CN117598987A - 一种立他司特滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种立他司特滴眼液及其制备工艺，该立他司特滴眼液包括如下质量百分比的组分：立他司特5％、聚乙烯醇1.5％、维生素A 0.03～0.06％、维生素B6 0.05～0.07％、叶黄素1～3％、海藻糖0.01～0.02％，余量为磷酸盐缓冲液。本发明的立他司特滴眼液通过复配特定比例的立他司特、聚乙烯醇及海藻糖，能够有效改善兔眼泪液分泌量，增强泪膜稳定性并减轻角膜损伤，并调节兔眼炎症因子水平，减轻炎症，有效治疗兔实验性干眼症；添加的维生素及叶黄素使其具有良好的使用感，不会造成点滴处刺痛，副作用轻微，能够提升患者顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域，特别涉及一种立他司特滴眼液，该滴眼液用于治疗干眼症。
背景技术
干眼症是由于长期缺乏维生素A、代谢性疾病、慢性炎症等多种原因造成泪液质或量发生改变，造成眼部一系列不适及眼表组织发生病理改变。干眼症在症状上主要表现为眼睛疲倦干涩、发痒有异物感、怕光、灼伤感等，若不及时控制会导致角质层受损，损害患者视功能。泪膜不稳定、眼表炎症反应、泪液渗透压升高、眼表损伤等均为干眼症发病机制。目前，临床上治疗干眼症的方法有补充泪液、调节泪液渗透压、抑制眼表炎症反应等，均有一定疗效。
药物治疗中，人工泪液、维生素A棕榈酸酯眼用凝胶、普拉洛芬滴眼液等是常用药物。这些药物主要用于改善泪膜功能、减轻炎症反应、改善眼表环境等。立他司特(lifitegrast)是一种新型小分子整合素抑制剂，通过抑制淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)与细胞间粘附分子1(ICAM-1)的结合，从而减少由T淋巴细胞介导的炎症水平。2016年，FDA批准其用于干眼症的治疗。然而，在临床试验中，5～25％的患者报告其会导致点滴部位刺痛、味觉障碍及视力下降；另有1～5％患者报告了视力模糊，结膜充血，眼刺激，头痛，流泪增加，眼排泄物，眼不适，眼瘙痒和窦炎等其他不良反应。
然而，现有技术中，尚没有能够减少这些不良反应发生的立他司特滴眼液。因此，开发一种治疗效果好、不良反应低、安全性高的立他司特滴眼液是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种立他司特滴眼液及其制备方法。
本发明技术方案如下：
一种立他司特滴眼液，包括如下质量百分比的组分：立他司特5％、聚乙烯醇1.5％、维生素A 0.03～0.06％、维生素B6 0.05～0.07％、叶黄素1～3％、海藻糖0.01～0.02％，余量为磷酸盐缓冲液。
进一步的，上述的滴眼液，包括如下质量百分比的组分：立他司特5％、聚乙烯醇1.5％、维生素A 0.05％、维生素B6 0.06％、叶黄素2％、海藻糖0.015％，余量为磷酸盐缓冲液。
进一步的，上述的滴眼液，其中，磷酸盐缓冲液由纯化水、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠组成。
本发明还提供一种上述任一项的立他司特滴眼液制备方法，包括以下步骤：
S1.将立他司特、聚乙烯醇和海藻糖混合分散至纯化水中，搅拌混合液，同时调节混合液pH、渗透压，至形成均质的粘溶液；
S2.向S1所得粘溶液中加入维生素A、维生素B6、叶黄素，搅拌均匀；
S3.对S2所得粘溶液高温灭菌，无菌条件下将灭菌后的粘溶液灌封至预先灭菌的0.2mL LDPE管中，制得所述立他司特滴眼液。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，调节pH、渗透压后所得粘溶液pH为6.5～7.5，渗透压为295～309mOsm/L。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，调节pH步骤如下：
测量混合液pH；
如pH＜6.5，向混合液中加入pH＝7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液，至混合液pH≥6.5；
如pH＞7.5，向混合液中加入pH＝6.8的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液，至混合液pH≤7.5。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，调节渗透压步骤如下：
测量混合液渗透压；
如渗透压＜295mOsm/L，向混合液中加入氯化钠，至混合液渗透压≥295mOsm/L；
如渗透压＞309mOsm/L，向混合液中加入纯化水，至混合液渗透压≤309mOsm/L。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，调节混合液pH先于调节混合液渗透压进行。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S2中，搅拌转速80rpm，搅拌时长30分钟。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S3中，高温灭菌温度121℃，时间30分钟。
本发明的有益效果如下：本发明制得的立他司特滴眼液通过复配特定比例的立他司特、聚乙烯醇及海藻糖，能够有效改善兔眼泪液分泌量，增强泪膜稳定性并减轻角膜损伤，并调节兔眼炎症因子水平，减轻炎症，有效治疗兔实验性干眼症；添加的维生素及叶黄素使其具有良好的使用感，不会造成点滴处刺痛，副作用轻微，能够提升患者顺应性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold SpringHarbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
取立他司特5g、聚乙烯醇1.5g和海藻糖0.015g混合分散到纯化水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝5.4、渗透压为287mOsm/L，加入pH＝7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液调节混合液pH至6.8，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为302mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入维生素A 0.05g、维生素B6 0.06g、叶黄素2g，转速80rpm，搅拌30分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.2mL LDPE管中，制得立他司特滴眼液。
实施例2
取立他司特5g、聚乙烯醇1.5g和海藻糖0.01g混合分散到纯化水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝7.7、渗透压为315mOsm/L，加入pH＝6.8的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液调节混合液pH至7.2，随后加入纯化水调节混合液渗透压为299mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入维生素A 0.03g、维生素B6 0.05g、叶黄素1g，转速80rpm，搅拌30分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.2mL LDPE管中，制得立他司特滴眼液。
实施例3
取立他司特5g、聚乙烯醇1.5g和海藻糖0.02g混合分散到纯化水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝6.2、渗透压为285mOsm/L，加入pH＝7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液调节混合液pH至7.0，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为303mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入维生素A 0.06g、维生素B6 0.07g、叶黄素3g，转速80rpm，搅拌30分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.2mL LDPE管中，制得立他司特滴眼液。
对比例1
取立他司特5g和海藻糖0.015g混合分散到纯化水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝5.4、渗透压为287mOsm/L，加入pH＝7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液调节混合液pH至6.8，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为302mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入维生素A 0.05g、维生素B6 0.06g、叶黄素2g，转速80rpm，搅拌30分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.2mL LDPE管中，制得立他司特滴眼液。本法制得的立他司特滴眼液不含聚乙烯醇。
对比例2
取立他司特5g、聚乙烯醇1.5g和海藻糖0.015g混合分散到纯化水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝5.4、渗透压为287mOsm/L，加入pH＝7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液调节混合液pH至6.8，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为302mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入维生素A 0.05g、维生素B6 0.06g、叶黄素2g，转速80rpm，搅拌30分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.2mL LDPE管中，制得立他司特滴眼液。本法制得的立他司特滴眼液不含维生素和叶黄素。
对比例3
取立他司特5g和聚乙烯醇1.5g混合分散到纯化水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝5.4、渗透压为287mOsm/L，加入pH＝7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液调节混合液pH至6.8，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为302mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入维生素A 0.05g、维生素B6 0.06g、叶黄素2g，转速80rpm，搅拌30分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.2mL LDPE管中，制得立他司特滴眼液。本法制得的立他司特滴眼液不含海藻糖。
性能测试
(1)外观
室温下肉眼观察实施例1-3及对比例1-3制得的立他司特滴眼液，并拆开LDPE管试滴。
表1各样品制备工艺
如上表所示，各实施例及对比例所制得的立他司特滴眼液均为无色澄明液体，但其粘稠度与聚乙烯醇含量相关，不含聚乙烯醇的立他司特滴眼液粘度较低。
(2)动物实验
选取清洁级成年新西兰白兔(2.5～3kg)进行实验，雌雄各半，根据体重随机分组，每组4只。在实验前用裂隙灯显微镜检查实验动物无眼部异常。分组给药方案如下表。
表2分组给药方案
测试项目：
1)Schirmer试纸测定兔眼泪液分泌量
实验第0、7、14、21、28天时，使用Schirmer试纸测量兔眼泪液分泌量。具体方法为：将Schirmer纸条插入兔眼的下眼睑中、外三分之一交界处附近的结膜囊位置，5min后读取湿纸条的长度(mm)。为保证实验结果的客观性和准确性，每次每只兔子双眼均由同一人完成。
2)荧光素钠试纸测定兔眼泪膜的稳定性及兔眼角膜染色评分
分别于实验第0、7、14、21、28天进行兔眼泪膜破裂时间测定。手持荧光素钠试纸底端，在试纸表面滴加2滴生理盐水稀释，将试纸头部置于兔眼的下结膜囊内5s后取出，手动闭合眼睑数次，使荧光素钠均匀分布在眼表，在裂隙灯的钴蓝光下用宽裂隙带观察，最后一次瞬目后睁眼至角膜出现第1个黑斑的时间为泪膜破裂时间，连续测量3次取平均值。
将生理盐水稀释后的试纸，轻抚于兔眼表面，使荧光素钠分布均匀,2min后,在裂隙灯的钴蓝光下用宽裂隙带观察并进行评分。本次实验采用NEI角膜荧光染色评分分级法，NEI干眼症临床试验研讨会推荐的分级系统将角膜分为5个区：中央区、上区、颞区、鼻区和下区。对于每个区域，角膜荧光素染色的数量在0到3的范围内分级：0级正常或阴性裂隙灯发现；1级轻度或浅层点画；2级中度或点状染色，包括角膜表面磨损；3级严重磨损或角膜侵蚀、角膜深层磨损或复发性侵蚀。最大分数为15分。
3)ELISA法测定兔眼泪腺、房水中TNF-α和IL-6表达水平
最后一次给药后4h，空气栓塞法处死实验兔，取兔眼泪腺、房水，经匀浆机匀浆后，取上清液，严格按照各试剂盒说明书测定TNF-α和IL-6的含量。
测试结果如下表3-1至3-4所示。
表3-1兔眼泪液分泌量检测结果
表3-2兔眼泪膜稳定性检测结果
表3-3兔眼角膜染色评分结果
表3-4兔眼TNF-α和IL-6表达水平测试结果
说明：采用GraphPad Prism 8软件进行统计学分析。P＜0.05，表示差异具有显著性。
如上表3-1所示，实验全过程中(0-28d)，空白组兔的泪液分泌量测得结果约为20mm；造模过程中(0-14d)，模型组及各实验组、阳性对照组兔泪液分泌量随造模推进而下降，14d时，与空白组兔有显著差异(p＜0.05)，证明造模成功；治疗过程中(15-28d)，模型组兔泪液分泌量有小幅度回升，反应了兔眼的自我修复作用；实验组1-3的兔于21d时泪液分泌量即恢复正常(与空白组相比，p＞0.05)；实验组5的兔在28d时泪液分泌量回升至正常水平(与空白组相比，p＞0.05)；实验组4、6及阳性对照组1-2的兔在治疗过程中泪液分泌量有不同程度的回升，但未能恢复正常(与空白组相比，p＜0.05)；
如上表3-2所示，实验全过程中(0-28d)，空白组兔的泪膜破裂时间约为6.1s；造模过程中(0-14d)，模型组及各实验组、阳性对照组兔的泪膜破裂时间随造模推进而下降，14d时，与空白组兔有显著差异(p＜0.05)，证明造模成功；治疗过程中(15-28d)，模型组兔的泪膜破裂时间有小幅度回升，反应了兔眼的自我修复作用；实验组1-3的兔于21d时泪膜破裂时间即恢复正常(与空白组相比，p＞0.05)；实验组5的兔在28d时泪膜破裂时间回升至正常水平(与空白组相比，p＞0.05)；实验组4、6及阳性对照组1-2的兔在治疗过程中泪膜破裂时间有不同程度的回升，但未能恢复正常(与空白组相比，p＜0.05)。
如上表3-3所示，实验全过程中(0-28d)，空白组兔的眼角膜染色评分约为0.2；造模过程中(0-14d)，模型组及各实验组、阳性对照组兔的眼角膜染色评分随造模推进而上升，14d时，与空白组兔有显著差异(p＜0.05)，证明造模成功；治疗过程中(15-28d)，模型组兔的眼角膜染色评分有小幅度下降，反应了兔眼的自我修复作用；实验组1-3的兔于21d时眼角膜染色评分下降至约5.5，于28d时眼角膜染色评分下降至约4.7；实验组4-6及阳性对照组1-2的兔在治疗过程中的眼角膜染色评分有不同程度的下降，但下降幅度低于实验组1-3。
如上表3-4所示，实验结束后(28d)，与空白组兔相比，模型组兔房水、泪腺中的炎症因子水平明显升高(p＜0.05)；与模型组兔相比，各实验组及阳性对照组1兔的房水、泪腺中的炎症因子水平均明显下降(p＜0.05)，阳性对照组1兔的房水、泪腺中的炎症因子水平没有改善(p＞0.05)；在泪腺TNF-α水平上，各实验组及阳性对照组1采用的药物起到的作用效果相仿，均下降至接近正常水平(与空白组相比，p＞0.05)；在其他炎症因子水平中，实验组1-3、5的下降幅度显著优于其他实验组及阳性对照组1(p＜0.05)。
此外，在治疗过程中，实验组4-6及阳性对照组1的兔出现抓挠用药眼的行为，其中阳性对照组1的兔抓挠行为最严重，实验组5与之相仿，实验组4、6抓挠行为相对较少。
上述测试结果说明，本发明制得的立他司特滴眼液能够有效改善兔眼泪液分泌量，增强泪膜稳定性并减轻角膜损伤，并调节兔眼炎症因子水平，减轻炎症，有效治疗兔实验性干眼症，且其使用感佳，不会造成点滴处刺痛，副作用轻微，能够提升患者顺应性。通过与对比例制得的立他司特滴眼液及市售立他司特滴眼液、聚乙烯醇滴眼液比较可知，通过将立他司特与特定比例的聚乙烯醇和海藻糖复配，能够显著提高对干眼症的治疗效果；通过加入一定量维生素、叶黄素，能够减轻家兔由于使用立他司特滴眼液的疼痛感，在有聚乙烯醇存在时，能够进一步减轻疼痛。
尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例，理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本申请的限制，本领域的普通技术人员在本申请的范围内对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种立他司特滴眼液，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：立他司特5％、聚乙烯醇1.5％、维生素A 0.03～0.06％、维生素B6 0.05～0.07％、叶黄素1～3％、海藻糖0.01～0.02％，余量为磷酸盐缓冲液。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：立他司特5％、聚乙烯醇1.5％、维生素A 0.05％、维生素B6 0.06％、叶黄素2％、海藻糖0.015％，余量为磷酸盐缓冲液。
3.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液由纯化水、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠组成。
4.一种权利要求1-3任一项所述的立他司特滴眼液制备方法，包括以下步骤：
S1.将立他司特、聚乙烯醇和海藻糖混合分散至纯化水中，搅拌混合液，同时调节混合液pH、渗透压，至形成均质的粘溶液；
S2.向S1所得粘溶液中加入维生素A、维生素B6、叶黄素，搅拌均匀；
S3.对S2所得粘溶液高温灭菌，无菌条件下将灭菌后的粘溶液灌封至预先灭菌的0.2mLLDPE管中，制得所述立他司特滴眼液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，调节pH、渗透压后所得粘溶液pH为6.5～7.5，渗透压为295～309mOsm/L。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，调节pH步骤如下：
测量混合液pH；
如pH＜6.5，向混合液中加入pH＝7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液，至混合液pH≥6.5；
如pH＞7.5，向混合液中加入pH＝6.8的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠混合溶液，至混合液pH≤7.5。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，调节渗透压步骤如下：
测量混合液渗透压；
如渗透压＜295mOsm/L，向混合液中加入氯化钠，至混合液渗透压≥295mOsm/L；如渗透压＞309mOsm/L，向混合液中加入纯化水，至混合液渗透压≤309mOsm/L。
8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，调节混合液pH先于调节混合液渗透压进行。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，搅拌转速80rpm，搅拌时长30分钟。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，高温灭菌温度121℃，时间30分钟。
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| PB01 | Publication | ||
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