CN102210645A - 叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂及其制备方法,属于医药技术领域。该制剂包括:叶黄素0.1克~2克,脂质材料0.1克~20克,乳化剂0.3克~2克,抗氧化剂为0.001克~0.1克,凝胶基质为0.1克~30克,增稠剂为0.0克~2.5克,渗透压调节剂为1克~5克,抑菌剂为0.01克~0.3克,pH磷酸盐缓冲液加至100ml。先制备纳米囊,再制备原位凝胶剂。本发明制备的纳米囊粒径平均236nm,包封率高,平均包封率为92.5%。纳米囊泡可提高主成分叶黄素的稳定性及透过角膜的穿透率,以及凝胶的粘附性和缓慢溶蚀,使得释药缓慢,延长药物作用时间,提高了药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种叶黄素的新型眼用制剂,具体涉及一种叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
老年型黄斑变性(AMD)是一种能引起中心视力逐渐下降,严重时可导致失明的眼病。目前该眼病仍然是难治之症,现也成为我国老年人4种主要致盲性疾病之一。因此,对这一疾病的预防就显得相当重要。而叶黄素是优异的天然抗氧化剂和黄色素,能增加视网膜中黄斑色素的密度,有效地防治老年性眼球视网膜黄斑退化引起的视力下降与失明,还具有防治白内障等多种生理功能。目前美国和欧洲许多公司都研发了添加叶黄素和玉米黄素的用于治疗眼病的药膏,而我国尚处于研究开发阶段。
与眼药膏相比,滴眼液使用方便,顺应性好,价格低廉而被广大患者接受。但溶液型滴眼剂因眼球的运动和鼻泪系统的作用使药物在角膜前滞留的时间很短,一般情况下约80~90%的滴眼液在滴入眼睛后一分钟内流失。同时角膜的屏障作用,药物的跨角膜渗透也受到限制,眼部生物利用度很低。为克服这些不足,一些新型的眼用药物载体正在被广泛的开发和研究,如眼用乳剂、纳米粒、胶原罩、纳米囊和脂质体等。这些新制剂的设计,主要目的是集中于延长药物与眼球表面的接触时间,增强药物在角膜的通透性,提高眼部生物利用度,增加眼用制剂的临床疗效。其中纳米囊具有载药量高、改善溶解性和渗透性、稳定性好、延长药物的作用时间以及降低毒副作用等特点,已用于多肽蛋白类药物的口腔黏膜给药。研究表明,纳米囊对胰岛素具有较高的透黏膜作用,起效快。因叶黄素稳定性及溶解性差,如简单制剂在眼中易受泪液影响,从而导致药物损失或透黏膜作用减弱。
原位凝胶系统在体外为低黏度的流体,生理条件下如温度、pH值等下,自身将会产生溶胶–凝胶的相转变,既保持凝胶剂的优点又克服了溶液剂的不足。目前,研究较多的是将原位凝胶用于眼部给药剂型中。与普通凝胶制剂相比,原位凝胶具有给药方便,延长药物的角膜滞留时间,给药剂量准确,可重现性好等优点。国外已有许多成熟产品上市,如美国Merck公司的马来酸赛玛洛尔眼用胶体溶液产品于1996年上市,瑞士公司CIBA Vision AG开发的人工泪液Hypotears眼用凝胶已经在中国市场销售,美国Alcon 公司的抗青光眼产品Pilopine-HS也采用了凝胶剂型。其中温度敏感型泊洛沙姆研究深入,此种类型则会迅速转变为高黏度凝胶,近年来被广泛研究用于眼部给药。
发明内容
本发明提供一种叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂及其制备方法,以增加叶黄素的稳定性和渗透性,延缓药物释放,提高生物利用度。
本发明采取的技术方案是,由下列质量体积比的原料组成的:
叶黄素 0.1克~2克
脂质材料 0.1克~20克
乳化剂 0.3克~2克
抗氧化剂 0.001克~0.1克
凝胶基质 0.1克~30克
增稠剂 0.0克~2.5克
等渗调节剂 1克~5克
抑菌剂 0.01克~0.3克
pH7.4 磷酸盐缓冲液 加至100毫升。
本发明所述的脂质材料为卵磷脂、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、棕榈酸、胆固醇中的一种或是几种的混合物。
本发明所述的乳化剂为聚山梨酯类包括吐温-80、吐温-60,聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆中的一种或几种。
本发明所述的抗氧化剂为维生素E、维生素C的一种或是两种的混合物。
本发明所述的凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的一种或两种的混合物。
本发明所述的凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的一种或两种的混合物,在磷酸盐缓冲液中泊洛沙姆407占16﹪-25﹪,泊洛沙姆188占0.5﹪~10﹪。
本发明所述的增稠剂为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃酸钠、透明质酸钠、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖中的一种或几种的混合物。
本发明所述的等渗调节剂为氯化钠、甘露醇、葡萄糖、枸橼酸钠中的一种或几种的混合物。
本发明所述的抑菌剂为山梨酸及其盐,尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或几种的混合物。
一种叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂的制备方法,其特征在于:含有下列步骤:
(1) 纳米囊泡的制备:按处方精密称取脂质材料、抗氧剂、叶黄素,加入溶剂使其完全溶解,加入含有乳化剂的pH7.4磷酸盐缓冲液水化洗膜,高压均质处理;
(2)纳米囊原位凝胶的制备:将上述纳米囊溶液,于冰箱4℃保存8h~12h;磁力搅拌下100~300转/分钟,缓慢加入处方量的凝胶基质,使其均匀分散,加入增稠剂、等渗调节剂和抑菌剂搅拌均匀后,冰箱4℃冷藏保存12h~48h,直至得到澄明溶液。
为改善叶黄素稳定性及溶解性差,使其在眼部更好发挥作用,如仅采用薄膜分散法制备纳米囊,但稳定性差,储藏1个月出现粒径明显增大,外观浑浊度明显增大的现象,质量差;经改进研究发现,采用薄膜分散、高压匀质一次制备的纳米囊,粒径均匀,稳定性好。
本发明结合纳米囊和原位凝胶技术的优点,改善了叶黄素的溶解性能,增加了其稳定性及渗透性,延长其在眼角膜的铺展效果和滞留时间,使其更好地发挥疗效。
本发明开发的纳米囊原位凝胶剂结合了纳米囊和原位凝胶的优点。与普通滴眼液和普通凝胶剂相比,本发明具有以下优点:(1)纳米囊粒径小,平均粒径236nm,不仅可提高叶黄素的溶解度,稳定性,角膜渗透性,还可以延缓释放药物,延长作用时间,有利于提高生物利用度;(2)原位凝胶剂既克服与普通滴眼液和普通凝胶剂的不足,又保持了二者的优点;(3)所用脂质材料对眼部几乎无刺激性和副作用。
附图说明:
图1A 是纳米囊泡的×15,000 倍下透射电镜图 ;
图1B是纳米囊泡的×30,000倍下透射电镜图;
图2是纳米囊的粒度分布图;
图3是叶黄素X-射线衍射图谱;
图4是空白囊泡X-射线衍射图谱;
图5是叶黄素纳米囊泡X-射线衍图谱。
具体实施方式
实施例1
将0.3g叶黄素、1.2g卵磷脂、0.4g胆固醇、0.05g维生素E溶解于100ml无水乙醚中,于旋转蒸发仪上水浴35℃,150r/min旋转减压蒸发除去溶剂,茄形瓶壁上得到均匀的薄膜;将0.5g吐温-80溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液100ml,加入到茄形瓶中旋转洗膜,得到叶黄素囊泡初乳,初乳经过高压均质机均质,压力1000bar、均质1次,用0.45μm的滤膜过滤,得到叶黄素纳米囊泡;
将上述纳米囊溶液,于冰箱4℃保存12h,磁力搅拌下200转/分钟,缓慢加入23g泊洛沙姆407,1g泊洛沙姆188搅拌使其均匀分散,加入5g甘露醇,1g甲基纤维素,0.02g苯扎溴铵,搅拌溶解后,然后放入冰箱4 ℃冷藏12h,直至得到澄明溶液。
纳米囊的评价试验如下:
1、外观形态:纳米囊泡混悬液适量,滴至覆有碳膜的铜筛网上,用2%磷钨酸负染色,用透射电镜观察。如附图1。
2、粒径大小及度分布:取叶黄素纳米囊泡适量,采用激光粒度测定仪测定。如附图2。结果表明,所制囊泡粒子分布较均匀、颗粒间彼此分散、独立、连续呈球形或类球形囊状颗粒。
3、测定包封率:采用离心-超滤法测定。先离心移取游离药物沉淀,再超滤得游离药物溶液,采用HPLC法测定 %。
包封率 ( EE% ) = (C总 - C游离 ) /C总× 100%
4、X-射线衍射图谱
测试条件:CuK 辐射;40kV × 40mA;狭缝参数分别为DS 狭缝2°、SS 狭缝2°、RS 狭缝0.3mm;Ni滤波器;连续扫描,扫描速度2 °/min ,步长0. 1 °。扫描角度从5 °到60 °(2θ),扫描靶Cu ,Kα1:1.5406,管压40kV,管流40mA,扫描速度2°/min。
分别取干燥的叶黄素、空白纳米囊泡和叶黄素纳米囊泡(实施实例1),放入玻璃凹槽里铺平进行测试,衍射图谱见附图3-5。由附图3可见,叶黄素在8.1°、14.2°、14.7°、17.5°、20.8°处有特征衍射峰,并且在2θ为10-20°之间的衍射峰最强。附图4是空白囊泡主要由卵磷脂和胆固醇组成,在23.4°、32°、44.8°处有特征衍射峰。由附图5可见,部分叶黄素包裹于纳米囊中,特征衍射峰消失。
5、稳定性考察
各实施例初步稳定性(粒径、包封率)考察结果见表1。由表可见 ,叶黄素纳米囊在6个月的贮藏期内,粒子未发生聚集现象,各项指标均无明显变化,说明该制剂的稳定性良好。
表 1 各实施例初步稳定性考察结果(以实施例1为例,n=3)
实施例2
将0.1g叶黄素、0.1g卵磷脂、0.001g维生素E溶解于100ml无水乙醚中,于旋转蒸发仪上水浴35℃,150r/min旋转减压蒸发除去溶剂,茄形瓶壁上得到均匀的薄膜;将0.3g吐温-60溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液100ml,加入到茄形瓶中旋转洗膜,得到叶黄素囊泡初乳,初乳经过高压均质机均质,压力1000bar、均质1次,用0.45μm的滤膜过滤,得到叶黄素纳米囊泡;
上述纳米囊溶液,于冰箱4℃保存8h;磁力搅拌下100转/分钟,缓慢加入0.1g泊洛沙姆407,搅拌使其均匀分散,加入1g氯化钠,0.01g尼泊金甲酯,搅拌溶解后,然后放入冰箱4 ℃冷藏24h,直至得到澄明溶液。
实施例3
将1.0g叶黄素、5.5g卵磷脂、3.5硬脂酸、1.0g棕榈酸、0.05g维生素C溶解于100ml无水乙醚中,于旋转蒸发仪上水浴35℃,150r/min旋转减压蒸发除去溶剂,茄形瓶壁上得到均匀的薄膜;将1.6g聚氧乙烯蓖麻油溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液100ml,加入到茄形瓶中旋转洗膜,得到叶黄素囊泡初乳,初乳经过高压均质机均质,压力1000bar、均质1次,用0.45μm的滤膜过滤,得到叶黄素纳米囊泡;
将上述纳米囊溶液,于冰箱4℃保存10h;磁力搅拌下300转/分钟,缓慢加入16g泊洛沙姆407,0.5g泊洛沙姆188搅拌使其均匀分散,加入3g葡萄糖,1.3g聚乙烯醇,0.15g山梨酸钾,搅拌溶解后,然后放入冰箱4 ℃冷藏36h,直至得到澄明溶液。
实施例4
将2.0g叶黄素、15.5g卵磷脂、3.5单硬脂酸甘油酯、0.1g维生素E溶解于100ml无水乙醚中,于旋转蒸发仪上水浴35℃,150r/min旋转减压蒸发除去溶剂,茄形瓶壁上得到均匀的薄膜;将2.0g吐温-80溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液100ml,加入到茄形瓶中旋转洗膜,得到叶黄素囊泡初乳,初乳经过高压均质机均质,压力1000bar、均质1次,用0.45μm的滤膜过滤,得到叶黄素纳米囊泡;
将上述纳米囊溶液,于冰箱4℃保存12h;磁力搅拌下300转/分钟,缓慢加入25g泊洛沙姆407,5. 0g泊洛沙姆188搅拌使其均匀分散,加入5g枸橼酸钠,2.5g玻璃酸钠,0.3g三氯叔丁醇,搅拌溶解后,然后放入冰箱4 ℃冷藏48h,直至得到澄明溶液。
实验例1叶黄素纳米囊原位凝胶体外透皮试验:
取完整兔子角膜,除去多余组织后,用林格溶液冲洗几次,小心夹于透皮吸收扩散仪的供給池和接收池之间,在接受池中注满新鲜配制GBR 溶液,用磁力搅拌器搅拌。供給池分别放入1mL的叶黄素混悬液、叶黄素纳米囊泡原位凝胶各3份,温度控制在(35±1) ℃。分别于30、60、90、120、180、240min从接收池中取全量接收液,同时补充全量同温的GBR 溶液。样品经0.45μm微孔滤膜过滤,用HPLC测定,计算累积透过量。结果证实叶黄素制成纳米囊原位凝胶剂后,体外透过吸收率较普通制剂明显增加。如表2所示。叶黄素眼用凝胶的离体兔角膜渗透,符合零级释放规律。对照组的释放方程为:Q对照组=0.6977 t-8.5788,相关系数r=0.9879,试验组的释放方程为:Q试验组=0.9529-8.3047,相关系数r = 0.9919。表明纳米囊原位凝胶剂的角膜透过情况要好于普通滴眼液。取各个样本的实验数据,药物累积透过量-对时间曲线图,直线部分的斜率就是稳态透皮速率。与对照组比较,二者存在显著性差异(P < 0.05)。
由释放结果可知,经过60 min后,叶黄素以恒定的速率从凝胶中释放出来。
表2 叶黄素纳米囊原位凝胶剂的家兔角膜体透过性(n=3)
实验例2叶黄素纳米囊原位凝胶对大鼠视网膜蓝光光损伤的保护作用
叶黄素溶液的制备:在10mg 叶黄素中加入100μL 吐温80,搅拌均匀,加入900μL生理盐水,超声震荡混匀得到10.0mg/mL 的叶黄素悬浊液(原液) 。将叶黄素原液分装,充入氮气,锡纸包裹避光,4 ℃保存。实验前取出原液,再严格按要求分别配制成与自制叶黄素纳米囊原位凝胶剂一样的0.5、1.0 和2.0mg/ml 低中高三个浓度。分别设为2.5μg(每只眼球低剂量组) 、5.0μg(每只眼球中剂量组) 、10.0μg(每只眼球高剂量组) 三个剂量组。
将大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、叶黄素溶液剂和叶黄素纳米囊原位凝胶剂低、中、高剂量组。低、中、高剂量组的浓度分别为0.5、1.0 和2.0mg/ml, 观察叶黄素对大鼠视网膜蓝光损伤的保护作用。正常对照组,眼内不滴入叶黄素,不进行光暴露;模型对照组,眼内不滴入叶黄素,进行光暴露;叶黄素低、中、高剂量组, 眼内分别滴入叶黄素溶液剂和纳米囊原位凝胶剂,进行光暴露2h。光暴露结束后将大鼠放回暗室中饲养,72h 后处死、取眼球,脱水,蜡块切片,HE 染色,光学显微镜下测量视网膜石蜡切片HE 染色后外核层厚度。
由表3 可见,叶黄素纳米囊原位凝胶组中、高剂量组大鼠视网膜光损伤后外核层厚度大于模型对照组( P < 0.05) ,但小于正常对照组外核层厚度( P < 0.05);
叶黄素溶液剂对照组与模型对照组之间外核层厚度差异无显著性( P > 0.05) 。纳米囊原位凝胶组明显优于叶黄素溶液剂对照组,对大鼠视网膜光损伤有明显的保护作用。
表3 叶黄素纳米囊原位凝胶剂的家兔角膜体透过性(n=5)
注: * 与正常对照组比较P < 0.05; #叶黄素纳米囊原位凝胶剂量组与溶液剂各剂量组和模型对照组比较P < 0.05。
Claims (10)
1.一种叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于由下列质量体积比的原料组成的:
叶黄素 0.1克~2克
脂质材料 0.1克~20克
乳化剂 0.3克~2克
抗氧化剂 0.001克~0.1克
凝胶基质 0.1克~30克
增稠剂 0.0克~2.5克
等渗调节剂 1克~5克
抑菌剂 0.01克~0.3克
pH7.4 磷酸盐缓冲液 加至100毫升。
2.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于:脂质材料为卵磷脂、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、棕榈酸、胆固醇中的一种或是几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于:乳化剂为聚山梨酯类包括吐温-80、吐温-60,聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于:抗氧化剂为维生素E、维生素C的一种或是两种的混合物。
5.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于:凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求5所述的叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于:凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的一种或两种的混合物,在磷酸盐缓冲液中泊洛沙姆407占16﹪-25﹪,泊洛沙姆188占0.5﹪~10﹪。
7.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于:增稠剂为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃酸钠、透明质酸钠、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于:等渗调节剂为氯化钠、甘露醇、葡萄糖、枸橼酸钠中的一种或几种的混合物。
9.根据权利要求1所述的叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂,其特征在于:抑
菌剂为山梨酸及其盐,尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或几种的混合物。
10.如权利要求1所述的一种叶黄素眼用纳米囊原位凝胶制剂的制备方法,其 特征在于:含有下列步骤:
(1) 纳米囊泡的制备:按处方精密称取脂质材料、抗氧剂、叶黄素,加入溶剂使其完全溶解,于旋转蒸发仪减压蒸发除去溶剂,瓶壁上得到均匀的薄膜,加入含有乳化剂的pH7.4磷酸盐缓冲液水化洗膜,高压均质处理;
(2) 纳米囊原位凝胶的制备:将上述纳米囊溶液,于冰箱4℃保存8h~12h;磁力搅拌下100-300转/分钟,缓慢加入处方量的凝胶基质,使其均匀分散,加入增稠剂、等渗调节剂和抑菌剂搅拌均匀后,冰箱4℃冷藏保存12h~48h,直至得到澄明溶液。
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