.
Разницу между объемом слезы до и объемом слезы после закапывания офтальмологического раствора рассчитывали как Δ объема слезы (мм/мин).The difference between tear volume before and tear volume after ophthalmic solution instillation was calculated as Δ tear volume (mm/min).
Результаты испытаний.Test results.
Табл. 4 показывает Δ объема слезы (мм/мин) для каждого офтальмологического раствора. Каждое значение является средним значением для 6 или 8 глаз.Table 4 shows Δ tear volume (mm/min) for each ophthalmic solution. Each value is the average of 6 or 8 eyes.
Таблица 4Table 4
Обсуждения.Discussions.
Когда хитозан или хитозан N-ацетилцистеин, который является катионным полимером, использовался в качестве добавки (офтальмологические растворы 6 и 7), высокое значение Δ объема слезы наблюдали даже через 30 мин после закапывания, и поэтому было показано, что офтальмологическая композиция, включающая диквафозол натрия и катионный полимер, обладает отличным действием, увеличивающим объем слезы.When chitosan or chitosan N-acetylcysteine, which is a cationic polymer, was used as an additive (ophthalmic solutions 6 and 7), a high Δ tear volume value was observed even 30 min after instillation, and therefore it was shown that the ophthalmic composition including diquafosol sodium and a cationic polymer, has an excellent effect in increasing tear volume.
Тест 3.Test 3.
Изучали эффекты добавок на метаболическую стабильность диквафозола натрия.The effects of supplementation on the metabolic stability of diquafosol sodium were studied.
Способ получения образца.Method of obtaining a sample.
Офтальмологический раствор 9.Ophthalmic solution 9.
Офтальмологический раствор 9 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 5 (в табл. 5, концентрация каждого ингредиента измерена в г/100 мл). В частности, 1 г диквафозола натрия, 3,22 г хлорида натрия и 80 мл раствора хитозана (хитозан с низкой молекулярной массой (№ в каталоге 448869) от SIGMA ALDRICH) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH и количество раствора доводили до 100 мл с получением офтальмологического раствора 9. Следует отметить, что раствор хитозана получали следующим образом: 1 г хитозана растворяли в стерильной очищенной воде, подкисленной разбавленной хлористоводородной кислотой, при нагревании, добавляли регулятор pH и количество раствора доводили до 100 мл. Хитозан, используемый для офтальмологического раствора 9, имел степень деацетилирования 75-85% и вязкость от около 20 до около 300 мПа-с в пересчете на 1% водный раствор.Ophthalmic solution 9 was prepared in accordance with the composition shown in table. 5 (in Table 5, the concentration of each ingredient is measured in g/100 ml). Specifically, 1 g diquafosol sodium, 3.22 g sodium chloride and 80 ml chitosan solution (low molecular weight chitosan (cat. no. 448869) from SIGMA ALDRICH) were dissolved in sterile purified water, a pH adjuster was added and the solution was adjusted to 100 ml to obtain ophthalmic solution 9. It should be noted that the chitosan solution was prepared as follows: 1 g of chitosan was dissolved in sterile purified water, acidified with dilute hydrochloric acid, when heated, a pH regulator was added and the amount of the solution was adjusted to 100 ml. The chitosan used for ophthalmic solution 9 had a degree of deacetylation of 75-85% and a viscosity of about 20 to about 300 mPa-s based on a 1% aqueous solution.
Офтальмологические растворы 10-20.Ophthalmic solutions 10-20.
Подобно офтальмологическому раствору 9, каждый из офтальмологических растворов 10-20 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 5.Similar to ophthalmic solution 9, each of ophthalmic solutions 10-20 was prepared in accordance with the composition shown in table. 5.
Таблица 5Table 5
- 9 044372- 9 044372
Метод испытания.Test method.
мкл плазмы крови кролика и 90 мкл очищенной воды поддерживали при 37°C в инкубаторе, и в этом состоянии, 10 мкл каждого из офтальмологических растворов 9-20 смешивали с 90 мкл плазмы крови кролика и 90 мкл очищенной воды. Смесь подвергали взаимодействию в течение 6 часов, затем добавляли 0,3 мл 10% раствора муравьиной кислоты и смесь тщательно перемешали вихревым способом. После этого отбирали 100 мкл реакционной жидкости и смешивали с 900 мкл 800 мл раствора фосфата калия/метанол и смесь фильтровали с использованием 0,45 мкм фильтра. Фильтрат анализировали при помощи ВЭЖХ.μl of rabbit blood plasma and 90 μl of purified water were maintained at 37°C in an incubator, and in this state, 10 μl of each of ophthalmic solutions 9-20 was mixed with 90 μl of rabbit blood plasma and 90 μl of purified water. The mixture was reacted for 6 hours, then 0.3 ml of 10% formic acid solution was added and the mixture was thoroughly vortexed. Thereafter, 100 μl of the reaction liquid was taken and mixed with 900 μl of 800 ml potassium phosphate/methanol solution and the mixture was filtered using a 0.45 μm filter. The filtrate was analyzed by HPLC.
Метод оценки.Evaluation method.
Остаточное содержание и степень ингибирования разложения диквафозола натрия рассчитывали по результатам анализа ВЭЖХ. Остаточное содержание и степень ингибирования разложения рассчитывали по следующим выражениям.The residual content and degree of degradation inhibition of diquafosol sodium were calculated from the results of HPLC analysis. The residual content and degree of degradation inhibition were calculated using the following expressions.
Остаточное содержание (%)=(концентрация диквафозола натрия в плазме крови/концентрация диквафозола в воде)х100.Residual content (%) = (concentration of diquafosol sodium in blood plasma / concentration of diquafosol in water) x 100.
Степень ингибирования разложения (%)=(остаточное содержание каждого из офтальмологических растворов 9-19/остаточное содержание офтальмологического раствора 20)х100.Degree of degradation inhibition (%) = (residual content of each ophthalmic solution 9-19/residual content of ophthalmic solution 20) x 100.
Результаты испытаний.Test results.
Табл. 6 показывает остаточное содержание и степень ингибирования разложения офтальмологических растворов.Table 6 shows the residual content and degree of degradation inhibition of ophthalmic solutions.
Таблица 6Table 6
Обсуждения.Discussions.
Когда хитозан, который является катионным полимером, использовали в качестве добавки, метаболическое разложение диквафозола натрия подавлялось, и поэтому было показано, что катионный полимер оказывает эффект на метаболическую стабильность диквафозола натрия.When chitosan, which is a cationic polymer, was used as an additive, the metabolic degradation of diquafosol sodium was suppressed, and therefore the cationic polymer was shown to have an effect on the metabolic stability of diquafosol sodium.
Тест 4.Test 4.
Исследовали стимулирующее свойство диквафозола натрия на периферические нервы в присутствии PVP, который является типом катионного полимера. PVP означает поливинилпирролидон. CMCNa означает натрийкарбоксиметилцеллюлозу. HPMC означает гидроксипропилметилцеллюлозу. CVP означает карбоксивиниловый полимер.The stimulatory property of diquafosol sodium on peripheral nerves was studied in the presence of PVP, which is a type of cationic polymer. PVP stands for polyvinylpyrrolidone. CMCNa means sodium carboxymethylcellulose. HPMC stands for hydroxypropyl methylcellulose. CVP stands for carboxyvinyl polymer.
Способ получения образца.Method of obtaining a sample.
Раствор композиции 1.Solution of composition 1.
Раствор композиции 1 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 7 (в табл. 7 концентрация каждого ингредиента измерена в г/100 мл). В частности, хлорид натрия (8,5 г) и гидрат гидрофосфата натрия (2 г) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH для доведенияA solution of composition 1 was prepared in accordance with the composition shown in table. 7 (in Table 7, the concentration of each ingredient is measured in g/100 ml). Specifically, sodium chloride (8.5 g) and sodium hydrogen phosphate hydrate (2 g) were dissolved in sterile purified water, a pH adjuster was added to adjust
- 10 044372 pH до 7,5 и затем общее количество доводили до 100 мл с получением 10-кратного буферного раствора.- 10 044372 pH to 7.5 and then the total amount was adjusted to 100 ml to obtain a 10-fold buffer solution.
PVP КЗ0 (16 г) растворяли в стерильной очищенной воде и общее количество доводили до 200 мл с получением 8% водного раствора PVP К30. 2 мл 10-кратного буферного раствора и 5 мл 8% водного раствора PVP КЗ 0 отвешивали и отбирали, общее количество доводили до 20 мл стерильной очищенной водой и pH доводили до 7,5 при помощи регулятора pH с получением раствора композиции 1.PVP K30 (16 g) was dissolved in sterile purified water and the total amount was adjusted to 200 ml to obtain an 8% aqueous solution of PVP K30. 2 ml of 10x buffer solution and 5 ml of 8% aqueous solution of PVP K3 0 were weighed and withdrawn, the total amount was adjusted to 20 ml with sterile purified water and the pH was adjusted to 7.5 using a pH adjuster to obtain a solution of composition 1.
Раствор композиции 2.Solution of composition 2.
Раствор композиции 2 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 7. В частности, хлорид натрия (8,5 г) и гидрат гидрофосфата натрия (2 г) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH для доведения pH до 7,5 и затем общее количество доводили до 100 мл с получением 10-кратного буферного раствора. 2 мл 10-кратного буферного раствора и PVP К90 (0,4 г) растворяли в стерильной очищенной воде, pH доводили до 7,5 при помощи регулятора pH и общее количество доводили до 20 мл с получением раствора композиции 2.A solution of composition 2 was prepared in accordance with the composition shown in table. 7. Specifically, sodium chloride (8.5 g) and sodium hydrogen phosphate hydrate (2 g) were dissolved in sterile purified water, a pH adjuster was added to adjust the pH to 7.5, and then the total amount was adjusted to 100 ml to obtain a 10-fold buffer solution. 2 ml of 10x buffer solution and PVP K90 (0.4 g) were dissolved in sterile purified water, the pH was adjusted to 7.5 using a pH adjuster and the total amount was adjusted to 20 ml to obtain a solution of composition 2.
Раствор композиции 3.Solution of composition 3.
Раствор композиции 3 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 7. В частности, хлорид натрия (8,5 г) и гидрат гидрофосфата натрия (2 г) растворяли в стерильной очищенной воде, добавляли регулятор pH для доведения pH до 7,5 и затем общее количество доводили до 100 мл с получением 10-кратного буферного раствора. 2 мл 10-кратного буферного раствора и хондроитинсульфат натрия (0,06 г) добавляли к стерильной очищенной воде, pH доводили до 7,5 при помощи регулятора pH. Убедившись, что твердый компонент растворился, общее количество доводили до 20 мл с получением раствора композиции 3.A solution of composition 3 was prepared in accordance with the composition shown in table. 7. Specifically, sodium chloride (8.5 g) and sodium hydrogen phosphate hydrate (2 g) were dissolved in sterile purified water, a pH adjuster was added to adjust the pH to 7.5, and then the total amount was adjusted to 100 ml to obtain a 10-fold buffer solution. 2 ml of 10× buffer solution and sodium chondroitin sulfate (0.06 g) were added to sterile purified water, and the pH was adjusted to 7.5 using a pH adjuster. After ensuring that the solid component had dissolved, the total amount was adjusted to 20 ml to obtain a solution of composition 3.
Растворы композиций 4-6.Solutions of compositions 4-6.
Подобно раствору композиции 3, каждый из растворов композиций 4-6 получали в соответствии с составом, показанным в табл. 7.Similar to the solution of composition 3, each of the solutions of compositions 4-6 was prepared in accordance with the composition shown in table. 7.
Таблица 7Table 7
Метод испытания.Test method.
Культивируемые периферические нервные клетки (нейрон дорсального нервного ганглия; приобретенный у Lonza Japan Ltd.) инкубировали в буферном растворе, содержащем флуоресцентный краситель в качестве индикатора внутриклеточного кальция (FLIPR Calcium 6 Assay Kit; Molecular Devices, LLC). 40% от общего количества буферного раствора заменяли каждым из описанных выше растворов композиций. Группу без стимуляции и стимулируемую контрольную группу аналогичным образом обрабатывали буферным раствором вместо раствора композиции. Клетки оставляли выстаиваться при комнатной температуре, затем начинали измерять флуоресценцию в течение определенного времени при помощи индикаторного красителя кальция с использованием флуоресцентного планшет-ридера. Через 60 с после начала измерения добавляли диквафозол натрия (конечная концентрация: 0,3%) и продолжали измерение интенсивности флуоресценции.Cultured peripheral nerve cells (dorsal ganglion neuron; purchased from Lonza Japan Ltd.) were incubated in a buffer solution containing a fluorescent dye as an indicator of intracellular calcium (FLIPR Calcium 6 Assay Kit; Molecular Devices, LLC). 40% of the total amount of buffer solution was replaced with each of the composition solutions described above. The unstimulated group and the stimulated control group were similarly treated with the buffer solution instead of the composition solution. The cells were left to stand at room temperature, and fluorescence was then measured over time using a calcium indicator dye using a fluorescence plate reader. 60 s after the start of the measurement, diquafosol sodium (final concentration: 0.3%) was added and fluorescence intensity measurement was continued.
Метод оценки.Evaluation method.
Максимальную интенсивность флуоресценции (RFUmax) после добавления диквафозола натрия рассчитывали как относительное значение по отношению к интенсивности флуоресценции (RFU) непосредственно перед добавлением, при этом интенсивность флуоресценции (RFU) определяли как 100%.The maximum fluorescence intensity (RFUmax) after addition of diquafosol sodium was calculated as a relative value relative to the fluorescence intensity (RFU) immediately before addition, with the fluorescence intensity (RFU) being defined as 100%.
Результаты испытаний.Test results.
Фигура показывает результаты. Для стимулированной контрольной группы и каждой из групп, обработанных растворами композиций 3-6, значение RFUmax 103,5% или более достигалось с увеличением RFU после добавления диквафозола натрия. С другой стороны, в каждой из групп, обработанных растворами композиций 1 и 2, содержащих PVP, значение RFUmax составляло менее 101%.The figure shows the results. For the stimulated control group and each of the groups treated with solutions of compositions 3-6, an RFUmax value of 103.5% or more was achieved with increasing RFU after the addition of diquafosol sodium. On the other hand, in each of the groups treated with solutions of compositions 1 and 2 containing PVP, the RFUmax value was less than 101%.
Обсуждения.Discussions.
Периферические нервные клетки, получающие некоторую стимуляцию, генерируют потенциал действия, чтобы перейти в возбужденное состояние, и после этого сигнал стимуляции, преобразованный в потенциал действия, передается в центральную нервную систему. Потенциал действия представляет собой изменение потенциала клеточной мембраны, вызванное проникновением в клетки катионов, включая ионы кальция. Таким образом, увеличение концентрации ионов кальция в нервных клетках широко используется экспериментально как индикатор возбужденного состояния нервных клеток. Когда перифе- 11 044372 рические нервные клетки подвергались действию диквафозола натрия, интенсивность флуоресценции ионов внутриклеточного кальция быстро увеличивалась, и нервные клетки получали диквафозол натрия в качестве стимуляции для перехода в возбужденное состояние. В каждой из групп, обработанных растворами полимерных композиций 3-6, которые были определены как сравнительные примеры и которые не содержали PVP, была аналогичная реакция на стимуляцию, и, таким образом, полимеры, т.е., хондроитинсульфат натрия, HPMC, CVP и CMC-Na, не имели никакого эффекта на нейростимулирующие свойства диквафозола натрия. С другой стороны, при использовании растворов композиций 1 и 2, содержащих PVP, не было никакого увеличения сигналов ионов кальция в нервных клетках после добавления диквафозола натрия. То есть, диквафозол натрия не обладает нейростимулирующими свойствами в присутствии PVP и, таким образом, добавление PVP улучшает ощущение от вливания диквафозола натрия.Peripheral nerve cells that receive some stimulation generate an action potential to become excited, and the stimulation signal, converted into an action potential, is then transmitted to the central nervous system. An action potential is a change in cell membrane potential caused by the entry of cations, including calcium ions, into cells. Thus, an increase in the concentration of calcium ions in nerve cells is widely used experimentally as an indicator of the excited state of nerve cells. When peripheral nerve cells were exposed to diquafozole sodium, the fluorescence intensity of intracellular calcium ions increased rapidly, and the nerve cells received diquafozole sodium as a stimulus to enter an excited state. Each of the groups treated with solutions of polymer compositions 3-6, which were defined as comparative examples and which did not contain PVP, had a similar response to stimulation, and thus the polymers, i.e., sodium chondroitin sulfate, HPMC, CVP and CMC-Na had no effect on the neurostimulatory properties of diquafosol sodium. On the other hand, when using solutions of compositions 1 and 2 containing PVP, there was no increase in calcium ion signals in nerve cells after the addition of diquafosol sodium. That is, diquafosol sodium does not have neurostimulatory properties in the presence of PVP and, thus, the addition of PVP improves the experience of diquafosol sodium infusion.
Тест 5.Test 5.
Используя нормальных самцов белых кроликов, оценивали зависящее от времени изменение объема слезы после закапывания композиции по изобретению.Using normal male white rabbits, the time-dependent change in tear volume after instillation of the composition of the invention was assessed.
Способ получения лекарственного средства.Method of obtaining a medicine.
Офтальмологический раствор A.Ophthalmic solution A.
Офтальмологический раствор A получали в соответствии с составом, показанным в табл. 8 (в табл. 8, концентрация каждого ингредиента измерена в г/10 мл). В частности, диквафозол натрия (9 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,6 г), гидрат эдетата натрия (0,03 г) и хлорид натрия (1,35 г) растворяли в стерильной очищенной воде и количество раствора доводили до 50 мл с получением 6-кратного концентрированного раствора. 10 мл 6-кратного концентрированного раствора и 5 мл стерильной очищенной воды смешивали, затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7 и стерильную очищенную воду добавляли до 20 мл с получением 3-кратного концентрированного раствора. PVP K90 (4 г) растворяли в стерильной очищенной воде, общее количество доводили до 100 г и затем осуществляли стерилизацию паром высокого давления (при 121°C в течение 20 мин) с получением 4,00% (мас./мас.) раствора PVP K90. 4 мл 3-кратного концентрированного раствора добавляли к 6,0 г 4,00% раствора (мас./мас.) PVP K90, стерильную очищенную воду добавляли для доведения общего количества до 12 мл и затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7, таким образом получая офтальмологический раствор A.Ophthalmic solution A was prepared in accordance with the composition shown in table. 8 (in Table 8, the concentration of each ingredient is measured in g/10 ml). Specifically, sodium diquafosol (9 g), sodium hydrogen phosphate hydrate (0.6 g), sodium edetate hydrate (0.03 g) and sodium chloride (1.35 g) were dissolved in sterile purified water and the solution was adjusted to 50 ml to obtain a 6-fold concentrated solution. 10 ml of 6X concentrated solution and 5 ml of sterile purified water were mixed, then a pH adjuster was added accordingly to adjust the pH to 7 and sterile purified water was added to 20 ml to obtain a 3X concentrated solution. PVP K90 (4 g) was dissolved in sterile purified water, the total amount was adjusted to 100 g and then sterilized with high pressure steam (121°C for 20 min) to obtain a 4.00% (w/w) PVP solution K90. 4 ml of 3X concentrated solution was added to 6.0 g of 4.00% (w/w) PVP K90 solution, sterile purified water was added to bring the total to 12 ml and then a pH adjuster was added accordingly to adjust the pH to 7, thereby obtaining ophthalmic solution A.
Офтальмологический раствор B.Ophthalmic solution B.
Офтальмологический раствор B получали в соответствии с составом, показанным в табл. 8. В частности, диквафозол натрия (9 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,6 г), гидрат эдетата натрия (0,03 г) и хлорид натрия (1,35 г) растворяли в стерильной очищенной воде и количество раствора доводили до 50 мл с получением 6-кратного концентрированного раствора. 10 мл 6-кратного концентрированного раствора и 5 мл стерильной очищенной воды смешивали, затем растворяли PVP K30 (1,2 г), затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения уровня pH до 7 и стерильную очищенную воду добавляли до 20 мл с получением 3-кратного концентрированного раствора. К 4 мл 3-кратного концентрированного раствора добавляли стерильную очищенную воду для доведения общего количества до 12 мл и затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7, таким образом получая офтальмологический раствор B.Ophthalmic solution B was prepared in accordance with the composition shown in table. 8. Specifically, sodium diquafosol (9 g), sodium hydrogen phosphate hydrate (0.6 g), sodium edetate hydrate (0.03 g) and sodium chloride (1.35 g) were dissolved in sterile purified water and the solution was adjusted to 50 ml to obtain a 6-fold concentrated solution. 10 ml of 6x concentrated solution and 5 ml of sterile purified water were mixed, then PVP K30 (1.2 g) was dissolved, then a pH regulator was added accordingly to adjust the pH level to 7 and sterile purified water was added to 20 ml to obtain 3- multiple concentrated solution. To 4 ml of the 3X concentrated solution, sterile purified water was added to bring the total amount to 12 ml and then a pH adjuster was added accordingly to adjust the pH to 7, thereby obtaining ophthalmic solution B.
Офтальмологический раствор C.Ophthalmic solution C.
Офтальмологический раствор C получали в соответствии с составом, показанным в табл. 8. В частности, диквафозол натрия (9 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,6 г), гидрат эдетата натрия (0,03 г) и хлорид натрия (1,35 г) растворяли в стерильной очищенной воде и количество раствора доводили до 50 мл с получением 6-кратного концентрированного раствора. 10 мл 6-кратного концентрированного раствора и 5 мл стерильной очищенной воды смешивали, затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7 и стерильную очищенную воду добавляли до 20 мл с получением 3-кратного концентрированного раствора. К 4 мл 3-кратного концентрированного раствора добавляли стерильную очищенную воду для доведения общего количества до 12 мл и затем соответствующим образом добавляли регулятор pH для доведения pH до 7, таким образом получая офтальмологический раствор C.Ophthalmic solution C was prepared in accordance with the composition shown in table. 8. Specifically, sodium diquafosol (9 g), sodium hydrogen phosphate hydrate (0.6 g), sodium edetate hydrate (0.03 g) and sodium chloride (1.35 g) were dissolved in sterile purified water and the solution was adjusted to 50 ml to obtain a 6-fold concentrated solution. 10 ml of 6X concentrated solution and 5 ml of sterile purified water were mixed, then a pH adjuster was added accordingly to adjust the pH to 7 and sterile purified water was added to 20 ml to obtain a 3X concentrated solution. Sterile purified water was added to 4 ml of the 3X concentrated solution to bring the total amount to 12 ml and then a pH adjuster was added accordingly to adjust the pH to 7, thereby obtaining C ophthalmic solution.
Следует отметить, что вязкости приготовленных офтальмологических растворов A-C измеряли при температуре 25°C и скорости сдвига 50 с-1 с использованием ротационного вискозиметра Kinexus pro+.It should be noted that the viscosities of the prepared AC ophthalmic solutions were measured at a temperature of 25°C and a shear rate of 50 s -1 using a Kinexus pro+ rotational viscometer.
Метод испытания и способ введения лекарственного средства.Test method and method of drug administration.
Офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз нормальным самцам белых кроликов (всего 12 кроликов с 24 глазами) и применяли местную анестезию. Через три минуты тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тестполоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы). Это значение было определено как значение до закапывания. После этого каждый из офтальмологических растворов A-C закапывали в глаз один раз (4 кролика с 8 глазами на группу, за исключением офтальмологического раствора C, который вводили 12 кроликам с 24 глазами). За три минуты до того, как тест-полоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко, офтальмологический раствор 0,4% Benoxil (зарегистрированный товарный знак) (произведен Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) закапывали в глаз иBenoxil (registered trademark) 0.4% ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled into the eye of normal male white rabbits (a total of 12 rabbits with 24 eyes) and local anesthesia was applied. After three minutes, a Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid. One minute after administration, the test strip was removed and the length of the wet part (tear volume) was read. This value was defined as the value before instillation. Thereafter, each of the ophthalmic solutions A-C was instilled into the eye once (4 rabbits with 8 eyes per group, except for ophthalmic solution C, which was administered to 12 rabbits with 24 eyes). Three minutes before the Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid, 0.4% Benoxil (registered trademark) ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was dropped into the eye and
- 12 044372 применяли местную анестезию. Через 60 минут после закапывания офтальмологических растворов тестполоску Ширмера (произведена AYUMI Pharmaceutical Corporation) вставляли в нижнее веко. Через одну минуту после введения тест-полоску удаляли и считывали длину влажной части (объем слезы).- 12 044372 local anesthesia was used. 60 minutes after instillation of ophthalmic solutions, a Schirmer test strip (manufactured by AYUMI Pharmaceutical Corporation) was inserted into the lower eyelid. One minute after administration, the test strip was removed and the length of the wet part (tear volume) was read.
Метод оценки.Evaluation method.
Разницу между объемом слезы до и объемом слезы после закапывания офтальмологического раствора рассчитывали как Δ объема слезы (мм/мин).The difference between tear volume before and tear volume after ophthalmic solution instillation was calculated as Δ tear volume (mm/min).
Результаты испытаний.Test results.
Табл. 8 показывает Δ объема слезы (мм/мин) через 60 мин после закапывания (каждое значение является средним значением для 8 глаз, за исключением офтальмологического раствора C, для которого показаны средние значения для 24 глаз). Действие композиции по настоящему изобретению по увеличению объема слезы оценивали в соответствии со следующими критериями.Table 8 shows Δ tear volume (mm/min) 60 minutes after instillation (each value is the average of 8 eyes, except for ophthalmic solution C, which shows the average of 24 eyes). The effect of the composition of the present invention on increasing tear volume was evaluated in accordance with the following criteria.
+++: Δ Объем слезы (мм/мин) через 60 мин после закапывания составляет 4 мм/мин или более.+++: Δ Tear volume (mm/min) 60 minutes after instillation is 4 mm/min or more.
++: Δ Объем слезы через 60 мин после закапывания (мм/мин) составляет 1 мм/мин или более и менее чем 4 мм/мин.++: Δ Tear volume 60 minutes after instillation (mm/min) is 1 mm/min or more and less than 4 mm/min.
+: Δ Объем слезы через 60 мин после закапывания (мм/мин) составляет более 0 мм/мин и менее 1 мм/минута.+: Δ Tear volume 60 minutes after instillation (mm/min) is more than 0 mm/min and less than 1 mm/minute.
-: Δ Объем слезы через 60 мин после закапывания (мм/мин) составляет 0 мм/мин или менее.-: Δ Tear volume 60 minutes after instillation (mm/min) is 0 mm/min or less.
Таблица 8Table 8
Результаты в табл. 8 показывают, что офтальмологический раствор (офтальмологический раствор A), содержащий PVP, который является типом катионного полимера, в частности PVP K90, обладал сильным действием по увеличению объема слезной жидкости.Results in table. 8 show that an ophthalmic solution (ophthalmic solution A) containing PVP, which is a type of cationic polymer, particularly PVP K90, had a strong tear volume expanding effect.
Примеры получения.Examples of receiving.
Фармацевтические средства по настоящему изобретению будут описаны более подробно в примерах получения, которые не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение.The pharmaceutical agents of the present invention will be described in more detail in production examples, which should not be construed as limiting the present invention.
Пример композиции 1: глазные капли (3% (мас./об.).Composition Example 1: Eye drops (3% (w/v).
В 100 мл:In 100 ml:
диквафозол натрия: 3 г, хитозан: 0,6 г, хлорид кальция: 1,0 г, стерильная очищенная вода: сколько потребуется.diquafosol sodium: 3 g, chitosan: 0.6 g, calcium chloride: 1.0 g, sterile purified water: as needed.
Глазные капли можно получить, добавляя диквафозол натрия и другие компоненты в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивая смесь.Eye drops can be prepared by adding diquafosol sodium and other ingredients to sterile purified water and mixing the mixture thoroughly.
Пример композиции 2: глазные капли (3% (мас./об.).Formulation example 2: eye drops (3% (w/v).
В 100 мл:In 100 ml:
диквафозол натрия: 3 г, гидрат гидрофосфата натрия: 0,01-0,5 г, гидрат эдетата натрия: 0,0001-0,1 г, поливинилпирролидон: 0,0001-10 г, хлорид натрия: 0,01-1 г, регулятор pH: сколько потребуется.diquafosol sodium: 3 g, sodium hydrogen phosphate hydrate: 0.01-0.5 g, sodium edetate hydrate: 0.0001-0.1 g, polyvinylpyrrolidone: 0.0001-10 g, sodium chloride: 0.01-1 g , pH regulator: as needed.
Глазные капли можно получить, добавляя диквафозол натрия и другие компоненты в стерильную очищенную воду и тщательно перемешивая смесь.Eye drops can be prepared by adding diquafosol sodium and other ingredients to sterile purified water and stirring the mixture thoroughly.
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Композиция по изобретению обладает сильным действием по увеличению объема слезной жидкости. Кроме того, катионный полимер, содержащийся в композиции по изобретению, оказывает влияние на метаболическую стабильность диквафозола или его соли. Следовательно, ожидают, что композиция по изобретению будет проявлять более сильный терапевтический эффект в отношении сухости глаз по сравнению со случаем, когда в глаза закапывают существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистрированный товарный знак). Существующий офтальмологический раствор Diquas (зарегистриThe composition according to the invention has a strong effect on increasing the volume of tear fluid. In addition, the cationic polymer contained in the composition of the invention affects the metabolic stability of diquafosol or its salt. Therefore, it is expected that the composition of the invention will exhibit a greater therapeutic effect on dry eyes compared to when the existing Diquas (registered trademark) ophthalmic solution is instilled into the eyes. Existing Diquas ophthalmic solution (registered
--
Claims (20)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018-035578 | 2018-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044372B1 true EA044372B1 (en) | 2023-08-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7472202B2 (en) | Ophthalmic composition containing diquafosol and cationic polymer | |
| WO2016195072A1 (en) | Therapeutic agent for dry eye characterized by being to be dropped into eye of dry eye patient wearing soft contact lens | |
| JP6966667B2 (en) | Aqueous ophthalmic composition containing diquafosol or a salt thereof, and polyvinylpyrrolidone. | |
| AU2011207301A1 (en) | Alpha-2 adrenergic agonist having long duration of intraocular pressure-lowering effect | |
| EP3932488A1 (en) | Ophthalmic composition containing diquafosol or salt thereof, vinyl-based polymer and cellulose-based polymer | |
| KR20180095555A (en) | Aminophosphinic acid derivatives for the prevention and treatment of eye pain | |
| EA044372B1 (en) | OPHTHALMOLOGICAL COMPOSITION CONTAINING DIQUAFOSOL AND CATIONIC POLYMER | |
| CN110913867B (en) | Thermogelling artificial tears | |
| TWI833406B (en) | Ophthalmic composition containing Diquafosol and cationic polymer | |
| TWI833913B (en) | Ophthalmic composition containing DIQUAFOSOL or its salt, vinyl polymer and cellulose polymer | |
| CN110200904B (en) | Intraocular pressure reducing sustained-release eye drop composition and preparation method thereof | |
| KR20240049646A (en) | Diquafosol or salt thereof, and aqueous ophthalmic composition containing polyvinylpyrrolidone |