CN109549922B - 一种托吡卡胺眼用组合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托吡卡胺眼用组合物,涉及药物制剂领域,所述托吡卡胺眼用组合物包含托吡卡胺、聚乙烯醇、pH调节剂和注射用水。本发明还公开了一种托吡卡胺眼用组合物的制备方法,包括将托吡卡胺、聚乙烯醇、pH调节剂和注射用水混合,得到所述托吡卡胺眼用组合物。此外,本发明进一步公开了一种托吡卡胺眼用组合物在滴眼液中的应用。本发明提供的托吡卡胺眼用组合物具有良好的散瞳作用,可明显改善眼部刺激性,使患者具有较好的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种托吡卡胺眼用组合物及其制备方法与应用。
背景技术
托吡卡胺滴眼液用于散瞳及检查眼底、屈光度。已上市的托吡卡胺滴眼液大多含有抑菌剂,为多剂量包装,多次重复使用。制剂一旦开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在开封后重复使用过程中被微生物二次污染,眼用制剂中都添加了抑菌剂,《中国医院制剂规范》中几乎所有的滴眼剂处方中都使用了抑菌剂。抑菌剂又称为防腐剂或保存剂,是指抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品,其在药学实践中的首要应用就是防止药品的微生物污染。
抑菌剂虽然在防止微生物污染方面有一定的积极意义,但抑菌剂的不良反应也逐步被人们所认识。据报道抑菌剂的存在对眼部的表面细胞会产生刺激性(参考文献:刘爱明,李伟,王本敏,“眼用制剂中抑菌剂的眼表损害”,中国医院药学杂志,2002,22(6),371-373)。滴眼液中抑菌剂成分可直接影响泪液的成分,改变眼球表面的微环境,使原本紧密连接的上皮细胞结构损害,严重者出现角膜上皮脱落、缺损、上皮糜烂,可发生角膜溃疡,甚至角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注(参考文献:宁黎明,“眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制”,中国医院药学杂志,2007,42(23),1836-1838)。尤其对于需要经常使用的滴眼液,其潜在的危险性更大。
专利CN101444481A公开了不含抑菌剂的托吡卡胺滴眼液及其制备方法,其中该滴眼液包含以下组分:托吡卡胺2.25~5.5g;pH调节剂0.1~50g;等渗剂0.1~50g;以及注射用水。该滴眼液的制备方法采用无菌操作灌装工艺或热压灭菌工艺,且滴眼液采用一次性单剂量的独立包装,保证了产品的无菌性能,使产品更加安全、可靠、简便、卫生。
尽管上述现有技术有效避免了抑菌剂对眼睛引起的毒副作用和潜在风险,但是托吡卡胺的使用会导致眼压轻度升高、进而造成患者出现眼部刺激症状却无法得到缓解。
因此,鉴于上述现有技术中存在的缺陷,目前存在的问题是急需研究开发一种新型托吡卡胺眼用组合物及其制备方法与应用。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷,本发明的目的在于提供一种托吡卡胺眼用组合物及其制备方法与应用。本发明提供的托吡卡胺眼用组合物中包含聚乙烯醇,其具有较好的眼表润滑作用,可改善由托吡卡胺造成的局部刺激感;同时其具有增粘特性,可延长药物在眼表的作用时间。
为达到以上目的,本发明第一方面提供了一种托吡卡胺眼用组合物,其包含托吡卡胺、聚乙烯醇、pH调节剂和注射用水。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物,基于所述组合物的总重量计,所述托吡卡胺眼用组合物包含:
托吡卡胺 0.25wt%-0.67wt%
聚乙烯醇 0.01wt%-0.85wt%
pH调节剂 0.2wt%-7.3wt%;以及
余量为注射用水。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物,基于所述组合物的总重量计,所述托吡卡胺眼用组合物包含:
托吡卡胺 0.30wt%-0.60wt%
聚乙烯醇 0.05wt%-0.80wt%
pH调节剂 0.5wt%-7.0wt%;以及
余量为注射用水。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物,基于所述组合物的总重量计,所述托吡卡胺眼用组合物包含:
托吡卡胺 0.40wt%-0.50wt%
聚乙烯醇 0.10wt%-0.60wt%
pH调节剂 1.0wt%-6.0wt%;以及
余量为注射用水。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物,所述托吡卡胺与所述聚乙烯醇的重量比为(0.5-50.0):1。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物,所述托吡卡胺与所述聚乙烯醇的重量比为(1.0-40.0):1。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物,所述托吡卡胺与所述聚乙烯醇的重量比为(10.0-30.0):1。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物,所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸和磷酸中的一种或多种。
如果需要,根据本发明的托吡卡胺眼用组合物还可以包含其它添加剂,例如渗透压调节剂、金属离子络合剂等。其它添加剂的种类和添加量在此不做限定,均可以采用本领域的常规物质和常规用量。
本发明第二方面提供了一种根据本发明第一方面所述的托吡卡胺眼用组合物的制备方法,其包括:将托吡卡胺、聚乙烯醇、pH调节剂和注射用水混合,得到所述托吡卡胺眼用组合物。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物的制备方法,所述混合在90℃以上的温度下进行。
根据本发明的托吡卡胺眼用组合物的制备方法,可以向注射用水中一次性加入将所需量的托吡卡胺、聚乙烯醇、pH调节剂,也可以依次加入所需量的托吡卡胺、聚乙烯醇和pH调节剂,只要保证每次投料前溶液均为混合均匀的溶液即可。
本发明第三方面提供了一种根据本发明第一方面所述的托吡卡胺眼用组合物或根据本发明第二方面所述方法制备的托吡卡胺眼用组合物在滴眼液中的应用。
与现有技术相比,本发明的优点在于:
(1)本发明提供的新型托吡卡胺眼用组合物包含聚乙烯醇,其具有较好的眼表润滑作用,可改善由托吡卡胺造成的局部刺激感;同时其具有增粘特性,可延长药物在眼表的作用时间。该组合物可具有良好的散瞳作用,同时可以明显改善眼部刺激性,使患者具有较好的顺应性。
(2)本发明提供的托吡卡胺眼用组合物的制备方法所采用的原料易得,且制备方法简单。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解,以下结合具体实施例来详细说明本发明。应当理解,这些实施例仅起说明性作用,并不用于限定本发明。
实施例
托吡卡胺眼用组合物的处方及制备方法
实施例1
托吡卡胺眼用组合物的处方(基于托吡卡胺眼用组合物的总重量计):
托吡卡胺眼用组合物中托吡卡胺与聚乙烯醇的重量比为0.5:1。
托吡卡胺眼用组合物的制备方法:
向配料罐中注入部分所需量的温度为100℃的注射用水,称取所需量的托吡卡胺、聚乙烯醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠依次加入注射用水中,每次投料均搅拌使得物料充分溶解,然后再加注射用水至全量,制得托吡卡胺眼用组合物。
实施例2
托吡卡胺眼用组合物的处方(基于托吡卡胺眼用组合物的总重量计):
托吡卡胺眼用组合物中托吡卡胺与聚乙烯醇的重量比为1:1。
托吡卡胺眼用组合物的制备方法:
向配料罐中注入部分所需量的温度为100℃的注射用水,称取所需量的托吡卡胺、聚乙烯醇、硼酸、硼砂依次加入注射用水中,每次投料均搅拌使得物料充分溶解,然后再加注射用水至全量,制得托吡卡胺眼用组合物。
实施例3
托吡卡胺眼用组合物的处方(基于托吡卡胺眼用组合物的总重量计):
托吡卡胺 0.5wt%;
聚乙烯醇 0.05wt%;
醋酸钠 0.27wt%;以及
余量为注射用水。
托吡卡胺眼用组合物中托吡卡胺与聚乙烯醇的重量比为10:1。
托吡卡胺眼用组合物的制备方法:
向配料罐中注入部分所需量的温度为100℃的注射用水,称取所需量的托吡卡胺、聚乙烯醇、醋酸钠依次加入注射用水中,每次投料均搅拌使得物料充分溶解,然后再加注射用水至全量,制得托吡卡胺眼用组合物。
实施例4
托吡卡胺眼用组合物的处方(基于托吡卡胺眼用组合物的总重量计):
托吡卡胺 0.6wt%;
聚乙烯醇 0.02wt%;
柠檬酸钠 0.55wt%;以及
余量为注射用水。
托吡卡胺眼用组合物中托吡卡胺与聚乙烯醇的重量比为30:1。
托吡卡胺眼用组合物的制备方法:
向配料罐中注入部分所需量的温度为100℃的注射用水,称取所需量的托吡卡胺、聚乙烯醇、柠檬酸钠依次加入注射用水中,每次投料均搅拌使得物料充分溶解,然后再加注射用水至全量,制得托吡卡胺眼用组合物。
实施例5
托吡卡胺眼用组合物的处方(基于托吡卡胺眼用组合物的总重量计):
托吡卡胺 0.6wt%;
聚乙烯醇 0.015wt%;
酒石酸钠 0.38wt%;以及
余量为注射用水。
托吡卡胺眼用组合物中托吡卡胺与聚乙烯醇的重量比为40:1。
托吡卡胺眼用组合物的制备方法:
向配料罐中注入部分所需量的温度为100℃的注射用水,称取所需量的托吡卡胺、聚乙烯醇、酒石酸钠依次加入注射用水中,每次投料均搅拌使得物料充分溶解,然后再加注射用水至全量,制得托吡卡胺眼用组合物。
实施例6
托吡卡胺眼用组合物的处方(基于托吡卡胺眼用组合物的总重量计):
托吡卡胺 0.6wt%;
聚乙烯醇 0.012wt%;
酒石酸 3.2wt%;以及
余量为注射用水。
托吡卡胺眼用组合物中托吡卡胺与聚乙烯醇的重量比为50:1。
托吡卡胺眼用组合物的制备方法:
向配料罐中注入部分所需量的温度为100℃的注射用水,称取所需量的托吡卡胺、聚乙烯醇、酒石酸依次加入注射用水中,每次投料均搅拌使得物料充分溶解,然后再加注射用水至全量,制得托吡卡胺眼用组合物。
对比例1
托吡卡胺眼用组合物的处方(基于托吡卡胺眼用组合物的总重量计):
托吡卡胺 0.6wt%;
酒石酸 2.7wt%;以及
余量为注射用水。
托吡卡胺眼用组合物的制备方法:
向配料罐中注入部分所需量的温度为100℃的注射用水,称取所需量的托吡卡胺、酒石酸依次加入注射用水中,每次投料均搅拌使得物料充分溶解,然后再加注射用水至全量,制得托吡卡胺眼用组合物。
托吡卡胺眼用组合物对瞳孔缩小的动物眼部刺激性评价
选择Wistar大鼠80只,雌雄各半,体重80-120克,随机分为8组,每组10只,其中1组为对照组,剩余7组为实验组。每组均作眼结膜炎造型:固定鼠头,拉下眼脸,每眼滴入10wt%毛果芸香碱缩瞳剂剂200μl,使其在结膜袋中保持45秒后用生理盐水洗去。造模成功后分别于1h、3h、6h和12h滴加药液,对照组滴加注射用水,实验组分别滴加实施例1-6和对比例1的托吡卡胺眼用组合物,且滴加量为2-3滴。根据眼部炎症表现(流泪、分泌物粘稠、结膜充血、水肿、角膜水肿),按照《药物眼刺激试验指导原则》的“眼部刺激反应评分标准”,对每个时间段眼部刺激反应进行评分,结果参见表1。
表1眼部刺激反应评分结果
药物 | 1h后分值 | 3h后分值 | 6h后分值 | 12h后分值 |
对照组 | 2.95 | 2.83 | 2.71 | 2.66 |
实施例1 | 4.27 | 3.85 | 3.09 | 2.54 |
实施例2 | 3.95 | 3.61 | 3.27 | 2.84 |
实施例3 | 4.11 | 3.58 | 3.32 | 2.73 |
实施例4 | 3.86 | 3.45 | 3.12 | 2.66 |
实施例5 | 3.99 | 3.72 | 3.35 | 2.51 |
实施例6 | 4.05 | 3.64 | 3.36 | 2.87 |
对比例1 | 6.15 | 4.74 | 3.82 | 2.91 |
从表1可知,实施例1-6中含有聚乙烯醇的托吡卡胺眼用组合物对缩瞳后小鼠的眼部刺激性明显低于对比例1中不含有聚乙烯醇的托吡卡胺眼用组合物,用药12h后对各处方组成的托吡卡胺眼用组合物对眼部刺激性无明显差异。
托吡卡胺眼用组合物对眼部无损伤的动物眼部刺激性评价
取40只眼部检测无损伤的大鼠(角膜无混浊、结膜无充血、水肿及分泌物),随机均分为8组,每组5只,其中1组为对照组,滴加注射用水,剩余7组为实验组且依次滴加实施例1-6和对比例1的托吡卡胺眼用组合物;滴加量为50μl(1-2滴),连续滴加15天,每天3次。
在首次给药前、给药后5min和给药后10min直接肉眼观测或者用放大镜观测角膜、虹膜、结膜是否有刺激性,并对刺激性进行评分,评分标准参见表2(CN102670494B),而后根据评分标准计算总积分,并根据总积分判定刺激性,判定标准参见表3,具体评价结果参见表4。
表2刺激性评分标准
表3刺激性判定标准
分值 | 0-3 | 4-8 | 9-12 | 13-16 |
评价 | 无刺激 | 轻度刺激 | 中度刺激 | 强度刺激 |
表4刺激性评价结果
从表4可知,实施例1-6中含有聚乙烯醇的托吡卡胺眼用组合物对眼部无损伤小鼠的眼部刺激性明显低于对比例1中不含有聚乙烯醇的托吡卡胺眼用组合物,且使用不含有聚乙烯醇的托吡卡胺眼用组合物10min后,对眼部依然具有轻度刺激。
托吡卡胺眼用组合物对眼部无损伤的动物的眼压评价
取80只眼部检测无损伤的大鼠(角膜无混浊、结膜无充血、水肿及分泌物),随机分为8组,每组10只,其中1组为对照组,滴加注射用水,剩余7组为实验组且分别滴加实施例1-6和对比例1的托吡卡胺眼用组合物,给药量为50μl(1-2滴),连续滴加10天,每天3次。随后,按照《前方插管技术测量小鼠眼压》方法,测定试验大鼠使用不同成分组成的托吡卡胺眼用组合物对其眼压的影响,结果见表5。
表5不同处方的托吡卡胺眼用组合物对眼压的影响结果
从表5可知,实施例1-6中含有聚乙烯醇的托吡卡胺眼用组合物对眼部无损伤小鼠的眼压影响明显低于对比例1中不含有聚乙烯醇的托吡卡胺眼用组合物,因此,采用包含聚乙烯醇的托吡卡胺眼用组合物可以避免用药后眼压升高以及眼部刺激性增强。
本发明不局限于上述实施方式,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也视为在本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
Claims (9)
1.一种托吡卡胺眼用组合物,其包含托吡卡胺、聚乙烯醇、pH调节剂和注射用水;
所述托吡卡胺与所述聚乙烯醇的重量比为(0.5-50.0):1。
2.根据权利要求1所述的托吡卡胺眼用组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量计,所述托吡卡胺眼用组合物包含:
托吡卡胺 0.25wt%-0.67wt%
聚乙烯醇 0.01wt%-0.85wt%
pH调节剂 0.2wt%-7.3wt%;以及
余量为注射用水。
3.根据权利要求1所述的托吡卡胺眼用组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量计,所述托吡卡胺眼用组合物包含:
托吡卡胺 0.30wt%-0.60wt%
聚乙烯醇 0.05wt%-0.80wt%
pH调节剂 0.5wt%-7.0wt%;以及
余量为注射用水。
4.根据权利要求1所述的托吡卡胺眼用组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量计,所述托吡卡胺眼用组合物包含:
托吡卡胺 0.40wt%-0.50wt%
聚乙烯醇 0.10wt%-0.60wt%
pH调节剂 1.0wt%-6.0wt%;以及
余量为注射用水。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的托吡卡胺眼用组合物,其特征在于,所述托吡卡胺与所述聚乙烯醇的重量比为(1.0-40.0):1。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的托吡卡胺眼用组合物,其特征在于,所述托吡卡胺与所述聚乙烯醇的重量比为(10.0-30.0):1。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的托吡卡胺眼用组合物,其特征在于,所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸和磷酸中的一种或多种。
8.一种根据权利要求1-7中任意一项所述的托吡卡胺眼用组合物的制备方法,其包括:将托吡卡胺、聚乙烯醇、pH调节剂和注射用水混合,得到所述托吡卡胺眼用组合物。
9.一种根据权利要求1-7中任意一项所述的托吡卡胺眼用组合物或根据权利要求8所述方法制备的托吡卡胺眼用组合物在滴眼液中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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