TW201709909A - 奈米機能性粒子 - Google Patents

奈米機能性粒子 Download PDF

Info

Publication number
TW201709909A
TW201709909A TW105111763A TW105111763A TW201709909A TW 201709909 A TW201709909 A TW 201709909A TW 105111763 A TW105111763 A TW 105111763A TW 105111763 A TW105111763 A TW 105111763A TW 201709909 A TW201709909 A TW 201709909A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
water
liquid
solvent
active material
nano
Prior art date
Application number
TW105111763A
Other languages
English (en)
Inventor
Takayuki Imoto
Daisuke Hatanaka
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of TW201709909A publication Critical patent/TW201709909A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/44—Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

本發明之目的在於提供一種可簡便地得到且活性成分的經皮吸收性或溶劑分散性等之機能性優異之製劑。 本發明係關於一種含有活性物質之奈米機能性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到。

Description

奈米機能性粒子
本發明係關於以簡便的製法所得到之具有經皮吸收性、溶劑分散性及水分散性等之機能性之奈米機能性粒子。
近年來，關於以從皮膚吸收活性成分並直接地作用於皮膚之方式進行誘發之經皮吸收技術之研究，係被積極地進行。
例如，係有人提出一種藉由將含有在BCS中被分類為Class2及Class4之水難溶性藥物之難溶性藥物，製造為S/W、或S/O、或進一步為S/O/W製劑，提高溶解度可達到吸收性的提升之難溶性藥物-界面活性劑複合體製劑之報告(專利文獻1)。
與金剛石、石墨烯、石墨、碳奈米管並列之作為碳的同位素的一種之富勒烯，為多數個碳原子鍵結成籠狀且具有中空構造之化合物。此外，富勒烯(Cn、n；碳原子數)，為具有分子量之分子性的化學物種，除了作為代表之C60之外，因碳原子數的不同，至目前為止已有人 提出C70、C74、C76、C78等之高階富勒烯之報告。
富勒烯，由於其獨特的化學結構及電子物性，於電子材料、醫療、化妝品、食品領域中受到矚目。當中，於醫療、化妝品領域中，係有人提出富勒烯具有活性氧去除能力，且進一步具有依據紫外線照射之活性氧產生能力，而能夠應用在各種組織疾病的預防或治療之報告。
然而，富勒烯相對於介質之溶解度極低，即使相對於被視為良溶劑之數量有限的有機溶劑，其溶解度亦不高(例如，甲苯；2.9mg/mL、苯；1.5mg/mL、四氯化碳；0.32mg/mL、N-甲基-2-吡咯啶酮；0.89mg/mL、聚乙二醇；0.004mg/mL、二甲基亞碸；0.001mg/mL、乙醇；0.001mg/mL)，相對於水之溶解度極低(<0.00001mg/mL)(專利文獻2、非專利文獻1)。目前，此富勒烯相對於介質之低溶解度，於用途開發上仍成為較大的課題。
如此，富勒烯雖可作為嶄新的機能性化合物被應用在廣泛領域中，但由於富勒烯本身不溶於水，所以正探討各種將富勒烯溶解或穩定地分散於水之方法。
例如，至目前為止，對於並非有機溶劑，而是將富勒烯分散於水中之技術，係已提出將賦予相對於水的溶解性之官能基化學地改質之手法之許多報告(專利文獻3~5)。
作為並非將富勒烯化學地改質，而是分散於水中之技術，可列舉出專利文獻6或非專利文獻2等。此等文獻中，係提出使施以伴隨著摩擦之機械性粉碎處理後的富勒烯奈米粒子化，以能夠進行水分散之報告。
此外，係揭示有混合富勒烯的粉末與分散劑的粉末，並施以機械性粉碎處理以調製水分散液之方法。專利文獻7，係環糊精與富勒烯之水分散液，以及與杯芳烴水溶液取代而調製之水分散液的調製法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本國際公開號碼WO2009/057808號公報
[專利文獻2]日本特開2005-60380號公報
[專利文獻3]日本特開2000-290278號公報
[專利文獻4]日本特開2005-263795號公報
[專利文獻5]日本特開2005-270804號公報
[專利文獻6]日本特許第5646505號公報
[專利文獻7]日本特開2006-69812號公報
[專利文獻8]日本特開2009-113169號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Frontier Carbon股份有限公司首頁、http://www.f-carbon.com/product_purple04.html
[非專利文獻2]Advanced Materials, 18, 729 (2006)
然而，專利文獻1等之以往的方法中，即使 可得到提升活性成分的經皮吸收性之製劑，但該製造方法需進行2個以上的步驟等，變得較為繁瑣。因此，係逐漸要求一種可簡便地得到之提升活性成分的經皮吸收性之製劑。
此外，專利文獻3~5之手法中，由於降低來自富勒烯特有的π共軛之電子物性，故難以視為較佳手法。專利文獻6或非專利文獻2等手法中，在將粉碎後的富勒烯分散於水之分散步驟中，包含有數小時的超音波處理或攪拌步驟，以及使用過濾處理或離心分離來去除大小或比重大的粒子之繁瑣的精製步驟，而難以視為較佳手法。專利文獻7之手法，亦包含如前述般之過濾處理或離心分離等之繁瑣的精製步驟，難以視為較佳手法。如此，於以往所提出之方法中，為了得到富勒烯的水分散液，而有包含繁瑣的精製步驟等問題。因此，係逐漸要求可簡便地得到之富勒烯的水分散液。
此外，為人所知者有分散於微粒子中之奈米粒子的製造方法及奈米粒子製造用噴嘴(專利文獻8)，但此奈米粒子可提升活性成分往皮膚之滲透性或溶劑分散性等之機能性者，並未為人所知。
本發明者們，係發現到藉由特定的噴霧乾燥法，尤其是使用特定的噴嘴，使所製造之奈米粒子提升活性成分往皮膚之滲透性或溶劑分散性，因而完成本發明。
亦即，本發明係關於：
(1)一種含有活性物質之奈米機能性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到；
(2)一種含有活性物質之奈米機能性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到；
(3)如上述(1)或(2)之奈米機能性粒子，其中溶解前述活性物質之溶劑為良水溶和性溶劑；
(4)如上述(1)或(2)之奈米機能性粒子，其中溶解前述活性物質之溶劑為難水溶和性溶劑與良水溶和性溶劑之混合溶劑；
(5)一種含有活性物質之奈米機能性粒子，其係於微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面；
(6)如上述(1)至(5)中任一項之奈米機能性粒子，其中前述活性物質係含有選自化妝品用成分、醫藥品成分、及富勒烯(Fullerene)之至少一種；
(7)如上述(1)至(6)中任一項之奈米機能性粒子，其中 進一步含有界面活性劑；
(8)如上述(1)至(7)中任一項之奈米機能性粒子，其中使前述活性物質溶解於溶劑之液體，含有界面活性劑。
(9)如上述(7)或(8)之奈米機能性粒子，其中前述界面活性劑為蔗糖脂肪酸酯類或磷脂質或此等之組合；
(10)如上述(1)至(9)中任一項之奈米機能性粒子，其係可藉由使用以下噴嘴而得到，該噴嘴，具備：具有2個以上的液體導入口、加壓氣體導入口、及噴霧口之噴嘴本體，於該噴嘴本體中分別通過前述2個以上的液體導入口而設置之2條以上的導入液體流路，以及於前述噴嘴本體中通過前述噴霧口而設置之1條噴霧液體流路，於前述噴霧口的上游側，前述2條以上的導入液體流路，與前述1條噴霧液體流路進行連接而成；
(11)如上述(1)至(9)中任一項之奈米機能性粒子，其係可藉由使用上述(10)之噴嘴而得到，前述2條以上的導入液體流路的全部，以與該噴霧液體流路相比相對較小之流路，與前述1條噴霧液體流路進行前述連接而成；
(12)一種皮膚外用劑，其係含有如上述(1)至(11)中任一項之奈米機能性粒子；
(13)如上述(12)之皮膚外用劑，其係化妝品；
(14)如上述(12)之皮膚外用劑，其係醫藥品；
(15)一種分散液，其係於溶劑中分散有如上述(1)至(11)中任一項之奈米機能性粒子；
(16)如上述(15)之分散液，其係化妝品；
(17)如上述(15)之分散液，其係醫藥品；
(18)一種含有活性物質之奈米機能性粒子的製造方法，該奈米機能性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，其係包含以下步驟：在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並將前述水及前述溶劑氣化去除；
(19)一種含有活性物質之奈米機能性粒子的製造方法，該奈米機能性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，其係包含以下步驟：在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並將前述水及前述溶劑氣化去除；
(20)如上述(18)或(19)之奈米機能性粒子的製造方法，其中溶解前述活性物質之溶劑為良水溶和性溶劑；
(21)如上述(18)或(19)之奈米機能性粒子的製造方法，其中溶解前述活性物質之溶劑為難水溶和性溶劑與良水溶和性溶劑之混合溶劑；
(22)如上述(18)至(21)中任一項之奈米機能性粒子的製造方法，其中前述活性物質係含有選自化妝品用成分、醫藥品成分、及富勒烯之至少一種；
(23)一種方法，其係使用含有活性物質之奈米機能性粒子以提高前述活性物質的經皮吸收性，該奈米機能性粒 子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到；
(24)一種方法，其係使用含有活性物質之奈米機能性粒子以提高前述活性物質的經皮吸收性，該奈米機能性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到；
(25)一種方法，其係使用如上述(1)至(11)中任一項之奈米機能性粒子以提高活性物質的經皮吸收性；
(26)一種方法，其係使用含有活性物質之奈米機能性粒子以提高前述活性物質的溶劑分散性，該奈米機能性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到；
(27)一種方法，其係使用含有活性物質之奈米機能性粒子以提高前述活性物質的溶劑分散性，該奈米機能性粒 子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到；
(28)一種方法，其係使用如上述(1)至(11)中任一項之奈米機能性粒子以提高活性物質的經皮吸收性；
(29)一種含有活性物質之經皮吸收性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到；
(30)一種含有活性物質之經皮吸收性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到；
(31)一種含有活性物質之經皮吸收性粒子，其係於微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面；
(32)如上述(29)至(31)中任一項之經皮吸收性粒子， 其中前述活性物質係含有選自化妝品用成分、醫藥品成分、及富勒烯之至少一種；
(33)如上述(29)至(31)中任一項之經皮吸收性粒子，其中前述活性物質係含有選自化妝品用成分及醫藥品成分之至少一種；
(34)如上述(29)至(31)中任一項之經皮吸收性粒子，其中前述活性物質為吲哚美辛或玻尿酸；
(35)如上述(29)至(34)中任一項之經皮吸收性粒子，其中進一步含有界面活性劑；
(36)一種分散液，其係於溶劑中分散有如上述(29)至(35)中任一項之經皮吸收性粒子；
(37)一種含有活性物質之經皮吸收性粒子的製造方法，該經皮吸收性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，其係包含以下步驟：在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除；
(38)一種方法，其係使用含有活性物質之經皮吸收性粒子以提高前述活性物質的經皮吸收性，該經皮吸收性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由 將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到；
(39)一種含有活性物質之溶劑分散性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到；
(40)一種含有活性物質之溶劑分散性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到；
(41)一種含有活性物質之溶劑分散性粒子，其係於微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面；
(42)如上述(39)至(41)中任一項之溶劑分散性粒子，其中前述活性物質係含有選自化妝品用成分、醫藥品成分、及富勒烯之至少一種；
(43)如上述(39)至(41)中任一項之溶劑分散性粒子，其中前述活性物質為富勒烯；
(44)如上述(39)至(41)中任一項之溶劑分散性粒子，其中前述活性物質係含有選自富勒烯C60、富勒烯C70、富勒烯C74、富勒烯C76、富勒烯C78、富勒烯C82、富 勒烯C84、富勒烯C90、富勒烯C94、富勒烯C96之至少一種；
(45)如上述(39)至(44)中任一項之溶劑分散性粒子，其中進一步含有界面活性劑；
(46)一種分散液，其係於溶劑中分散有如上述(39)至(45)中任一項之溶劑分散性粒子；
(47)一種分散液，其係於水中分散有如上述(39)至(45)中任一項之溶劑分散性粒子；
(48)一種含有活性物質之溶劑分散性粒子的製造方法，該溶劑分散性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，其係包含以下步驟：在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除；
(49)一種方法，其係使用含有活性物質之溶劑分散性粒子以提高前述活性物質的經皮吸收性，該溶劑分散性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到；
(50)一種含有活性物質之水分散性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質 溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到；
(51)一種含有活性物質之水分散性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到；
(52)一種含有活性物質之水分散性粒子，其係於微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面；
(53)如上述(50)至(52)中任一項之水分散性粒子，其中前述活性物質係含有選自化妝品用成分、醫藥品成分、及富勒烯之至少一種；
(54)如上述(50)至(52)中任一項之水分散性粒子，其中前述活性物質為富勒烯；
(55)如上述(50)至(52)中任一項之水分散性粒子，其中前述活性物質係含有選自富勒烯C60、富勒烯C70、富勒烯C74、富勒烯C76、富勒烯C78、富勒烯C82、富勒烯C84、富勒烯C90、富勒烯C94、富勒烯C96之至少一種；
(56)如上述(50)至(55)中任一項之水分散性粒子，其 中進一步含有界面活性劑；
(57)一種分散液，其係於水中分散有如上述(50)至(56)中任一項之水分散性粒子；
(58)一種含有活性物質之水分散性粒子的製造方法，該水分散性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，其係包含以下步驟：在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除；
(59)一種方法，其係使用含有活性物質之水分散性粒子以提高前述活性物質的經皮吸收性，該水分散性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於良水溶和性溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述良水溶和性溶劑氣化去除而得到。
本發明之奈米機能性粒子，可提升活性物質的經皮吸收性或溶劑分散性等之機能性，除此之外，亦可簡便地製造。例如，本發明之奈米機能性粒子，作為良好的經皮吸收性粒子，可提升活性物質往皮膚之滲透性，增大活性物質於皮膚中的含量，藉由使用此粒子，亦可簡便 地製造出提升活性物質的經皮吸收性之皮膚外用劑。此外，本發明之奈米機能性粒子，作為良好的溶劑分散性粒子，可提升活性物質，尤其是富勒烯於溶劑中，尤其是水中的分散性，藉由使用此粒子，亦可簡便地製造出以往較為繁雜之富勒烯等之活性物質的溶劑分散液，尤其是水分散液。
第1圖係顯示實施例8之富勒烯粒子的個數別粒度分布之圖。
第2圖係顯示實施例9之富勒烯粒子的個數別粒度分布之圖。
第3圖係以掃描型電子顯微鏡拍攝實施例8之富勒烯粒子之照片。
第4圖係以穿透型電子顯微鏡拍攝實施例8之富勒烯粒子之照片。
第5圖係顯示使實施例1、2、及5的粉末懸浮於水並放置一晚後的外觀之照片。
第6圖係顯示Strat-M(註冊商標)中的吲哚美辛(Indometacin)含量之圖。縱軸的「成份量」意指吲哚美辛含量(μg/cm2)。
第7圖係顯示Strat-M(註冊商標)中的玻尿酸(Hyaluronic Acid)滲透量之圖。
第8圖係顯示豬皮膚中的玻尿酸滲透量之圖。
第9圖係以掃描型電子顯微鏡(倍率：10000倍)拍攝實施例8之試驗片的切斷面之照片(以白色虛線包圍之部分的白色物質，為含有活性物質(富勒烯)及界面活性劑(O-1570)之奈米機能性粒子，箭頭表示第10圖的B所示之部分)。
第10圖係以掃描型電子顯微鏡(倍率：50000倍)拍攝實施例8之試驗片的切斷面之照片(以白線包圍之部分的白色部分A~C，為含有活性物質(富勒烯)及界面活性劑(O-1570)之奈米機能性粒子)。
本發明之奈米機能性粒子，係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散之含有活性物質之奈米機能性粒子，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到。
尤其，本發明之奈米機能性粒子，為含有活性物質之奈米機能性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶 劑氣化去除而得到。
此外，本發明之奈米機能性粒子，為含有活性物質之奈米機能性粒子，其係於微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面。
具體而言，本發明之奈米機能性粒子，可使用專利文獻8所揭示之奈米粒子的製造方法來製造。
前述「於噴霧不久前混合」，意指至噴霧不久前均不混合，而是將分別於不同流路中流動之使良水溶性溶質溶解於水之液體與使活性物質溶解於溶劑之液體，於噴霧不久前才混合。使用噴嘴時，使良水溶性溶質溶解於水之液體與使活性物質溶解於溶劑之液體，係分別獨立地進入於噴嘴，並於噴嘴的噴霧口前混合兩液體，混合後的液體從噴嘴的噴霧口噴霧。本發明所使用之噴嘴，可實現該混合、噴霧。具體而言，可使用專利文獻8所揭示之奈米粒子製造用噴嘴。
此外，從混合液體後至進行噴霧為止之時間，通常為數秒以內，例如為1秒以內，或0.5秒以內，或是0.2秒以內。
此外，加壓氣體的壓力，較佳為0.01~0.5MPa，尤佳為0.03~0.3MPa，特佳為0.05~0.2MPa。
本發明中，使活性物質溶解於溶劑之液體，亦可由活性物質為不同之複數種液體所構成，並使3種以上的液體分別經由不同流路於噴霧不久前混合，而得到於含有良水溶性溶質之微粒子中分散之含有2種以上的活性 物質之奈米機能性粒子。
本發明之奈米機能性粒子，該粒徑為奈米大小等級(1~999nm)，此外，微粒子，該粒徑為微米大小等級(1~999μm)。本發明之奈米機能性粒子，係於微粒子的內部中分散及/或存在，例如分散存在於前述微粒子的表面，並且亦將含有於微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面之奈米機能性粒子之微粒子，稱為複合粉末。
本發明之奈米機能性粒子，該粒徑為10~500nm，較佳為20~450nm，更佳為30~400nm者，相對於微粒子，係佔有0.1~15重量%，較佳為0.2~13重量%，更佳為0.3~10重量%。
本發明之奈米機能性粒子，該粒徑為30~400nm者，相對於微粒子，最佳係佔有0.3~10重量%。
本發明之微粒子，該粒徑較佳為1~10μm。
本發明之奈米機能性粒子及微粒子的粒徑，可藉由依據實施例所記載之方法之DLS測定來求取。
本發明之奈米機能性粒子的製造方法中，使混合為止前的良水溶性溶質溶解於水之液體的流速，與使混合為止前的活性物質溶解於溶劑之液體的流速相比，較佳係相對地大(快速)。
本發明之奈米機能性粒子的製造方法中，可採用：使良水溶性溶質溶解於水之液體，以相對於使活性物質溶解於溶劑之液體的流路呈旋繞之方式流入而混合之樣態。此外，本發明之奈米機能性粒子的製造方法中，可 採用：使活性物質溶解於溶劑之液體，以相對於使良水溶性溶質溶解於水之液體的流路呈旋繞之方式流入而混合之樣態。再者，本發明之奈米機能性粒子的製造方法中，可採用：使活性物質溶解於溶劑之液體與使良水溶性溶質溶解於水之液體，以相對於進行噴霧之噴霧口之一側的流路呈相互旋繞之方式流入而混合之樣態。
本發明之奈米機能性粒子的製造方法中，亦可採用：使良水溶性溶質溶解於水之液體與使活性物質溶解於溶劑之液體，(並非以旋繞之方式流入)相對向地碰撞而混合之樣態。
本發明之奈米機能性粒子的製造方法中，從可得到提升活性物質往皮膚之滲透性，提升活性物質於溶劑中的分散性之奈米機能性粒子之點來看，較佳係採用：使活性物質溶解於溶劑之液體，以相對於使良水溶性溶質溶解於水之液體的流路呈旋繞之方式流入而混合之樣態。
藉由本發明的製造方法所得之微粒子，亦可以於該微粒子中分散之狀態及/或存在於該微粒子的表面之狀態包含奈米機能性粒子。特佳係奈米機能性粒子於微粒子的表面分散而存在之狀態。奈米機能性粒子的粒徑通常為10~500nm。
微粒子的粒徑為1~10μm時，奈米機能性粒子的粒徑通常為10~500nm的範圍。
本發明所使用之良水溶性溶質，為可溶於水之物質，與本發明所使用之活性物質相比，只要是相對迅 速地溶解於水者即可，並無特別限制。良水溶性溶質，係溶解於水而構成液體，並藉由使溶劑蒸發而凝固成固體，可得到微粒子。使良水溶性溶質溶解於水之液體中之良水溶性溶質(物質)的濃度，較佳為0.5~10質量%，尤佳為1~5質量%，特佳為2~4質量%。
良水溶性溶質，例如可列舉出可溶於水之化合物。具體而言有甘露糖醇、葡聚糖、乳糖、澱粉、木糖醇、山梨醇、糊精、白糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚三葡萄糖、明膠、膠原蛋白、洋菜、海藻酸鈉、黃原膠、聚乙二醇、阿拉伯膠等。此等良水溶性溶質可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明之奈米機能性粒子的製造方法中，良水溶性溶質可為藥效或化妝品成分，或是醫藥品或化妝品添加物。此外，從可容易地進行於微粒子中分散之奈米機能性粒子的旋風機回收之點來看，良水溶性溶質較佳為甘露糖醇或葡聚糖，最佳為甘露糖醇。
本發明所使用之活性物質，可為疏水性及親水性中任一種，本發明所使用之溶劑，例如從顯示出對良水溶和性溶劑或難水溶和性溶劑等之良好的溶解性之點來看，較佳為疏水性活性物質。
疏水性活性物質，例如將溶劑構成為水時，於第14改正日本藥局方通則之性狀的項目的溶解性中，可列舉出相當於「難溶」「極難溶」「幾乎不溶」之藥物的物質。 具體而言，意指將固體形狀的粉末1g放入於水中，並於20±0.5℃每隔5分鐘強烈振動混合30秒時，於30分鐘以內溶解所需之水的量為100毫升以上者。疏水性活性物質，可溶解於溶劑而成為液體，然後凝固成固體，而得到奈米機能性粒子。
親水性活性物質，例如玻尿酸，亦可溶解於混合有適量的水之溶劑。或是當使用後述疏水性界面活性劑時，可得到能夠於水中分散之含有疏水性界面活性劑與親水性活性物質之本發明之奈米機能性粒子。
前述活性物質，例如可選自化妝品用成分及/或醫藥品成分。化妝品用成分，例如可列舉出保濕劑、美白劑、育毛劑、養毛劑、生毛劑、抗白髮劑、抗老化劑、抗氧化劑、膠原蛋白合成促進劑、抗皺劑、抗痘劑、維生素劑、紫外線吸收劑、香料、色素劑、制汗劑、涼感劑、溫感劑、黑色素生成抑制劑、黑色素細胞活化劑、卸妝劑、瘦身劑等。機能性食品用成分，例如可列舉出維生素、礦物質、抗氧化劑、抗壓力劑、營養輔助劑、胺基酸類、類胡蘿蔔素、果實及植物的萃取物。此外，醫藥品成分，例如可列舉出育毛劑、養毛劑、生毛劑、抗生素、制癌劑、抗發炎劑、抗過敏劑、荷爾蒙劑、抗血栓劑、免疫抑制劑、皮膚疾患治療劑、抗真菌劑、核酸醫藥、麻醉劑、解熱劑、鎮痛劑、鎮癢劑、抗浮腫劑、鎮咳去痰劑、抗癲癇劑、抗帕金森氏症劑、催眠鎮靜劑、抗躁劑、興奮劑、精神神經用劑、肌肉鬆弛劑、抗憂鬱劑、綜合感冒藥 劑、自律神經系劑、抗痙攣劑、發汗劑、止汗劑、強心劑、心律不整用劑、抗心律不整劑、血管收縮劑、血管擴張劑、抗心律不整劑、降血壓劑、糖尿治療劑、高脂血漿劑、呼吸促進劑、鎮咳劑、維生素劑、寄生性皮膚疾患用劑、恆定劑、多肽、荷爾蒙、角化不全抑制劑、疫苗、或皮膚軟化劑等。此等活性物質可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明所使用之保濕劑，例如可列舉出玻尿酸、腦醯胺、Lipidure、異黃酮、胺基酸、膠原蛋白等，但並不限定於此等。此等保濕劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明所使用之美白劑，例如可列舉出維生素C及該衍生物、氫醌類、熊果苷、Rucinol、鞣花酸等，但並不限定於此等。此等美白成分可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明所使用之抗老化劑、抗氧化劑，例如可列舉出胡蘿蔔素類、維生素A酸、維生素A、維生素C及該衍生物、細胞裂質素、蝦紅素、維生素A酸、維生素E及該衍生物、芝麻素、α-類脂酸、Co-Enzyme Q10、類黃酮等，但並不限定於此等。此等抗老化劑、抗氧化劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明所使用之抗痘劑，例如可列舉出柳酸、間苯二酚、維生素A酸、那氟沙星、胺基苷系的抗生物質、四細胞周期蛋白系的抗生物質、林可黴素系的抗生 物質等，但並不限定於此等。此等抗痘劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明所使用之制癌劑，例如可列舉出氟化嘧啶系抗代謝藥(5-氟尿嘧啶(SFU)或Tegafur、去氧氟尿苷、Capecitabine等)；抗生素(絲裂黴素(MMC)或阿黴素(DXR)等)；嘌呤抗代謝藥(氨甲蝶呤等之葉酸抗代謝藥、巰基嘌呤等)；維生素A的活性代謝物(羥基尿素等之抗代謝藥、維生素A酸或他米巴羅汀(Tamibarotene)等)；分子標靶藥(Herceptin或Imatinib等)；鉑製劑(Briplatin或Randa(CDDP)、Paraplatin(CBDC)、Elplat(Oxa)、Aqupla等)；植物生物鹼藥(Topotecin或Campto(CPT)、Taxol(PTX)、Taxotere(DTX)、Etoposide等)；烷基化劑(Busulfan或環磷醯胺、Ifomide等)；抗男性荷爾蒙藥(比卡魯胺或氟他胺等)；女性荷爾蒙藥(磷雌酚或乙酸氯地孕酮、磷酸雌莫司汀等)；LH-RH藥(柳菩林或Zoladex等)；抗雌性素藥(檸檬酸它莫西芬、檸檬酸托瑞米芬等)；黃體荷爾蒙藥(乙酸甲羥黃體固酮等)、BCG等，但並不限定於此等。此等制癌劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明所使用之抗過敏劑，例如可列舉出色甘酸鈉或二甲氧肉桂醯胺茴酸等之介質游離抑制藥、反丁烯二酸可多替芬或鹽酸氮斯汀等之維生素H1-阻劑、鹽酸奧扎格雷等之等之血栓素阻劑、普侖司特等之抗白三烯劑、Suplatast Tosilate等，但並不限定於此等。此等抗過敏劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明所使用之免疫抑制劑，例如可列舉出雷帕黴素、Tacrolimus、環孢黴素、培尼皮質醇、甲基培尼皮質醇、霉酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、咪唑立賓等，但並不限定於此等。此等免疫抑制劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明所使用之育毛成分的種類並無特別限定，例如可選自化妝品用成分或醫藥品成分。本發明中，育毛成分的具體例，可列舉出甘草酸或該衍生物、甘草酸苷或該衍生物、扁柏醇、維生素E或該衍生物、維生素C及該衍生物、6-苄基胺基嘌呤、菸鹼酸醯胺、菸鹼酸苄、菸鹼酸生育酚、菸鹼酸β-丁氧酯、異丙基甲基酚、十五酸或該衍生物、頭花千金藤素、Finasteride、三級黃烷酮、類胡蘿蔔素或細胞裂殖素等之抗氧化劑、乙炔基雌二醇、泛醇、泛醇乙基醚、Minoxidil或該類似物、卡普氯銨、腺苷酸等。此等育毛成分可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明中，活性物質可為皮膚外用者，例如抗發炎劑，特佳可使用吲哚美辛；美白劑、抗老化劑、抗氧化劑、及育毛成分，特佳可使用維生素C及該衍生物；以及保濕劑，特佳可使用玻尿酸等。特佳為吲哚美辛、玻尿酸。
此外，本發明之活性物質，亦可使用富勒烯。富勒烯，例如可列舉出由60以上的碳數所構成之C60、C70、C74、C76、C78、C82、C84、C90、C94、 C96、及更高階的碳簇、以及奈米管富勒烯等。本發明之富勒烯，例如可具有硝基、羧基、氰基、胺基等之各種官能基、或是可具有此等官能基之烴基等之有機基。
本發明中，此等富勒烯可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明之活性物質，當使用富勒烯時，較佳係僅由2種以上的富勒烯所構成，尤佳係僅由單獨的富勒烯所構成。
此外，本發明之活性物質，亦可組合使用1種以上的富勒烯，與上述1種以上的化妝品用成分及/或1種以上的醫藥品成分。
本發明之奈米機能性粒子的製造方法，由於係得到於含有良水溶性溶質之微粒子中分散之含有活性物質之奈米機能性粒子的方法，所以於液體的混合時之良水溶性溶質與活性物質之質量比，以良水溶性溶質/活性物質表示時，較佳為2000以下，尤佳為200以下，更佳為20以下，特佳為10以下。
本發明中，活性物質的溶解所使用之溶劑，例如可列舉出良水溶和性溶劑、難水溶和性溶劑、或此等之混合溶劑。
前述良水溶和性溶劑，在與本發明所使用之活性物質之關係中，只要是可溶解此之溶劑，且可與水溶和之物質即可，並無特別限制。良水溶和性溶劑，例如可列舉出甲醇及乙醇等之醇；丙酮；以及此等之混合溶劑、例如甲醇 -丙酮混液等。良水溶和性溶劑，從可得到具有良好的經皮吸收性之奈米機能性粒子之點來看，較佳為2-丙醇、乙醇、及此等之混合溶劑。
前述難水溶和性溶劑，在與本發明所使用之活性物質之關係中，只要是可溶解此之溶劑，且不與水溶和或幾乎不溶和之物質即可，並無特別限制。難水溶和性溶劑，例如可列舉出甲苯、苯及四氯化碳以及此等之混合溶劑等。難水溶和性溶劑，從可得到具有良好的溶劑分散性之奈米機能性粒子之點來看，較佳為甲苯。
本發明中，用以溶解活性物質之溶劑，亦可使用適當地組合前述良水溶和性溶劑與前述難水溶和性溶劑之混合溶劑。此混合溶劑，例如可列舉出甲苯與乙醇、2-丙醇與甲苯之混合溶劑等。從可得到具有良好的溶劑分散性之奈米機能性粒子，尤其含有富勒烯之奈米機能性粒子之點來看，較佳為甲苯與乙醇之混合溶劑。
從可於溶劑中良好地分散之點或提升活性物質往皮膚之滲透性之點來看，本發明之奈米機能性粒子，較佳係含有界面活性劑。本發明之奈米機能性粒子，除了活性物質之外，較佳係進一步含有界面活性劑。
此奈米機能性粒子，於本發明中，可藉由將界面活性劑添加於使活性物質溶解於溶劑之液體等而製造。例如，藉由使用：使活性物質溶解於難水溶和性溶劑及良水溶和性溶劑中任一方的溶劑之液體、與使界面活性劑溶解於剩餘另一方的溶劑之液體之混合液體，作為使活性物質溶解 於溶劑之液體，可製造本發明之奈米機能性粒子。從可得到具有良好的溶劑分散性之奈米機能性粒子，尤其含有富勒烯之奈米機能性粒子之點來看，較佳係使用：使富勒烯等之活性物質溶解於難水溶和性溶劑之液體、與使界面活性劑溶解於良水溶和性溶劑之液體之混合液體。
本發明之界面活性劑，可例示出疏水性界面活性劑及親水性界面活性劑。
前述疏水性界面活性劑，可使用HLB從0至未達8者，疏水性界面活性劑，可例示出蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖蘿酸酯、蔗糖芥子酸酯等之蔗糖脂肪酸酯類；山梨醣單硬脂酸酯、山梨醣三硬脂酸酯、山梨醣單油酸酯、山梨醇三油酸酯、山梨醣倍半油酸酯等之山梨醣脂肪酸酯類；甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯等之甘油脂肪酸酯類；四異硬脂酸二甘油酯、二異硬脂酸二甘油酯、單異硬脂酸二甘油酯等之聚甘油脂肪酸酯類等。此等疏水性界面活性劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
前述親水性界面活性劑，可使用HLB為8以上者，例如可列舉出陰離子性、陽離子性、雙性、及非離子性界面活性劑。此等親水性界面活性劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
前述陰離子性界面活性劑，可例示出脂肪酸皂、環烷酸皂、長鏈醇硫酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸酯鹽、脂肪酸甘油硫酸酯、脂肪酸單烷醇醯胺硫酸酯、鹼 性磺酸鹽、α-磺酸基脂肪酸鹽、二烷基磺酸基琥珀酸鹽、聚氧乙烯辛基苯基醚磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、聚氧乙烯烷基酚醚磷酸酯鹽、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯鹽、月桂基硫酸鈉等。此等陰離子性界面活性劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
前述陽離子性界面活性劑，可例示出長鏈1級胺鹽、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、烷基吡啶鹽、聚氧乙烯烷基胺、烷基咪唑啉等。此等陽離子性界面活性劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
前述雙性界面活性劑，可例示出N-烷基β-胺基丙酸鹽、N-烷基β-亞胺基二丙酸鹽等。此等雙性界面活性劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
前述非離子性界面活性劑，可例示出高級醇環氧乙烷加成物、烷基酚環氧乙烷加成物、脂肪酸環氧乙烷加成物、多元醇脂肪酸酯環氧乙烷加成物、高級烷基胺環氧乙烷加成物、脂肪酸醯胺環氧乙烷加成物、油脂的環氧乙烷加成物、甘油脂肪酸酯、新戊四醇的脂肪酸酯、多元醇的烷醚、烷醇胺類的脂肪酸醯胺等。
非離子性界面活性劑中，例如可較佳地使用山梨醇及山梨醣的脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醣脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油(polyethoxylated caster oil)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(polyethoxylated hvdrogenated caster oil)、聚氧乙烯聚氧丙二醇共聚物、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯等。
聚氧乙烯山梨醣脂肪酸酯，特佳為Polysorbate 20、40、60、80等。聚乙二醇脂肪酸酯，特佳為單月桂酸聚乙二醇等。蔗糖脂肪酸酯，特佳為蔗糖棕櫚酸酯類(例如商品名稱：P-1670、Mitsubishi Kagaku Foods股份有限公司製)、蔗糖硬脂酸酯類(例如商品名稱：S-1670、Mitsubishi Kagaku Foods股份有限公司製)、蔗糖月桂酸酯類(例如商品名稱：L-1695、Mitsubishi Kagaku Foods股份有限公司製)、蔗糖芥子酸酯及蔗糖油酸酯類(例如商品名稱：O-1570、Mitsubishi Kagaku Foods股份有限公司製)等。聚氧乙烯蓖麻油(polyethoxylated caster oil)，特佳為聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35(Polyoxy35 Caster Oil、商品名稱Cremophor EL或EL-P、BASF Japan股份有限公司製)等。聚氧乙烯硬化蓖麻油(polyethoxylated hydrogenated caster oil)，特佳為聚氧乙烯硬化蓖麻油50(Polyoxylethylene Hydrogehated Caster Oil50)、聚氧乙烯硬化蓖麻油60(Polyoxylethylene Hydrogenated Caster Oil60)等。聚氧乙烯聚氧丙二醇共聚物，特佳為聚氧乙烯(160)聚氧丙(30)二醇共聚物(商品名稱：Adeka Pluronic F-68、旭電化工業股份有限公司製)等。聚甘油脂肪酸酯，特佳為十甘油單月桂酸酯(Decaglyn-L、Nikko Chemicals股份有限公司製)等。
此等非離子性界面活性劑可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明中，可使用磷脂質作為界面活性劑。 磷脂質，一般係於分子內具有由長鏈烷基所構成之疏水性基與由磷酸基所構成之親水性基之兩親媒性物質。本發明所使用之磷脂質，可列舉出磷脂醯膽鹼(=卵磷脂)、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇；鞘磷脂(SM)等之鞘磷脂質；心磷脂等脂天然或合成的二磷脂醯磷脂質及此等之衍生物；此等之加氫物，例如加氫大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)等，但並不限定於此等。此等磷脂質可單獨使用或組合2種以上而使用。
本發明中，前述界面活性劑可單獨使用或組合2種以上而使用。可組合選自前述疏水性界面活性劑、前述親水性界面活性劑、及前述磷脂質之2種以上而使用。例如，可添加疏水性界面活性劑的半量以下，較佳為10%以下之親水性界面活性劑。此外，可添加親水性界面活性劑的半量以下，較佳為10%以下之疏水性界面活性劑。
從本發明之奈米機能性粒子可於溶劑中良好地分散之點來看，較佳為蔗糖脂肪酸酯類或磷脂質或此等之組合，更佳為蔗糖脂肪酸酯類與磷脂質之組合。更佳為1種蔗糖脂肪酸酯類與1種磷脂質之組合。
從本發明之奈米機能性粒子可於溶劑中良好地分散之點來看，界面活性劑，較佳為蔗糖脂肪酸酯類，特佳為蔗糖芥子酸酯及蔗糖油酸酯，與磷脂質，特佳為磷脂醯膽鹼之蔗糖脂肪酸酯類與磷脂質之組合，特佳為蔗糖芥子酸酯與磷脂質之組合。當活性物質為富勒烯時，從本 發明之奈米機能性粒子可於溶劑中良好地分散之點來看，界面活性劑，較佳為蔗糖脂肪酸酯類，特佳為蔗糖油酸酯。
此外，除了從本發明之奈米機能性粒子可於溶劑中良好地分散之點之外，從提升活性物質往皮膚的滲透性之點來看，界面活性劑，較佳為蔗糖脂肪酸酯類，特佳為蔗糖芥子酸酯及蔗糖油酸酯，或是蔗糖脂肪酸酯類與磷脂質之組合，特佳為蔗糖芥子酸酯與磷脂醯膽鹼脂組合。
根據本發明，可提供一種含有活性物質之奈米機能性粒子於含有良水溶性溶質之微粒子中分散而包含之複合粉末。此複合粉末，可藉由前述奈米機能性粒子的製造方法，並使用專利文獻8所揭示之奈米粒子製造用噴嘴或奈米粒子製造裝置來製造。較佳之複合粉末，係該粒徑為10~500nm，較佳為20~450nm，更佳為30~400nm之含有活性物質之奈米機能性粒子於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，且含有0.1~15重量%，較佳為0.2~13重量%，更佳為0.3~10重量%。
最佳之複合粉末，係該粒徑為30~400nm之含有活性物質之奈米機能性粒子於含有良水溶性溶質之微粒子中分散，且含有0.3~10重量%。
本發明之複合粉末中，微粒子所含有之良水溶性溶質，較佳由1種以上的藥效成分、1種以上的化妝品用成分、1種以上的醫藥品添加物、或1種以上的化妝品添加物所構成，奈米機能性粒子所含有之活性物質，較 佳由1種以上的藥效成分、1種以上的化妝品用成分、1種以上的醫藥品添加物、或1種以上的化妝品添加物所構成。此外，本發明之複合粉末中，(不論微粒子所含有之良水溶性溶質是否由藥效或化妝品成分或醫藥品或化妝品添加物所構成，均不影響)，奈米機能性粒子所含有之活性物質，較佳由2種以上的藥效成分、2種以上的化妝品用成分、2種以上的醫藥品添加物、或2種以上的化妝品添加物所構成。此等情形時，複合粉末可為醫藥品或化妝品本身。
本發明之奈米機能性粒子，可藉由使用以下噴嘴而得到：(a)具備：具有2個以上的液體導入口、加壓氣體導入口、及噴霧口之噴嘴本體，於該噴嘴本體中分別通過前述2個以上的液體導入口而設置之2條以上的導入液體流路，以及於前述噴嘴本體中通過前述噴霧口而設置之1條噴霧液體流路，於前述噴霧口的上游側，前述2條以上的導入液體流路，與前述1條噴霧液體流路進行連接而成之噴嘴；或是(b)前述2條以上的導入液體流路的全部，以與該噴霧液體流路相比相對較小之流路，與前述1條噴霧液體流路進行前述連接而成之上述(a)的噴嘴。
例如，可使用上述噴嘴，使前述良水溶性溶質溶解於水之液體與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，從各自不同的液體導入口經由導入液體流路，於噴霧液體流路中於 噴嘴不久前混合後，藉由來自加壓氣體導入口之加壓氣體，以液狀微粒子的狀態從噴霧口噴霧。具體而言，可使用專利文獻8所揭示之奈米粒子製造用噴嘴。
專利文獻8所揭示之奈米粒子製造用噴嘴，市面上有販售，可使用具備該噴嘴之市售的噴霧乾燥裝置，依循前述製造方法而得到本發明之奈米機能性粒子。例如，可使用大川原化工機公司製Twin Jet Nozzle(RJ-10-TLM)作為該噴嘴，使用Iwaki公司製EHN-B11SH9R作為往該噴嘴之送液泵，使用大川原化工機公司製Model L-8作為噴霧乾燥本體，而製造出本發明之奈米機能性粒子。
本發明之皮膚外用劑，係含有本發明之奈米機能性粒子，可藉由慣用的方法來製造。
本發明之奈米機能性粒子或皮膚外用劑，可在不損及本發明的效果之範圍內，添加可提升活性物質往皮膚之滲透性之物質。
此外，本發明之皮膚外用劑，可在不損及本發明的效果之範圍內，含有通常可調配於皮膚外用劑之成分。該成分可例示出甘油、丙二醇等之多元醇、流動石蠟、角鯊烷、高級脂肪酸、高級醇等之油份、檸檬酸、乳酸等之有機酸類、苛性鹼、三乙醇胺等之鹼類、陽離子性界面活性劑、雙性界面活性劑、非離子性界面活性劑、粉末、顏料、染料、防腐防黴劑、樹脂、pH調整劑、抗氧化劑、紫外線吸收劑、螯合劑、增黏劑、保濕劑、醇、水、香料 等。
本發明之分散液，可藉由慣用的方法使本發明之奈米機能性粒子分散於溶劑中而製造。本發明之分散液的製造所使用之溶劑，只要可使本發明之奈米機能性粒子分散者即可，並無特別限制，例如可列舉出水、乙醇等之醇、以及此等之混合溶劑。較佳為水。本發明之分散液，可用作為醫藥品或化妝品，尤其是前述皮膚外用劑，特別是水性皮膚外用劑。
[實施例]
以下係列舉實施例來更具體地詳細說明本發明，但本發明並不限定於此等。
1.螢光標識後之玻尿酸的合成
將1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺28mg溶解於水10mL，並添加於使水解玻尿酸(Kewpie股份有限公司、Hyalo-Oligo)4g溶解於水180mL之水溶液。將此水溶液浸漬在冰浴後，添加使5-胺基螢光黃40mg溶解於二甲基甲醯胺10mL之溶液，將所得之混合液於冰浴中攪拌1小時，接著於室溫下攪拌1晚後，使用3k的超過濾(Thermo Science公司製)來精製，而得到標題之螢光標識後之玻尿酸。
2.粒子的調製
實施例中，使用在粒子的調製之試藥及裝置如下所示。
吲哚美辛：東京化成公司製
富勒烯C60：Sigma Aldrich公司製
磷脂醯膽鹼(以下略稱為NC-50)：日油公司製 產品名稱NC-50
蔗糖芥子酸酯(以下略稱為ER-290)：Mitsubishi Kagaku Foods公司製 產品名稱ER-290
糊精 分子量7萬：東京化成公司製
蔗糖油酸酯(以下略稱為「O-1570」)：Mitsubishi Kagaku Foods公司製 產品名稱O-1570
甘露糖醇：東京化成公司產品
噴霧乾燥噴嘴：大川原化工機公司製Twin Jet Nozzle RJ-10-TLM
往噴霧乾燥噴嘴之送液泵：Iwaki公司製EHN-B11SH9R
噴霧乾燥本體：大川原化工機公司製Model L-8
實施例1 吲哚美辛粒子的調製
有機相，係以97：97：2 w/w/w的比率混合乙醇、2-丙醇及吲哚美辛而調製。水相，係使甘露糖醇25g溶解於水975g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：5 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃， 旋風機差壓設為0.40kPa。此外，供給至噴嘴之壓縮空氣設為0.15MPa。
實施例2 NC-50/吲哚美辛粒子的調製
有機相，係以90：98：10：2 w/w/w/w的比率混合乙醇、2-丙醇、NC-50及吲哚美辛而調製。水相，係使甘露糖醇25g溶解於水975g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：5 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃，旋風機差壓設為0.375kPa。此外，供給至噴嘴之壓縮空氣設為0.15MPa。
實施例3 ER-290/吲哚美辛粒子的調製
有機相，係以188：10：2 w/w/w/w的比率混合2-丙醇、ER-290及吲哚美辛而調製。水相，係使甘露糖醇25g溶解於水975g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：5 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃，旋風機差壓設為0.50kPa。此外，供給至噴嘴之壓縮空氣設為0.15MPa。
實施例4 NC-50/ER-290/吲哚美辛粒子的調製
有機相，係以188：5：5：2 w/w/w/w的比率混合2-丙醇、ER-290、NC-50及吲哚美辛而調製。水相，係使甘 露糖醇25g溶解於水975g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：5 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃，旋風機差壓設為0.50kPa。此外，供給至噴嘴之壓縮空氣設為0.15MPa。
實施例5 外層糊精之NC-50/吲哚美辛粒子的調製
有機相，係以188：10：2 w/w/w/w的比率混合乙醇、NC-50及吲哚美辛而調製。水相，係使糊精(分子量7萬)20g溶解於水980g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：4 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃，旋風機差壓設為0.375kPa。此外，供給至噴嘴之壓縮空氣設為0.15MPa。
實施例6 NC-50/螢光標識後之玻尿酸粒子的調製
使螢光標識後之玻尿酸0.45g溶解於水29.55g，並將2-丙醇30g添加於此。將使NC-50 1.35g溶解於乙醇28.65g者添加於此玻尿酸溶液而得到有機相。另一方的水相，係使甘露糖醇25g溶解於水975g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：4 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃，旋風機差壓設為0.5kPa。此外，供給至噴嘴之壓縮空氣設為0.15MPa。
實施例7 O-1570/螢光標識後之玻尿酸粒子的調製
使螢光標識後之玻尿酸0.3g溶解於水19.7g，並將2-丙醇20g添加於此。將使O-1570 0.9g溶解於乙醇19.1g者添加於此玻尿酸溶液而得到有機相。另一方的水相，係使甘露糖醇25g溶解於水975g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：4 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃，旋風機差壓設為0.5kPa。此外，供給至噴嘴之壓縮空氣設為0.15MPa。
實施例8 O-1570/富勒烯粒子的調製
有機相，係以使富勒烯C60成為0.1mg/g之方式，且使O-1570成為100mg/g之方式，分別溶解於甲苯及乙醇的1：1 w/w之溶液。另一方面，水相，係使甘露糖醇25g溶解於水975g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：4 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃，旋風機差壓設為0.40kPa。此外，供給至噴嘴之壓縮空氣設為0.15MPa。
實施例9 O-1570/富勒烯粒子的調製
有機相，係以使富勒烯C60成為1mg/g之方式，且使O-1570成為10mg/g之方式，分別溶解於甲苯及乙醇的 3：1 w/w之溶液。另一方面，水相，係使甘露糖醇25g溶解於水975g而調製。以使此等有機相與水相成為約1：4 w/w的比率，使用送液泵送液至噴霧乾燥噴嘴，而得到標題的粒子(複合粉末)。噴霧乾燥本體的入口溫度設為170℃，旋風機差壓設為0.40kPa。
3. 吲哚美辛量的定量及粒徑測定
藉由HPLC及DLS測定來評估前述實施例1~5所得粉末中之吲哚美辛的濃度以及於水中的粒徑。所使用之裝置及條件如下所示。
(1)HPLC測定
將實施例1~4的粉末0.10g加入於水10mL後，藉由甲醇稀釋至100mL而製作出試樣。將實施例5的粉末0.10g加入於水20mL後，藉由甲醇稀釋至100mL而製作出試樣。藉由以下條件的HPLC來分析所得之試樣。
〈HPLC條件〉
管柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18(5μm、4.6×150mm)
溫度：25℃
檢測：UV 300nm
流速1.0mL/min
注入量10μL
溶離液：乙腈/水/乙酸500/500/1 v/v/v(預混合)
(2)DLS測定
使實施例1~5所得之複合粉末溶解於水而製作出試樣。使用Malvern公司製ZETASIZER Nano series Nano-ZS，測定該試樣中之吲哚美辛的粒徑。所得之結果如第1表所示。第1表中，係記載個數分布的主峰值。
從表1中，可確認到實施例1~5所得之奈米機能性粒子，係粒徑為奈米大小等級的奈米粒子。
4.玻尿酸及蔗糖油酸酯量的定量
使實施例6所得之粉末溶解於水而製作出試樣。此外，使實施例7所得之粉末溶解於磷酸緩衝液(pH=7.4)：乙腈：甲醇2：1：1的混合溶液而製作出試樣。藉由以下條件的螢光分析或UV測定來分析所得之試樣。
〈螢光分析〉
裝置：Perkin Elmer Instrument.LS55 Luminescence Spectrometer、測定溫度：20℃、激發光：490nm、檢測螢光波長從500nm至600nm、激發及螢光的狹縫：10nm、掃描速度：150nm/min、單元：Starna石英單元Q/10/M-mode
〈UV測定〉
裝置：JASCO V-670 Spectrophptometer、測定溫度：25℃、單元：Starua石英單元Q/10/M-dode
其結果為，從實施例6之複合粉末的螢光強度中，對該粉末中之螢光標識後之玻尿酸進行定量，係2.4wt%。
此外，從實施例7之複合粉末的螢光強度中，對該粉末中之螢光標識後之玻尿酸進行定量，係2.50wt%。此外，從實施例7之粉末的UV測定中，可得知該粉末中之蔗糖油酸酯量為8.7wt%。
5.富勒烯粒子的粒徑測定、及該粉末的顯微鏡觀察
以成為10mg/mL之方式將實施例8及9所得之粉末溶解於水而製作出試樣。對該試樣中之富勒烯的粒徑進行與前述相同的DLS測定。從該結果所得之個數別粒度分布，如第1圖及第2圖所示。可得知實施例8及9之奈米 機能性粒子的粒徑約60nm。
此外，對實施例8的複合粉末進行掃描型電子顯微鏡(SEM)觀察，以觀察微尺寸的粒子(第3圖)。此外，將實施例8之粉末的10mg/mL水溶液於TEM格柵上乾燥，亦進行穿透型電子顯微鏡(TEM)觀察，以觀察約60nm之粒子(第4圖)。
從此等結果中，可確認到實施例8及9所得之奈米機能性粒子，係粒徑為奈米大小等級的奈米粒子。
6.相對於水之分散性的比較
以使吲哚美辛濃度成為1mg/mL之方式將實施例1、2及5的複合粉末溶解於水而製作出懸浮液。將所得之懸浮液放置1晚後，拍攝該外形。拍攝出的照片如第5圖所示。
從第5圖中，可確認到與未使用界面活性劑之實施例1的粒子相比，使用界面活性劑之實施例2及5的粒子，於水中可得到良好的分散穩定性。
7.使用人工皮膚之粒子滲透試驗
將人工皮膚的Strat-M(註冊商標)薄膜(Merck Millipore公司製)安裝於CosMED製藥公司製TransView C12附屬單元。單元保存液，係使用磷酸緩衝液(和光公司)。將實施例1~4、6、及7的粉末溶解於水而製作出試樣。此時，以使試樣中之吲哚美辛濃度或螢光標識後之玻 尿酸濃度成為1mg/mL之方式調整各粉末量。此外，作為比較例1及2，係以分別成為1mg/mL之方式使市售之吲哚美辛粉末及螢光標識後之玻尿酸分散於水而製作出試樣。將此等試樣2mL塗布於Strat-M(註冊商標)薄膜上。於塗布後經過24小時時，去除試樣，接著以水2mL洗淨Strat-M(註冊商標)薄膜。洗淨後，將Strat-M(註冊商標)薄膜裁切成較細，對於實施例1~4，以乙醇2mL萃取Strat-M(註冊商標)薄膜中的吲哚美辛，對於實施例6及7，以磷酸緩衝液(pH=7.4)：乙腈：甲醇2：1：1的混合溶液萃取Strat-M(註冊商標)薄膜中的螢光標識後之玻尿酸，並測定該含量。各試樣係以N=3來測定。所得之結果如第6圖及第7圖所示。
從第6圖及第7圖中，可確認到於實施例1~4、6、及7之奈米機能性粒子中，活性物質於Strat-M(註冊商標)薄膜中的含量增加。尤其與未使用界面活性劑之實施例1的粒子相比，使用界面活性劑之實施例2中，雖未確認到含量較多的增加，但在使用界面活性劑之實施例3及4中，可確認到含量的增加。人工皮膚之Strat-M(註冊商標)薄膜，與實際的皮膚具有高相關性，第6圖及第7圖的結果，可視為顯示出本發明之奈米機能性粒子之活性物質的皮膚滲透性優異，具有良好的經皮吸收性。
8.使用豬皮膚之螢光標識後之玻尿酸的滲透試驗
將Yucatan Micropig的皮膚安裝於Franz單元 (Keystone Scientific公司製)。單元保存液，係使用磷酸緩衝液(和光公司)。將實施例7的粉末溶解於水而製作出試樣。此時，以使試樣中之螢光標識後之玻尿酸濃度成為1mg/mL之方式調整各粉末量。此外，作為比較例3，係以成為1mg/mL之方式使螢光標識後之玻尿酸分散於水而製作出試樣，作為比較例4，係製作出單純地混合實施例7所含有之組成物(螢光標識後之玻尿酸濃度1mg/mL、蔗糖油酸酯3.5mg/mL、甘露糖醇35.5mg/mL的混合溶液)之試樣。
將此等試樣200μL塗布於Yucatan Micropig的皮膚。於塗布後經過24小時時，去除試樣，接著以水30mL浸漬洗淨Yucatan Micropig的皮膚2次。洗淨後，將Yucatan Micropig的皮膚裁切成較細，以磷酸緩衝液(pH=7.4)：乙腈：甲醇2：1：1的混合溶液萃取Yucatan Micropig的皮膚中的螢光標識後之玻尿酸，並藉由螢光強度測定該含量。各試樣係以N=3來測定。所得之結果如第8圖所示。
從第8圖中，可確認到於實施例7之奈米機能性粒子中，活性物質於豬皮膚中的含量增加，可確認到相對於實際的皮膚之滲透性亦優異。
此外，實施例7者，與僅有組成為同一但未成為粒子之比較例4相比，顯示出更高的含量，故可觀察到經皮吸收性的增加與粒子化相關。
9.存在於微粒子的表面之奈米機能性粒子的確認
藉由Bond Epo-clear(註冊商標)(Konishi股份有限公司製)將實施例8的微粒子(複合粉末)固定化而製作出試驗片。使用Retoratome REM-710(YAMATO)切出試驗片的剖面，並實施掃描型電子顯微鏡觀察(第9圖及第10圖)。以Retoratome進行處理時，由於處理的衝擊，使由最表層的富勒烯及界面活性劑所構成之粒子以外的微粒子部分產生剝離，而殘留被固定化之由富勒烯及界面活性劑所構成之粒子，其結果係存在有如第9圖般的微粒子。可得到Bond Epo-clear(環氧樹脂)中的一部分凹入之觀察結果。當觀察Bond Epo-clear之存在有微粒子的部分(凹入的表面)時，可確認到奈米大小之由富勒烯及界面活性劑所構成之粒子(奈米機能性粒子)的存在(第10圖中以白色圓圈所包圍之部分A~C)。其結果可確認到於粒徑約4μm之微粒子的表面分散有奈米大小之由富勒烯及界面活性劑所構成之粒子。本觀察條件下，由最表層的富勒烯及界面活性劑所構成之奈米機能性粒子，因分散狀態的不同，雖觀察到連結為串珠狀之粒子(第10圖B)，但形成該凝聚之一次粒子為30nm~120nm。此由富勒烯及界面活性劑所構成之粒子的粒徑，與藉由使奈米機能性粒子溶解於水時之DLS測定(第1圖)所得之粒度分布(30nm~120nm)一致，從該內容來看，可考量為存在於奈米機能性粒子中之由富勒烯及界面活性劑所構成之粒子。
[產業上之可應用性]
本發明之奈米機能性粒子，由於具有良好的經皮吸收性，可提升活性物質相對於皮膚之滲透性，增大活性物質於皮膚中的含量，所以可利用在皮膚外用劑，例如皮膚外用療法所使用之醫藥品或化妝品等。此外，本發明之奈米機能性粒子，尤其含有界面活性劑之本發明之奈米機能性粒子，由於在水等之溶劑中顯示出優異的分散穩定性，所以可利用在水性皮膚外用劑。

Claims (16)

  1. 一種含有活性物質之奈米機能性粒子，其係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到。
  2. 一種含有活性物質之奈米機能性粒子，其係於微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面。
  3. 如請求項1或2之奈米機能性粒子，其中前述活性物質係含有選自化妝品用成分、醫藥品成分、及富勒烯(Fullerene)之至少一種。
  4. 如請求項1至3中任一項之奈米機能性粒子，其中進一步含有界面活性劑。
  5. 如請求項4之奈米機能性粒子，其中前述界面活性劑為蔗糖脂肪酸酯類或磷脂質或此等之組合。
  6. 一種皮膚外用劑，其係含有如請求項1至5中任一項之奈米機能性粒子。
  7. 如請求項6之皮膚外用劑，其係化妝品。
  8. 如請求項6之皮膚外用劑，其係醫藥品。
  9. 一種分散液，其係於溶劑中分散有如請求項1至5中任一項之奈米機能性粒子。
  10. 如請求項9之分散液，其係化妝品。
  11. 如請求項9之分散液，其係醫藥品。
  12. 一種含有活性物質之奈米機能性粒子的製造方法，該奈米機能性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，其係包含以下步驟：在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並將前述水及前述溶劑氣化去除。
  13. 一種方法，其係使用含有活性物質之奈米機能性粒子以提高前述活性物質的經皮吸收性，該奈米機能性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得到。
  14. 一種方法，其係使用如請求項2至5中任一項之奈米機能性粒子以提高活性物質的經皮吸收性。
  15. 一種方法，其係使用含有活性物質之奈米機能性粒子以提高前述活性物質的溶劑分散性，該奈米機能性粒子係於含有良水溶性溶質之微粒子中分散及/或存在於前述微粒子的表面，在將使前述良水溶性溶質溶解於水之液體、與使前述活性物質溶解於溶劑之液體，分別經由不同流路，於噴霧不久前混合後，藉由加壓氣體以液狀微粒子之狀態噴霧，並藉由將前述水及前述溶劑氣化去除而得 到。
  16. 一種方法，其係使用如請求項2至5中任一項之奈米機能性粒子以提高活性物質的溶劑分散性。
TW105111763A 2015-04-14 2016-04-14 奈米機能性粒子 TW201709909A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015082853 2015-04-14
JP2015239684 2015-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201709909A true TW201709909A (zh) 2017-03-16

Family

ID=57126729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105111763A TW201709909A (zh) 2015-04-14 2016-04-14 奈米機能性粒子

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP6801646B2 (zh)
TW (1) TW201709909A (zh)
WO (1) WO2016167327A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107411983A (zh) * 2017-09-12 2017-12-01 北京福纳康生物技术有限公司 一种水溶性富勒烯外用组合物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020117440A (ja) * 2017-05-19 2020-08-06 日産化学株式会社 親水性物質を含むナノ機能性粒子及びその製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
KR100463167B1 (ko) * 2001-04-13 2004-12-23 주식회사 태평양 고분자 나노입자를 이용한 경피흡수제 및 이를 함유한외용제 조성물
JP2004292398A (ja) * 2003-03-27 2004-10-21 Fujisaki Denki Kk 複合微細粉末の製造方法と製造装置
CN101022785A (zh) * 2004-08-31 2007-08-22 亚斯比恩股份有限公司 S/o型外用药
EP1956920A1 (en) * 2005-11-22 2008-08-20 Nestec S.A. Easily dispersible lipidic phase
JP4787807B2 (ja) * 2007-11-08 2011-10-05 大川原化工機株式会社 マイクロ粒子中に分散したナノ粒子の製造方法及びナノ粒子製造用ノズル
JP2010116358A (ja) * 2008-11-13 2010-05-27 Mitsubishi Corp Ｃ６０含有ナノ粒子の分散液とその製造方法
JP4349639B2 (ja) * 2008-11-14 2009-10-21 宮崎県 Ｓ／ｏサスペンション及びその製造方法
JP2016117681A (ja) * 2014-12-19 2016-06-30 積水化学工業株式会社 コアシェル構造体を含有する製剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107411983A (zh) * 2017-09-12 2017-12-01 北京福纳康生物技术有限公司 一种水溶性富勒烯外用组合物
CN107411983B (zh) * 2017-09-12 2020-10-20 北京福纳康生物技术有限公司 一种水溶性富勒烯外用组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP6801646B2 (ja) 2020-12-16
WO2016167327A1 (ja) 2016-10-20
JPWO2016167327A1 (ja) 2018-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ganesan et al. Lipid nanoparticles: Different preparation techniques, characterization, hurdles, and strategies for the production of solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers for oral drug delivery
Hu et al. Solid lipid nanoparticles (SLNs) to improve oral bioavailability of poorly soluble drugs
Salazar et al. Combinative particle size reduction technologies for the production of drug nanocrystals
Recharla et al. Novel technologies to enhance solubility of food-derived bioactive compounds: A review
Kumar et al. High melting lipid based approach for drug delivery: Solid lipid nanoparticles
US7438903B2 (en) Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
JP5405527B2 (ja) 薬理薬物の新規製剤、その製造法及びその使用法
Liu et al. Solid lipid nanoparticles for transdermal delivery of diclofenac sodium: preparation, characterization and in vitro studies
Young et al. Phospholipid-stabilized nanoparticles of cyclosporine A by rapid expansion from supercritical to aqueous solution
WO2009092291A1 (zh) 一种给药系统及其制备方法和应用
CN103877021B (zh) 水飞蓟宾纳米晶自稳定Pickering乳液及其制备方法
JPWO2005013938A1 (ja) 薬物超微粒子の製造法及び製造装置
Deng et al. Tea saponins as natural emulsifiers and cryoprotectants to prepare silymarin nanoemulsion
Tandya et al. Supercritical fluid micronization techniques for gastroresistant insulin formulations
JP2010132609A (ja) カゼインナノ粒子
JP2011512418A (ja) 薬物の投与のためのナノ粒子キャリア及びその製造方法
WO2012129072A1 (en) Solid particulate compositions comprising coenzyme q10
CN105456228A (zh) 一种包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊及其制备方法
Guan et al. The technology for improving stability of nanosuspensions in drug delivery
Han et al. A new approach to produce drug nanosuspensions CO2-assisted effervescence to produce drug nanosuspensions
TW201709909A (zh) 奈米機能性粒子
AU2010296180B2 (en) Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same
JP2002544177A (ja) 脂質マトリックス−医薬結合体から産生された、活性剤の制御投与のための医薬ビヒクル
CN112891310A (zh) 一种大麻二酚粉末的制备方法、制备得到的大麻二酚粉末及其用途
CN104826129A (zh) 一种纳米型中药槲皮素-plga及其制备方法