CN103239390B

CN103239390B - 托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶及其制备方法

Info

Publication number: CN103239390B
Application number: CN201310179811.8A
Authority: CN
Inventors: 张恩娟; 李曼; 邢茂; 胡雪莲
Original assignee: Second Affiliated Hospital of TMMU
Current assignee: Second Affiliated Hospital of TMMU
Priority date: 2013-05-15
Filing date: 2013-05-15
Publication date: 2014-08-06
Anticipated expiration: 2033-05-15
Also published as: CN103239390A

Abstract

本发明公开了一种托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，处方按质量百分比计由以下组分组成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40720%-21%，泊洛沙姆1885%-9%，粘附性材料0.5-1%，渗透压调节剂0.9%，防腐剂0.01%-0.05%，余量为注射用水。该凝胶具有适宜的相变温度，能在室温下以液体状态给药并在眼表温度下形成凝胶，不仅方便患者用药，而且延长药物在眼内的滞留时间，粘附性材料的加入提高制剂的粘度和生物粘附性能，延缓药物释放，进一步提高药物的生物利用度，可减少给药次数，提高患者顺应性和治疗效果。

Description

托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种药物新制剂及其制备方法。

背景技术

目前，普遍应用的眼用制剂剂型有滴眼液、眼膏剂和眼用凝胶剂。滴眼液滴入眼内后，由于结膜和鼻泪管流失，只有5%的剂量被吸收进入眼内，需要增加给药次数来维持药物浓度；眼膏剂通常以油脂性材料作为基质，油腻感强，使用后视力模糊；眼用凝胶剂是以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，为半固体状态，可延长药物的作用时间，减小用药次数，但给药剂量不易控制且给药时易引起眼睛划伤。

眼用温度敏感原位凝胶（ophthalmic thermosensitive in-situ-gel）是一类同时具有液体制剂与凝胶制剂双重优势的剂型。其在常温下呈液态，当暴露于生理状态后，立即在用药部位发生相转变，成为半固体的凝胶状态，可较长时间与作用部位紧密粘附，达到延长眼部滞留时间，利于药物充分吸收，提高生物利用度的目的，同时解决了滴眼液持续时间短、眼膏剂使用后视力模糊、眼用凝胶剂给药剂量不易控制的问题，有助于提高患者顺应性及治疗效果。

托吡卡胺（Tropicamide）能阻滞乙酰胆碱引起的虹膜括约肌及睫状肌兴奋作用，临床主要用于眼底检查、成人验光时散瞳及睫状肌麻痹剂，亦可用于青少年假性近视、中间性近视及预防青少年近视。目前，市场上的托吡卡胺制剂只有托吡卡胺滴眼液，其使用方法是以0.25%～0.5%溶液滴眼，每次1滴，每隔5分钟连续给药，直至散瞳完全。该滴眼液同样存在持续时间短、需要增加给药次数来维持药物浓度的缺陷。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，克服现有托吡卡胺滴眼液存在的问题，延长药物在眼内的滞留时间，利于药物充分吸收，提高生物利用度，减少给药次数，提高患者顺应性和治疗效果。

为达到上述目的，经研究，本发明提供如下技术方案：

1．托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其处方按质量百分比计由以下组分组成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆407 20%-21%，泊洛沙姆188 5%-9%，粘附性材料0.5-1%，渗透压调节剂0.9%，防腐剂0.01%-0.05%，余量为注射用水。

泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚，最早由美国Wyandotte公司生产，商品名为普朗尼克（Pluronic），一定浓度的泊洛沙姆水溶液具有受热反向胶凝的性质，即在较低温度下是自由流动的液体，在较高温度下则形成澄明的凝胶。由于单独使用一种型号的泊洛沙姆在低浓度时无法获得理想的溶液-凝胶转变温度，需冷藏后才能以液体状态给药，给患者用药带来极大的不便，在高浓度时又会对眼睛造成一定损害，因此，本发明通过配伍使用两种型号的泊洛沙姆，在合适浓度下，即可使托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在储藏条件（≤25℃）下的相变温度为25～26℃，便于在室温（25℃）环境下给药，在泪液稀释后相变温度又变为32～34℃，便于在眼表温度（32～34℃）下形成凝胶，以延长药物在眼内的滞留时间。采用上述配伍，不仅避免了采用高浓度泊洛沙姆可能对眼睛造成的损害，又方便患者用药，提高患者顺应性。

粘附性材料的加入提高了制剂的粘度和生物粘附性能，延缓药物释放，进一步提高药物的生物利用度。优选的，所述粘附性材料为羟丙基甲基纤维素（HPMC）、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙烯醇（PVA）中的一种或多种混合。由于托吡卡胺结构中的叔胺和吡啶官能团显碱性，与卡波姆结构中的羧基可能发生反应导致絮凝，同时考虑到材料的经济性，所述粘附性材料更优选为羟丙甲基纤维素，如HPMC K4M和HPMC E50。

优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。

优选的，所述防腐剂为尼泊金酯类防腐剂。

作为优选技术方案1，所述托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的处方按质量百分比计由以下组分组成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40720%，泊洛沙姆1885%，羟丙基甲基纤维素K4M0.5%或羟丙基甲基纤维素E501%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。

作为优选技术方案2，所述托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的处方按质量百分比计由以下组分组成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40721%，泊洛沙姆1888%，羟丙基甲基纤维素K4M0.5%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。

作为优选技术方案3，所述托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的处方按质量百分比计由以下组分组成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40721%，泊洛沙姆1889%，羟丙基甲基纤维素E501%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。

2．托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：将处方量的粘附性材料、渗透压调节剂和防腐剂溶于注射用水中，加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，4℃放置使溶胀成为澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，再加入处方量的托吡卡胺，超声并搅拌至药物溶解，即制得托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。

本发明的有益效果在于：本发明以托吡卡胺为活性成分，通过配伍使用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，并辅以粘附性材料等制成了眼用温度敏感原位凝胶，该凝胶具有适宜的相变温度，能够在室温下以液体状态给药并在眼表温度下形成凝胶，不仅方便患者用药，而且延长药物在眼内的滞留时间，粘附性材料的加入提高制剂的粘度和生物粘附性能，延缓药物释放，进一步提高药物的生物利用度，可减少给药次数，提高患者顺应性和治疗效果。此外，现有技术在制备眼用温度敏感原位凝胶时常使用pH调节剂去调节制剂的pH值以满足眼用制剂的pH要求，而本发明不需进行pH调节，所得制剂即符合眼用制剂的pH要求，从而节约辅料，减少工艺流程。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：

图1为托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前（a）后（b）的应力扫描图，其中A代表strain/stress（应变/应力）；B代表Strain（应变）。

图2为实施例1～7制备的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前（a、c、e、g、i、k、m）后（b、d、f、h、j、l、n）的温度扫描图，其中A代表弹性模量G’；B代表粘性模量G”；C代表tanδ，δ为相角。

图3为实施例1～7制备的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前（a）后（b）的频率扫描图，其中1～7分别代表实施例1～7制备的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。

具体实施方式

以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中使用的泊洛沙姆407为Pluronic F127（简称F127），泊洛沙姆188为Pluronic F68（简称F68）。

实施例1～16、托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的制备

处方组成：见表1。

制备通法：将处方量的尼泊金乙酯、NaCl以及HPMC K4M或HPMC E50溶于注射用水中，再将处方量的F127和F68撒于溶液液面上，4℃放置使溶胀成为澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，再加入处方量的托吡卡胺，4℃超声并搅拌至溶解，即得托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。

表1托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶处方（按质量百分比计）

实验例1、托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的相变温度测定

分别取实施例1～16制得的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶1ml至玻璃试管中，插入精密温度计，使温度计的水银球完全浸没在凝胶中，再将玻璃试管置恒温水浴锅中平衡10min后，以一定速率缓慢升温，不断倾斜试管至约60°，观察内容物的流动性，内容物不流动时的温度即为托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶经泪液稀释前的相变温度，也就是在储藏条件下的相变温度。每个样品连续测定5次，取平均值。

称取NaCl6.78g、NaHCO₃2.18g、KCl1.38g和CaCl.2H₂O0.084g，加入超纯水使溶解，再用超纯水稀释至1000ml，制得模拟泪液。分别取实施例1～16制得的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，将其与模拟泪液按体积比为40:7充分混合，再取混合液1ml至玻璃试管中，按上述方法测定托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶经泪液稀释后的相变温度，也就是在生理条件下的相变温度。

结果见表2，实施例1～7制得的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前的相变温度为25～26℃，在泪液稀释后的相变温度为32～34℃，说明该凝胶在储藏条件（≤25℃）下为液态，便于在室温（25℃）环境下给药，同时可以保证该凝胶经泪液稀释后能在眼表温度（32～34℃）下形成凝胶，延长药物在眼内的滞留时间；而实施例8～16制得的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前的相变温度为20～23℃，在泪液稀释后的相变温度为27～31℃，不利于眼部给药。

表2托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前后的相变温度（n=5）

实验例2、托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的相变过程流变学研究

采用英国malvern公司Kinexus Pro旋转流变仪，平板40mm转子，间隙0.5mm。

1、线性粘弹区的选取

物质的特性参数只有在其线性粘弹区测定时才可获得，因此首先确定制剂的线性粘弹区，即不随应变改变的应力范围。实验条件：1～100Pa，恒温34℃，频率1Hz。实验样品：实施例1制得的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。结果如图1所示，由于较大的剪切应力易造成制剂震荡破坏，而小的剪切应力实验误差较大，因此，选择泪液稀释前的应力为10Pa，泪液稀释后的应力为5Pa，后续实验均在此条件下进行。

2、相变过程的表征

实验条件：4～50℃，升温速率1℃/min，频率1Hz，应力10Pa（泪液稀释前）、5Pa（泪液稀释后）。实验样品：实施例1～7制得的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。结果如图2所示，低温时，G”>G’，显示制剂液态特性；二者随温度升高急剧增大，且G’增速更大，说明样品液态性质减弱，固态性质增强；当G”=G’时，样品达相变温度；继续升温，G’>G”，体系由液态变为半固态凝胶。相变完成后，分别进入平台期。相同地，低温时，tanδ较大，样品为液态；突跃区tanδ=1，发生相变；之后迅速降低，进入平台期，完成相变。

3、粘度的考查

粘度η是重要的流变学参数，不仅直接关系患者顺应性问题，而且高粘度造成滴入困难，生理条件下粘度低则无法完成相变。实验条件：0.01～100Hz，恒温34℃，5min后开始测试，应力10Pa（泪液稀释前）、5Pa（泪液稀释后）。实验样品：实施例1～7制得的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。结果如图3所示，泪液稀释前各实施例制得的制剂的粘度相差不大；泪液稀释后，处方中不含粘附性材料的实施例3制得的制剂的粘度大于处方中含粘附性材料的实施例4-7，这可能是因为实施例3处方中的温敏材料浓度远大于实施例4-7，而处方中不含粘附性材料的实施例1和2制得的制剂，后者在剪切时粘度下降速率最大，抵御剪切的能力最小，前者虽然抵御剪切的能力高于后者但粘度最低。由此看来，加入粘附性材料可以降低温敏材料的使用量，而且与温敏材料浓度相近的样品相比，抵御泪液稀释的能力强。

实验例3、托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的pH测定

采用Sartorius普及型pH计（PB-10），玻璃电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极。

结果见表3，可见实施例1～7制得的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的pH值为6.6～6.7，不需额外进行pH调节即符合眼用制剂对pH值的要求。

表3托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的pH值（n=3）

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照上述实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于：处方按质量百分比计由以下组分组成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆407 20%，泊洛沙姆188 5%，羟丙基甲基纤维素K4M 0.5%或羟丙基甲基纤维素E50 1%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。

2.托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于：处方按质量百分比计由以下组分组成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆407 21%，泊洛沙姆188 8%，羟丙基甲基纤维素K4M 0.5%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。

3.托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于：处方按质量百分比计由以下组分组成：托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆407 21%，泊洛沙姆188 9%，羟丙基甲基纤维素E50 1%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。

4.权利要求1至3任一项所述的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将处方量的羟丙基甲基纤维素K4M或羟丙基甲基纤维素E50、氯化钠和尼泊金乙酯溶于注射用水中，加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，4℃放置使溶胀成为澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，再加入处方量的托吡卡胺，超声并搅拌至溶解，即制得托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。