CN101536974A - 醋甲唑胺眼用温度敏感原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种可滴眼用的醋甲唑胺温度敏感原位凝胶制剂，处方组成及质量百分含量为：活性成分：0.01％～1％；凝胶基质：10％～40％；防腐剂：0.001％～0.2％；渗透压调节剂：1％～10％；增粘剂：0.1％～5％；pH调节剂：调节溶液的pH为5.0～8.0之间；超纯水：余量。药效学结果表明本发明比市售的派立明滴眼液具有更好、更持久的降眼压效果。本发明的醋甲唑胺眼用温度敏感原位凝胶有着良好的生物相容性，对眼部无刺激，流变学结果表明该制剂呈假塑性流体特征，随着剪切力的增大而粘度减小，即眨眼时粘度减小，不眨眼时粘度恢复，不会产生乳膏剂等油腻，视觉模糊的缺点，增加患者的顺应性。
Description
一、技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗青光眼药物的新剂型-具有相转变性质的眼用温度敏感凝胶剂。
二、背景技术
青光眼是一组与眼球内压力升高有关的临床征群。眼球内压力超过了视网膜、视神经等眼球内组织所能承受的限度，将会威胁到视神经功能，带来视功能的损害，如视力降低，视神经萎缩，视野缩小等，最终导致不可逆的视力丧失。目前临床上应用药物降低眼压仍然是青光眼治疗的主要有效手段，碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitors，CAIs)便是一类有效的降眼压药物。碳酸酐酶(carbonic anhydrase，CA)是一种含锌金属酶，存在于包括眼组织在内的很多身体组织。它在睫状上皮细胞中催化CO2和H2O最终生成HCO3 -，透过腔膜分泌于房水，由于溶液要保持电中性，Na+向房水分泌增加，同时带动Cl-向房水迁移，从而在房水形成高渗透压，这就促进H2O向房水方向运动，保持房水的离子及其流量平衡，而青光眼病人由于房水回流不畅而引起眼内压升高。碳酸酐酶抑制剂可抑制CA的活性，使HCO3 -的生成减少，从而减少HCO3 -、Na+、Cl-和H2O进入房水，使房水生成减少，起到降低眼内压作用，临床上用于治疗青光眼。第一代碳酸酐酶抑制剂如醋甲唑胺(methazolamide，MTA)为临床常用的口服抗青光眼药物，由于其溶解性极差不适合制成滴眼剂，为在眼部达到有效的用药浓度，口服使用剂量较大，因而导致一系列全身性严重毒副作用：血清电解质异常、肾结石和体内酸碱平衡紊乱等，极大地限制了其在临床上的应用。
临床上使用的眼用局部给药剂型超过90％为滴眼剂，但是溶液型滴眼剂存在着以下主要缺点：(1)由于眼睛具有流泪、眨眼反射等保护机制，药物在角膜前区域迅速消除，药物在眼部滞留时间短，需要频繁给药；(2)多次给药后，药物以脉冲式被吸收，容易形成药物浓度的峰谷现象；(3)药液经鼻泪管进入鼻腔被全身吸收，容易引起全身性不良反应。此外，由于角膜具有特殊的致密结构，极大地限制了药物透过角膜发挥作用。为了提高药物在眼部的生物利用度，开发局部使用的眼用新型剂成为药剂研究者研究的热点。
环境敏感凝胶(in situ gel)药物传递系统是随着药用高分子材料科学迅猛发展而诞生的新颖剂型，是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。环境敏感凝胶具有凝胶制剂高度亲水性的三维网状结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、剂量准确、与用药部位亲和力强、滞留时间长等优点，此外，环境敏感凝胶可以热压灭菌，为其工业化生产节约成本。溶液与凝胶制剂优点的完美统一使环境敏感凝胶特别适合用作眼部给药的载体。
三、发明内容
技术问题：本发明克服现有技术缺陷，提供一种具有相转变性质的醋甲唑胺的原位凝胶制剂及其制备方法。由该方法制备得到的凝胶制剂质地均匀细腻、透明不影响视觉、粘稠度适合、能增加药物与角膜的接触时间，提高药物在眼部的生物利用度。
技术方案：一种可滴眼用的醋甲唑胺温度敏感原位凝胶制剂，处方组成及质量百分含量为：
活性成分： 0.01％～1％
凝胶基质： 10％～40％
防腐剂 0.001％～0.2％
渗透压调节剂 1％～10％
增粘剂 0.1％～5％
pH调节剂 调节溶液的pH为5.0～8.0之间
超纯水 余量
所述活性成分为醋甲唑胺；所述凝胶基质为泊洛沙姆，其分子量范围为1000～16000，其中所含氧乙烯与氧丙烯的质量比例范围为1∶4～4∶1；所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵或苯扎氯铵中的一种或一种以上的混合物；所述的增粘剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆934P、卡波姆974P、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、透明质酸钠或糊精及糊精的衍生物；所述的渗透压调节剂是甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、丙二醇、葡萄糖或枸橼酸钠中的一种或几种的混合物；所述的pH调节剂是三乙醇胺、盐酸、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸钠、碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。
上述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407或泊洛沙姆188中的一种或两种的混合物。
制备可滴眼用的醋甲唑胺温度敏感原位凝胶制剂的方法，包括如下步骤：按处方量称取防腐剂、醋甲唑胺、渗透压调节剂分散至适量超纯水中，搅拌至完全溶解后，于磁力搅拌下缓慢加入准确量的泊洛沙姆和增粘剂，使聚合物均被水润湿，继续搅拌使之分散均匀，然后将其放入4℃冰箱中保存至得到澄明溶液，以pH调节剂调节溶液的pH值为5-8之间，加超纯水至全量后，搅拌均匀。
有益效果：本发明的醋甲唑胺眼用温度敏感原位凝胶为一种在室温或者冷藏条件下为流动性液体，滴入眼内后由于温度的升高泊洛沙姆胶束间相互缠结和堆砌而形成凝胶。滴眼前，醋甲唑胺温度敏感原位凝胶以溶液形式存在方便滴眼，易于准确控制剂量，重现性好，温度升高后转变凝胶状态，从而增加了药物与眼部的接触时间，提高了眼部生物利用度，减少给药次数。药效学结果表明本发明比市售的派立明滴眼液具有更好、更持久的降眼压效果。本发明的醋甲唑胺眼用温度敏感原位凝胶有着良好的生物相容性，对眼部无刺激，流变学结果表明该制剂呈假塑性流体特征，随着剪切力的增大而粘度减小，即眨眼时粘度减小，不眨眼时粘度恢复，不会产生乳膏剂等油腻，视觉模糊的缺点，增加患者的顺应性。此外，该制剂热压灭菌前后，相转变温度、醋甲唑胺含量等关键参数均没有显著性差异，降低了工业化生产的成本。
四、附图说明
图1为醋甲唑胺自不同处方中的释放曲线(n＝3)
图2为醋甲唑胺眼用温度敏感原位凝胶的降眼压效果(n＝6)A.0.02％MTA in situgel；B.1％brinzolamide eye drops，C.normal sodium，D.plain nanoparticles
五、具体实施方式
本发明通过以下描述和实施例进行说明，以下描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
实施例1：
处方组成 百分含量(w/w)
醋甲唑胺 0.01％
泊洛沙姆407 21％
苯扎溴铵 0.01％
甘露醇 5％
0.1mol/L氢氧化钠溶液 调节pH至5.5-6.5之间
超纯水 加至100％
按处方量称取10mg苯扎溴铵、10mg醋甲唑胺、5g甘露醇均匀分散至60g超纯水中，搅拌至完全溶解后将容器至于冰水浴中，于高速磁力搅拌下分别缓慢加入21g泊洛沙姆407，使聚合物均被水润湿，继续搅拌使之分散均匀，然后将其放入4℃冰箱中保存24h以上，直至得到没有气泡的澄明溶液，以0.1mol/L氢氧化钠溶液调节聚合物溶液的pH值为5.5-6.5之间，加入剩余的超纯水至总重量为100g，搅拌均匀即得。利用无膜溶出模型考察药物的体外释放动力学，实施例1-3的结果如图1所示。与模拟泪液稀释前后相转变温度见表1。
实施例2：
处方组成 百分含量(w/w)
醋甲唑胺 0.02％
泊洛沙姆407 21％
泊洛沙姆188 5％
苯扎氯铵 0.01％
甘露醇 5％
0.1mol/L氢氧化钠溶液 调节pH至5.5-6.5之间
超纯水 加至100％
按处方量称取10mg苯扎溴铵、20mg醋甲唑胺、5g甘露醇均匀分散至60g超纯水中，搅拌至完全溶解后将容器至于冰水浴中，于高速磁力搅拌下分别缓慢加入5g泊洛沙姆188和21g泊洛沙姆407，使聚合物均被水润湿，继续搅拌使之分散均匀，然后将其放入4℃冰箱中保存24h以上，直至得到没有气泡的澄明溶液，以0.1mol/L氢氧化钠溶液调节聚合物溶液的pH值为5.5-6.5之间，加入剩余的超纯水至总重量为100g，搅拌均匀即得。利用无膜溶出模型考察药物的体外释放动力学，实施例1-3的结果如图1所示。与模拟泪液稀释前后相转变温度见表1。
实施例3：
处方组成 百分含量(w/w)
醋甲唑胺 0.01％
泊洛沙姆407 21％
泊洛沙姆188 10％
山梨酸钾 0.02％
甘露醇 5％
0.1mol/L氢氧化钠溶液 调节pH至5.5-6.5之间
超纯水 加至100％
按处方量称取20mg山梨酸钾、10mg醋甲唑胺、5g甘露醇均匀分散至60g超纯水中，搅拌至完全溶解后将容器至于冰水浴中，于高速磁力搅拌下分别缓慢加入10g泊洛沙姆和21g泊洛沙姆407，使聚合物均被水润湿，继续搅拌使之分散均匀，然后将其放入4℃冰箱中保存24h以上，直至得到没有气泡的澄明溶液，以0.1mol/L氢氧化钠溶液调节聚合物溶液的pH值为5.5-6.5之间，加入剩余的超纯水至总重量为100g，搅拌均匀即得。利用无膜溶出模型考察药物的体外释放动力学，实施例1-3的结果如图1所示。与模拟泪液稀释前后相转变温度见表1。
实施例4：
处方组成 百分含量(w/w)
醋甲唑胺 0.02％
泊洛沙姆407 22％
羧甲基纤维素钠 0.5％
山梨酸钾 0.02％
甘露醇 5％
2％硼砂溶液 调节pH至5.5-6.5之间
超纯水 加至100％
按处方量称取20mg山梨酸钾、20mg醋甲唑胺、5g甘露醇均匀分散至60g超纯水中，搅拌至完全溶解后将容器至于冰水浴中，于高速磁力搅拌下分别缓慢加入0.5g羧甲基纤维素钠和22g泊洛沙姆407，使聚合物均被水润湿，继续搅拌使之分散均匀，然后将其放入4℃冰箱中保存24h以上，直至得到没有气泡的澄明溶液，以2％硼砂溶液调节聚合物溶液的pH值为5.5-6.5之间，加入剩余的超纯水至总重量为100g，搅拌均匀即得。与模拟泪液稀释前后相转变温度见表1。
实施例5：
处方组成 百分含量(w/w)
醋甲唑胺 0.01％
泊洛沙姆407 17％
卡波姆974P 0.3％
苯扎溴铵 0.01％
甘露醇 4％
0.1mol/L氢氧化钠溶液 调节pH至5.5-6.5之间
超纯水 加至100％
按处方量称取10mg苯扎溴铵、10mg醋甲唑胺、4g甘露醇均匀分散至60g超纯水中，搅拌至完全溶解后将容器至于冰水浴中，于高速磁力搅拌下分别缓慢加入0.3g卡波姆974P和17g泊洛沙姆407，使聚合物均被水润湿，继续搅拌使之分散均匀，然后将其放入4℃冰箱中保存24h以上，直至得到没有气泡的澄明溶液，以0.1mol/L氢氧化钠溶液调节聚合物溶液的pH值为5.5-6.5之间，加入剩余的超纯水至总重量为100g，搅拌均匀即得。与模拟泪液稀释前后相转变温度见表1。
表1：
| 实施例 | 与模拟泪液混合前相转变温度 | 与模拟泪液混合后相转变温度 |
| 1 | 23.5±0.2 | 36.1±0.1 |
| 2 | 26.2±0.5 | 32.9±0.1 |
| 3 | 24.8±0.2 | 34.7±0.2 |
| 4 | 25.0±0.6 | 33.3±0.4 |
| 5 | 27.7±0.1 | 35.4±0.2 |
Claims (3)
1.一种可滴眼用的醋甲唑胺温度敏感原位凝胶制剂，其特征在于处方组成及质量百分含量为：
活性成分： 0.01％～1％
凝胶基质： 10％～40％
防腐剂 0.001％～0.2％
渗透压调节剂 1％～10％
增粘剂 0.1％～5％
pH调节剂 调节溶液的pH为5.0～8.0之间
超纯水 余量
所述活性成分为醋甲唑胺；所述凝胶基质为泊洛沙姆，其分子量范围为1000～16000，其中所含氧乙烯与氧丙烯的质量比例范围为1∶4～4∶1；所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵或苯扎氯铵中的一种或一种以上的混合物；所述的增粘剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆934P、卡波姆974P、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、透明质酸钠或糊精及糊精的衍生物；所述的渗透压调节剂是甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、丙二醇、葡萄糖或枸橼酸钠中的一种或几种的混合物；所述的pH调节剂是三乙醇胺、盐酸、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸钠、碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的可滴眼用的醋甲唑胺温度敏感原位凝胶制剂，其特征在于所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407或泊洛沙姆188中的一种或两种的混合物。
3.制备权利要求1所述的可滴眼用的醋甲唑胺温度敏感原位凝胶制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：按处方量称取防腐剂、醋甲唑胺、渗透压调节剂分散至适量超纯水中，搅拌至完全溶解后，于磁力搅拌下缓慢加入准确量的泊洛沙姆和增粘剂，使聚合物均被水润湿，继续搅拌使之分散均匀，然后将其放入4℃冰箱中保存至得到澄明溶液，以pH调节剂调节溶液的pH值为5-8之间，加超纯水至全量后，搅拌均匀。
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