CN102283805A - 一种含非离子型纤维素类滴眼液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含非离子型纤维素衍生物的滴眼液的制备方法，该制备方法适于实验室制备及工业化大生产。本发明的制备方法可有效解决非离子型纤维素衍生物在冷水中很难分散溶解，而用热水分散后冷水溶胀耗时过长的问题，并提供了一种快速、有效溶解非离子型纤维素衍生物，在实验室或工业化高效制备含非离子型纤维素衍生物的滴眼液的方法。

Description

一种含非离子型纤维素类滴眼液的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种含有非离子型纤维素类滴眼液的制备方法。

背景技术

羟丙甲纤维素是一种非离子型纤维素衍生物，纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，因其无毒、安全性高而广泛应用于医药行业，可溶于冷水中形成具有一定粘性的溶液，其性质与泪液中的粘蛋白接近，因此可以作为人工泪液使用。

在医药行业，非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素既可作为主药制备人工泪液，也可作为增稠剂用于其它滴眼液的生产，起到增稠、延长药物在眼内滞留时间的作用。

非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素属纤维素类高分子物质，可溶于冷水而不溶于热水，但直接将其投入冷水中很难分散溶解，这主要是由于干聚合物和冷水接触，表面立即溶解形成凝胶而将内部的物料包裹，阻止水分子继续渗入所致。像所有高分子聚合物的溶解过程一样，水分子必须充分接触羟丙甲纤维素并扩散进入羟丙甲纤维素的固体颗粒中，解脱羟丙甲纤维素分子间的缠绕后，才能得到均匀的羟丙甲纤维素溶液。

目前，制备非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素溶液一般采用的方法有：取处方量的热水，加热至80℃以上，在搅拌状态下逐渐加入羟丙甲纤维素，使其分散均匀，边搅拌边冷却溶液，最终形成羟丙甲纤维素的均一体系；或者取少量热水加热至85℃以上，加入到装有羟丙甲纤维素的容器中(“冲浆”)，迅速搅拌得到分散均匀的混悬液，再加入剩余量的冷水，保持搅拌并冷却，最终形成羟丙甲纤维素的均一体系。

上述方法中的第一种耗时较长，通常需要6～12小时，根据中国药典2010年版附录对滴眼剂品种的要求，本品应保证无菌，因大多数滴眼剂属于非终端灭菌产品，因此若要达到无菌就必须加强对生产过程的控制，而将配制液长时间存放显然是对保证产品无菌不利的；上述方法中的第二种虽然时间较短，但是“冲浆”过程需要快速搅拌，采用一般的搅拌设备难以保证分散均匀性，溶液中易出现未完全溶胀的透明颗粒，这些颗粒在过滤时极易堵塞滤膜，从而影响生产的正常进行，若要避免此情况的发生，就需对冷却后的溶液继续进行长时间搅拌，但这又面临与第一种方法相同的污染风险。

发明内容

针对现有技术中非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素溶解时间过长的问题，本发明提供了一种快速、有效溶解非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素，适于在实验室或工业化高效制备含羟丙甲纤维素的滴眼液的方法。

本发明的目的是提供一种含非离子型纤维素类滴眼液的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种滴眼液的制备方法，所述滴眼液包含pH调节剂、非离子型纤维素衍生物、渗透压调节剂和注射用水，以及任选地进一步包含稳定剂、和/或抑菌剂、和/或药物活性成分；这里，所述的非离子型纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、或羟丙甲纤维素，优选地，选自羟丙甲纤维素；

所述的制备方法包括如下步骤：

(1)取10重量％～80重量％的注射用水，加热至50℃～90℃，加入pH调节剂、等渗调节剂，以及任选的抑菌剂、和/或稳定剂，用间歇式高速剪切分散乳化机、或管线式高速剪切分散乳化机、或捷流式分散混合机(剪切速率为1450rpm～2900rpm，或10000rpm～28000rpm)剪切至完全溶解；

(2)在间歇式高速剪切分散乳化机、或管线式高速剪切分散乳化机、或捷流式分散混合机剪切的情况下(剪切速率为1450rpm～2900rpm，或10000rpm～28000rpm)，缓慢加入非离子型纤维素衍生物，剪切5min～30min，降温至10℃～40℃；任选地，加入药物活性成分；

(3)补足剩余注射用水，过滤除菌、灌装，即得滴眼液。

在本发明所提供的实施方案中，所述pH调节剂可选自盐酸、氢氧化钠、硼酸-硼砂缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液中的一种或多种，优先的选择盐酸、氢氧化钠、硼酸-硼砂缓冲液中的一种或多种作为pH调节剂。

在本发明的实施方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油、山梨醇、葡萄糖、丙二醇、硼砂中的一种或多种，优先的选择氯化钠、氯化钾、甘油中的一种或多种作为渗透压调节剂。

在本发明的实施方案中，所述稳定剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖二酸盐中的一种或多种，优先地选择依地酸二钠作为稳定剂。

在本发明的实施方案中，所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、羟丙甲酯、羟丙乙酯、羟丙丙酯、硫柳汞、氯己定、三氯叔丁醇、硼酸、苯甲酸、苯甲醇、乙醇、苯乙醇、苯酚、甲酚、硝酸苯汞中的一种或多种，优先的选择苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸中的一种或多种作为抑菌剂。

在本发明的实施方案中，所述增稠剂选自羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、甲基纤维素、卡波姆、右旋糖酐、壳聚糖中的一种或多种，优先的选择羟丙甲纤维素作为增稠剂。

在本发明的实施方案中，所述药物活性成分选自羟丙甲纤维素、阿奇霉素、溴芬酸钠、盐酸左氧氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、氯霉素、妥布霉素、双氯酚酸钠、甲磺酸怕珠沙星、普拉洛芬中的一种或多种，优先的选择羟丙甲纤维素、阿奇霉素、溴芬酸钠、盐酸或左氧氟沙星作为药物活性成分。

在本发明的实施方案中，所述的高速剪切分散乳化机是通过转子高速平稳的旋转，形成高频的圆周向切线速度、角向速度等综合动能效应；由于转子高速旋转所产生的高切线速度和高频机械效应带来的强劲动能，使物料在定、转子狭窄的间隙中受到强烈的机械及液力剪切、离心挤压、液层摩擦、撞击撕裂和湍流等综合作用，当物料在容器中循环往复以上工作过程，可最终使不相溶或难相溶的两相或多相迅速、均匀、细腻地完成分散、乳化、溶解等工艺过程。高速剪切分散乳化机分为间歇式和管线式两种，其中的间歇式高速剪切分散乳化机处理量小，适合实验室小批量样品的制备；管线式高速剪切分散乳化机处理量大，适合工业化连续生产，例如，间歇式高速剪切分散乳化机，型号FM300，制造商：上海弗鲁克流体机械制造有限公司；管线式高速剪切分散乳化机，型号DE400，制造商：英国基伊埃工艺工程有限公司。

所述捷流式分散混合机，是高速旋转的转子带动液流，在导流腔的作用下产生一股强烈的液体垂直环流，使容器里的液体开始整体循环，从而首先达到宏观上的混合；另一方面，高速旋转的转子能产生微观混合，液体随着整体液流的循环被分散到容器的各个角落，空气渗入量小，液流不会产生漩涡，容器底部不会产生沉淀，容器里的所有液体都能被彻底分散混合，可以饱和溶解，加快反应速度。适合于工业化连续生产的高效配料，液液分散，固液分散等工艺过程，例如，捷流式分散混合机，型号Jetmixers，制造商：上海弗鲁克流体机械制造有限公司。

本发明的制备方法可以快速地使羟丙甲纤维素溶解，避免了因羟丙甲纤维素溶解时间过长不利无菌保证的风险。同时本方法(2)操作的连续性良好，适合工业化大生产。

具体实施方式

本发明采用高分子物质羟丙甲纤维素作为活性成分或增稠剂，加入其它活性成分、pH调节剂、渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂等，经高速剪切、过滤、灌装，最终制得含有羟丙甲纤维素的滴眼液。以下实例旨在说明本发明的可实施，本发明并不仅限于这些实例，也不为这些实例所限制。

以下实施例中使用的材料见下表1。

表1

材料名称	级别	制造商	批号
				硼酸	药用	北京市燕京药业有限公司	090321
硼砂	药用	北京市燕京药业有限公司	090512
				山梨酸	药用	湖南尔康制药有限公司	20090202
丙二醇	药用	南京威尔化工有限公司	20080302
				氯化钠	药用	江苏省勤奋药业有限公司	20091210
依地酸二钠	药用	湖南尔康制药有限公司	20090801
				羟丙甲纤维素	药用	卡乐康(上海)贸易有限公司	TD3J012N12
阿奇霉素	药用	石家庄药业集团有限公司	118190311
				枸橼酸	药用	湖南尔康制药有限公司	20070404
枸橼酸钠	药用	湖南尔康制药有限公司	20070901
				亚硫酸氢钠	药用	湖南尔康制药有限公司	20090105
苯扎溴铵	药用	上海金山经纬化工有限公司	090607
				氢氧化钠	药用	湖南尔康制药有限公司	20101104
盐酸左氧氟沙星	药用	浙江普洛康裕制药有限公司	KYLH-M20091203B
				甘油	药用	湖南尔康制药有限公司	20101107
苯扎氯铵	药用	上海金山经纬化工有限公司	090403
				无水亚硫酸钠	药用	湖南尔康制药有限公司	20090201
溴芬酸钠	药用	扬子江药业集团有限公司	10022101
				聚烃氧酯氢化蓖麻油	药用	德国巴斯夫公司	23519447G0

实施例1

取0.8g硼酸，2.4g硼砂，1.2g山梨酸，0.8g丙二醇，6.4g氯化钠，0.5g依地酸二钠，加入到500ml，85℃的注射用水中，搅拌使溶解，在间歇式高速剪切分散乳化机(型号FM300，制造商：上海弗鲁克流体机械制造有限公司)，10000rpm高速剪切条件下，缓慢将5g羟丙甲纤维素加至上述溶液中，继续剪切10min。补加500ml，20～30℃注射用水。搅拌均匀后，除菌过滤，即得羟丙甲纤维素滴眼液的无色澄明液体，其pH值为：6.5～7.5，渗透压为：270～330mOsm，黏度为：12～30mpa·s，主药含量为90.0％～110.0％。

实施例2

取50L，85℃的注射用水置剪切罐中，向其中加入80g硼酸，240g硼砂，120g山梨酸，80g丙二醇，640g氯化钠，50g依地酸二钠，管线式高速剪切分散乳化机(型号：DE400，制造商：英国基伊埃工艺工程有限公司)剪切至完全溶解，在管线式高速剪切分散乳化机，2320rpm高速剪切条件下，缓慢将500g羟丙甲纤维素加至上述溶液中，继续剪切20min。补加50L，20～30℃注射用水100L。搅拌均匀后，除菌过滤，灌装，即得羟丙甲纤维素滴眼液的无色澄明液体，其pH值为：6.5～7.5，渗透压为：270～330mOsm，黏度为：12～30mpa·s，主药含量为90.0％～110.0％。

实施例3

取阿奇霉素4g，枸橼酸2g，加入到400ml，20～30℃注射用水中溶解，加入枸橼酸钠2g溶解，取亚硫酸氢钠0.4g，苯扎溴铵溶液(5％)0.8ml，氯化钠2.88g，依地酸二钠0.04g，加入到500ml注射用水(80～90℃)中溶解，在间歇式高速剪切分散乳化机(型号：DE400，制造商：英国基伊埃工艺工程有限公司)，13000rpm剪切条件下缓慢加入羟丙甲纤维素1.2g，剪切5min，降温至20～30℃，将含阿奇霉素药液倒入含羟丙甲纤维素药液中，用0.5mol/L氢氧化钠调节pH值至6.5，补足注射用水至1000ml，除菌过滤，即得含羟丙甲纤维素的阿奇霉素滴眼液无色澄明液体，其pH值为：6.0～8.0，渗透压为：280～310mOsm，黏度为：1～5mpa·s，主药含量为90.0％～110.0％。。

实施例4

取50L，85℃的注射用水置剪切罐中，加入亚硫酸氢钠40g，苯扎溴铵溶液(5％)80ml，氯化钠288g，依地酸二钠4g，剪切至完全溶解，在管线式高速剪切分散乳化机(型号：DE400，制造商：英国基伊埃工艺工程有限公司)，2610rpm剪切条件下缓慢加入羟丙甲纤维素120g，剪切15min，降温至20～30℃，取40L注射用水，加入阿奇霉素400g，枸橼酸200g，枸橼酸钠20g溶解后，将其加入到剪切罐中，用0.5mol/L氢氧化钠调节pH值至6.5，补足注射用水至100L，除菌过滤，灌装，即得含羟丙甲纤维素的阿奇霉素滴眼液无色澄明液体，其pH值为：6.0～8.0，渗透压为：280～310mOsm，黏度为：1～5mpa·s，主药含量为90.0％～110.0％。

实施例5

称取盐酸左氧氟沙星0.3g，甘油25g，依地酸二钠0.5g，1％苯扎氯铵溶液10ml，加入到800ml注射用水中溶解，在间歇式高速剪切分散乳化机(型号：FM300，制造商：上海弗鲁克流体机械制造有限公司)，10000rpm剪切条件下，缓慢加入羟丙甲纤维素6g，用1mol/L氢氧化钠调节至pH值至6.0，补足注射用水至1000ml，除菌过滤，即得含羟丙甲纤维素的盐酸左氧氟沙星滴眼液淡黄绿色澄明液体，其pH值为：5.0～7.0，渗透压摩尔浓度比为：0.9～1.1，黏度为：8.0～15.0mpa·s，主药含量为90.0％～110.0％。

实施例6

取80L，85℃的注射用水置剪切罐中，加入盐酸左氧氟沙星30g，甘油2500g，依地酸二钠50g，1％苯扎氯铵溶液1000ml，在捷流式分散混合机(型号：Jetmixers，制造商：上海弗鲁克流体机械制造有限公司)，2900rpm剪切条件下，剪切至完全溶解，缓慢加入600g羟丙甲纤维素，剪切20min，用1mol/L氢氧化钠调节至pH值至6.0，补足注射用水至100L，除菌过滤，灌装，即得含羟丙甲纤维素的盐酸左氧氟沙星滴眼液淡黄绿色澄明液体，其pH值为：5.0～7.0，渗透压摩尔浓度比为：0.9～1.1，黏度为：8.0～15.0mpa·s，主药含量为90.0％～110.0％。

实施例7

称取依地酸二钠0.2g，硼酸8g，硼砂5g，5％苯扎氯铵1ml，无水亚硫酸钠2g，氯化钠2.4g，加入约80℃注射用水600ml溶解，在间歇式高速剪切分散乳化机(型号：FM300，制造商：上海弗鲁克流体机械制造有限公司)，13000rpm剪切条件下，缓慢加入羟丙甲纤维素10g，溶解，称取溴芬酸钠1g，聚烃氧酯氢化蓖麻油2.5g，加入200ml约30℃的注射用水溶解，将含溴芬酸钠的药液倒入到含羟丙甲纤维素的药液中，用1mol/L盐酸调节pH至8.5，补足注射用水至1000ml，除菌过滤，即得含羟丙甲纤维素的溴芬酸钠滴眼液黄色澄明液体，其pH值为：8.0～9.0，渗透压摩尔浓度比为：0.9～1.1，黏度为：1～5.0mpa·s，主药含量为90.0％～110.0％。

实施例8

称取100g溴芬酸钠，250g聚烃氧酯氢化蓖麻油，加入2L约30℃的注射用水，溶解；取60L，80℃注射用水至剪切罐中，依次加入依地酸二钠20g，硼酸800g，硼砂500g，5％苯扎氯铵100ml，无水亚硫酸钠200g，氯化钠240g，在捷流式分散混合机(型号：Jetmixers，制造商：上海弗鲁克流体机械制造有限公司)，2320rpm剪切条件下，剪切至完全溶解，缓慢加入1000g的羟丙甲纤维素，剪切25min，降温至30℃后，加入含溴芬酸钠药液，用1mol/L盐酸调节pH至8.5，补足注射用水至100L，除菌过滤，灌装，即得含羟丙甲纤维素的溴芬酸钠滴眼液黄色澄明液体，其pH值为：8.0～9.0，渗透压摩尔浓度比为：0.9～1.1，黏度为：1～5.0mpa·s，主药含量为90.0％～110.0％。

Claims (10)

1.一种滴眼液的制备方法，所述滴眼液包含pH调节剂、非离子型纤维素衍生物、渗透压调节剂和注射用水，以及任选地进一步包含稳定剂、和/或抑菌剂、和/或药物活性成分；这里，所述的非离子型纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、或羟丙甲纤维素，优选地，选自羟丙甲纤维素；

所述的制备方法包括如下步骤：

(1)取10重量％～80重量％的注射用水，加热至50℃～90℃，加入pH调节剂、等渗调节剂，以及任选的抑菌剂、和/或稳定剂，用间歇式高速剪切分散乳化机、或管线式高速剪切分散乳化机、或捷流式分散混合机剪切至完全溶解；

(2)在间歇式高速剪切分散乳化机、或管线式高速剪切分散乳化机、或捷流式分散混合机剪切的情况下缓慢加入非离子型纤维素衍生物，剪切5min～30min，降温至10℃～40℃；任选地，加入药物活性成分；

(3)补足剩余注射用水，过滤除菌、灌装，即得滴眼液。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述的非离子型纤维素衍生物选自羟丙甲纤维素。

3.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)或(2)采用间歇式高速剪切分散乳化机的剪切速率为：5000rpm～35000rpm，优先的选择10000rpm～28000rpm作为该制备方法的剪切速率。

4.如权利要求3所述的制备方法，其中步骤(1)或(2)所述管线式高速剪切分散乳化机或捷流式分散混合机的剪切速率为：100rpm～5000rpm，优先的选择1450rpm～2900rpm作为该制备方法的剪切速率。

5.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述pH调节剂可选自盐酸、氢氧化钠、硼酸-硼砂缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液，优先的选择盐酸、氢氧化钠、硼酸作为pH调节剂。

6.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油、山梨醇、葡萄糖、丙二醇、硼砂中的一种或多种，优先的选择氯化钠、硼砂、甘油作为渗透压调节剂。

7.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述稳定剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖二酸盐中的一种或多种，优先地选择依地酸二钠作为稳定剂。

8.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、羟丙甲酯、羟丙乙酯、羟丙丙酯、硫柳汞、氯己定、三氯叔丁醇、硼酸、苯甲酸、苯甲醇、乙醇、苯乙醇、苯酚、甲酚、硝酸苯汞中的一种或多种，优先的选择苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸作为抑菌剂。

9.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述增稠剂选自羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯醇、卡波姆、右旋糖酐、壳聚糖中的一种或多种，优先的选择羟丙甲纤维素作为增稠剂。

10.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述药物活性成分选自羟丙甲纤维素、阿奇霉素、溴芬酸钠、盐酸左氧氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、氯霉素、妥布霉素、双氯酚酸钠、甲磺酸怕珠沙星、普拉洛芬中的一种或多种，优先的选择羟丙甲纤维素、阿奇霉素、溴芬酸钠、盐酸左氧氟沙星作为药物活性成分。