CN101972228B - 超临界co2流体制备纳米脂质体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超临界CO2流体制备纳米脂质体的方法,该方法包括步骤:1)在超临界反应釜内将一定量的脂质膜材与助表面活性剂溶解于超临界CO2中,并增溶一定量的蒸馏水形成超临界微乳液;2)将所述超临界微乳液在设定的压力、温度条件下预膨胀后,以一定流速通过喷嘴快速喷射至超临界收集釜内的水相介质中,经分散并沉析,形成脂质体混悬液;3)将CO2持续通过超临界收集釜,溶解并除去脂质体混悬液中的残余乙醇,经转子计量计计量后排空,收集超临界收集釜内的脂质体混悬液。该技术利用脂质膜材在超临界CO2中形成的微乳液作为脂质体组装的模板,并结合超临界快速膨胀技术收集脂质体,为纳米脂质体的制备提供了一条新途径。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及超临界微乳液耦合快速膨胀技术制备纳米脂质体的方法。
背景技术
纳米脂质体是以磷脂为药物载体,将药物包封于磷脂双分子层而制得的粒径小于100nm的小单室脂质体(small unilamellar vesicles,SUVs)。相比于普通脂质体,纳米脂质体具有突出的纳米效应,即小尺寸效应与表面效应,有利于改善难溶性药物的生物利用度和吸收稳定性,提高药物的靶向作用,降低或减少药物对正常组织的损害,特别适合注射给药。
脂质体采用的制备方法有薄膜分散法、薄膜-超声波分散法、熔融法、冻融法、注入法、逆相蒸发法、复乳法等。由于这些方法需要使用大量的有机溶剂,需要进行复杂的后处理。更为关键的是,按传统方法制备的脂质体存在粒径较大,粒度分布不易控制等问题。
超临界流体快速膨胀法(RESS)是一种新型超细粒子制备与包覆技术,其过程是先将药物溶解在超临界CO2中,再通过喷嘴雾化喷出,经快速膨胀减压后,溶质因过饱和而析出固体微粒。由于磷脂必须分散在水溶液中才能自发形成脂质体,常规RESS过程并不适用脂质体形成,限制了其在脂质体形成的应用。中国专利“药物靶向脂质体的制备方法”(CN 1218746C)先将SOD药物形成乳浊液后,再利用超临界流体溶胀沉析药物。中国专利“化妆品脂质体制备方法”(CN1254550A)、“脂溶性药物脂质体生产工艺及榄香烯脂质体注射液”(CN1221607A)、“脂质体的生产工艺及设备”(CN148596A)都是将磷脂等原料等溶解在超临界CO2中后,释放压力之形成微粒后,在常压下加入分散液中以形成脂质体。上述专利尽管使用到了超临界CO2,但是脂质体膜材的溶解与分散是独立的两个步骤,未能充分利用超临界CO2高流动性、连续过程的优势。申请者提出一种苍术酮脂质体的制备方法(苍术酮脂质体及其制备方法,CN101703549A),将脂质体膜材与苍术酮溶解于超临界CO2/乙醇中,溶液经膨胀后分散缓冲溶液中,形成脂质体混悬液,使得超临界CO2介质中脂质体膜材、被包封药物的膨胀与分散一步完成。但是,受限于超临界CO2与水的相容性问题,单纯利用RESS技术在减小脂质体粒径还有一定局限,所制备脂质体的平均粒径在100nm左右,如进一步减小脂质体的粒径,直至50nm以下,还有一定困难。
超临界CO2微乳是把超临界CO2与微乳技术相结合而出现的一个崭新的领域。含有双尾结构的磷脂可在超临界CO2中自发形成反胶团,进而增溶少量水,形成热力学稳定的W/C(CO2包水)的微乳液,微乳粒子大小在10~100nm之间,其质点大小可受超临界CO2参数控制,从而为纳米材料的制备提供了模板。磷脂同时是构成脂质体的主要膜材,将磷脂在CO2中形成的W/C微乳液经过超临界快速膨胀后喷射进水相介质中,可在超临界CO2介质中均匀分散在水相中,获得分散性好、粒度分布均匀、平均粒度控制在100nm以下的纳米脂质体混悬液。
本申请将超临界流体微乳集成快速膨胀技术制备来制备纳米脂质体,相比于传统方法具有优势在于:(1)使用化学惰性的CO2为溶剂,操作条件温和,可以防止磷脂的氧化降解;(2)可以调节超临界CO2参数来控制微乳的质点大小或聚集分子层的厚度,为纳米脂质体形成提供了有效模板;(3)超临界流体的快速膨胀质量传递特性(如高扩散度和低粘度),有利于纳米级、粒度均匀的脂质体的分散、析出与收集。整体看来,该技术将超临界微乳模板技术与超临界快速膨胀沉析收集技术耦合起来,为超临界CO2介质中纳米脂质体的自组装和收集提供了一条新途径,具有技术与应用的新颖性和创造性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种超临界CO2流体制备纳米脂质体的方法。
根据本发明的目的,本方法利用脂质膜材在超临界CO2中形成的微乳液作为纳米脂质体组装的模板,并结合超临界快速膨胀技术收集脂质体,避免纳米脂质体在收集过程中的聚集现象,实现了纳米脂质体组装与收集过程的连续完成,以解决现有技术存在的脂质体容易团聚的不足之处。本发明所述制备纳米脂质体的方法,包括以下步骤:
1)在超临界反应釜内将一定量的脂质膜材与助表面活性剂溶解于超临界CO2中,并增溶一定量的蒸馏水形成超临界微乳液;
2)将所述超临界微乳液在设定的压力、温度条件下预膨胀后,以一定流速通过喷嘴快速喷射至超临界收集釜内的水相介质中,经分散并沉析,形成脂质体混悬液;
3)将CO2持续通过超临界收集釜,溶解并除去脂质体混悬液中的残余乙醇,经转子计量计计量后排空,收集超临界收集釜内的纳米脂质体混悬液。
所述脂质体膜材为磷脂酰胆碱;所述助表面活性剂为乙醇;所述水相介质为中性磷酸盐缓冲溶液(PBS)。
所述脂质膜材的用量为磷脂酰胆碱在CO2中的摩尔分数[x(PC)]计为3.8×10-4~2.3×10-3,优选6.9×10-4~1.9×10-3。
所述蒸馏水的用量为水在CO2中的摩尔分数[x(H2O)]计为0~3.1×10-1,优选9.4×10-2~2.3×10-1。
所述助表面活性剂的用量为乙醇在CO2中的摩尔分数[x(CH3CH2OH)]计为0~1.9×10-1,优选9.7×10-2~1.5×10-1。
所述预膨胀压力为10~30MPa,优选为25~30MPa。
所述预膨胀温度为323~343K,优选为333~338K。
所述超临界微乳液是以2~10L/min的流速喷射至PBS缓冲溶液,优选流速为2~5L/min。
所述脂质体平均粒径为28~774nm,在优选工艺条件下制备的脂质体的平均粒径在100nm以下,粒度分布窄而均匀。
与现有技术相比,本发明的特点和优点在于:
1)以磷脂为表面活性剂在超临界CO2中形成微乳,微乳液一方面作为脂质体形成的膜材,另一方面为脂质体的组装提供有效模板,通过调节超临界CO2参数来控制微乳的质点大小,进一步将脂质体粒径控制在100nm以内。
2)直接将磷脂的超临界溶液直接喷射进水相中能制备符合药典要求的脂质体,但是进一步制备粒径更小的纳米脂质体存在一定的困难。由于磷脂在CO2中形成的W/C微乳液与水、CO2亲和性较好,强化了CO2与水溶液的混合传质作用,解决了脂质膜材在缓冲液中不易扩散的问题,显著改善脂质体团聚现象,所制备的脂质体粒度分布窄而均匀。
3)将超临界微乳液与超临界CO2快速膨胀耦合起来,使脂质体的制备与收集在超临界CO2介质中连续完成,为进一步包封热敏性、不稳定药物创造了条件。
附图说明
图1显示本发明制备纳米脂质体的方法的一种实施方式的流程图,其中1CO2钢瓶;2热交换器1;3冷机;4高压泵1;5热交换器2;6反应釜;7液体储罐;8高压泵2;9回压调节阀;10热交换器3;11喷嘴;12收集釜;13转子流量计;14量筒
图2显示根据本发明方法制备的纳米脂质体的微观结构的透射电镜(TEM)图;
图3显示根据本发明方法制备的纳米脂质体的表面微观结构的扫描电镜(SEM)图;
图4显示根据本发明方法制备的纳米脂质体的粒度分布图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质,以下实施例用于详细说明本发明的技术内容,但不应理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1纳米脂质体的制备与测定
1.纳米脂质体的制备
磷脂酰胆碱,上海伯奥生物工程公司提供;
实验装置:江苏华安超临界反应装置,其中快速膨胀部件由华南理工大学现代化技术中心设计制造,反应釜容量为1L,收集釜容量为2L,最大承受压力35MPa,最高温度368K。
制备方法:在一种实施方式中,本发明制备纳米脂质体的方法可以在超临界CO2反应装置中完成,流程图如图1所示。具体步骤为:将22g磷脂酰胆碱[x(PC)=1.7×10-3]溶解于150mL乙醇[x(CH3CH2OH)=1.5×10-1]中,注入CO2流体反应釜6中,将PBS缓冲溶液500mL注入收集釜12中,封盖。打开CO2钢瓶,CO2气体经冷机3冷却成液体后,由高压计量泵4加压后进入反应釜6,反应釜的温度由换热器5控制。储罐7中的60mL蒸馏水[x(H2O)=1.9×10-1]由高压计量泵8按1mL/min速度注入反应釜。在预膨胀压力30MPa,预膨胀温度为338K下孵育2h,直至微乳液充分形成。收集釜12的压力设定为5MPa,温度设定为298K。控制超临界CO2沉析条件,快速释放压力,形成的微乳液随CO2经喷嘴11以5L/min的流速喷射进收集釜12,使脂质体均匀分散在PBS缓冲溶液中。喷射过程结束后,保持压力继续向收集釜中通入CO2,使混悬液中的乙醇随CO2流出收集釜,并经转子流量计13排空,收集制成的脂质体混悬液。
2.纳米脂质体的表征
实验仪器:JEM-1230透射电镜(TEM),日本电子公司;Hitachis-3400N扫描电子显微镜(SEM):日本日立公司,Malven Zetasizer Nano ZS动态激光纳米粒度分布仪,英国Malvern仪器公司。
测定方法:取脂质体1滴,稀释100倍后滴在铜网上,利用透射电镜对脂质体微观形态进行观察并拍照。同时取脂质体1滴,稀释100倍后滴在铜台上,真空冷冻干燥后喷金导电,利用扫描电镜对脂质体表面形态进行观察并拍照。再取脂质体一滴,稀释100倍后,动态激光纳米粒度分布仪测定脂质体的粒径。
对制备的纳米脂质体进行表征与粒径测定,脂质体的微观结构与表面形态如图2、图3所示,粒径及粒度分布见图4。表征结果显示,脂质体呈高度分散状态,微观呈清晰的双层膜结构,表面形态为球形或椭球形,呈现脂质体的典型微观特征。脂质体粒径为11.7~78.8nm,平均粒径为28.4nm,粒径分布呈单峰正态分布,优于中国药典关于纳米药物的质量标准。
实施例2磷脂用量对脂质体形成的影响
本实施例考察形成微乳所需磷脂用量[磷脂在超临界CO2摩尔分数,x(PC)]对纳米脂质体形成的影响。控制x(PC)为3.8×10-4~2.3×10-3,乙醇和水的用量分别设为x(CH3CH2OH)=1.5×10-1与x(H2O)=1.5×10-1,在预膨胀压力25MPa,预膨胀温度为333K下平衡2h。形成的超临界微乳液以2L/min喷射进缓冲溶液中,收集所制备的脂质体混悬液。按实施例1的方法与参数,测定所制备脂质体的平均粒径与粒径分布,结果如表1所示。
表1磷脂用量对纳米脂质体制备的影响
本实施例结果表明,当x(PC)低于3.8×10-4时候,不能形成胶团,此时形成的脂质体容易团聚,粒径较大,粒度分布也不均匀,显示有78.8~220nm,255~1280nm,4150~5560nm三个粒度分布峰。当磷脂浓度超过6.9×10-4,即达到临界胶团浓度(cmc)之上,形成胶团,进一步增溶水分形成微乳。微乳的形成提供了脂质体生长的模板,限制了脂质体生长的尺寸,脂质体的粒径下降,粒径分布也趋向均一。当x(PC)达到1.7×10-3,脂质体的粒径最小,且呈现58.8~190nm的单峰分布。随着x(PC)进一步增加,超过了磷脂在超临界CO2中溶解度后,再增加x(PC)对微乳形成无明显促进作用,脂质体粒径反而略为增加。因此,可以将磷脂的浓度控制在临界胶团浓度之上直至略高于磷脂溶解度的范围,即磷脂浓度优选为x(PC)=6.9×10-4~1.9×10-3。
实施例3蒸馏水用量对脂质体形成的影响
本例考察形成微乳所需水量[x(H2O)]对脂质体形成的影响。控制x(PC)=1.7×10-4,乙醇的用量为x(CH3CH2OH)=1.5×10-1,蒸馏水的用量x(H2O)为0~3.1×10-1,在预膨胀压力25MPa,预膨胀温度为333K下平衡2h。形成超临界微乳液CO2以2L/min速度喷射进缓冲溶液中,收集所制备的脂质体混悬液。按实施例1的方法与参数,测定制备脂质体的平均粒径与粒径分布,结果如表2所示。
表2微乳形成所需水量对纳米脂质体制备的影响
本实施例结果表明,蒸馏水在超临界CO2中的摩尔分数对超临界微乳的形成有显著影响。在没水存在或者加入水量较少的情况下,溶解在超临界CO2中的磷脂不能形成微乳。此时,由于超临界CO2与水相容性不好,直接将磷脂的超临界溶液喷射进缓冲溶液容易造成喷嘴的堵塞,脂质体也容易团聚,并且呈现双峰分布。当x(H2O)达到9.4×10-2后,在乙醇的助表面活性作用下,磷脂酰胆碱极性头朝向水,非极性尾舒展于超临界CO2中,增溶水形成W/C微乳。W/C微乳与水、超临界CO2都有较好的相容性,不仅能均匀分散在超临界CO2中,而且在喷射过程中能均匀分散在缓冲溶液中,有利于磷脂充分水化形成脂质体,此时脂质体粒径逐渐减小,分布呈单峰分布。当x(H2O)为1.9×10-1时,磷脂在乙醇作用下,增溶水形成热力学稳定的微乳,同时微乳液在缓冲溶液中的分散状况达到较理想状态,脂质体的平均粒径为84nm,粒度分布为43.8~164nm,呈现单峰正态分布。随着微乳增溶水量的继续增加,微乳发生膨胀,脂质体粒径略有增加。直至当x(H2O)增加到3.1×10-1后,超过了微乳的最大溶水量,超临界微乳相产生相态分离,一部分微乳相重新分为水相和超临界CO2相。此时脂质体形成过程发生转折,粒径也随之增大,重新出现多峰分布。因此,x(H2O)优选为9.4×10-2~2.3×10-1,此时形成均一的超临界CO2微乳相,有利于通过快速膨胀过程收集到粒径较小的脂质体。
实施例4助表面活性剂对脂质体制备的影响
本例考察形成微乳所需助表面活性剂用量对脂质体形成的影响。控制x(PC)=1.7×10-4,蒸馏水的用量x(H2O)=1.9×10-1,乙醇的用量x(CH3CH2OH)为0~1.9×10-1,在预膨胀压力25MPa,预膨胀温度为333K下平衡2h。形成的微乳液随CO2以2L/min的速度喷射进缓冲溶液中,收集所制备的脂质体混悬液。按实施例1的方法与参数,测定制备脂质体的平均粒径与粒径分布,结果如表3所示。
本实施例结果表明,在没有乙醇存在时,磷脂在超临界CO2溶解度很小,不能增溶水形成微乳。此时直接将磷脂的超临界溶液喷射进缓冲溶液中,与水相容性较差,形成的脂质体粒子相互碰撞形成μm级别的大粒子。加入乙醇后,增大了磷脂与超临界CO2的分子间相互作用力。乙醇在超临界CO2/磷脂的界面中产生混合吸附,降低了超临界CO2/磷脂的界面张力。同时乙醇产生溶剂化作用,使磷脂的非极性尾的缔合能力减弱,能更好地舒展于超临界CO2中,促进了微乳的形成,脂质体的粒径迅速减小。当x(CH3CH2OH)为1.5×10-1时,乙醇对微乳形成的助表面活性较为显著,脂质体粒径粒度分布窄而均匀。但当x(CH3CH2OH)高于1.9×10-1时,过多的乙醇会破坏脂质体的稳定结构,造成脂质体膜流动性以及通透性增加,使脂质体融合,重新出现μm级粒子的分布。因此,优选共溶剂乙醇的用量x(CH3CH2OH)为9.7×10-2~1.5×10-1。
表3乙醇用量对纳米脂质体制备的影响
实施例5预膨胀压力对纳米脂质体制备的影响
本实施例考察预膨胀压力对脂质体制备的影响。控制x(PC)=1.7×10-4,蒸馏水的用量x(H2O)=1.9×10-1,乙醇的用量x(CH3CH2OH)=1.5×10-1,在预膨胀压力10~30MPa,预膨胀温度为333K下平衡2h。形成的微乳液随CO2以2L/min喷射进缓冲溶液中,收集所制备的脂质体混悬液。按实施例1的方法与参数,测定制备脂质体的平均粒径与粒径分布,结果如表4所示。
本实施例结果表明,在较低压力下,磷脂在超临界CO2溶解度小,不易形成微乳,制得的脂质体混悬液中有大量磷脂块,出现了μm级别的大粒子分布。当压力增加到15MPa时,超临界CO2对磷脂的溶解度显著增大,CO2与磷脂分子之间作用力增大,磷脂在超临界CO2/H2O界面相的吸附量Γs增大,形成反胶团,脂质体尺寸粒径迅速减下至180nm。随着压力的进一步提高,克服CO2/水界面压力差做功,更多的水被增溶于胶团的内核中,反胶团逐渐膨胀为W/C的微乳。此时,形成脂质体的尺寸受到模板的限制,在喷射过程中保持了纳米尺寸的脂质体的粒度分布与形貌。当压力增大到25MPa后,脂质体的平均粒径下降到100nm以下。限于实验设备最大压力的限制,优选预膨胀压力为25~30MPa,此时粒径小于100nm,并且呈现单峰正态分布。
表4超临界CO2预膨胀压力对脂质体制备的影响
实施例6预膨胀温度对纳米脂质体制备的影响
本实施例考察预膨胀温度对脂质体制备的影响。控制x(PC)=1.7×10-4,蒸馏水的用量x(H2O)=1.9×10-1,乙醇的用量x(CH3CH2OH)=1.5×10-1,在预膨胀压力30MPa,预膨胀温度为323~343K下平衡2h。形成的微乳液随CO2以2L/min喷射进缓冲溶液中,收集所制备的脂质体混悬液。按实施例1的方法与参数,测定制备脂质体的平均粒径与粒径分布,结果如表5所示。
表5超临界CO2预膨胀温度对脂质体制备的影响
本实施例结果表明,脂质体的物理性质与制备温度有密切关系。温度对脂质体的形成存在两种对抗效应:一方面,温度升高,增加了磷脂极性头之间的相互排斥,使更多的水能进入胶团内核形成微乳,有利于脂质体粒径的控制。另一方面温度升高,流体密度减小,CO2与磷脂的作用减弱,其吸附到CO2/H2O界面的推动力减小,使得磷脂在CO2/H2O界面的密度下降,不利于微乳的形成。因此,温度对对脂质体的影响取决于哪种效应占主导。当温度在333~338K,极性头的排斥效应占主导,表现为脂质体粒径减小,分布均匀。当温度高于338K,不利于微乳形成的效应占主导,表现为脂质体粒径增大的趋势。因此,超临界微乳制备脂质体存在一个温度区间,优选预膨胀温度为333K~338K时,所制备脂质体粒径在100nm以下,且粒径分布窄而均匀。
实施例7超临界微乳液喷射速度对纳米脂质体制备的影响
本实施例考察超临界溶液喷射速度对脂质体制备的影响。控制x(PC)=1.7×10-4,蒸馏水的用量x(H2O)=1.9×10-1,乙醇的用量x(CH3CH2OH)=1.5×10-1,在预膨胀压力30MPa,预膨胀温度为338K下平衡2h,形成超临界微乳。超临界微乳液以2L/min~10L/min的速度喷射进PBS缓冲溶液中,收集所制备的脂质体混悬液。按实施例1的方法与参数,测定制备脂质体的平均粒径与粒径分布,结果如表6所示。
表6超临界微乳液喷射速度对纳米脂质体制备的影响
实施例结果说明,相比较于较小的流速,超临界微乳液保持较高的流速喷射进液相介质,有利于两相之间的传递,脂质体的分散性更好,但过高的流速又会在喷射过程中产生大量的泡沫,泡沫的溢出将导致脂质体粒子之间的碰撞。优选超临界微乳液流速为2~5L/min,脂质体的粒径较小,且粒度分布窄而均匀。
实施例1~7表明,超临界CO2微乳液耦合快速膨胀技术提供了一条热脂质体组装与收集的一体化方法,有效克服了传统方法制备脂质体不够稳定,易于团聚的缺陷,优选工艺下所制备的脂质体的粒径小于50nm,优于国家药典优于中国药典关于微囊药物的质量标准。
Claims (1)
1.一种超临界CO2流体制备纳米脂质体的方法,包括以下步骤:
1)在超临界反应釜内将一定量的脂质膜材与助表面活性剂溶解于超临界CO2中,并增溶一定量的蒸馏水形成超临界微乳液;
2)将所述超临界微乳液在设定的压力、温度条件下预膨胀后,以一定流速通过喷嘴快速喷射至超临界收集釜内的水相介质中,经分散并沉析,形成脂质体混悬液;
3)将CO2持续通过超临界收集釜,溶解并除去脂质体混悬液中的残余乙醇,经转子计量计计量后排空,收集超临界收集釜内的脂质体混悬液;
其中所述脂质膜材为磷脂酰胆碱;所述助表面活性剂为乙醇;所述水相介质为中性磷酸盐缓冲溶液;
其中所述脂质膜材的用量为磷脂酰胆碱在CO2中的摩尔分数计为6.9×10-4~1.9×10-3,助表面活性剂的用量为乙醇在CO2中的摩尔分数计为9.7×10-2~1.5×10-1,蒸馏水的用量为水在CO2中的摩尔分数计为9.4×10-2~2.3×10-1;
其中所述预膨胀压力为25~30MPa;预膨胀温度为333~338K;所述超临界微乳液是以2~5L/min的流速喷射至水相介质中。
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CN106727327A (zh) * | 2016-12-31 | 2017-05-31 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种常山碱脂质体及其制备方法 |
CN110051649B (zh) * | 2018-01-19 | 2021-08-17 | 深圳大学 | 超临界二氧化碳膨胀溶液结晶制备脂质纳米粒的方法 |
CN110051648A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-26 | 深圳大学 | 一种提高脂质纳米载体载药性能的方法 |
CN109432008A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-08 | 河南工业大学 | 一种纳米脂质体的制备方法 |
CN112741782A (zh) * | 2019-10-31 | 2021-05-04 | 湖北健翔生物制药有限公司 | 一种含GHK-Cu脂质体的化妆品片剂 |
CN112007584A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-12-01 | 胡勇刚 | 一种油脂的超临界颗粒制备工艺 |
CN112641761A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-13 | 厦门金达威生物科技有限公司 | 一种稳定型nmn缓释微丸及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101001609A (zh) * | 2004-08-11 | 2007-07-18 | 柯尼卡美能达医疗印刷器材株式会社 | 含脂质体制剂的制造方法 |
CN101703549A (zh) * | 2009-12-08 | 2010-05-12 | 深圳大学 | 苍术酮脂质体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006069930A (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | リポソームおよびその前駆体エマルション混合物 |
-
2010
- 2010-09-29 CN CN 201010297180 patent/CN101972228B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101001609A (zh) * | 2004-08-11 | 2007-07-18 | 柯尼卡美能达医疗印刷器材株式会社 | 含脂质体制剂的制造方法 |
CN101703549A (zh) * | 2009-12-08 | 2010-05-12 | 深圳大学 | 苍术酮脂质体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JP特开2006-69930A 2006.03.16 |
朱志鑫等.超临界CO2微乳体系及其应用.《化学工业与工程》.2005,第22卷(第5期),第377页第1栏至第379页第3栏. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101972228A (zh) | 2011-02-16 |
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