CN101199481B - 一种固体脂质纳米粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种固体脂质纳米粒的制备方法：以难溶于水的脂质溶入人体可接受、与水互溶的有机溶剂中得到的浓度0.05～50mg/mL的脂质溶液为油相，以易溶于水的浓度为0.1～10mg/mL的表面活性剂水溶液为水相，将油相流体和水相流体在微通道中汇合，控制水相流速为0.1～1m/s、油相流速为0.01～0.5m/s，且水相与油相流速比为1∶5～30∶1，待微通道内流体流动稳定后收集出口处的流体，得到固体脂质纳米粒的悬浮液。本发明方法避免了高温高压操作，工艺简单，步骤少，SLN的粒度小且在一定范围内可控，规模化生产十分容易。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种制备固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)的方法，尤其是一种利用带有内管或支管的微通道分别形成水相和油相，再让两相接触传质而制备得到固体脂质纳米粒的方法。
(二)背景技术
固体脂质纳米粒是一种纳米尺度的载药系统，它以具有生理相容性和生物可降解性的高熔点天然或合成固体脂质为材料制备得到。SLN相对于传统载药系统(微乳、脂质体和聚合物纳米粒)来说具有良好的生理相容性、稳定性、靶向性、可缓控释性等优点，适合口服、静脉注射、经皮给药、肺部给药、眼部给药等多种用药途径，因而具有广阔的应用前景。
制备固体脂质纳米粒最经典的方法为高压乳匀法和微乳法。高压乳匀法分热匀法和冷匀法，这两种方法都需经高压匀质，步骤复杂，前者不能处理热敏性和不稳定药物，后者所得的SLN粒径大且分布范围宽，通常SLN粒径在200～1000nm；微乳法虽然制备设备简单，能耗低，但是由于存在微乳稀释分散过程使所得分散液固含量低，且需要使用大量的乳化剂和辅助乳化剂。还有一些其它制备方法，但都存在明显的缺陷，如溶剂乳化扩散法所得的SLN分散体浓度较低，需借助于超滤或冻干浓缩；超声分散法容易引起金属污染，且易于出现微米级颗粒；溶剂乳化挥发法存在有机溶剂难除尽的问题，增大了药物毒性。总体说来，以上方法还都存在脂质固化析出过程精确控制较难的问题。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种简便安全地制备粒径小于300nm且粒径在一定范围内可控的固体脂质纳米粒的方法。
本发明采用的技术方案是：
一种固体脂质纳米粒的制备方法，所述方法包括：以难溶于水的脂质溶入人体可接受、与水互溶的有机溶剂中得到的浓度0.05～50mg/mL的脂质溶液为油相，以溶有表面活性剂0.1～10mg/mL的水溶液为水相，所述的表面活性剂易溶于水，将油相和水相注入微通道中汇合，控制水相流速为0.01～1m/s、油相流速为0.01～0.5m/s，且水相与油相流速比为1∶5～30∶1，微通道内流体流动稳定后收集出口处的流体，得到固体脂质纳米粒的悬浮液。本发明中采用的原料，如脂质、有机溶剂、表面活性剂，均为本领域常见可用于固体脂质纳米粒的原料。
两相流体在接触前各有大于所经微通道内径30倍以上的流道作为稳定段，为使两相充分接触传质，油相和水相在微通道中汇合后，流经的微通道长度通常也为微通道内径的30倍以上。也可同时注入与油相和水相均不发生反应的气体，如氮气、空气等，以形成间歇弹状流，防止纳米颗粒在管壁沉积，实现连续操作。
制备固体脂质纳米粒基材脂质包括三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、部分甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、脂肪酸(如硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸等)、甾体类(胆固醇等)和某些蜡类(如微晶石蜡、鲸酯蜡、棕榈酸蜡等)。通常根据所制备SLN负载的药物的不同理化性质，来选择适宜的基材脂质，另外，也可以通过几种不同类型的基材来达到稳定SLN的目的。室温时为液态的脂质也在SLN基材选择范围之内。
SLN的分散可用表面活性剂来稳定，使SLN表面排列着双亲性物质，其憎水部分伸入颗粒核心，亲水部分朝向周围的分散介质。因此，水溶性小的物质可以包入SLN内，形成胶体给药系统，水溶性大的物质也可以进行修饰(如酯化)后，增加脂溶性，包入SLN中。
本发明中，所述难溶于水的脂质为下列之一或其混合物：①硬脂酸、②棕榈酸、③、三棕榈酸甘油酯、④三硬脂酸甘油酯、⑤三肉豆蔻酸甘油酯、⑥softisan100、⑦softisan142、⑧softisan154。
所述人体可接受、与水互溶的有机溶剂为下列之一：①乙醇、②异丙醇、③丙酮、④乙酸乙酯。
所述表面活性剂为下列之一：①聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、②聚山梨酯、③脂肪酸山梨坦。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，又称为泊洛沙姆(Poloxamer)，商品名为普朗尼克(Pluronic)，通式为HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH，相对分子量可在1000～14000，聚氧丙烯基团比例增加，则亲水性增加，Poloxamer188(Pluronic F68)是一种O/W型乳化剂，是目前可用于静脉乳剂的极少数乳化剂之一；聚山梨酯商品名为吐温(Tween)，是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，其结构与脂肪酸山梨坦比，增加了聚氧乙烯基团，亲水性大大提高，HLB值在8以上，可用作增溶剂、分散剂、润湿剂及O/W型乳化剂，与司盘的命名相对应，有吐温(聚山梨酯)20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85等多种；脂肪酸山梨坦商品名为司盘(Span)，是失水山梨醇脂肪酸酯，分为司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等。
所述表面活性剂优选为下列之一：①泊洛沙姆188、②吐温80、③司盘80、④吐温60、⑤司盘60、⑥吐温20。
所述微通道内径为0.1～3mm，所述微通道内设置有内径为0.01～0.5mm、外径为0.05～1mm的内管(该内管外径小于所述微通道内径)，油相从内管注入，水相从微通道注入，油相和水相在微通道内汇合。
通常的，内管伸入微通道的长度为内管内径的30倍以上，微通道与内管伸入微通道长度的差值为微通道内径的30倍以上，即油相和水相在汇合前后流经适当的距离，以满足充分接触传质的要求。
微通道在注入水相的同时可注入与油相和水相均不发生反应的气体，如氮气、空气等，控制流速在0.01～1m/s，以形成弹状流。
所述微通道内径(水力学直径)为0.01～1mm，所述微通道设置有内径(水力学直径)0.01～0.8mm的旁路支管，至少有一条支管用来注入油相，油相从支管注入，水相从微通道注入，油相和水相在微通道内汇合。
所述微通道设置有两条支管，从靠近微通道入口的支管注入油相，从靠近微通道出口的支管注入与油相和水相均不发生反应的气体，如氮气、空气等，控制流速在0.01～1m/s，以形成弹状流。
具体的，所述微通道可为在一块基板上加工得到的微通道网络，所述微通道网络由一条主道和一条或多条支道组成，主道和支道均为直线型通道，且两者相通，支道与主道水平0°的夹角为0～150°。主道的水力学直径为0.01～1mm，支道的水力学直径为0.01～0.8mm，支道与主道交叉点距主道入口及支道相互之间的间隔距离均为主道直径的30倍以上。
与现有SLN制备技术相比，本发明方法利用微通道提供流场稳定的水相和油相，通过优化组合微通道结构和两相的流速，使得两相在浓度场分布均匀、过程稳定的条件下进行传质，生成的SLN粒径小且在一定范围内可控。由于微通道内单位体积流体的表面积远大于大尺寸装置，有机溶剂扩散速度快，所需两相接触时间短，因此生产过程不需要搅拌，制备条件温和，避免了高温高压等操作。由于该制备过程采用连续生产方式，且成粒过程在密闭条件下进行，所得SLN被污染可能性明显减少。另外，由于所用溶剂为毒性小且易于除尽的有机溶剂，所得SLN更安全可靠。
本发明方法的有益效果主要体现在：工艺简单，步骤少，过程易于控制，SLN的粒度小且在一定范围内可控，由于实现连续操作，规模化生产十分容易。此外，由于操作中避免高温高压，不会引起热敏等问题，操作过程对药物影响很小，保证了所得产品的安全性。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
将内径为0.2mm、外径为0.49mm的毛细管插入内径为0.65mm的玻璃管制成同心微通道，玻璃管长度为618mm，毛细管伸入玻璃管内的长度为100mm。向毛细管内注入浓度为10mg/mL(softisan100/异丙醇，softisan100由沙索(中国)化学有限公司提供)的油相，控制流速为0.0526m/s，向玻璃管内注入1mg/mL poloxamer188水溶液(水相)，控制流速为0.1052m/s，即水相相对于油相的流速为2∶1。待两相流动稳定后采集样品，经激光粒度分析仪(MS2000，下同)检测，所得SLN平均粒径为204nm。
实施例2：
将内径为0.11mm、外径为0.49mm的毛细管插入内径为0.95mm的玻璃管制成同心微通道，玻璃管长度为618mm，毛细管伸入玻璃管内的长度为100mm。向毛细管内注入浓度为8mg/mL(softisan142+三硬脂酸甘油酯/乙醇，溶质的质量比1∶0.2，softisan142由沙索(中国)化学有限公司提供)的油相，控制流速为0.0526m/s，向玻璃管内注入浓度为1mg/mL的poloxamer188水溶液，控制流速为0.2104m/s，即水相相对于油相的流速为4∶1。待两相流动稳定后采集样品，经激光粒度分析仪检测，所得SLN平均粒径为150nm。
实施例3：
将内径为0.11mm、外径为0.49mm的毛细管插入内径为3mm的玻璃管制成同心微通道，玻璃管长度为618mm，毛细管伸入玻璃管内的长度为100mm。向毛细管内注入浓度为0.05mg/mL(softisan154/乙醇，softisan154由沙索(中国)化学有限公司提供，)的油相，控制流速为0.263m/s，向玻璃管内注入浓度为10mg/mL的poloxamer188水溶液，控制流速为0.0526m/s，即水相相对于油相的流速为1∶5。待两相流动稳定后采集样品，经激光粒度分析仪检测，所得SLN平均粒径为98nm。
实施例4：
将内径为0.5mm、外径为0.79mm的毛细管插入内径为0.95mm的玻璃管制成同心微通道，玻璃管长度为1000mm，毛细管伸入玻璃管内的长度为100mm。向毛细管内注入浓度为1mg/mL(softisan100/乙醇，softisan100由沙索(中国)化学有限公司提供，)的油相，控制流速为0.0526m/s，向玻璃管内注入浓度为1mg/ml的吐温80水溶液，控制流速为0.632m/s，即水相相对于油相的流速为12∶1。待两相流动稳定后采集样品，经激光粒度分析仪检测，所得SLN平均粒径为131nm。
实施例5：
在厚度为0.6mm的基板上切割得到由一条主道和一条支道组成的微通道网络，主道与支道互相垂直。用带紧固功能和进出口连接的两块盖板压紧形成封闭通道，其中主道宽0.6mm，高0.6mm，长340mm，支道宽0.35mm，高0.6mm，长30mm，支道入口距主道入口60mm向支道内注入浓度为4mg/mL(三棕榈酸甘油酯/乙醇)的油相，控制流速为0.05m/s，向主道内注入浓度为1.5mg/ml的吐温60水溶液，控制流速为0.2m/s，即水相相对于油相的流速为4∶1。待两相流动稳定后采集样品，经激光粒度分析仪检测，所得SLN平均粒径为235nm。
实施例6：
在厚度为0.3mm的基板上切割得到由一条主道和一条支道组成的微通道网络，主道与支道互相垂直。用带紧固功能和进出口连接的两块盖板压紧形成封闭通道，其中主道宽0.4mm，高0.3mm，长340mm，支道宽0.25mm，高0.3mm，长30mm，支道入口距主道入口60mm。向支道内注入浓度为50mg/mL(softisan100+硬酯酸/丙酮，溶质的质量比1∶0.5，softisan100由沙索(中国)化学有限公司提供)的油相，控制流速为0.01m/s，向主道内注入浓度为10mg/mL的span80水溶液，控制流速为0.3m/s，即水相相对于油相的流速为30∶1。待两相流动稳定后采集样品，经激光粒度分析仪检测，所得SLN平均粒径为285nm。
实施例7：
在厚度为0.1mm的基板上切割得到由一条主道和两条支道组成的微通道网络，主道与支道互相垂直，两支道互相平行。用带紧固功能和进出口连接的两块盖板压紧形成封闭通道，其中主道宽0.3mm，高0.2mm，长340mm，两支道结构均为宽0.2mm，高0.1mm，长30mm。向主道内注入浓度为2mg/mL的司盘60水溶液，控制流速为0.05m/s。前一支道入口距主道入口60mm，向其中注入浓度为4mg/mL(棕榈酸/乙酸乙酯)的油相，控制流速为0.01m/s，即水相相对于油相的流速为5∶1。后一支道离主道入口100mm，向其中注入氮体，控制气速为0.01m/s，待流动稳定后采集样品，经激光粒度分析仪检测，所得SLN平均粒径为90nm。
Claims (10)
1.一种固体脂质纳米粒的制备方法，所述方法包括：以难溶于水的脂质溶入人体可接受、与水互溶的有机溶剂中得到的浓度0.05～50mg/mL的脂质溶液为油相，以溶有表面活性剂0.1～10mg/mL的水溶液为水相，所述的表面活性剂易溶于水，将油相和水相注入微通道中汇合，控制水相流速为0.1～1m/s、油相流速为0.01～0.5m/s，且水相与油相流速比为1∶5～30∶1，微通道内流体流动稳定后收集出口处的流体，得到固体脂质纳米粒的悬浮液；所述油相和水相流体在接触前的流道长度为所述微通道内径30倍以上，油相和水相在微通道中汇合后，流经的微通道长度为微通道内径的30倍以上。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述难溶于水的脂质为下列之一：①硬脂酸、②棕榈酸、③三棕榈酸甘油酯、④三硬脂酸甘油酯、⑤三肉豆蔻酸甘油酯、⑥softisan100、⑦softisan142、⑧softisan154。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述人体可接受、与水互溶的有机溶剂为下列之一：①乙醇、②异丙醇、③丙酮。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为下列之一：①聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、②聚山梨酯、③脂肪酸山梨坦。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为下列之一：①泊洛沙姆188、②吐温80、③司盘80、④吐温60、⑤司盘60、⑥吐温20。
6.如权利要求1～5之一所述的制备方法，其特征在于：所述微通道内径为0.1～3mm，所述微通道内设置有内径为0.01～0.5mm、外径为0.05～1mm的内管，油相流体从内管注入，水相流体从微通道注入，油相流体和水相流体在微通道内汇合。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：微通道在注入水相同时注入与油相和水相均不发生反应的气体，所述气体的流速控制在0.01～1m/s。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述与油相和水相均不发生反应的气体为氮气或空气。
9.如权利要求1～5之一所述的制备方法，其特征在于：所述微通道水力学直径为0.01～1mm，所述微通道设置有水力学直径为0.01～0.8mm的旁路支管，至少有一条支管用来注入油相，水相流体从微通道注入，油相和水相在微通道内汇合。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述微通道设置有两条支管，从靠近微通道入口的支管注入油相，从靠近微通道出口的支管注入与油相和水相均不发生反应的气体，控制流速在0.01～1m/s。
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