JP4787807B2 - マイクロ粒子中に分散したナノ粒子の製造方法及びナノ粒子製造用ノズル - Google Patents

Description

本発明は、マイクロ粒子の中に分散したナノ粒子を製造する方法と、ナノ粒子を製造するためのノズルに関する。

ナノ粒子を、凝集させずに、分散したまま、所定の用途に使用したいという要望がある。例えば、医薬品を、ナノ粒子の状態で使用することが可能であれば、様々な効果を得ることが出来ると考えられている。

具体的には、近時の医薬品（病気の治療に用いる薬物）の開発は、合成、スクリーニングによる医薬品候補化合物の選別を経て行われることが多いが、医薬品候補化合物の多くは、水に難溶解性であり、生体膜透過性にも乏しいものである。そのため、病原菌に対し薬効を有する医薬品候補化合物であっても、如何に体内へ吸収させるか、という点が問題になる。そこで、これを解決するための一手段として、医薬品のナノ粒子化が挙げられている。

即ち、医薬品をナノ粒子化することが出来れば、比表面積が大きくなり、医薬品の水溶解性が向上する。そして、ナノ粒子オーダーの医薬品であれば、総表面積が大きく、毛細血管が集中する肺において、直接、血管に入れることが出来る。よって、投薬量の減少、副作用の回避といった効果が得られ、患者に優しい医薬品とすることが可能となる。加えて、医薬品投与手段の障壁が低くなるので、薬効は認められるが投与が困難であった医薬品が利用可能になり、医薬品開発コストが低減されるといった効果も期待される。

特開２００４−２９２３９８号公報

ところが、ナノ粒子を製造し、維持ないし保存することは容易ではない。

先ず、ナノ粒子を製造すること自体が困難である。従来の微細な粒子の製造手段としては、例えば、ボールミル、ジェットミル等の粉砕装置を用いて大きな粒子を粉砕して微細化する方法（粉砕法）や、エマルションを形成させ相分離や液中乾燥法等によって微粒子を調製する方法（マイクロカプセル法）等が知られる。粉砕法のうち溶媒を用いない乾式粉砕法では、μｍオーダーの粒子を得るのが限界である。溶媒を用いる湿式粉砕法では、数百ｎｍの粒子まで粉砕可能であるが、大量の粉砕助剤や界面活性剤が必要であり、溶媒が残留したサスペンションとして調製されてしまうので、得られた粒子の利用に制限がある。マイクロカプセル法では、粒度分布がシャープな百ｎｍオーダーのナノ粒子を調製することが可能であるが、溶媒中での高度な界面現象を利用した物理化学的製法のため、僅かな調製条件の変化が粒子物性に大きな影響を与えるので、量産化が困難である。

次に、ナノ粒子を製造することが出来たとしても、それを維持ないし保存することは困難である。ナノ粒子どうしは互いに付着して、凝集粒子（二次粒子）になり易く、一旦、ナノ粒子が凝集してしまうと、ナノ粒子としての機能を失わずに、再分散させることは難しい。ナノ粒子のまま、分散した固体として存在させることは、極めて難しいのである。これは、ナノ粒子の表面エネルギーが極めて大きく、粒子どうしの付着・凝集性が著しく高いことによる。

尚、先行文献として、例えば、既に示した特許文献１を挙げることが出来る。この特許文献１に開示された技術によれば、百ｎｍオーダーの粒子を得ることが可能である（特許文献１の図１６を参照）。従って、これによって、例えば医薬品を粒子化すれば、肺を経路とする投薬を実現することが出来る。

しかしながら、水溶解性の向上、投薬量の減少、副作用の回避という効果を得るためには、医薬品を、百ｎｍ程度の粒子とすることが好ましく、あるいは、百ｎｍ未満の粒子がなるべく多く含まれることが好ましいところ、特許文献１に開示された技術では、それを実現することは困難である。又、特許文献１に開示された技術では、噴霧時に二の液の液滴同士を衝突させ混合するので、乾燥条件や噴霧条件によって、マイクロ粒子中に分散したナノ粒子の粒子径が変化してしまう。具体的には、特許文献１に開示された技術では、噴霧してから混合するので、混合時間は乾燥時間に等しくなる。そして、混合時間を長くするために、乾燥のための熱風温度を下げると、熱効率が低下し、未乾燥塔壁付着が起こるため、装置が大きくなってしまう。又、噴霧用圧縮空気量を少なくし、マイクロ粒子径を大きくして、乾燥速度を下げれば、混合時間を長くすることが出来るが、そうすると、マイクロ粒子の粒子径と、そのマイクロ粒子中に分散したナノ粒子の粒子径とを個別に調整すること、即ち、粒子設計をすることが、極めて難しい。更に、二の液の供給速度を極端に変えると、未混合粒子が生じる可能性が高い。加えて、二の液状微粒子を噴霧後に衝突させるため、二の液状微粒子の噴霧量を調節し難い。そのため、得られるナノ粒子の量を加減することが出来ない。

本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、その課題は、百ｎｍ程度の粒子を製造し、又は、百ｎｍ未満の粒子がなるべく多く含まれる粒子を製造し、維持ないし保存することが可能な手段を提供することである。研究が重ねられた結果、以下の手段によって、この課題を解決し得ることが見出され、本発明の完成に至った。

即ち、先ず、本発明によれば、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、水と良水混和性溶媒とを気化し除去して、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子を得るナノ粒子の製造方法が提供される。

噴霧直前に混合をする、とは、噴霧する直前までは混合しておらず、それぞれ別の流路を流れていた良水溶性溶質を水に溶解した液体と難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、噴霧する直前に混合することを意味する。ノズルを用いる場合、良水溶性溶質を水に溶解した液体と難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とは、独立してノズルに入り、ノズルの噴霧口の直前で、両液体は混合し、混合した液体がノズルの噴霧口から噴霧される。後述する本発明に係るナノ粒子製造用ノズルは、このような混合、噴霧を実現し得るものである。液体の混合をしてから噴霧をされるまでの時間は、通常、数秒以内であり、例えば１秒以内、又は０．５秒以内、更には０．２秒以内とすることが出来る。又、加圧気体の圧力は、０．０１〜０．５ＭＰａであることが好ましく、０．０３〜０．３ＭＰａであることがより好ましく、０．０５〜０．２ＭＰａであることが特に好ましい。

本発明に係るナノ粒子の製造方法では、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が、難水溶性溶質が異なる複数の液体で構成され、３以上の液体を別の流路を経て噴霧直前に混合をして、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で分散した２種以上の難水溶性溶質からなるナノ粒子を得ることが可能である。

本明細書において、ナノ粒子とは、粒子径がナノサイズオーダー（１〜９９９ｎｍ）の粒子をいい、マイクロ粒子とは、粒子径がマイクロサイズオーダー（１〜９９９μｍ）の粒子をいう。本明細書にいうナノ粒子は、マイクロ粒子の中で分散したものであり、マイクロ粒子の中で分散したナノ粒子を、複合粉末、ともいう。

本発明に係るナノ粒子の製造方法においては、ナノ粒子は、その粒子径が１００ｎｍ以下のものが５０％以上を占めるものであることが好ましい。換言すれば、本発明に係るナノ粒子の製造方法は、粒子径が１００ｎｍ以下のものが５０％以上を占めるナノ粒子を得ることが可能な手段である。

本発明に係るナノ粒子の製造方法においては、混合をするまでの良水溶性溶質を水に溶解した液体の流速が、混合をするまでの難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の流速に比して、相対的に大きい（速い）ことが好ましい。

本発明に係るナノ粒子の製造方法では、良水溶性溶質を水に溶解した液体が、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の流路に対して、旋回するように流入して混合をする態様を採ることが出来る。又、本発明に係るナノ粒子の製造方法では、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が、良水溶性溶質を水に溶解した液体の流路に対して、旋回するように流入して混合をする態様を採ることが出来る。そして、本発明に係るナノ粒子の製造方法では、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体と、良水溶性溶質を水に溶解した液体とが、噴霧がなされる噴霧口の側の流路に対して、互いに旋回するように流入して、混合をする態様を採ることが可能である。

本発明に係るナノ粒子の製造方法では、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とが、（旋回するように流入するのではなく）対向衝突をして混合をする態様を採ることが出来る。

本明細書にいう良水溶性溶質は、水に可溶な物質であり、難水溶性溶質に比して、相対的に、速やかに水に溶けるものである。良水溶性溶質は、水に溶解して液体を構成し、溶媒が蒸発することによって凝固して固体となり、マイクロ粒子となり得る。良水溶性溶質を水に溶解した液体における良水溶性溶質（物質）の濃度は、０．５〜１０質量％であることが好ましく、１〜５質量％であることがより好ましく、２〜４質量％であることが特に好ましい。

良水溶性溶質として、例えば、水に可溶な化合物を挙げることが出来る。具体的には、マンニトール、乳糖、デンプン、キシリトール、ソルビトール、デキストリン、白糖、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、カンテン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等である。

本発明に係るナノ粒子の製造方法においては、良水溶性溶質が、薬効成分又は医薬品添加物であることが好ましい。

本明細書にいう難水溶性溶質は、溶媒を水とした場合に、第１４改正日本薬局方通則の性状の項の溶解性において、「溶け難い」「極めて溶け難い」「殆ど溶けない」に相当する薬物に相当する物質である。具体的には、固形の粉末１ｇを水中に入れ、２０±０．５℃で５分毎に強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶かすのに必要な水の量が１００ｍリットル以上のものをいう。難水溶性溶質は、良水混和性溶媒に溶解されて液体となり、更に凝固して固体となり、ナノ粒子となり得る。

難水溶性溶質としては、例えば、薬物、脂質、タンパク質、高分子化合物等を挙げることが出来る。具体的には、エテンザミド、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプリフェン、ナプロキセン、ロラゼパム、ジアゼパム、グロマゼパム、フルニトラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ハロペリドール、ペルフェナジン、レセルピン、スルピリド、カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール、バクロフェン、フェンプロバメート、テルフェナジン、プランルカスト水和物、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、プロシタラジン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ユビデカレノン、メチルドパ、レシナミン、フロセミド、アゾセミド、トラセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミド、ツロブテロール、テオフィリン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、スクラルファート、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミドなどが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロゲステロン、ジドロゲステロン、ノルエチステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、セフロキサジン、セフタジジム、セフィキシム、セフジニル、セフチブテン、セフジトレンピボキシル、アズトレオナム、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、キタサマイシン、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、メルファラン、ブスルファン、メトトレキサート、メルカプトプリン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、レシチン、コレステロール、ジステアロイルホスファジチルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストイルホスファジチルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファジチルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルグリセロホスファエタノールアミン（ＤＳＰＣ）、あるいは、ポリ乳酸とポリグリコール酸とポリ乳酸／グリコール酸とポリクエン酸とポリリンゴ酸とポリ乳酸カプロラクトンの何れかであるポリ脂肪酸エステル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ジメチルポリシロキサン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、アクリル酸とメタアクリル酸との共重合物、無水マレイン酸系共重合物等を挙げることが出来る。難水溶性物質の溶解性を、更に高めるため、ＤＯＴＭＡ（Ｎ−［（１，２，３−ｄｉｏｌｅｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＤＯＴＡＰ（１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌｏｘｙ−３−（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ）ｐｒｏｐａｎｅ）、ＴＭＡＧ（Ｎ−（α−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏａｃｅｔｙｌ）−ｄｉｄｏｄｅｃｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＤＯＰＥ（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ＤＯＴＡＰ／ＤＯＰＥ等のカチオン脂質、あるいは、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−オルニチン等のカチオン高分子、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール等を難水溶性物質と混合することが出来る。

本発明に係るナノ粒子の製造方法においては、難水溶性溶質が、薬効成分又は医薬品添加物であることが好ましい。上記した物質の中には、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮静剤、抗精神剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、強心剤、降圧剤、利尿剤、抗喘息剤、抗消化潰瘍剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、抗生物質、抗腫瘍剤としての効用を有するものが含まれている。

本発明に係るナノ粒子の製造方法は、マイクロ粒子の中で分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子を得る方法であることから、液体の混合時における良水溶性溶質と難水溶性溶質との質量比は、良水溶性溶質／難水溶性溶質とした場合に、２以上であることが好ましく、１０以上であればより好ましく、２０以上であれば特に好ましい。

本明細書にいう良水混和性溶媒は、難水溶性溶質との関係において、それを溶かす溶媒であり、且つ、水に混和する物質である。良水混和性溶媒となり得るものとして、例えば、エタノール、アセトン、メタノール、メタノール・アセトン混液を挙げることが出来る。

次に、本発明によれば、粒子径が１００ｎｍ未満の難水溶性成分からなるナノ粒子が、良水溶性成分からなるマイクロ粒子の中で分散して含まれる複合粉末が提供される。この複合粉末は、既述の本発明に係るナノ粒子の製造方法により、後述する本発明に係るナノ粒子製造用ノズルあるいはナノ粒子製造装置を用いて、製造可能なものである。より好ましい複合粉末は、粒子径が１００ｎｍ未満の難水溶性成分からなるナノ粒子が、良水溶性成分からなるマイクロ粒子の中で分散して、５０％以上含まれるものである。

本発明に係る複合粉末においては、マイクロ粒子である良水溶性成分が、薬効成分又は医薬品添加物で構成され、ナノ粒子である難水溶性成分が、薬効成分又は医薬品添加物で構成されることが好ましい。又、本発明に係る複合粉末においては、（マイクロ粒子である良水溶性成分が、薬効成分又は医薬品添加物で構成されるか否かによらず）、ナノ粒子である難水溶性成分が、２種以上の薬効成分又は医薬品添加物で構成されることが好ましい。これらの場合、複合粉末は、医薬品そのものである。

次に、本発明によれば、２以上の液体導入口、加圧気体導入口、及び噴霧口を備えたノズル本体と、そのノズル本体の中で２以上の液体導入口にそれぞれ通じて設けられる２以上の導入液体流路と、ノズル本体の中で噴霧口に通じて設けられる１の噴霧液体流路と、を備え、噴霧口の上流側において、２以上の導入液体流路が、１の噴霧液体流路に接続をされてなるナノ粒子製造用ノズルが提供される。

噴霧口の上流側とは、液体導入口より噴霧口に近く、噴霧口につながる流路の上流側を指す。好ましくは、噴霧口の直近である。即ち、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルにおいては、噴霧口の直ぐ近くにおいて、２以上の導入液体流路が、１の噴霧液体流路に接続をされてなることが好ましい。この場合、噴霧口に通じて設けられる噴霧液体流路は、短いものとなる。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルにおいては、２以上の導入液体流路及び１の噴霧液体流路が平行に設けられ、それらの接続をする流路が、２以上の導入液体流路及び１の噴霧液体流路の方向に対して垂直な方向に設けられることが好ましい。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルにおいては、２以上の導入液体流路の全てが、１の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で接続をされてなることが好ましい。又は、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルにおいては、２以上の導入液体流路のうちの一の導入液体流路が、１の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路と同等の大きさの流路で接続をされ、２以上の導入液体流路のうちの他の導入液体流路が、１の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で接続をされてなることが好ましい。後者の場合においては、即ち、導入液体流路が、噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路と同等の大きさの流路で接続をされることがある場合においては、導入液体流路と噴霧液体流路とを、当該噴霧液体流路と同等の大きさの流路で接続をするミキシング変更管部材を備え、そのミキシング変更管部材が着脱可能なものであることが好ましい。

相対的に小さな流路で接続をされてなる、とは、導入液体流路と噴霧液体流路より相対的に小さな流路を介して、それらが接続されていることを意味する。導入液体流路が噴霧液体流路と同等の大きさの流路で接続をされる態様の１つとして、導入液体流路と噴霧液体流路とそれらを接続する流路が、同等の大きさである場合が挙げられる。流路の大きさとは、例えば流路を構成する配管の径である。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルにおいて、導入液体流路が噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で接続をされてなる場合には、２以上の導入液体流路及び１の噴霧液体流路は、断面が円形の管で形成され、接続をするための噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路は、管の中心軸を結ぶ直線上に設けられることが好ましい。又は、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルにおいて、導入液体流路が噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で接続をされてなる場合には、２以上の導入液体流路及び１の噴霧液体流路は、断面が円形の管で形成され、接続をするための噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路は、導入液体流路及び噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形の接線上に設けられることが好ましい。そして、後者の場合においては、導入液体流路の数が２であり、接続をするための噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路のうち一の流路は、導入液体流路及び噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの一の接線上に設けられ、接続をするための噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路のうち他の流路は、導入液体流路及び噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの一の接線とは対称的な位置の接線上に設けられることが好ましい。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルにおいて、導入液体流路が噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で接続をされてなる場合には、導入液体流路と噴霧液体流路とを、当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で接続をするミキシング管部材を備え、そのミキシング管部材が着脱可能なものであることが好ましい。

次に、本発明によれば、上記した何れかのナノ粒子製造用ノズルと、そのナノ粒子製造用ノズルの導入液体流路を流れる液体を加熱する加熱手段と、ナノ粒子製造用ノズルから液状微粒子の状態で噴霧される液体を乾燥する乾燥手段と、を具備するナノ粒子製造装置が提供される。

本発明に係るナノ粒子の製造方法では、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をし、その混合をされた液体（本明細書において混合液体ともいう）を、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、水と良水混和性溶媒とを気化し除去する。このような処理を行うと、良水溶性溶質を水に溶解した液体の溶媒が水であり、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の溶媒が水溶性であるから、良好な液体の混合が実現される。このとき、難水溶性溶質は、溶媒として水が加わることによる貧溶媒効果（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）によって、液滴中でナノ粒子として析出する。良水溶性溶質は、水と良水混和性溶媒とが除去された後でマイクロ粒子として析出する。即ち、本発明に係るナノ粒子の製造方法によれば、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を、容易に得ることが出来る。噴霧して、水と良水混和性溶媒とを気化し除去する直前に、液体の混合を行うので、混合から粒子化（固化）までの時間が短く、ナノ粒子となった難水溶性溶質（物質）は、ナノ粒子のまま、マイクロ粒子となった良水溶性溶質（物質）の中で、凝集せず維持される。従って、本発明に係るナノ粒子の製造方法によれば、ナノオーダーの中でも、より小さな粒子径の、具体的には粒子径が１００ｎｍ程度のナノ粒子、又は、１００ｎｍ未満の粒子が多く含まれるナノ粒子を得て、これを保存することが可能である。

加えて、気化し易い良水混和性溶媒を選択すれば、マイクロ粒子の中で分散したナノ粒子において、溶媒の影響は殆どなく、得られたナノ粒子、マイクロ粒子を全て目的に利用することが出来る。そして、良水混和性溶媒が、水より、速やかに気化するものであれば、難水溶性溶質（物質）を、より小さな粒子とすることに効果がある。その理由は、液状微粒子から噴霧された液状微粒子から良水混和性溶媒が先に気化消失すると、極短時間ではあるが、溶媒として水のみが残ることになって、貧溶媒効果が促進されるからである。

本発明に係るナノ粒子の製造方法は、その好ましい態様では、混合をするまでの良水溶性溶質を水に溶解した液体の流速が、混合をするまでの難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の流速に比して、相対的に大きい（速い）ので、混合後の液体の中において難水溶性溶質の析出が均一に生じ易く、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で均等に分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を得ることが出来る。ナノ粒子が均等に分散していることによって、凝集が起き難い。よって、本発明に係るナノ粒子の製造方法の好ましい態様によれば、粒子径が１００ｎｍ程度のナノ粒子、又は、粒子径が１００ｎｍ未満の粒子が多く含まれるナノ粒子を得て、これを維持ないし保存することが容易である。

本発明に係るナノ粒子の製造方法は、その好ましい態様では、良水溶性溶質を水に溶解した液体が、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の流路に対して、旋回するように流入して混合をするか、若しくは、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が、良水溶性溶質を水に溶解した液体の流路に対して、旋回するように流入して混合をするか、又は、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とが、対向衝突をして混合をする。あるいは、両液体が、互いに旋回するように流入して混合をする場合もある。これらの混合の態様によれば、混合後の液体の中において難水溶性溶質の析出が均一に生じ易く、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で均等に分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を得ることが出来、ナノ粒子どうしの凝集は生じ難い。

本発明に係るナノ粒子の製造方法は、その好ましい態様では、良水溶性溶質が、薬効成分又は医薬品添加物であるか、あるいは、難水溶性溶質が、薬効成分又は医薬品添加物であるので、例えば、マイクロ粒子（良水溶性溶質（物質））である医薬品添加物に、ナノ粒子（難水溶性溶質（物質））である薬効成分を分散させた医薬品（複合粉末）を実現することが出来る。ナノ粒子化することが出来れば、比表面積が大きくなり、薬効成分が難水溶性であっても、溶解性が向上する。そして、ナノ粒子の薬効成分を有する医薬品であれば、総表面積が大きく、毛細血管が集中する肺において、直接、血管に入れることが出来る。従って、投薬量の減少、副作用の回避といった効果が得られ、患者の負荷も抑制される。加えて、薬効は認められるが、溶解性が低く投与が困難であった難水溶性物質が、医薬品として利用可能になり、幅広く難水溶性物質をスクリーニング対象とすることが出来るので、医薬品開発コストが低減される。

本発明に係るナノ粒子の製造方法は、その好ましい態様では、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が、難水溶性溶質が異なる複数の液体で構成され、３以上の液体を別の流路を経て噴霧直前に混合をして、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で分散した２種以上の難水溶性溶質からなるナノ粒子を得ることが出来るので、例えば、マイクロ粒子（良水溶性溶質（物質））である医薬品添加物に、２以上の薬効成分（ナノ粒子（難水溶性溶質（物質）））を分散させた医薬品（複合粉末）を実現することが可能である。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルは、２以上の液体導入口、加圧気体導入口、及び噴霧口を備えたノズル本体と、そのノズル本体の中で２以上の液体導入口にそれぞれ通じて設けられる２以上の導入液体流路と、ノズル本体の中で噴霧口に通じて設けられる１の噴霧液体流路と、を備え、噴霧口の上流側において、２以上の導入液体流路が、１の噴霧液体流路に接続をされてなるものであるので、既述の本発明に係るナノ粒子の製造方法を実施するのに好適なノズルである。よって、本発明に係るナノ粒子の製造方法の実施を通じて、既述の効果を導くことが出来る。特に、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルは、噴霧口の上流側において、２以上の導入液体流路が、１の噴霧液体流路に接続をされてなるものであって、この接続によって、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体との、噴霧直前における強制的な混合を実現するものであるので、混合する各液体の量に基づく噴霧する各液状微粒子の量を調節し易く、得られるナノ粒子の量、マイクロ粒子の量を加減することが可能である。又、良水溶性溶質及び難水溶性溶質の濃度や送液比を変えることにより、ナノ粒子の大きさを変化させることが可能である。更には、溶質や溶媒を変えることで、難水溶性物質中に分散した水溶性物質のナノ粒子の製造も可能である。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルは、その好ましい態様において、２以上の導入液体流路及び１の噴霧液体流路が平行に設けられ、それらの接続をする流路が、２以上の導入液体流路及び１の噴霧液体流路の方向に対して垂直な方向に設けられるので、本発明に係るナノ粒子の製造方法を実施した際に、良水溶性溶質を水に溶解した液体が難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の流路に対して旋回するように流入して混合をする態様、若しくは、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が良水溶性溶質を水に溶解した液体の流路に対して旋回するように流入して混合をする態様、又は、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体と良水溶性溶質を水に溶解した液体とが噴霧がなされる噴霧口の側の流路（噴霧液体流路）に対して互いに旋回するように流入して混合をする態様、あるいは、良水溶性溶質を水に溶解した液体と難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とが対向衝突をして混合をする態様、を採ることが出来る。そして、これらの態様を採ることによって、混合後の液体の中において難水溶性溶質の析出を均一に生じさせ、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で均等に分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を得ることを可能とする。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルは、その好ましい態様において、２以上の導入液体流路の全てが、１の噴霧液体流路に、噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で接続をされてなるので、本発明に係るナノ粒子の製造方法を実施した際に、圧力損失が大きくなる短所があるものの、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体との、混合の態様を調整し易い。例えば、更に好ましい態様として、導入液体流路の数を２とした場合に、接続をするための噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路のうち一の流路を導入液体流路及び噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの一の接線上に設け、接続をするための噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路のうち他の流路を導入液体流路及び噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの一の接線とは対称的な位置の接線上に設けることによって、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体と良水溶性溶質を水に溶解した液体とを噴霧がなされる噴霧口の側の流路（噴霧液体流路）に対して互いに旋回するように流入して混合をする態様を実現することが出来る。その他に、導入液体流路の数が３以上の場合に、それぞれの導入液体流路について、接続をするための流路を導入液体流路及び噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの同じ側の接線上に設けることによって、全ての液体を旋回するように、換言すれば渦巻状に、流入をさせて混合をすることが可能である。そして、これらの態様を採ることによって、混合後の液体の中において難水溶性溶質の析出を均一に生じさせ、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で均等に分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を得ることを可能とする。又、例えば、更に好ましい態様として、導入液体流路の数を２とした場合に、接続をするための噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路を導入液体流路及び噴霧液体流路を構成する２つの管の中心軸を結ぶ直線上に設けることによって、良水溶性溶質を水に溶解した液体と難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体との対向衝突をさせて混合をすることが可能である。導入液体流路の数を３以上とした場合には、厳密には対向衝突にはならないが、この場合にも、混合後の液体の中において難水溶性溶質の析出を均一に生じさせ、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で均等に分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を得ることが出来る。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルは、その好ましい態様において、２以上の導入液体流路のうちの一の導入液体流路が、１の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路と同等の大きさの流路で接続をされ、２以上の導入液体流路のうちの他の導入液体流路が、１の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で接続をされてなるので、本発明に係るナノ粒子の製造方法を実施した際に、圧力損失を抑制しつつ、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体との、混合の態様を調整することが出来る。例えば、更に好ましい態様として、接続をするための噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路を導入液体流路及び噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形の接線上に設けることによって、良水溶性溶質を水に溶解した液体が難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の流路に対して旋回するように流入して混合をする態様、又は、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が良水溶性溶質を水に溶解した液体の流路に対して旋回するように流入して混合をする態様を容易に採ることが出来る。そして、これらの態様を採ることによって、混合後の液体の中において難水溶性溶質の析出を均一に生じさせ、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で均等に分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を得ることを可能とする。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルは、その好ましい態様において、ミキシング変更管部材とミキシング管部材が着脱可能なものであるので、上記した本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの各種の形態を、ノズル本体を主とするその他の部分を共有して、実現することが出来る。そのため、交換不可能な場合に比してノズル全体として低廉なものとすることが出来るとともに、現場における流路選択の応用性が高い。即ち、混合すべき液体の性状によって、適切な流路の形態を実現して、粒子径が１００ｎｍ未満の粒子を多く含むナノ粒子を得ることが可能である。

本発明に係るナノ粒子製造装置は、本発明に係るナノ粒子製造用ノズル、加熱手段、及び乾燥手段を具備しているので、液状微粒子の状態で噴霧された混合液体から水と良水混和性溶媒とを気化し除去して、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子を、現に得ることが出来るという効果を奏する。

以下、本発明について、適宜、図面を参酌しながら、実施形態を説明するが、本発明はこれらに限定されて解釈されるべきものではない。本発明の要旨を損なわない範囲で、当業者の知識に基づいて、種々の変更、修正、改良、置換を加え得るものである。例えば、図面は、好適な本発明の実施形態を表すものであるが、本発明は図面に表される態様や図面に示される情報により制限されない。本発明を実施し又は検証する上では、本明細書中に記述されたものと同様の手段若しくは均等な手段が適用され得るが、好適な手段は、以下に記述される手段である。

先ず、本発明に係るナノ粒子製造装置について説明する。図１０は、本発明に係るナノ粒子製造装置の一の実施形態を示すフロー図である。図１０に示されるナノ粒子製造装置１００は、ナノ粒子製造用ノズル１の他に、図示しない圧縮空気製造装置（コンプレッサ）、良水溶性溶質を水に溶解した液体を貯めた貯槽１１１、及びポンプ１１３からなる（一の）液体供給機、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体を貯めた貯槽１１２、及びポンプ１１４からなる（他の）液体供給機、送風機１１７、ヒータ１１６、フィルタ１１５、乾燥室１１８、及びサイクロン１１９からなる乾燥装置（乾燥手段）、マイクロ粒子の中で均一に分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を捕捉するバグフィルタ１０１、及び排風機１０２からなるフィルタ装置を備える。

図１１は、本発明に係るナノ粒子製造装置の他の実施形態を示すフロー図である。図１１に示されるナノ粒子製造装置１２０は、ナノ粒子製造用ノズル１の他に、図示しない窒素ガス製造装置、良水溶性溶質を水に溶解した液体を貯めた貯槽１１１、及びポンプ１１３からなる（一の）液体供給機、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体を貯めた貯槽１１２、及びポンプ１１４からなる（他の）液体供給機、ヒータ１２６、乾燥室１１８、及びサイクロン１１９からなる乾燥装置（乾燥手段）、マイクロ粒子の中で均一に分散した難水溶性溶質からなるナノ粒子（複合粉末）を捕捉するバグフィルタ１０１、循環ブロワ１２８、及び凝縮機１２９からなるフィルタ装置を備える。

次に、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルについて説明する。図１〜図５は、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの一の実施形態を示す図である。図１は全体を表した断面図であり、図２は一部分（噴霧口がある先端部分）を表した断面図である。図３は導入管部材とミキシング管部材を表した断面図であり、図４は導入管部材とミキシング管部材を表した（内部を透視した）斜視図であり、図５はミキシング管部材のみを表した（内部を透視した）斜視図である。

図１に全体が示されるナノ粒子製造用ノズル１は、液体導入口１１，１２、加圧気体導入口１３、噴霧口１４を備えたノズル本体１０を有する。このノズル本体１０の中には、液体導入口１１，１２にそれぞれ通じる導入液体流路２１，２２を形成した導入管３１，３２、及び噴霧口１４に通じる噴霧液体流路２４を形成した噴霧管３４が備わる。

ノズル本体１０のうち、導入管３１，３２及び噴霧管３４以外の部分は、加圧気体流路２３を構成する。噴霧口１４は加圧気体流路２３にも通じており、噴霧口１４の近傍の上流側においては、加圧気体流路２３はスリット状になり、円周状に、且つ、斜め方向に加圧気体を噴射するように先端で傾斜して、設けられる。噴霧液体流路２４も、噴霧口１４の近傍の上流側でスリット状になり、円周状に設けられるが、噴霧液体流路２４は直進方向に（混合）液体を吐出するように、先端で真直に設けられ、噴霧口１４において、加圧気体流路２３と噴霧液体流路２４は合流する。噴霧口１４に通じたスリット状の加圧気体流路２３のスリット幅は、０．１〜１ｍｍ、好ましくは０．２〜０．８ｍｍ、特に好ましくは約０．２〜０．５ｍｍ程度である。噴霧口１４に通じたスリット状の噴霧液体流路２４のスリット幅は、０．２〜１．５ｍｍ、好ましくは０．３〜１ｍｍ、特に好ましくは約０．４〜０．８ｍｍである。

導入管３１，３２と噴霧管３４との間は、噴霧口１４の近傍の上流側において、導入液体流路２１，２２を絞った（流路を細くした）導入管部材３６、ガスケット４１、ミキシング管部材３７、オリフィス２５を備えたオリフィス部材３５、で構成される。ミキシング管部材３７には、導入液体流路２１，２２と噴霧液体流路２４との接続をする接続流路２７ａ，２７ｂが形成されており、この接続流路２７ａ，２７ｂを介して、導入液体流路２１，２２は噴霧液体流路２４に接続をされる。

接続流路２７ａ，２７ｂは、導入液体流路２１，２２及び噴霧液体流路２４に対して垂直な方向に設けられており、噴霧液体流路２４に比べて径の小さな細い流路である。そして、ナノ粒子製造用ノズル１では、導入液体流路２１，２２及び噴霧液体流路２４は、それぞれ断面が円形の導入管３１，３２及び噴霧管３４で形成され、接続流路２７ａは、導入管３１の中心軸と噴霧管３４の中心軸を結ぶ直線上に設けられ、接続流路２７ｂは、導入管３２の中心軸と噴霧管３４の中心軸を結ぶ直線上に設けられている。

図６〜図８は、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの他の実施形態を示す図である。図６〜図８においては、既述のナノ粒子製造用ノズル１と異なる部分のみを表している。この実施形態では、ミキシング変更管部材が加わっており、図６は導入管部材、ミキシング変更管部材及びミキシング管部材を表した断面図であり、図７は導入管部材、ミキシング変更管部材及びミキシング管部材を表した（内部を透視した）斜視図であり、図８はミキシング変更管部材のみを表した（内部を透視した）斜視図である。

図８に示されるミキシング変更管部材３８には、一方の（例えば）導入液体流路２１と噴霧液体流路２４との接続をするための屈曲した接続流路２８ａが形成されており、この接続流路２８ａは、噴霧液体流路２４と同等の大きさの流路である。即ち、導入管部材３６とミキシング管部材３７との間にミキシング変更管部材３８を設けることによって、導入液体流路２１は噴霧液体流路２４に、噴霧液体流路２４と同等の大きさの接続流路２８ａで接続をされる。他方、ミキシング変更管部材３８に形成された真直な接続流路２８ｂは、ミキシング管部材の接続流路２７ｂに通じており、導入液体流路２２は噴霧液体流路２４に、接続流路２８ｂを介して、噴霧液体流路２４に比較して小さい（細い）接続流路２７ｂで接続をされる。

ミキシング変更管部材３８及びミキシング管部材３７は、着脱可能なものであり、且つ、交換可能なものである。図１〜図５に示される実施形態に、ミキシング変更管部材３８を追加することで、容易に、図６〜図８に示される実施形態を実現することが出来、ミキシング変更管部材３８を外せば、簡単に元へ戻せる。

又、ミキシング管部材３７を他のものに交換することが出来、それによって、容易に、細い接続流路の形態を変更することが可能である。図９は、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの他の実施形態を示す図であり、ミキシング管部材のみを表した（内部を透視した）斜視図である。図９に示されるミキシング管部材１３７には、導入液体流路２１，２２と噴霧液体流路２４との接続をする接続流路１２７ａ，１２７ｂが形成されており、この接続流路１２７ａ，１２７ｂを介して、導入液体流路２１，２２は噴霧液体流路２４に接続をされる。接続流路１２７ａ，１２７ｂは、導入液体流路２１，２２及び噴霧液体流路２４に対して垂直な方向に設けられており、噴霧液体流路２４に比べて径の小さな細い流路である。そして、接続流路１２７ａは、導入液体流路２１及び噴霧液体流路２４をそれぞれ構成する導入管３１及び噴霧管３４の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの一の接線上に設けられ、接続流路１２７ｂは、導入液体流路２２及び噴霧液体流路２４をそれぞれ構成する導入管３２及び噴霧管３４の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの、上記一の接線とは対称的な位置の接線上に設けられている。

次に、本発明に係るナノ粒子の製造方法について、上記した図１〜図５に示されるナノ粒子製造用ノズル１を備えた、図１０に示されるナノ粒子製造装置１００を使用した場合を例にとって、説明する。

先ず、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、個別に、貯槽１１１，１１２に準備する。そして、それぞれの液体を、液体供給機によって、ナノ粒子製造用ノズル１の液体導入口１１，１２から導入する。液体の供給速度（ノズル本体１０の中の導入管３１，３２内（導入液体流路２１，２２）における送液速度）は、良水溶性溶質を水に溶解した液体が１〜１０ｋｇ／ｈ、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体は０．０５〜３ｋｇ／ｈ程度とすることが好ましい。

良水溶性溶質を水に溶解した液体は、導入管３１の導入液体流路２１を通り、導入管部材３６を経て、ミキシング管部材３７の接続流路２７ａを通って噴霧液体流路２４に流入する。又、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体は、導入管３２の導入液体流路２２を通り、導入管部材３６を経て、ミキシング管部材３７の接続流路２７ｂを通って噴霧液体流路２４に流入する。即ち、両液体は、噴霧液体流路２４で混合される。

ミキシング管部材３７の接続流路２７ａ，２７ｂの態様（図５を参照）により、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とは、対向衝突をして混合をされ、混合液体となる。

尚、ミキシング管部材３７の代わりに、ミキシング管部材１３７を使用すれば、ミキシング管部材１３７の接続流路１２７ａ，１２７ｂの態様（図９を参照）により、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とは、互いに旋回するようにして混合をされ、混合液体となる。

又、ミキシング管部材１３７を使用し、更に、導入管部材３６とミキシング管部材１３７の間にミキシング変更管部材３８を設ければ、良水溶性溶質を水に溶解した液体は、導入管３１の導入液体流路２１を通り、導入管部材３６を経て、ミキシング変更管部材３８の接続流路２８ａを通って噴霧液体流路２４に流入し、他方、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体は、導入管３２の導入液体流路２２を通り、導入管部材３６を経て、ミキシング変更管部材３８の接続流路２８ｂ及びミキシング管部材１３７の接続流路１２７ｂを通って噴霧液体流路２４に流入し、両液体は、噴霧液体流路２４で混合される。この場合、良水溶性溶質を水に溶解した液体の方が、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体より、相対的に大きな流路である接続流路２８ａを流れることになる。そして、ミキシング管部材１３７の接続流路１２７ｂの態様が図９に示されるものであることから、相対的に流速の大きな良水溶性溶質を水に溶解した液体に対して、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が旋回して流入するようにして、両液体は混合をされ、混合液体となる。

その後、混合液体は、オリフィス部材３５のオリフィス２５を経て、噴霧管３４内の噴霧液体流路２４を通り、噴霧口１４から真直に吐出される。他方、加圧気体導入口１３から加圧気体が導入され、その加圧気体は、ノズル本体１０における導入管３１，３２及び噴霧管３４の外側の加圧気体流路２３を通って、噴霧口１４から斜め方向に噴射される。これらが同時に起こることによって、混合液体は液状微粒子の状態で噴霧される。

液状微粒子の状態で噴霧された混合液体は、乾燥室１１８で熱風と接触することにより乾燥され、空気を輸送媒体としてサイクロン１１９に移送されマイクロ粒子が捕集され、サイクロン１１９で捕集されなかったマイクロ粒子は、バグフィルタ１０１で捕集される。乾燥によって水と良水混和性溶媒は除去されるから、バグフィルタ１０１では、良水溶性溶質（物質）と難水溶性溶質（物質）のみが凝固して残存し、貧溶媒効果によってマイクロ粒子（良水溶性溶質（物質））の中で均一に分散した、粒子径が１００ｎｍ程度のナノ粒子、又は、粒子径が１００ｎｍ未満の粒子を多く含むナノ粒子（難水溶性溶質（物質）、マイクロ粒子と合わせて複合粉末）を得ることが出来る。

尚、（液体として）可燃性溶剤を用いる場合は、その可燃性溶剤の濃度、乾燥条件等によっては、系内を不活性ガス（窒素ガス）雰囲気とし、可燃性溶剤を分離して回収することが好ましい。そのため、この場合には、図１１に示されるナノ粒子製造装置１２０を使用する。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

（実施例１）蒸留水（水）１１２５ｍｌに、マンニトール（良水溶性溶質（物質）、ＭＡＮとも記す、和光純薬工業製）３１．２７５ｇを、溶解させ、濃度２．７８質量％の溶液Ａ（液体）を得た。又、アセトンとメタノールを質量比で２：１とした溶液（良水混和性溶媒）３７５ｍｌに、エチルセルロース（難水溶性溶質（物質）、ＥＣとも記す、信越化学製のＮ−７−Ｆ）１．０４２５ｇを、溶解させ、濃度０．２７８質量％の溶液Ｂ（液体）を得た。そして、既述の図１〜図５に示されるナノ粒子製造用ノズル１を使用し、溶液Ａを送液速度３．０ｋｇ／ｈで、溶液Ｂを送液速度１．０ｋｇ／ｈで供給し、併せて、０．１ＭＰａ加圧エア（加圧気体）を供給して、溶液Ａ，Ｂの混合液体を液状微粒子として噴霧した。その後、１１５℃で乾燥させて、ＭＡＮからなるマイクロ粒子の中で分散したＥＣからなるナノ粒子（複合粉末）を得た。

得られた複合粉末を、走査型電子顕微鏡（株式会社日立製作所製、Ｓ−２２５０Ｎ）を用いて観察し、マイクロ粒子及びナノ粒子の存在を確認した。具体的には、複合粉末を超純水に溶解させ、ＥＣからなるナノ粒子のサスペンションとし、２００ｎｍのフィルタで濾過した後、そのフィルタを乾燥させ、カーボンコーター（サンユー電子株式会社製、Ｑｕｉｃｋ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏａｔｅｒ ＳＣ−７０１Ｃ）を用いて、１０ｎｍの厚さの金コーティングを施して、それを走査型電子顕微鏡を用いて撮影した。撮影結果（写真）を、図１２（倍率３００００倍、ナノ粒子）、図２０（倍率５０００倍、マイクロ粒子）に示す。

又、動的光散乱光度計（大塚電子株式会社製、ＤＬＳ−７０００）を用いて、ＭＡＮからなるマイクロ粒子、及びＥＣからなるナノ粒子の、粒度分布、平均粒子径を測定した。具体的には、得られた複合粉末を超純水に溶解させ、ＥＣからなるナノ粒子のサスペンションとし、動的光散乱光度計で測定した。粒子径はキュムラント法により測定した。Ｈｅ−Ｎｅレーザー出力は１０ｍＷ、レーザー角度は９０°とした。ナノ粒子の粒度分布を、図１３に示す（図１３において右縦軸は累積（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ）％を示す（以下、図１５、図１７、図１９において同じ））。平均粒子径は、１２０．８ｎｍ、１００ｎｍ以下の粒子の割合は５７．７％であった。又、マイクロ粒子の粒度分布を、図２１に示す。平均粒子径は、３．１４μｍであった。

（実施例２）既述の図１〜図５に示されるナノ粒子製造用ノズル１を基に、ミキシング管部材３７をミキシング管部材１３７に交換したノズルを使用した。それ以外は、実施例１と同様にして、ＭＡＮからなるマイクロ粒子の中で分散したＥＣからなるナノ粒子（複合粉末）を得た。そして、得られた複合粉末を超純水に溶解させ、５０ｎｍのフィルタで濾過した以外は、実施例１と同様にして、走査型電子顕微鏡によって、マイクロ粒子及びナノ粒子の存在を確認した。撮影結果（写真）を、図１４（倍率３００００倍、ナノ粒子）、図２２（倍率５０００倍、マイクロ粒子）に示す。

又、実施例１と同様にして、ＭＡＮからなるマイクロ粒子、及びＥＣからなるナノ粒子の、粒度分布、平均粒子径を測定した。ナノ粒子の粒度分布を、図１５に示す。平均粒子径は１５８．６ｎｍ、１００ｎｍ以下の粒子の割合は１９．２％であった。又、マイクロ粒子の粒度分布を、図２３に示す。平均粒子径は、２．２５μｍであった。

（実施例３）既述の図１〜図５に示されるナノ粒子製造用ノズル１を基に、導入管部材３６とミキシング管部材３７との間にミキシング変更管部材３８を設けたノズルを使用した。それ以外は、実施例１と同様にして、ＭＡＮからなるマイクロ粒子の中で分散したＥＣからなるナノ粒子（複合粉末）を得て、走査型電子顕微鏡によって、ナノ粒子の存在を確認した。撮影結果（写真）を、図１６（倍率３００００倍、ナノ粒子）、図２４（倍率５０００倍、マイクロ粒子）に示す。

又、実施例１と同様にして、ＭＡＮからなるマイクロ粒子の粒度分布、平均粒子径、及びＥＣからなるナノ粒子の粒度分布、平均粒子径を測定した。ナノ粒子の粒度分布を、図１７に示す。平均粒子径は１３２．８ｎｍ、１００ｎｍ以下の粒子の割合は５０．０％であった。又、マイクロ粒子の粒度分布を、図２５に示す。平均粒子径は、３．０８μｍであった。

（実施例４）既述の図１〜図５に示されるナノ粒子製造用ノズル１を基に、ミキシング管部材３７をミキシング管部材１３７に交換するとともに、導入管部材３６とミキシング管部材１３７との間にミキシング変更管部材３８を設けたノズルを使用した。それ以外は、実施例１と同様にして、ＭＡＮからなるマイクロ粒子の中で分散したＥＣからなるナノ粒子（複合粉末）を得て、走査型電子顕微鏡によって、ナノ粒子の存在を確認した。撮影結果（写真）を、図１８（倍率３００００倍、ナノ粒子）、図２６（倍率５０００倍、マイクロ粒子）に示す。

又、実施例１と同様にして、ＭＡＮからなるマイクロ粒子の粒度分布、平均粒子径、及びＥＣからなるナノ粒子の粒度分布、平均粒子径を測定した。ナノ粒子の粒度分布を、図１９に示す。平均粒子径は８９．３ｎｍ、１００ｎｍ以下の粒子の割合は８０．８％であった。又、マイクロ粒子の粒度分布を、図２７に示す。平均粒子径は、３．２４μｍであった。

（考察）実施例１〜４の結果より、本発明に係るナノ粒子製造用ノズルを用いることによって、ナノサイズの粒子を効率よく作製することに成功した。粒子径が１００ｎｍ程度のナノ粒子、又は、粒子径が１００ｎｍ未満の粒子を多く含むナノ粒子を、調製可能であることを確認することが出来た。ＥＣからなるナノ粒子を含有した、ＭＡＮからなるマイクロ粒子は、何れもが球形であり、平均粒子径が約３μｍであった。

本発明に係るマイクロ粒子中に分散したナノ粒子の製造方法及びそれに用いるノズルは、ナノ粒子の医薬品を得る手段として、利用することが出来る。そして、本発明に係るマイクロ粒子中に分散したナノ粒子の製造方法、及びそれに用いるノズルによって得られるナノ粒子の医薬品により、革新的な薬物送達システム（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を構築することが可能となり、投薬量の減少、副作用の回避、利用可能な医薬品の拡大といった優れた効果を導く。

具体的には、ナノ粒子は、比表面積が著しく大きく、表面エネルギーも極めて大きいため、難水溶性の医薬品の溶解性を改善することが出来る。経口投与後では、ナノ粒子が消化管粘膜深部に滞留するため、吸収性の改善が期待出来る。又、蛍光物質を内包し、静脈注射することにより、腫瘍等のイメージングを実施することが出来るようになる。更に、遺伝子やペプチド、タンパク等、生体由来成分の送達キャリアーとしての応用も可能である。

又、本発明に係るマイクロ粒子中に分散したナノ粒子の製造方法及びそれに用いるノズルは、ナノ粒子を含む化粧品を得る手段として、利用することが出来る。

本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの一の実施形態を示す図であり、全体の断面図である。 本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの一の実施形態を示す図であり、噴霧口がある先端部分）を表した断面図である。 本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの一の実施形態を示す図であり、導入管部材とミキシング管部材を表した断面図である。 本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの一の実施形態を示す図であり、導入管部材とミキシング管部材を表した斜視図である。 本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの一の実施形態を示す図であり、ミキシング管部材を表した斜視図である。 本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの他の実施形態を示す図であり、導入管部材、ミキシング変更管部材及びミキシング管部材を表した断面図である。 本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの他の実施形態を示す図であり、導入管部材、ミキシング変更管部材及びミキシング管部材を表した斜視図である。 本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの他の実施形態を示す図であり、ミキシング変更管部材を表した斜視図である。 本発明に係るナノ粒子製造用ノズルの更に他の実施形態を示す図であり、ミキシング管部材を表した斜視図である。 本発明に係るナノ粒子製造装置の一の実施形態を示すフロー図である。 本発明に係るナノ粒子製造装置の他の実施形態を示すフロー図である。 実施例１の結果を示す、図面代替の写真である。 実施例１の結果を示す図であり、粒度分布を表すグラフである。 実施例２の結果を示す、図面代替の写真である。 実施例２の結果を示す図であり、粒度分布を表すグラフである。 実施例３の結果を示す、図面代替の写真である。 実施例３の結果を示す図であり、粒度分布を表すグラフである。 実施例４の結果を示す、図面代替の写真である。 実施例４の結果を示す図であり、粒度分布を表すグラフである。 実施例１の結果を示す、図面代替の写真である。 実施例１の結果を示す図であり、粒度分布を表すグラフである。 実施例２の結果を示す、図面代替の写真である。 実施例２の結果を示す図であり、粒度分布を表すグラフである。 実施例３の結果を示す、図面代替の写真である。 実施例３の結果を示す図であり、粒度分布を表すグラフである。 実施例４の結果を示す、図面代替の写真である。 実施例４の結果を示す図であり、粒度分布を表すグラフである。

符号の説明

１ ナノ粒子製造用ノズル
１０ ノズル本体
１１，１２ 液体導入口
１３ 加圧気体導入口
１４ 噴霧口
２１，２２ 導入液体流路
２３ 加圧気体流路
２４ 噴霧液体流路
２５ オリフィス
２７ａ，２７ｂ，２８ａ，２８ｂ，１２７ａ，１２７ｂ 接続流路
３１，３２ 導入管
３４ 噴霧管
３５ オリフィス部材
３６ 導入管部材
３７，１３７ ミキシング管部材
３８ ミキシング変更管部材
４１ ガスケット
１００，１２０ ナノ粒子製造装置
１０１ バグフィルタ
１０２ 排風機
１１１，１１２ 貯槽
１１３，１１４ ポンプ
１１５ フィルタ
１１６，１２６ ヒータ
１１７ 送風機
１１８ 乾燥室
１１９ サイクロン
１２８ 循環ブロワ
１２９ 凝縮機

Claims (21)

1. 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と良水混和性溶媒とを気化し除去して、前記良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で分散した前記難水溶性溶質からなるナノ粒子を得るナノ粒子の製造方法。
2. 前記難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が、難水溶性溶質が異なる複数の液体で構成され、３以上の液体を別の流路を経て噴霧直前に前記混合をして、良水溶性溶質からなるマイクロ粒子の中で分散した２種以上の難水溶性溶質からなるナノ粒子を得る請求項１に記載のナノ粒子の製造方法。
3. 前記ナノ粒子は、その粒子径が１００ｎｍ以下のものが５０％以上を占める請求項１又は２に記載のナノ粒子の製造方法。
4. 前記混合をするまでの前記良水溶性溶質を水に溶解した液体の流速が、前記混合をするまでの前記難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の流速に比して、相対的に大きい請求項１〜３の何れか一項に記載のナノ粒子の製造方法。
5. 前記良水溶性溶質を水に溶解した液体が、前記難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体の流路に対して、旋回するように流入して前記混合をする請求項１〜４の何れか一項に記載のナノ粒子の製造方法。
6. 前記難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体が、前記良水溶性溶質を水に溶解した液体の流路に対して、旋回するように流入して前記混合をする請求項１〜５の何れか一項に記載のナノ粒子の製造方法。
7. 前記良水溶性溶質を水に溶解した液体と、前記難水溶性溶質を良水混和性溶媒に溶解した液体とが、対向衝突をして前記混合をする請求項１〜４の何れか一項に記載のナノ粒子の製造方法。
8. 前記良水溶性溶質が、薬効成分又は医薬品添加物である請求項１〜７の何れか一項に記載のナノ粒子の製造方法。
9. 前記難水溶性溶質が、薬効成分又は医薬品添加物である請求項１〜８の何れか一項に記載のナノ粒子の製造方法。
10. ２以上の液体導入口、加圧気体導入口、及び噴霧口を備えたノズル本体と、
    そのノズル本体の中で前記２以上の液体導入口にそれぞれ通じて設けられる２以上の導入液体流路と、
    前記ノズル本体の中で前記噴霧口に通じて設けられる１の噴霧液体流路と、を備え、
    前記噴霧口の上流側において、前記２以上の導入液体流路が、前記１の噴霧液体流路に接続をされてなるとともに、
    前記２以上の導入液体流路の全てが、前記１の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で前記接続をされてなるナノ粒子製造用ノズル。
11. ２以上の液体導入口、加圧気体導入口、及び噴霧口を備えたノズル本体と、
    そのノズル本体の中で前記２以上の液体導入口にそれぞれ通じて設けられる２以上の導入液体流路と、
    前記ノズル本体の中で前記噴霧口に通じて設けられる１の噴霧液体流路と、を備え、
    前記噴霧口の上流側において、前記２以上の導入液体流路が、前記１の噴霧液体流路に接続をされてなるとともに、
    前記２以上の導入液体流路のうちの一の導入液体流路が、前記１の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路と同等の大きさの流路で前記接続をされ、
    前記２以上の導入液体流路のうちの他の導入液体流路が、前記１の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で前記接続をされてなるナノ粒子製造用ノズル。
12. 前記導入液体流路と前記噴霧液体流路とを、当該噴霧液体流路と同等の大きさの流路で前記接続をする部分が、ミキシング変更管部材として構成され、そのミキシング変更管部材が着脱可能なものである請求項１１に記載のナノ粒子製造用ノズル。
13. 前記２以上の導入液体流路及び前記１の噴霧液体流路が平行に設けられ、それらの前記接続をする流路が、前記２以上の導入液体流路及び前記１の噴霧液体流路の方向に対して垂直な方向に設けられる請求項１０〜１２の何れか一項に記載のナノ粒子製造用ノズル。
14. 前記２以上の導入液体流路及び前記１の噴霧液体流路は、断面が円形の管で形成され、
    前記接続をするための前記噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路は、前記管の中心軸を結ぶ直線上に設けられる請求項１０〜１３の何れか一項に記載のナノ粒子製造用ノズル。
15. 前記２以上の導入液体流路及び前記１の噴霧液体流路は、断面が円形の管で形成され、
    前記接続をするための前記噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路は、前記導入液体流路及び前記噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形の接線上に設けられる請求項１０〜１３の何れか一項に記載のナノ粒子製造用ノズル。
16. 前記導入液体流路の数が２であり、
    前記接続をするための前記噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路のうち一の流路は、前記導入液体流路及び前記噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの一の接線上に設けられ、
    前記接続をするための前記噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路のうち他の流路は、前記導入液体流路及び前記噴霧液体流路を構成する２つの管の断面を表す２つの円形を結ぶ接線のうちの前記一の接線とは対称的な位置の接線上に設けられる請求項１５に記載のナノ粒子製造用ノズル。
17. 当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で、前記導入液体流路と前記噴霧液体流路とを前記接続をする部分が、ミキシング管部材として構成され、そのミキシング管部材が着脱可能なものである請求項１０〜１６の何れか一項に記載のナノ粒子製造用ノズル。
18. 請求項１０〜１７の何れか一項に記載のナノ粒子製造用ノズルと、そのナノ粒子製造用ノズルの前記導入液体流路を流れる液体を加熱する加熱手段と、前記ナノ粒子製造用ノズルから液状微粒子の状態で噴霧される液体を乾燥する乾燥手段と、を具備するナノ粒子製造装置。
19. 請求項１〜９の何れか一項に記載のナノ粒子の製造方法により、請求項１０〜１７の何れか一項に記載のナノ粒子製造用ノズルを使用して、製造された複合粉末であり、
    粒子径が１００ｎｍ未満の難水溶性成分からなるナノ粒子が、良水溶性成分からなるマイクロ粒子の中で分散して含まれる複合粉末。
20. 前記マイクロ粒子である良水溶性成分が、薬効成分又は医薬品添加物で構成され、前記ナノ粒子である難水溶性成分が、薬効成分又は医薬品添加物で構成される請求項１９に記載の複合粉末。
21. 前記ナノ粒子である難水溶性成分が、２種以上の薬効成分又は医薬品添加物で構成される請求項１９又は２０に記載の複合粉末。