FI112778B - Menetelmä vesipitoisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi, jolla on palautuva kuumakovettuva geeliytymisominaisuus - Google Patents

Description

112778

Menetelmä vesipitoisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi, jolla on palautuva kuumakovettuva geeliytymisominaisuus

Tekninen kenttä 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä vesipitoisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi, jolla on palautuva kuumakovettuva geeliytymisominaisuus ja joka sisältää vaikuttavan määrän lääkettä, jota käytetään farmaseuttista hoitoa tai diagnoosia varten, joka koostumus sisältää 0,2 -10 2,1 (paino/tilav.) % metyyliselluloosaa (metoksyyliryhmä- pitoisuus on alueella 26 - 33 %), 1,2 - 2,3 (paino/tilav.) % sitruunahappoa, 0,5 - 13 (paino/tilav.) % polyetyleenigly-kolia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää pH:n säätöainetta määränä, joka on riittävä säätämään koostumuksen pH:n alu-15 eelle 3-10. Erityisemmin keksinnön kohteena on menetelmä vesipitoisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi. Saataville koostumuksille on ominaista, että ne ovat nestemäisiä huoneenlämpötilassa tai huoneenlämpötilan alapuolella ja annettaessa silmiin tai kehon onteloihin tai levitettäessä 20 iholle geeliytyminen tapahtuu nisäkkään kehon lämpötilassa, niin että saavutetaan farmakoklogisen vaikuttavan ai-J neosan suurempi biologinen saatavuus ja lääkkeiden vaiku tus jatkuu pitkän ajan.

Alan tausta . 25 Tähän mennessä monet vesipitoiset lääkekoostumuk- set, jotka ovat nestemäisiä huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella ja ovat puolijähmeitä tai geelejä nisäkkään kehon lämpötilassa, on kuvattu vesipitoisina lääkekoostu-muksina, jotka tehokkaasti vapauttavat farmakologisesti 30 vaikuttavan aineosan nisäkkääseen, jota hoidetaan. US-pa-tentti nro 4 188 373 kuvaa vesipitoisia lääkekoostumuksia, : joilla on kuumakovettuva geeliytymisominaisuus, joka koos- j tumus sisältää Pluroniciä (tavaramerkki) ja muodostaa gee lin kuumennettaessa ja haluttu liuos-geeliytymis transi-’ 35 tiolämpötila saadaan kontrolloimalla Pluronicin pitoisuutta. Lisäksi US-patentit nrot 4 474 751, 4 474 752, 2 112778 4 474 753 ja 4 478 822 kuvaavat lääkkeen kuljetusjärjestelmiä, joissa käytetään vesipitoisia lääkekoostumuksia, joilla on kuumakovettuva geeliytymisominaisuus. Näiden järjestelmien ainutlaatuiset ominaisuudet ovat, että sekä 5 liuos-geeliytymis -transitiolämpötilaa ja/tai geelin tah-meutta voidaan modifioida säätämällä pH:ta ja/tai ionivah-vuutta ja polymeeripitoisuutta. Äskettäin on esitetty vesipitoisia lääkekoostumuksia, jotka geeliytyvät paikallisesti muuttamalla pH:ta ja nostamalla lämpötilaa samanai-10 kaisesti (PCT WO 91/19 481).

Kuitenkin näissä vesipitoisissa koostumuksissa käytettyjen geeliytymisaineiden turvallisuutta ei ole välttämättä varmistettu suhteessa kaikkiin hoidettaviin alueisiin ja koostumusten korkea viskoosisuus nestemäisenä, 15 johtuen polymeerin korkeasta pitoisuudesta vesipitoisissa koostumuksissa, johtaa haittoihin, kuten että niitä ei voida helposti käyttää tietyissä hoidettavissa alueissa (esimerkiksi silmissä). Avoin JP-patenttihakemus 62-181228 kuvaa vesipitoista lääkekoostumusta, jolla on liuos-gee-20 liytymisfaasi -transitio-ominaisuus, jota säädetään ioni-vahvuuden avulla. Tälle koostumukselle on ominaista, että : aineiden pitoisuus johtaa liuos-geeliytymisfaasitransition ,, kasvuun, joka on 10 - 100 kertaa pienempi kuin edellä mai- nittujen vesipitoisten lääkekoostumusten, joilla on kuuma-25 kovettuva geeliytymisominaisuus, ja sillä ei ole mitään vaaraa geeliytyä vaikka ympäristön lämpötila nousee säilytyksen aikana, mutta sitä voidaan käyttää ainoastaan spesifisiin alueisiin (esimerkiksi silmiin).

Toisaalta tiedetään hyvin, että metyyliselluloosan 30 vesipitoinen liuos muodostaa geelin kuumennettaessa ja palautuu liuokseksi jäähdyttämällä, toisin sanoen liuos-geeliytymisfaasitransitio on palautuva, ja tutkimuksia sen mekanismista on tehty laajalti.

OOba kuvaa metyyliselluloosan polymerointiasteen ja ‘ 35 metyyliselluloosan pitoisuuden suhdetta geeliytymislämpö- tilaan ja geeliytymislämpötilan modifiointia lisäämällä 3 112778 ionia perustuen kokeeseen, jossa metyyliselluloosan vesipitoista liuosta kuumennetaan tasaisella nopeudella geelin muodostamiseksi (Hakodate technical specialized high school bulletin nro 22, 113 - 120, 1987). Kuitenkaan ei 5 ole olemassa mitään kuvausta vesipitoisista koostumuksista, jotka sisältävät metyyliselluloosaa, joka muodostaa geelin n. nisäkkään kehon lämpötilassa.

Lisäksi E. Heymann on määrittänyt liuos-geeliyty-mistransitiolämpötilan metyyliselluloosan vesipitoiselle 10 liuokselle metoksyyliryhmä pitoisuudella 35,4 % (metyyli-selluloosapitoisuus: 1,6 %) , kun se yhdistetään suolojen kanssa. Kuitenkin tämän keksinnön tekijöiden kokeiden mukaisesti käytettäessä metyyliselluloosaa (metoksyyliryhmä-pitoisuus: 26 - 33 %) kuten on käytetty tässä keksinnössä, 15 metyyliselluloosan vesipitoinen liuos 0,2 mol:n suolapitoisuudella (metyyliselluloosapitoisuus: 1,6 %) ei ole koskaan muodostanut geeliä suunnilleen nisäkkään kehon lämpötilassa.

Keksinnön kuvaus 20 Tämän keksijät ovat toteuttaneet monia tutkimuksia parempien vesipitoisten lääkekoostumusten, jotka ovat nes-. : temäisiä huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella ja muo- dostavat geelin nisäkkään kehon lämpötilassa, aikaansaami-seksi käyttäen geeliytymisaineita, joita voidaan antaa 25 hoidettaville alueille ja joiden turvallisuus on varmistettu, tämän keksijät ovat havainneet, että nämä erinomai- set vesipitoiset lääkekoostumukset, jotka geeliytyvät pai kallisen alueen lämpötilassa ja eivät ole epämiellyttäviä antamisen jälkeen, voidaan aikaansaada sekoittamalla tar-30 koituksenmukaiset määrät metyyliselluloosaa, sitruunahappoa ja PEG:tä, jolla on tietty molekyylipainoalue, ja ai-‘ ; kaansaivat tämän keksinnön.

Toisin sanoen tämän keksinnön kohteena on menetelmä vesipitoisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi, jolla 35 on palautuva kuumakovettuva geeliytymisominaisuus ja joka sisältää vaikuttavan määrän lääkkeitä, joita käytetään 4 112778 farmaseuttista hoitoa tai diagnoosia varten, joka koostumus sisältää 0,2 - 2,1 (paino/ tilav.) % metyyliselluloosaa (metoksyyliryhmäpitoisuus on alueella 26 - 33 %), 1,2 - 2,3 (paino/tilav.) % sitruunahappoa, 0,5 - 13 (paino/tilav.) % 5 polyetyleeniglykolia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää pH:n säätöainetta määränä, joka on riittävä säätämään koostumuksen pH alueelle 3 - 10. Keksinnön mukaiselle menetel mälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Tämän keksinnön mukaisesti saatava vesipitoinen 10 lääkekoostumus voidaan helposti antaa tai levittää hoidettavalle alueelle tiettynä määränä, koska sillä on hyvä juoksevuus huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella ja lisäksi, koska se muodostaa geelin välittömästi antamisen jälkeen se voi pidättää hyvin lääkkeet millä tahansa alu-15 eella ja ylläpitää lääkkeiden pidennettyä vaikutusta.

Eräs tämän keksinnön mukaisesti saatavan koostumuksen edullisista ominaisuuksista on, että se on nestemäinen alhaisella viskositeetillä lämpötilassa, joka on alhaisempi kuin nisäkkään kehon lämpötila, johtuen metyy-20 liselluloosapolymeerin alhaisesta pitoisuudesta ja se muodostaa korkean viskositeetin puolijähmeän aineen tai gee-: Iin välittömästi sen jälkeen kun se on päässyt kosketuk seen hoidettavan nisäkkään kanssa. Toinen edullinen omi-naisuus on, että koostumus pääsee nopeasti hoidettavaan 25 alueeseen ja sillä on hyvä kosketus alueen kanssa, koska se on neste alhaisella viskositeetillä. Lisäksi toinen edullinen ominaisuus on, että vaikka sitä annetaan nisäkkään iholle tai kehon onteloihin, potilaassa muodostunut kipu voidaan minimoida koska ei esiinny mitään ärsytystä 30 silmiä kohtaan.

Mitä tahansa metyyliselluloosaa voidaan käyttää : pelkästään tai niiden seoksena metyyliselluloosana (metok- syyliryhmän osuus: 26 - 33 %) käytettäväksi tässä keksinnössä, kunhan sen viskositeetti on 2-%:isena vesiliuoksena 35 alueella 13 - 12 000 millipascalia . sek. 20 °C:ssa. Metok-; syyliryhmän osuus on edullisesti alueella 26 - 33 % ottaen 5 112778 huomioon liukoisuus veteen. Tällaisia metyyliselluloosia myy Shinetsu Chemical Industry Inc. tavaramerkillä ME-TOLOSE™ SM 15, SM 25, SM 100, SM 400, SM 1500, SM 4000, SM 8000 (numero kuvaa viskositeettiä 2-%:isena vesiliuok-5 sena 20 °C:ssa, millipascal . sek.) ja Matsumoto Oil and Fat Pharmaceutical Industry Inc. tavaramerkillä MARPO-LOSE™ M ja Dow Chemical Co. tavaramerkillä MET0CEL™A ja kaikki hyödykkeet ovat helposti saatavilla.

Tässä käytettyä PEG:tä myy Wako Junyaku Industry 10 Inc. tavaramerkeillä PEG-200, PEG-300, PEG-600, PEG-1000, PEG-154 0, PEG-2000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-20000, PEG- 50000, PEG-500000, PEG-2000000 ja PEG-4000000 ja Japan Oil and Fat Inc. tavaramerkeillä MACROGOL-200, MACROGOL-300, MACROGOL-400, MACROGOL-600, MACROGOL-1500, MACROGOL-1540, 15 MACROGOL-4000, MACROGOL-6000 ja MACROGOL-20000.

Tässä keksinnössä käytetyn PEG:n keskimääräinen molekyylipaino on edullisesti 300 - 50 000 ja erityisesti 1 000 - 20 000. Kun keskimääräinen molekyylipaino on pie nempi kuin 300, koostumuksen on vaikeahkoa geeliytyä pai-20 kallisesti ja kun se on korkeampi kuin 50 000, nesteen viskositeetti kasvaa, mikä ei ole edullista. Kaksi tai : useampia erilaisia PEG yhdisteitä voidaan sekoittaa keski määräisen molekyylipainon säätämiseksi edeltävän optimi-; alueen sisällä.

25 Vesipitoisen lääkekoostumuksen, jolla on tämän keksinnön mukaisesti akaansaatava palautuva kuumakovettuva geeliytymisominaisuus, suoritusmuodossa metyyliselluloo-san, sitruunahapon ja PEG:n pitoisuus on rajoitettava seu-raavista syistä.

30 Tässä käytetyn metyyliselluloosan pitoisuus on alueella 0,2 - 2,1 % (paino/tilav.) . Kun metyyliselluloo-; san pitoisuus on pienempi kuin 0,2 % (paino/tilav.), koos tumuksen on vaikea geeliytyä paikallisesti ja kun pitoisuus on korkeampi kuin 2,1 % (paino/tilav.), liuoksella on 35 tarpeettoman korkea viskositeetti, mikä johtaa väärään an-: nostukseen eikä ole edullinen.

6

11277P

Sitruunahappopitoisuus on alueella 1,2 - 2,3 % (paino/tilav.). Kun sitruunahapon pitoisuus on pienempi kuin 1,2 % (paino/tilav.), koostumuksen on vaikea geeliy-tyä paikallisesti ja kun pitoisuus on suurempi kuin 2,3 % 5 (paino/tilav.), se ei ole edullista, ottaen huomioon ärsytys silmille.

PEG pitoisuus on alueella 0,5 - 13 % (paino/ti lav.). Kun PEG pitoisuus on pienempi kuin 0,5 % (paino/tilav.), koostumuksen on vaikeaa geeliytyä paikallisesti ja 10 se menettää täten käytännöllistä arvoaan ja kun pitoisuus on suurempi kuin 13 % (paino/tilav.), liuoksella on korkea viskositeetti, mikä ei ole edullista. Lisäksi koostumuksen geeliytymislämpötila on edullisesti 20 °C - n. 40 °C, koska on toivottavaa, että koostumus on nestemäinen huoneen-15 lämpötilassa tai alhaisemmassa lämpötilassa ja muodostaa geelin nisäkkään kehon lämpötilassa.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavaa vesipitoista lääkekoostumusta voidaan käyttää sairauksien, esimerkiksi silmien, ihon ja kehon onteloiden diagnostiikkaan ja hoi-20 toon. Esimerkkejä lääkkeistä ja diagnostisista aineista, joita voidaan sisällyttää tämän keksinnön mukaisesti saa-; j tavaan koostumukseen ja antaa nisäkkään silmiin, ovat seu- raavat: kemoterapeuttiset aineet, kuten amfoterisiini B, j norfloksasiini, mikonatsolinitraatti, ofloksasiini ja 25 idoksuridiini; antibioottiset valmisteet, kuten kloram-fenikoli, kolistiini natriummetaanisulfonaatti, karbe-’ nisilliini natrium- ja gentamisiinisulfaatti; antiallergi- set aineet, kuten 31 -(lH-tetratsol-5-yyli)oksaniliinihappo (MTCC), ketotifeenifumaraatti ja natriumkromoglikaatti; ' 30 tulehdusta vastustavat aineet, kuten S-metasoninatrium- fosfaatti, deksametasoni, fluorimetoloni, glysyrritsinaat-ti dikalium, lysotsyymikloridi, diklofenaakkinatrium, pra-: noprofeeni, indometasiini, kortisoniasetaatti, atsuleeni, allantoiini ja e-aminokaproiinihappo; mustuaista supista-35 vat aineet ja valmisteet, kuten pilokarpiinihydrokloridi ; ja karbakoli; vitamiinivalmisteet, kuten flaviiniadeniini 7 11/778 dinukleotidi, pyridoksaalifosfaatti ja syanokobalamiini; verisuonia supistavat aineet, kuten nafatsoliininitraatti ja fenyyliefriinihydrokloridi; antihistamiinit, kuten klorfeniramiinimaleaatti ja difenhydramiinihydrokloridi; 5 mustuaista laajentavat aineet ja valmisteet, kuten tropi-kamidi; antiglaukooma lääkkeet, kuten timololimaleaatti ja karteololihydrokloridi; harmaakaihilääkkeet, kuten gluta-tioni ja pirenoksiini; paikalliset puudutusaineet, kuten lidokaiinihydrokloridi ja oksibuprokaiini hydrokloridi; 10 silmädiagnostiset aineet, kuten fluoreseiininatrium; immuunivastetta heikentävät aineet, kuten syklosporiini ja atsatiopriini; antimetaboliittiset aineet, kuten fluoro-urasiili ja tegafuuri; verentungosta vähentävät aineet, kuten epinefriinihydrokloridi; diabeteksesta johtuvaa 15 verkkokalvon sairautta vastustavat aineet, kuten [ 5-(3 -tienyyli)tetratsol-l-yyli]etikkahappo (TAT); aminohapot, kuten kondroitiinisulfaattinatrium ja aminoetyylisulfoni-happo; autonomisen hermoston aineet, kuten neostigmiinime-tyylisulfaatti ja niiden seokset ja muut lääkkeet, joita 20 voidaan käyttää silmäoireiden ja näkökyvyn hoidossa.

Esimerkkejä lääkkeistä, joita voidaan sisällyttää | tämän keksinnön mukaisesti saatavaan koostumukseen ja an taa nisäkkään iholle, ovat seuraavat: ihotulehduslääkkeet, ; kuten bifonatsoli, sikkaniini, bisdekvaliniumasetaatti, 25 klotrimatsoli ja salisyylihappo; lääkkeet märkivään ihotulehdukseen, kuten sulfametoksiatsolinatrium, erytromysiini ja gentamysiinisulfaatti; kipua lievittävät ja tulehdusta vastustavat aineet, kuten indometasiini, ketoprofeeni, be-tametasonivaleraatti ja fluokinoloniasetonidi; kutinaa 30 vastustavat aineet, kuten difenhydramiini; paikalliset puudutusaineet, kuten prokaiinihydrokloridi ja lidokaiini-hydrokloridi; antimikrobiset aineet käytettäviksi ihotau-: tien hoitoon, kuten jodi, povidonijodi, bentsalkoniumklo- ridi ja klooriheksidiiniglukonaatti.

35 Esimerkkejä lääkkeistä, joita voidaan sisällyttää : tämän keksinnön mukaisesti saatavaan koostumukseen ja an- 8 112778 taa nisäkkään kehon onteloihin, kuten peräsuoleen, virtsaputkeen, nenään, emättimeen, korvakäytävään, suuhun ja poskionteloon, ovat seuraavat: antihistamiinit, kuten di- fenhydramiini hydrokloridi ja klorfeniramiinimaleaatti; 5 aineet, jotka vaikuttavat sukupuolielimiin, kuten klotri-matsoli, nafatsoliininitraatti, ketotifeenifumaraatti ja mikonatsolinitraatti; aineet korva- ja nenäkäyttöä varten, kuten tetrytsoliini hydrokloridi; keuhkoputkea supistavat aineet, kuten aminofylliini; antimetaboliset aineet, kuten 10 fluorourasiili; hypnoottiset ja rauhoittavat aineet, kuten diatsepam; kuumetta alentavat aineet, kipua lievittävät aineet ja tulehdusta vastustavat aineet, kuten aspiriini, indometasiini, sulindac, fenyylibutasoni ja ibuprofeeni; adrenaliinihormonivalmisteet, kuten deksametasoni, triam-15 kinoloni ja hydrokortisoni; paikalliset puudutusaineet, kuten lidokaiinihydrokloridi; märkivän ihotulehduksen lääkkeet, kuten sulfisoksatsoli, kanamysiini, tobramysiini ja erytromysiini; synteettiset antibakteeriset aineet, kuten norfloksasiini ja nalidiksiinihappo.

20 Yleensä koostumus sisältää edullisesti n. 0,001 % - n. 10 % vaikuttavaa lääkettä, vaikka se voi vaihdella ; : riippuen lääkkeestä.

Esimerkkejä pH:n säätöaineista, joita käytetään j tämän keksinnön mukaisesti saatavassa koostumuksessa, ovat . 25 hapot, kuten vetykloridihappo, rikkihappo, boorihappo, : fosforihappo ja etikkahappo ja emäkset, kuten natriumhyd- roksidi, monoetanoliamiini, dietanoliamiini ja trietanoli-amiini.

Mikäli tarpeen, tämän keksinnön mukaisesti saatava 30 vesipitoinen lääkekoostumus voi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä puskurointlaineita, suoloja, säilöntäaineita ; ja liuotusaineita ja vastaavia. Esimerkkejä säilöntäai- : neista voivat olla inverttisaippuat, kuten bentsalkonium- kloridi, bentsetoniumkloridi ja klooriheksytsiinigluko-35 naatti, parabeenit, kuten metyyliparabeeni, etyyliparabee- : ni, propyyliparabeeni ja butyyliparabeeni, alkoholit, ku- 9 112778 ten klooributanoli, fenyylietyylialkoholi ja bentsyylial-koholi, orgaaniset hapot ja niiden suolat, kuten dehyd-ronatriumasetaatti, sorbiinihappo ja natriumsorbaatti. Lisäksi koostumukseen voidaan sopivasti lisätä pinta-5 aktiivisia aineita tai kelatointiaineita. Tavallisesti näitä aineosia voidaan käyttää alueelta n. 0,001 - 2 pai-no-% ja edullisesti alueelta 0,002 - 1 paino-%. Esimerkkejä puskurointiaineista ovat alkalimetallisuolat hapoista, kuten fosforihaposta, boorihaposta, etikkahaposta, viini-10 haposta, maitohaposta ja karbonihaposta, aminohapoista, kuten glutamiinihaposta, e-aminokaproiinihaposta, aspar-tiinihaposta, glysiinistä, arginiinista ja lysiinistä ja tauriinista, tris(hydroksimetyyli)aminometaanista. Näitä puskurointiaineita voidaan lisätä koostumukseen riittävänä 15 määränä pH:n pitämiseksi alueella 3-10.

Esimerkkejä liuottavista aineista ovat polysor-baatti 80, polyoksietyleeni hydrattu risiiniöljy ja syklo-dekstriini ja niitä voidaan käyttää alueelta 0-15 paino-%.

Menetelmä tämän keksinnön mukaisesti saatavaan ve-20 sipitoisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi ei ole erityisen rajoitettu ja käsittää esimerkiksi vaiheet, joissa • liuotetaan sitraatti ja PEG steriloituun veteen, säädetään liuoksen pH pH:n säätöaineella, lisätään lääkettä ja tarpeellisia säilöntäaineita, lisätään liuos, jossa metyyli-25 selluloosa on liuotettu steriloituun veteen, pH säädetään uudestaan, steriloitua vettä lisätään halutuksi tilavuudeksi ja koostumusta sekoitetaan jäähdyttäen. Mikäli tarpeellista, tämän prosessin jälkeen voidaan lisätä eri lisäaineita, esimerkiksi puskurointiaineieta, suoloja ja 30 säilöntäaineita. Lisäksi, mikäli lääkkeet ovat niukka-liukoisia tai liukenemattomia ne voidaan suspendoida tai liuottaa liuotinaineilla ennen käyttöä.

Piirrosten lyhyt kuvaus

Piirroksessa 1 nähdään METOLOSE pitoisuus ja pH 35 vesipitoisessa koostumuksessa suhteessa geeliytymislämpö- 10 112778 tilaan. Y-akseli kuvaa METOLOSE SM 400 pitoisuutta [(pai-no/tilav.) %] ja X-akseli kuvaa pH:ta.

Piirros 2 esittää albinokanien plasman timololipi-toisuutta suhteessa aikaan paikallisen vesipitoisen koos-5 tumuksen levittämisen jälkeen. Y-akseli kuvaa timololipi-toisuutta (ng/ml) ja X-akseli kuvaa aikaa (tunteja).

Paras tapa keksinnön toteuttamiseksi Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön eri suoritusmuotoja eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa 10 tätä keksintöä.

(Esimerkit)

Esimerkki 1 2,3 g sitruunahappoa, 6,0 g POLYETHYLENE GRYCOL 4000 (keskimääräinen molekyylipaino on 3000, saatu Wako 15 Junyaku Industry Incrstä), 0,5 g klooributanolia liuote taan 50 ml:aan steriloitua vettä. Tähän lisätään 0,1 g idoksuridiiniä liuotettuna 10 ml:aan 3 N natriumhydroksi-dia ja 0,5 g METOLOSEA SM 400 (saatavilla Shinetsu Chemical Industry Inc:stä), liuotettuna 25 ml:aan steri-20 loitua vettä. Sitten pH säädetään arvoon 6,0 3 N natrium-hydroksidilla ja steriloitua vettä lisätään 100 ml:n tilavuudeksi ja aineosat liuotetaan sekoittamalla hyvin jää-;; : hauteessa silmätippojen muodostamiseksi.

: Esimerkki 2

I 25 2,3 g sitruunahappoa, 6,0 g POLYETHYLENE GRYCOL

* : 4000 liuotetaan 50 ml:aan steriloitua vettä ja pH sääde- i : tään arvoon 5,0 3 N natriumhydroksidilla. Tähän lisätään ; : : 0,3 g norfloksasiinia, 0,005 g bentsalkoniumkloridia ja lisäksi 0,5 g METOLOSE SM 400 liuotettuna 25 ml:aan steri-:·/, 30 loitua vettä. Sitten pH säädetään arvoon 5,5 3 N natrium- .· , hydroksidilla ja steriloitua vettä lisätään tilavuudeksi 100 ml ja aineosat liuotetaan sekoittaen hyvin jäähautees-' sa antamaan silmätippoja.

» ! 1 11 112778

Esimerkit 3-6

Menetelmällä, joka vastaa esimerkin 2 menetelmää, valmistetaan silmätippoja, joiden koostumukset on esitetty taulukossa 1.

5 Esimerkki 7 0,026 g metyyliparabeeniä ja 0,014 g propyylipara-beeniä lisätään 50 ml:aan steriloitua vettä, joka on esi-lämmitetty n. 60 °C:seen, ja sekoitetaan hyvin liuottamisen vuoksi. Tämän liuoksen jäähdyttämisen jälkeen huoneen-10 lämpötilaan lisätään 2,3 g sitruunahappoa, 6,0 g POLYETHYLENE GRYCOL 4000 ja 0,25 g klooributanolia ja liuotetaan. Sitten pH säädetään arvoon 5,0 monoetanoliamiinilla. Tähän seokseen lisätään 0,1 g MTCC ja lisäksi 0,5 g METOLOSE SM 400 liuotettuna 25 ml:aan steriloitua vettä. Sitten pH 15 säädetään arvoon 5,5 monoetanoliamiinilla ja steriloitua vettä lisätään tilavuudeksi 100 ml ja aineosat liuotetaan sekoittaen hyvin jäähauteessa silmätippojen muodostamiseksi .

Esimerkki 8 20 Menetelmällä, joka vastaa esimerkin 7 menetelmää, valmistetaan silmätippoja, joiden koostumukset on esitetty , , taulukossa 1.

« »

Esimerkki 9 • 0,1 g pranoprofeenia, 2,3 g sitruunahappoa ja 6,0 g 7! 25 POLYETHYLENE GRYCOL 4000 lisätään 50 ml:aan steriloitua ; · vettä ja sekoitetaan hyvin, sitten pH säädetään arvoon 6,5 • ; monoetanoliamiinilla. Tähän lisätään 0,005 g bentsalko- : : : niumkloridia ja lisäksi 0,5 g METOLOSE SM 4000 liuotettuna 25 ml:aan steriloitua vettä. pH säädetään sitten arvoon jV, 30 7,4 monoetanoliamiinilla ja steriloitua vettä lisätään ,· seokseen tilavuudeksi 100 ml ja aineosat liuotetaan se- . koittamalla hyvin jäähauteessa silmätippojen muodostami- ·,, ' seksi.

, 112778 12

Esimerkki 10 0,026 g metyyliparabeeniä ja 0,014 g propyylipara-beeniä lisätään 50 ml:aan steriloitua vettä, joka oli esi-lämmitetty n. 60 °C:seen ja sekoitetaan hyvin liuottamisen 5 vuoksi. Tämän jälkeen liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, 0,05 g nafatsoliininitraattia, 3,5 g natriumsitraat-tidihydraattia ja 6,0 g POLYETHYLENE GRYC0L 4000 lisätään liuokseen ja liuotetaan. Tähän seokseen lisätään 0,5 g MET0L0SE SM 400 liuotettuna 25 ml:aan steriloitua vettä ja 10 sekoitetaan hyvin. Sitten pH säädetään arvoon 5,8 IN ve-tykloridihapolla ja steriloitua vettä lisätään seokseen tilavuudeksi 100 ml ja aineosat liuotetaan sekoittamalla hyvin jäähauteessa silmätipojen valmistamiseksi.

Esimerkit 11 - 13 15 Menetelmällä, joka vastaa esimerkin 10 menetelmää, valmistetaan silmätippoja, joiden koostumukset on esitetty taulukossa 1.

Esimerkki 14 0,34 g timololimaleaattia, 3,5 g natriumsitraatti-20 dihydraattia, 6,0 g POLYETHYLENE GRICOL 4000 ja 0,005 g bentsalkoniumkloridia lisätään 50 ml:aan steriloitua vettä , , ja liuotetaan. Tähän lisätään 0,5 g MET0L0SE SM 400 liuo- * » ; : tettuna 25 ml:aan steriloitua vettä ja sekoitetaan hyvin.

• ’* Sitten pH säädetään arvoon 6,8 IN vetykloridihapolla tai : 25 IN natriumhydroksidilla ja steriloitua vettä lisätään ,· seokseen tilavuudeksi 100 ml ja aineosat liuotetaan se- • koittaen hyvin jäähauteessa silmätippojen muodostamiseksi.

; Esimerkit 15 - 19

Menetelmällä, joka vastaa esimerkin 14 menetelmää, 30 valmistetaan silmätippoja, joiden koostumukset on esitetty taulukossa 1.

Esimerkit 20 - 22

Menetelmällä, joka vastaa esimerkin 14 menetelmää, valmistetaan aineita, joiden koostumukset on esitetty tau-35 lukossa 1, käytettäväksi iholle.

13 112778

Esimerkki 23

Menetelmällä, joka vastaa esimerkin 10 menetelmää, valmistetaan aineita, joiden koostumukset on esitetty taulukossa 1, käytettäväksi iholle.

5 Esimerkit 24 - 31

Menetelmällä, joka vastaa esimerkin 14 menetelmää, valmistetaan aineita, joiden koostumukset on esitetty taulukossa 1, käytettäväksi kehon onteloihin.

Taulukko 1 10 Esimerkki Aineosa Paino/tilav. Geeliytymis- % lämpötila 1 idoksuridiini 0,1 36 SM 400 0,5 sitruunahappo 2,3 15 EG 4000 6,0 klooributanoli 0,5 3 N NaOH pH-arvoksi 6,0 2 norfloksasiini 0,3 36 SM 400 0,5 20 sitruunahappo 2,3 PEG 4000 6,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 : 3 N NaOH pH-arvoksi 5,5 " 3 gentamisiinisulfaatti 0,3 g tiitteri 36 : 25 SM 400 0,5 ; ,· sitruunahappo 2,3 :: : PEG 4000 6,0 ; ; bentsalkoniumkloridi 0,005 3 N NaOH pH-arvoksi 7,0 : 30 4 natriumkromoglikaatti 2,0 36 ‘ , SM 400 0,5 sitruunahappo 2,3 . : PEG 4000 6,0 bentsalkoniumkloridi 0,01 35 3 N NaOH pH-arvoksi 6,5 14 112778 5 betametasoninatrium- fosfaatti 0,1 34 SM 400 0,5 sitruunahappo 2,3 5 PEG 4000 6,0 bentsalkoniumkloridi 0,01 POLYSORBATE 80 0,2 3 N KOH pH-arvoksi 8,2 6 lidokaiinihydrokloridi 0,5 36 10 SM 400 0,5 sitruunahappo 2,3 PEG 4000 6,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 trietanoliamiini pH-arvoksi 6,5 15 7 MTCC 0,1 36 SM 400 0,5 sitruunahappo 2,3 PEG 4000 6,0 metyyliparabeeni 0,026 20 propyyliparabeeni 0,014 klooributanoli 0,25 , , monoetanoliamiini pH-arvoksi 5,5 * 8 flaviiniadeniini- : “ dinukleotidi 0,05 36 : 25 sm 400 0,5 • ’,· sitruunahappo 2,3 : peg 4000 6,0 : ; : metyyliparabeeni 0,026 propyyliparabeeni 0,014 30 dietanoliamiini pH-arvoksi 6,7 ,* , 9 pranoprofeeni 0,1 34 SM 400 0,5 ‘ sitruunahappo 2,3 : : PEG 4000 6,0 , 35 bentsalkoniumkloridi 0,005 112778 15 monoetanoliamiini pH-arvoksi 7.4 10 naftsasoliininitraatti 0,05 36 SM 400 0,5 natriumsitraattidi- 5 hydraatti 3,5 PEG 4000 6,0 metyyliparabeeni 0,026 propyyliparabeeni 0,014 1 N HC1 pH-arvoksi 5,8 10 11 pilokarbiinihydro- kloridi 0,5 36 SM 400 0,5 natriumsitraattidi-hydraatti 3,5 15 PEG 4000 6,0 metyyliparabeeni 0,026 propyyliparabeeni 0,014 klooributanoli 0,25 1 N HCl pH-arvoksi 5,2 20 12 pirenoksiini 0,005 36 SM 400 0,5 : j ·’ natriumsitraattidi- hydraatti 3,5 PEG 4000 9,0 25 metyyliparabeeni 0,026 propyyliparabeeni 0,014 1 N HCl pH-arvoksi 6,0 13 TAT 2,2 36 SM 400 0,5 30 natriumsitraattidi- hydraatti 3,5 ; PEG 4000 6,0 : metyyliparabeeni 0,026 propyyliparabeeni 0,014 35 POLYSORBATE 80 0,005 16 112778 1 N NaOH pH-arvoksi 5,5 14 timololimaleaatti 0,34 36 SM 400 0,5 natriumsitraattidi- 5 hydraatti 3,5 PEG 4000 6,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 1 N HCl tai 1 N NaOH pH-arvoksi 6,8 15 timololimaleaatti 0,34 32 10 SM 400 0,7 SM 15 0,7 natriumsitraattidi-hydraatti 3,5 PEG 4000 2,0 15 bentsalkoniumkloridi 0,005 1 N HCl tai 1 N NaOH pH-arvoksi 6,8 16 siklosporiini 0,05 36 SM 400 0,5 natriumsitraattidi- 20 hydraatti 3,5 PEG 4000 6,0 : bentsalkoniumkloridi 0,005 1 N HCl pH-arvoksi 6,0 17 f luorourasiili 1,0 34 25 SM 400 0,5 ; . ·, natriumsitraattidi- hydraatti 3,5 PEG 4000 6,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 • ‘ 30 IN NaOH pH-arvoksi 8,4 18 fluoreseiininatrium 1,0 34 ; SM 15 2,1 : natriumsitraattidi- hydraatti 3,5 35 PEG 20000 1,0 112778 17 1 N HC1 tai 1 N NaOH pH-arvoksi 7,4 19 tropikamidi 0,5 36 fenyyliefriinihydro- kloridi 0,5 5 SM 400 0,5 natriumsitraattidi-hydraatti 3,5 PEG 4000 6,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 10 IN HC1 pH-arvoksi 5,5 20 klotrimatsoli 1,0 26 SM 1500 2,1 natriumsitraattidi- hydraatti 1,8 15 PEG 4000 5,0 bentsalkoniumkloridi 0,01 1 N HC1 tai 1 N NaOH pH-arvoksi 7,0 21 difenhydramiinihydro- kloridi 1,0 28 20 SM 1500 2,1 natriumsitraattidi- _ j hydraatti 1,8 PEG 4000 5,0 ' bentsalkoniumkloridi 0,01 r,“, 25 IN HC1 pH-arvoksi 5,5 : .22 povidonijodi 5,0 32 SM 1500 2,1 natriumsitraattidi-hydraatti 1,8 30 PEG 4000 5,0 1 N HCl pH-arvoksi 3,0 ; 23 indometasiini 1,0 26 : SM 1500 2,1 natriumsitraattidi- 35 hydraatti 1,8 112778 18 PEG 4000 5,0 raetyyliparabeeni 0,1 1 N HCl tai 1 N NaOH pH-arvoksi 7,0 24 mikonatsolinitraatti 1,0 28 5 SM 1500 2,1 natriumsitraattidi-hydraatti 1,8 PEG 4000 5,0 1 N HCl pH-arvoksi 5,5 10 25 tetrytsoliinihydro- kloridi 0,1 26 SM 1500 2,1 natriumsitraattidi-hydraatti 1,8 15 PEG 4000 5,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 1 N HCl pH-arvoksi 6,5 26 tetrytsoliinihydro- kloridi 0,1 36 20 SM 8000 1,0 natriumsitraatti di- : hydraatti 1,8 PEG 4000 5,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 . ‘. 25 IN HCl pH-arvoksi 6,5 ; 27 tetrytsoliinihydro- kloridi 0,1 22 SM 1500 2,1 natriumsitraattidi- 30 hydraatti 1,8 ‘ ' PEG 4000 13,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 : IN HCl pH-arvoksi 6,5 28 aminofylliini 2,5 26 35 SM 1500 2,1 112/78 19 natriumsitraattidi-hydraatti 1,8 PEG 4000 5,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 5 IN NaOH pH-arvoksi 9,0 29 diatsepaami 0,5 26 SM 1500 2,1 natriumsitraattidi- hydraatti 1,8 10 PEG 4000 5,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 1 N HC1 pH-arvoksi 6,5 30 deksametasoni 0,1 26 SM 1500 2,1 15 natriumsitraattidi- hydraatti 1,8 PEG 4000 5,0 bentsalkoniumkloridi 0,005 1 N HCl pH-arvoksi 5,5 20 31 erytromysiini 0,1 28 SM 1500 2,1 , ; natriumsitraattidi- hydraatti 1,8 : PEG 4000 5,0 .25 bentsalkoniumkloridi 0,005 : . IN HCl tai 1 N NaOH pH-arvoksi 7,0

Koe-esimerkki 1 (METOLOSE pitoisuus, pH ja geeliy-tyrni s 1 ämpö t i 1 a) 3,5 g natriumsitraatti dihydraattia ja 6,0 g POLY-30 ETHYLENE GRYCOL 4000 liuotettiin 50 ml: aan steriloitua vettä, sitten 0,3 - 2,0 g METOLOSE SM 400 liuotettuna 25 ml: aan steriloitua vettä lisättiin liuokseen ja pH sää-j dettiin arvoon 3,0 - 10,0 3 N HCl:llä tai 3 N NaOH:11a, steriloitua vettä lisättiin seokseen tilavuudeksi 100 ml 35 ja aineosat liuotettiin sekoittamalla hyvin jäähauteessa 112778 20 vesipitoisen koostumuksen valmistamiseksi. Geeliytymisläm-pötila määritettiin kullekin vesipitoiselle koostumukselle. Saadut tulokset on esitetty kuviossa 1.

Koe-esimerkki 2 (tuntemuskoe ihmisessä käytettynä)

5 1,9 g - 2,9 g sitruunahappoa ja 4,2 g POLYETHYLENE

GRYCOL 4000 liuotettiin 50 ml:aan steriloitua vettä, sitten pH säädettiin arvoon 6,8 3 N NaOH:lla, steriloitua vettä lisättiin seokseen tilavuudeksi 100 ml ja aineosat liuotettiin sekoittamalla hyvin jäähauteessa vesipitoisten 10 koostumusten 1-4 valmistamiseksi. Lisäksi 1,9 - 2,9 g sitruunahappoa ja 4,2 g POLYETHYLENE GRYCOL 4000 liuotettiin 50 ml:aan steriloitua vettä, pH säädettiin arvoon 6,0 dietanoliamiinilla. Tähän lisättiin 0, g METOLOSE SM 400 liuotettuna 25 ml:aan steriloitua vettä ja sitten pH sää-15 dettiin arvoon 6,8 dietanoliamiinilla ja steriloitua vettä lisättiin seokseen tilavuudeksi 100 ml ja aineosat liuotettiin sekoittaen hyvin jäähauteessa vesipitoisten koostumusten 5-8 valmistamiseksi.

Silmä-ärsytyksen toteamiseksi toteutettiin herk-20 kyyskoe käyttäen paneelia, jossa oli 20 henkilöä. Standar-diarvio suoritettiin seuraavasti: tarkoittaa "ei- f ärsytystä", "+" tarkoittaa "hiukan kirvelyä" ja "++" tar koittaa "kirvelyä". Tämän kokeen tulokset on esitetty tau- ; ;: lukoissa 2 ja 3.

. 2 5 Taulukko 2 : Vesipitoinen Metyyli- PEG4000 Sitruuna- Silmien koostumus selluloosa conc. happo ärsytys » ' i SM-400 conc. (W/V) % conc. χ) (W/V)% (W/V)% 30 Koostumus 1 0,7 4,2 1,9

Koostumus 2 0,7 4,2 2,3

Koostumus 3 0,7 4,2 2,5 + : Koostumus 4 0,7 4,2 2,9 ++ , 1) natriumhydroksidia käytettiin pH:n säätöaineena.

112778 21

Taulukko 3

Vesipitoinen Metyyli- PEG4000 Sitruuna- Silmien koostumus selluloosa conc. happo ärsytys SM-400 conc. (W/V) % conc.

5 (W/V) % (W/V) %

Koostumus 5 0,7 4,2 1,9

Koostumus 6 0,7 4,2 2,3

Koostumus 7 0,7 4,2 2,5 +

Koostumus 8 0,7 4,2 2,9 ++ 10 1) dietanoliamiinia käytettiin pH:n säätöaineena.

Kuten taulukkojen 2 ja 3 tuloksista selvästi nähdään, sitruunahapon pitoisuus, joka on suurempi kuin 2,5 (paino/tilav.) % aiheutti silmä-ärsytystä riippumatta sit-raattityypistä. Tästä poiketen tämän keksinnön mukaisesti 15 saatavat vesipitoiset koostumukset eivät aiheuttaneet lainkaan silmä-ärsytystä.

Koe-esimerkki 3 (testi, jossa tutkittiin timololin transitiota albinokanin silmän kammionesteessä)

Esimerkin 14 menetelmässä metyyliselluloosa, nat-2 0 riumsitraatti ja PEG korvattiin 0,9 g:11a natriumkloridia koostumuksen 9 valmistamiseksi. Lisäksi esimerkin 14 mu-• kaisessa menetelmässä PEG jätettiin pois koostumuksen 10 valmistuksessa. Timololin transitio, joka käsitti esimer-: kin 14 koostumuksen ja koostumusten 9, 10 lisäämisen sil- : 25 män kammionesteeseen, määritettiin urospuolisten albinoka- : niinien silmissä (elopaino: 2,5 - 3,5 kg), jolloin yksi ; ryhmä koostui kuudesta silmästä. 50 il silmätippoja tipu tettiin albinokaniinien silmiin ja timololipitoisuus silmän kammionesteessä määritettiin 10 minuuttia, 30 minuut-30 tia, yksi tunti, kaksi tuntia, neljä tuntia antamisen jälkeen. Nämä koetulokset on esitetty taulukossa 4.

112778 22

Taulukko 4

Timololin pitoisuus silmäkammion nesteessä (i g/ml) 10 minuuttia 30 minuuttia 1 tunti 2 tuntia 4 tuntia

Esim. 14 1,2 ± 0,5 3,4 + 0,9 3,0 ± 0,2 1,4 + 0,3 0,2 + 0,2 5 Koostumus 9 0,5 ± 0,3 0,9+0,4 0,9+0,3 0,4 ± 0,1 0,1+0,1

Koostumus 10 0,7+0,4 1,3 ± 0,3 0,9 ± 0,1 0,5±0,0 0,1 ± 0,1

Kuten selvästi nähdään taulukon 4 tuloksista tämän keksinnön mukaisesti saatu vesipitoinen koostumus ylläpiti 10 korkean pitoisuuden kauemmin kun silmätipat, jotka eivät muodosta geeliä paikallisella alueella.

Koe-esimerkki 4 (koe timololin transition tutkimiseksi albinokaniinin vereen)

Timololin, jota oli esimerkin 9 koostumuksessa ja 15 koostumuksessa 9, transitio määritettiin albinokaniineissa (elopaino: 2,5 - 3,5 kg), jolloin yksi ryhmä koostui 5-6 kaniinista. 50 il silmätippoja tiputettiin albinokaniinien silmiin ja timololipitoisuus veressä määritettiin 10 minuuttia, 30 minuuttia, yksi tunti, kaksi tuntia, 4 tuntia 20 ja kuusi tuntia antamisen jälkeen. Tämän testin tulokset on esitetty kuviosssa 2.

, j Kuten selvästi nähdään kuvion 2 tuloksista, tämän keksinnön mukaisesti saatava vesipitoinen koostumus vähen-tää timololin transitiota vereen ja voi vähentää systeemi- * V; 25 siä sivuvaikutuksia verrattuna silmätippoihin, jotka eivät muodosta geeliä paikallisesti.

Claims (14)

112778 23

1. Menetelmä vesipitoisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi, jolla on palautuva kuumakovettuva geeliytymis-5 ominaisuus ja joka sisältää vaikuttavan määrän lääkettä, jota käytetään farmaseuttista hoitoa tai diagnoosia varten, joka koostumus sisältää 0,2 - 2,1 (paino/tilav.) % metyyliselluloosaa (metoksyyliryhmäpitoisuus on alueella 26 - 33 %), 1,2 - 2,3 (paino/tilav.) % sitruunahappoa, 10 0,5 - 13 (paino/tilav.) % polyetyleeniglykolia ja farma seuttisesti hyväksyttävää pH:n säätöainetta määränä, joka on riittävä säätämään koostumuksen pH:n alueelle 3 - 10, tunnettu siitä, että sitraatti ja polyetyleenigly-koli liuotetaan veteen, jolloin saadaan ensimmäinen liuos, 15 lääke ja mahdolliset säilöntäaineet liuotetaan ensimmäiseen liuokseen, metyyliselluloosa liuotetaan veteen, jolloin saadaan toinen liuos, ensimmäinen ja toinen liuos yhdistetään, ja seosta sekoitetaan, jolloin saadaan lopullinen lääkekoostumus.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkekoostumus on tarkoitettu ; käytettäväksi silmään, jolloin farmaseuttisesti vaikuttava lääke valitaan ryhmästä kemoterapeuttiset aineet, anti-; bioottiset valmisteet, allergiaa vastustavat aineet, tu- 25 lehdusta vastustavat aineet, mustuaista supistavat aineet ja valmisteet, vitamiinivalmisteet, verisuonia supistavat aineet, antihistamiinit, mustuaista laajentavat aineet ja valmisteet, antiglaukoomalääkkeet, harmaakaihia vastustavat lääkkeet, paikalliset puudutusaineet, silmädiagnosti-30 set aineet, immuunivastetta heikentävät aineet, antimeta-boliset aineet, verentungosta vähentävät aineet, autonomi-; seen hermostoon vaikuttavat aineet, diabetekseen liittyvää : verkkokalvon sairautta vastustavat aineet, aminohapot ja niiden seokset. 11277ε 24

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääke valitaan seuraavien yhdisteiden ryhmästä amfoterisiini B, norfloksasiini, miko-natsolinitraatti, ofloksasiini, idoksuridiini, kloram- 5 fenikoli, kolistiininatriummetaanisulfonaatti, karbenisil-liininatrium, gentamisiinisulfaatti, ketotifeenifumaraat-ti, natriumkromoglikaatti, 3'-(lH-tetratsol-5-yyli)oksani-liinihappo, betametasoninatriumfosfaatti, deksametasoni, fluorimetoloni, glysyrritsinaattidikalium, lysotsyymiklo-10 ridi, diklofenaakkinatrium, pranoprofeeni, indometasiini, kortisoniasetaatti, atsuleeni, allantoiini, e-aminokapro-iinihappo, pilokarpiinihydrokloridi, karbakoli, flaviini-adeniini-dinukleotidi, pyridoksaalifosfaatti, syaanikoba-lamiini, nafatsoliininitraatti, fenyyliefriinihydroklori-15 di, klorfeniramiinimaleaatti , difenhydramiinihydrokloridi, tropikamidi, timololimaleaatti, karteololihydrokloridi, glutationi, pirenoksiini, oksibuprokaiinihydrokloridi, li-dokaiinihydrokloridi, fluoreseiininatrium, siklosporiini, atsatiopriini, fluorourasiili, tegafuri, epinefriinihydro-20 kloridi, neostigmiinimetyylisulfaatti, [5-(3-tienyyli)- tetratsol-1-yyli]etikkahappo ja kondroitiinisulfaattinat-; ; rium.

·., 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kemoterapeuttiset aineet ovat 25 idoksuridiini tai norfloksasiini, antibioottinen valmiste on gentamisiinisulfaatti, allergiaa vastustava aine on 3'-(lH-tetratsol-5-yyli)oksaniliinihappo tai natriumkromoglikaatti, tulehdusta vastustava aine on betametasoninat-riumfosfaatti tai pranoprofeeni, vitamiinivalmiste on fla-• ' 30 viiniadeniinidinukleotidi, paikallinen puudutusaine on ’ ' lidokaiinihydrokloridi, verisuonia supistava aine on nafatsoliininitraatti, mustuaista supistava aine ja val-; miste on pilokarpiinihydrokloridi, antiglaukooma-aine on timololimaleaatti, harmaakaihia vastustava lääke on piren-35 oksiini, immunovastetta heikentävä aine on siklosporiini, 112778 25 antimetabolinen aine on fluorourasiili, silmädiagnostinen aine on fluoreseiininatrium, mustuaista laajentava aine ja valmiste on tropikamidi ja diabeteksesta johtuvaa verkkokalvon sairautta vastustava aine on [5-(3-tienyyli)-5 tetratsoi-1-yyli]etikkahappo.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkekoostumus on tarkoitettu paikallista tai dermatologista käyttöä varten, jolloin farmaseuttisesti vaikuttava lääke valitaan ryhmästä ihotu-10 lehduksia vastustavat aineet, lääkkeet märkivää ihotulehdusta vastaan, kipua lievittävät ja tulehdusta vastustavat aineet, kutinaa vastustavat aineet, paikalliset puudutus-aineet ja antimikrobiset aineet dermatologista käyttöä varten.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääke valitaan ryhmästä klo-trimatsoli, salisyylihappo, bifonatsoli, sikkaniini, bis-dekvaliniumasetaatti, sulfametoksatsolinatrium, erytsomy-siini, gentamisiinisulfaatti, indometasiini, ketoprofeeni, 20 difenhydramiini, prokaiinihydrokloridi, 1idokaiinihydro- kloridi, jodi, povidonijodi, bentsalkoniumkloridi, klor-heksidiiniglukonaatti, betametasonivaleraatti ja fluokino-loniasetonidi.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että ihotulehduksia vastustava aine on klotrimatsoli, märkäisen ihotaudin lääke on gentamisiinisulf aatti , kipua lievittävä ja tulehdusta vastustava aine on indometasiini, kutinaa vastustava aine on difenhydramiini, paikallinen puudutusaine on lidokaiinihyd-: 30 rokloridi ja antimikrobinen aine dermatologista käyttöä varten on povidonijodi .

. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että lääkekoostumus on tarkoitettu annettavaksi kehon onteloihin, jolloin farmaseuttisesti 35 vaikuttava lääke valitaan ryhmästä antihistamiinit, ai- 112778 26 neet, jotka vaikuttavat sukupuolielimiin, aineet silmä-tai nenäkäyttöä varten, keuhkoputkia supistavat aineet, antimetaboliset aineet, hypnoottiset aineet ja rauhoittavat lääkkeet, kuumetta alentavat aineet, kipua lievittävät 5 ja tulehdusta vastustavat aineet, adrenaliinihormonival-misteet, paikalliset puudutusaineet, lääkkeet märkivään ihotulehdukseen ja synteettiset bakteereja vastustavat aineet .

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että lääke valitaan yhdisteistä difenhydramiinihydrokloridi, klorfeniramiinimaleaatti, klotrimatsoli, mikonatsolinitraatti, tetrytsoliinihydro-kloridi, nafatsoliininitraatti, ketotifeenifumaraatti, aminofylliini, fluorourasiili, diatsepaami, asperiini, in-15 dometasiini, sulindak, fenyylibutatsoni, ibuprofeeni, dek-sametasoni, triamkinoloni, hydrokortisoni, lidokaiinihyd-rokloridi, sulfisoksatsoli, kanamysiini, tobramysiini, erytromysiini, norfloksasiini ja nalidiksiinihappo.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että antihistamiini on difenhydra- miinihydrokloridi, aine, joka vaikuttaa sukupuolielimiin, on mikonatsolinitraatti, aine silmä- ja nenäkäyttöä varten . on tetrytsoliinihydrokloridi, keuhkoputkia supistava aine on aminofylliini, antimetabolinen aine on fluoriurasiili, 25 hypnoottinen ja rauhoittava aine on diatsepaami, kuumetta vastustava aine, kipua lievittävä ja tulehdusta vastustava aine on indometasiini, adrenaliinihormonivalmiste on dek-sametasoni, paikallinen puudutusaine on lidokaiinihydro-kloridi, aine märkäistä ihotulehdusta vastaan on erytromy-30 siini ja synteettinen bakteereja vastustava aine on nor-• ’ floksasiini.

: 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metyyliselluloosan 2,0-%:isen vesipitoisen liuoksen viskositeetti säädetään arvoon 13 -‘ 35 12 000 millipascal . sek 20 °C:ssa. 112778 27

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään polyetyleeniglyko- lia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 300 - 50 000.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että koostumuksen geeliytymisläm- pötila on 20 °C - n. 40 °C ja koostumus on nestemäisessä muodossa sen alapuolella.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus käsittää vähintään 10 yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää puskuria, suolaa, säilöntäainetta ja liuotinta. * 112778 28