CN101627970A - 一种药物固体脂质纳米颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米药物载体及其制备方法，该方法利用静态混合器作为乳化装置，可极大地强化微观混合与微观传质，并通过控制混合器温度连续生产制备粒度分布均匀的纳米级固体脂质颗粒，提高了产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种固体脂质纳米颗粒的制备方法，特别涉及一种药物固体脂质纳米颗粒的制备方法。
背景技术
纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，可增强药物靶向性，改善药物的稳定性。药物与载体的结合，使得药物的体内过程不再仅仅依赖于药物本身的性质，而在很大程度上取决于载体系统的性能。载体系统的适当选择是活性药物可以按照药物治疗的特殊需要可控及局域性的释放。
目前广泛研究的纳米载体包括纳米脂质体，各种聚合物纳米粒，固体脂质纳米粒，药质体，纳米乳剂，聚合物胶束等。其中，固体脂质纳米粒(SolidLipid Nanoparticles，SLN)是20世纪90年代初发展起来的新型胶体给药系统。它是以具有生理相容性和生物可降解性的、高熔点的天然或合成固体脂质为骨架材料所制成的纳米尺度的载药系统，其主要优点表现在：(1)具有良好的生理相容性；(2)提高不稳定药物的稳定性；(3)具有缓控释、靶向、长效的作用；(4)对亲脂性药物具有较高的包封率，也可通过工艺调整，包封亲水性药物；(5)不仅仅适合于静脉注射，还可用于口服、皮肤局部、肺部、眼部等多种途径给药；(6)有适合于工业大生产的生产方式。
目前文献中报导的固体脂质纳米粒(SLN)的制备方法包括：高压均质法，微乳化法，溶剂扩散法，热融分散法，薄膜-乳化分散法等方法。其中目前只有高压均质法比较适合工业化生产，已有符合GMP规范的生产线建立。高压均质法包括热乳均法和冷乳均法。热乳均法制备得到的固体脂质纳米粒(SLN)粒度较小，分布均匀，但高温易引起敏感性药物的降解，不适合于热不稳定性的药物。而冷乳均法可以克服上述不足，但冷乳均法制备得到的固体脂质纳米粒(SLN)粒径较大且分布较宽。另外，高压乳均法的设备费用较高，并且生产过程中需要高压，加快了设备某些零部件的损耗。虽然已有符合GMP规范的生产线建立，但目前其生产能力仅有2-10kg/h。而其他的方法在放大到工业化生产上都存在一定的问题。
静态混合器是一种没有运动部件的高效混合设备。在石油炼油、化工行业、矿冶、塑料挤出和环保等部门被广泛应用。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物固体脂质纳米颗粒的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现：
本发明固体脂质纳米颗粒的制备方法包括如下步骤：
分别称量脂质基材和乳化剂，两者重量比为脂质基材∶乳化剂＝1∶0.1-1∶10；加热脂质基材至高于其熔融温度5-15℃，得液态油相；称量被脂质基材负载的药物，该药物与脂质基材的重量比为1∶10-1∶200，将该药物加到液态油相中，搅拌至该药物在油相中完全溶解；若乳化剂为油溶性，将乳化剂加入到油相中，溶解，将溶有药物及乳化剂的油相与同温度的水混合，水的质量为油相质量的10-200倍；若乳化剂为水溶性，将乳化剂加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有药物的油相与溶有乳化剂的水相混合，水的质量为油相质量的10-200倍；在100-100rpm的转速下搅拌5-30分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于脂质基材熔点5-10℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或根据粒度需要，乳液从出口流出后返回进口，多次循环经过静态混合器，充分乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或将纳米级固体脂质颗粒悬浮液冻干，得到纳米级固体脂质颗粒。
本发明固体脂质纳米颗粒的制备方法优选如下步骤：
分别称量脂质基材和乳化剂，两者重量比为脂质基材∶乳化剂＝1∶0.5～1∶5；加热脂质基材至高于其熔融温度14℃，得液态油相；称量被脂质基材负载的药物，该药物与脂质基材的重量比为1∶120～1∶180，将该药物加到液态油相中，搅拌至该药物在油相中完全溶解；若乳化剂为油溶性，将乳化剂加入到油相中，溶解，将溶有药物及乳化剂的油相与同温度的水混合，水的质量为油相质量的180倍；若乳化剂为水溶性，将乳化剂加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有药物的油相与溶有乳化剂的水相混合，水的质量为油相质量的180倍；在100-1000rpm的转速下搅拌20分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于脂质基材熔点5-10℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或根据粒度需要，乳液从出口流出后返回进口，多次循环经过静态混合器，充分乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或将纳米级固体脂质颗粒悬浮液冻干，得到纳米级固体脂质颗粒。
本发明固体脂质纳米颗粒的制备方法优选如下步骤：
分别称量脂质基材和乳化剂，两者重量比为脂质基材∶乳化剂＝1∶5～1∶9；加热脂质基材至高于其熔融温度6℃，得液态油相；称量被脂质基材负载的药物，该药物与脂质基材的重量比为1∶20～1∶80，将该药物加到液态油相中，搅拌至该药物在油相中完全溶解；若乳化剂为油溶性，将乳化剂加入到油相中，溶解，将溶有药物及乳化剂的油相与同温度的水混合，水的质量为油相质量的30倍；若乳化剂为水溶性，将乳化剂加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有药物的油相与溶有乳化剂的水相混合，水的质量为油相质量的30倍；在100-1000rpm的转速下搅拌10-30分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于脂质基材熔点5-10℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或根据粒度需要，乳液从出口流出后返回进口，多次循环经过静态混合器，充分乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或将纳米级固体脂质颗粒悬浮液冻干，得到纳米级固体脂质颗粒。
其中所述的药物主要是指热不稳定性药物。
其中所述脂质基材为三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasan112、三肉豆蔻酸甘油酯dynasan114、三棕榈酸甘油酯dynasan116、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯imwitor900、二十二酸单甘油酯，二十二酸双甘油酯和二十二酸三甘油酯的混合物compritol888、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、二十二烷酸、胆固醇、微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯dynasan118或鲸蜡醇棕榈酸酯，优选硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或三辛酸甘油酯；其中所述的乳化剂为：泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407、泊洛沙姆908、吐温80、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、大豆磷脂、蛋黄磷脂、卵磷脂或丁醇，优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407、泊洛沙姆908、吐温80、胆酸钠或泊洛沙姆与磷脂的混合物。
附图说明
图1：丙酸倍氯米松固体脂质纳米颗粒粒度分布图；
图2：空白固体脂质纳米颗粒粒度分布图；
图3：雷公藤内酯醇固体脂质纳米颗粒粒度分布图；
图4：水飞蓟素固体脂质纳米颗粒粒度分布图。
本发明利用静态混合器作为乳化装置，可极大地强化微观混合与微观传质，并通过控制混合器温度连续生产粒度分布均匀的纳米级固体脂质颗粒；用该方法制备得到的固体脂质纳米粒(SLN)不但粒度较小，分布均匀，而且适用于热不稳定性的药物，不会导致高温引起的药物降解；另外该方法与高压乳均法相比有明显优势，比如，在同样每小时处理量20升情况下，高压乳均法的设备成本为30万元，而静态混合器法成本小于2万元。在工艺操作方面，静态混合器法也相对简单。同时避免了高压乳均法的管路积液。静态混合器法设备费用低，处理量大，更适合大工业化生产。
下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 用静态混合器制备的固体脂质纳米颗粒平均粒径测量实验
固体脂质纳米颗粒平均粒径的测量方法：取少量混悬液加去离子水稀释，超声分散10min，取适量分散液使用Malvern Zetasizer3000 HS型粒度分布仪测量固体脂质纳米颗粒的粒度分布。
结论：1、丙酸倍氯米松固体脂质纳米颗粒平均粒径531.1nm，粒度分布图如说明书图1所示；
2、空白固体脂质纳米颗粒，平均粒径为330nm，粒度分布图如说明书图2所示；
3、雷公藤内酯醇固体脂质纳米颗粒平均粒径569.1nm，粒度分布图如说明书图3所示；
4、水飞蓟素固体脂质纳米颗粒平均粒径403.0nm，粒度分布图如说明书图4所示。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
具体实施方式
实施例1：
称取单硬脂酸甘油酯80g，放置于75±5℃水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取丙酸倍氯米松1g，将丙酸倍氯米松溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取8g泊洛沙姆407作为乳化剂，溶于同温度的水中。将溶有药物的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳；然后将粗乳通过泵打入静态混合器，保证粗乳在通过静态混合器时温度保持在75±5℃。粗乳经过静态混合器进一步乳化至超细乳后从出口流出，并快速降温至0～4℃，是脂质基材凝固，并将所溶药物同时析出，药物包覆在固体脂质中，得到纳米级固体脂质颗粒悬浮液。
实施例2：
称取单硬脂酸甘油酯100g，放置于70±5℃水浴中至硬脂酸熔融，另称取20g泊洛沙姆188作为乳化剂将其溶于同温度的水中。将油相与水相相混合，1000rpm转速下保持70±5℃搅拌20分钟，形成粗乳；将粗乳通过泵打入静态混合器，静态混合器做好保温，保证乳液离开静态混合器是温度保持在70±5℃。从出口流出的乳液重新接回泵入口，使乳液循环5次经过静态混合器，最后乳液流出静态混合器后，迅速冷却至0～4℃，得到空白纳米级固体脂质颗粒，平均粒径为330nm。
实施例3：
称取三辛酸甘油酯100g，雷公藤内酯醇6g，将三辛酸甘油酯放置于80±5℃的水浴中至三辛酸甘油酯熔融，再将雷公藤内酯醇加入的熔融的三辛酸甘油酯中搅拌至药物全部溶解。另称取5g泊洛沙姆F68加入到同温度热水中，将泊洛沙姆溶解。将油相与水相混合，保持温度，在500rpm转速下搅拌30分钟，形成粗乳，将粗乳由泵打入静态混合器中，经过静态混合器乳化后形成超细乳，超细乳离开静态混合器后迅速冷却至0～4℃，平均粒径569.1nm。
实施例4：
称取硬脂酸100g，水飞蓟素5g，注射用大豆卵磷脂2g，将硬脂酸与大豆卵磷脂放入到75±5℃的水浴中至硬脂酸与大豆卵磷脂熔融，然后将水飞蓟素加入，搅拌使水飞蓟素溶解于熔融硬脂酸中，形成油相。另称取泊洛沙姆F68约20g，溶于同温度的水中，然后将油相与水相混和，保持温度，在800rpm转速下搅拌约30分钟，形成粗乳，将粗乳由泵打入到静态混合器中，经静态混合器进一步乳化，形成超细乳后，由静态混合器出口流出的细乳直接冷却至0～4℃，得到纳米级固体脂质颗粒悬浮液，将悬浮液冷冻干燥处理后都到固态纳米级固体脂质颗粒，平均粒径403.0nm。
实施例5：
分别称量硬脂酸和泊洛沙姆188，两者重量比为硬脂酸∶泊洛沙姆188＝1∶3；加热硬脂酸至高于其熔融温度14℃，得液态油相；称量洛莫司汀，与硬脂酸的重量比为1∶150，将洛莫司汀加到液态油相中，搅拌至洛莫司汀在油相中完全溶解；将泊洛沙姆188加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有洛莫司汀的油相与溶有泊洛沙姆188的水相混合，水的质量为油相质量的180倍；在500rpm的转速下搅拌20分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于硬脂酸熔点8℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至2℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液。
实施例6：
分别称量单硬脂酸甘油酯和胆酸钠，两者重量比为单硬脂酸甘油酯∶胆酸钠＝1∶8；加热单硬脂酸甘油酯至高于其熔融温度6℃，得液态油相；称量维生素A，与单硬脂酸甘油酯的重量比为1∶70，将维生素A加到液态油相中，搅拌至维生素A在油相中完全溶解；将胆酸钠加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有维生素A的油相与溶有胆酸钠的水相混合，水的质量为油相质量的30倍；在900rpm的转速下搅拌15分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于单硬脂酸甘油酯熔点6℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至1℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；将纳米级固体脂质颗粒悬浮液冻干，得到纳米级固体脂质颗粒。
实施例7：
分别称量三辛酸甘油酯和吐温80，两者重量比为三辛酸甘油酯∶吐温80＝1∶1；加热三辛酸甘油酯至高于其熔融温度14℃，得液态油相；称量大蒜素，与三辛酸甘油酯的重量比为1∶130，将大蒜素加到液态油相中，搅拌至大蒜素在油相中完全溶解；将吐温80加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有大蒜素的油相与溶有吐温80的水相混合，水的质量为油相质量的180倍；在400rpm的转速下搅拌20分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于三辛酸甘油酯熔点9℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至3℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液。
实施例8：
分别称量硬脂酸和泊洛沙姆407，两者重量比为硬脂酸∶泊洛沙姆407＝1∶5；加热硬脂酸至高于其熔融温度6℃，得液态油相；称量两性霉素B，与硬脂酸的重量比为1∶50，将两性霉素B加到液态油相中，搅拌至两性霉素B在油相中完全溶解；将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有两性霉素B的油相与溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的质量为油相质量的30倍；在200rpm的转速下搅拌25分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于硬脂酸熔点6℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至3℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；将纳米级固体脂质颗粒悬浮液冻干，得到纳米级固体脂质颗粒。
实施例9：
分别称量单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆908，两者重量比为单硬脂酸甘油酯∶泊洛沙姆908＝1∶3；加热单硬脂酸甘油酯至高于其熔融温度14℃，得液态油相；称量环孢素，与单硬脂酸甘油酯的重量比为1∶150，将环孢素加到液态油相中，搅拌至环孢素在油相中完全溶解；将泊洛沙姆908加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有环孢素的油相与溶有泊洛沙姆908的水相混合，水的质量为油相质量的180倍；在500rpm的转速下搅拌20分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于单硬脂酸甘油酯熔点8℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至2℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液。
Claims (5)
1、一种药物固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
分别称量脂质基材和乳化剂，两者重量比为脂质基材∶乳化剂＝1∶0.1-1∶10；加热脂质基材至高于其熔融温度5-15℃，得液态油相；称量被脂质基材负载的药物，该药物与脂质基材的重量比为1∶10-1∶200，将该药物加到液态油相中，搅拌至该药物在油相中完全溶解；若乳化剂为油溶性，将乳化剂加入到油相中，溶解，将溶有药物及乳化剂的油相与同温度的水混合，水的质量为油相质量的10-200倍；若乳化剂为水溶性，将乳化剂加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有药物的油相与溶有乳化剂的水相混合，水的质量为油相质量的10-200倍；在100-100rpm的转速下搅拌5-30分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于脂质基材熔点5-10℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或根据粒度需要，乳液从出口流出后返回进口，多次循环经过静态混合器，充分乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或将纳米级固体脂质颗粒悬浮液冻干，得到纳米级固体脂质颗粒；其中所述的药物主要是指热不稳定性药物。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
分别称量脂质基材和乳化剂，两者重量比为脂质基材∶乳化剂＝1∶0.5～1∶5；加热脂质基材至高于其熔融温度14℃，得液态油相；称量被脂质基材负载的药物，该药物与脂质基材的重量比为1∶120～1∶180，将该药物加到液态油相中，搅拌至该药物在油相中完全溶解；若乳化剂为油溶性，将乳化剂加入到油相中，溶解，将溶有药物及乳化剂的油相与同温度的水混合，水的质量为油相质量的180倍；若乳化剂为水溶性，将乳化剂加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有药物的油相与溶有乳化剂的水相混合，水的质量为油相质量的180倍；在100-1000rpm的转速下搅拌20分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于脂质基材熔点5-10℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或根据粒度需要，乳液从出口流出后返回进口，多次循环经过静态混合器，充分乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或将纳米级固体脂质颗粒悬浮液冻干，得到纳米级固体脂质颗粒；其中所述的药物主要是指热不稳定性药物。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
分别称量脂质基材和乳化剂，两者重量比为脂质基材∶乳化剂＝1∶5～1∶9；加热脂质基材至高于其熔融温度6℃，得液态油相；称量被脂质基材负载的药物，该药物与脂质基材的重量比为1∶20～1∶80，将该药物加到液态油相中，搅拌至该药物在油相中完全溶解；若乳化剂为油溶性，将乳化剂加入到油相中，溶解，将溶有药物及乳化剂的油相与同温度的水混合，水的质量为油相质量的30倍；若乳化剂为水溶性，将乳化剂加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有药物的油相与溶有乳化剂的水相混合，水的质量为油相质量的30倍；在100-1000rpm的转速下搅拌10-30分钟，形成粗乳；将粗乳用泵打入到静态混合器中，保持温度高于脂质基材熔点5-10℃，乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或根据粒度需要，乳液从出口流出后返回进口，多次循环经过静态混合器，充分乳化，乳液从出口流出时温度降至0-4℃，形成纳米级固体脂质颗粒悬浮液；或将纳米级固体脂质颗粒悬浮液冻干，得到纳米级固体脂质颗粒；其中所述的药物主要是指热不稳定性药物。
4、如权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于所述脂质基材为三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasan 112、三肉豆蔻酸甘油酯dynasan114、三棕榈酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯imwitor900、二十二酸单甘油酯，二十二酸双甘油酯和二十二酸三甘油酯的混合物compritol 888、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、二十二烷酸、胆固醇、微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯dynasan 118或鲸蜡醇棕榈酸酯；其中所述的乳化剂为：泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407、泊洛沙姆908、吐温80、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、大豆磷脂、蛋黄磷脂、卵磷脂或丁醇。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述脂质基材为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或三辛酸甘油酯；所述乳化剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407、泊洛沙姆908、吐温80、胆酸钠或泊洛沙姆与磷脂的混合物。
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