JP6801646B2 - ナノ機能性粒子 - Google Patents
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Description
例えば、BCSでClass2及びClass4に分類される水難溶性薬物を含む難溶性薬物を、S/W、あるいはS/O、更にS/O/W製剤に製造することで、溶解度を高め、吸収性の向上を図った難溶性薬物−界面活性剤複合体製剤が報告がされている(特許文献1)。
フラーレンはそのユニークな化学的構造及び電子的物性により電子材料、医療、化粧品、食品分野において注目を集めている。中でも医療・化粧品分野において、フラーレンは活性酸素除去能力、さらに紫外線照射による活性酸素発生能力を有しており、各種組織疾患の予防もしくは、治療への応用も報告されている。
例えば、これまでに、有機溶剤ではなく水中にフラーレンを分散する技術としては、水に対して溶解性を付与する官能基を化学的に修飾させる手法が数多く報告されている(特許文献3〜5)。
フラーレンを化学修飾することなく、水中に分散させる技術としては特許文献6や非特許文献2などが挙げられる。これらの文献では、摩擦を伴う機械的な粉砕処理を施したフラーレンがナノ粒子化し、水分散できることが報告されている。
また、フラーレンの粉末と分散剤の粉末を混合し、機械的な粉砕処理を施し水分散液を調製する方法が開示されている。特許文献7は、シクロデキストリンとフラーレンの水分散液、そしてカリックスアレーン水溶液と置換調製される水分散液の調製法である。
また、特許文献3〜5の手法ではフラーレン特有のπ‐共役に由来する電子的物性を下げるため、好ましい手法とは言い難い。特許文献6や非特許文献2などの手法では、その粉砕したフラーレンの水への分散工程において、数時間の超音波処理や撹拌工程、さらにはサイズや比重の大きな粒子をフィルター処理や遠心分離を用いて除去するという煩雑な精製工程が含まれており、好ましい手法とは言い難い。特許文献7の手法もまた、前述したフィルター処理や遠心分離など煩雑な精製工程が含まれており、好ましい手法とは言い難い。このように、従来報告されている方法では、フラーレンの水分散液を得るためには煩雑な精製工程を含むなどの問題があった。そのため、簡便に得られるフラーレンの水分散液が求められてきた。
ところで、マイクロ粒子中に分散したナノ粒子の製造方法及びナノ粒子製造用ノズルは知られていたが(特許文献8)、このナノ粒子が活性成分の皮膚への浸透性や溶媒分散性などの機能性を向上させ得ることは知られていなかった。
すなわち、本発明は、
(1) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含むナノ機能性粒子;
(2) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質を含むナノ機能性粒子;
(3) 前記活性物質を溶解した溶媒が良水混和性溶媒である、上記(1)又は(2)記載のナノ機能性粒子;
(4) 前記活性物質を溶解した溶媒が難水混和性溶媒と良水混和性溶媒との混合溶媒である、上記(1)又は(2)記載のナノ機能性粒子;
(5) マイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、活性物質を含むナノ機能性粒子。
(6) 前記活性物質が化粧品用成分、医薬品成分、及びフラーレンから選択される少なくとも一つを含む、上記(1)〜(5)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子;
(7) さらに界面活性剤を含む、上記(1)〜(6)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子;
(8) 前記活性物質を溶媒に溶解した液体が界面活性剤を含有する、上記(1)〜(7)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子;
(9) 前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル類若しくはリン脂質又はそれらの組み合わせである、上記(7)又は(8)記載のナノ機能性粒子;
(10) 2以上の液体導入口、加圧気体導入口、及び噴霧口を備えたノズル本体と、そのノズル本体の中で前記2以上の液体導入口にそれぞれ通じて設けられる2以上の導入液体流路と、前記ノズル本体の中で前記噴霧口に通じて設けられる1の噴霧液体流路と、を備え、
前記噴霧口の上流側において、前記2以上の導入液体流路が、前記1の噴霧液体流路に接続をされてなるノズル
を使用することにより得られうる、上記(1)〜(9)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子;
(11) 前記2以上の導入液体流路の全てが、前記1の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で前記接続をされてなる上記(10)に記載されたノズル
を使用することにより得られうる、上記(1)〜(9)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子;
(12) 上記(1)〜(11)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子を含有する皮膚外用剤;
(13) 化粧品である上記(12)記載の皮膚外用剤;
(14) 医薬品である上記(12)記載の皮膚外用剤;
(15) 上記(1)〜(11)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子が溶媒中に分散している分散液;
(16) 化粧品である上記(15)記載の分散液;
(17) 医薬品である上記(15)記載の分散液;
(18) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することを含む、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含むナノ機能性粒子の製造方法;
(19) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することを含む、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び又は前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質を含むナノ機能性粒子の製造方法;
(20) 前記活性物質を溶解した溶媒が良水混和性溶媒である、上記(18)又は(19)記載のナノ機能性粒子の製造方法;
(21) 前記活性物質を溶解した溶媒が難水混和性溶媒と良水混和性溶媒との混合溶媒である、上記(18)又は(19)記載のナノ機能性粒子の製造方法;
(22) 前記活性物質が化粧品用成分、医薬品成分、及びフラーレンから選択される少なくとも一つを含む、上記(18)〜(21)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子の製造方法;
(23) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含むナノ機能性粒子を使用して、活性物質の経皮吸収性を高める方法;
(24) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質を含むナノ機能性粒子を使用して、活性物質の経皮吸収性を高める方法;
(25) 上記(1)〜(11)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子を使用して、活性物質の経皮吸収性を高める方法;
(26) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含むナノ機能性粒子を使用して、活性物質の溶媒分散性を高める方法;
(27) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質を含むナノ機能性粒子を使用して、活性物質の溶媒分散性を高める方法;
(28) 上記(1)〜(11)のいずれか一つ記載のナノ機能性粒子を使用して、活性物質の経皮吸収性を高める方法
(29) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む経皮吸収性粒子;
(30) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質を含む経皮吸収性粒子;
(31) マイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、活性物質を含む経皮吸収性粒子。
(32) 前記活性物質が化粧品用成分、医薬品成分、及びフラーレンから選択される少なくとも一つを含む、上記(29)〜(31)のいずれか一つ記載の経皮吸収性粒子;
(33) 前記活性物質が化粧品用成分又は医薬品成分から選択される少なくとも一つを含む、上記(29)〜(31)のいずれか一つ記載の経皮吸収性粒子;
(34) 前記活性物質が、インドメタシン又はヒアルロン酸である、上記(29)〜(31)のいずれか一つ記載の経皮吸収性粒子;
(35) さらに界面活性剤を含む、上記(29)〜(34)のいずれか一つ記載の経皮吸収性粒子;
(36) 上記(29)〜(35)のいずれか一つの経皮吸収性粒子が溶媒中に分散している分散液;
(37) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することを含む、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む経皮吸収性粒子の製造方法;
(38) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む経皮吸収性粒子を使用して、活性物質の経皮吸収性を高める方法;
(39) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む溶媒分散性粒子;
(40) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質を含む溶媒分散性粒子;
(41) マイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、活性物質を含む溶媒分散性粒子;
(42) 前記活性物質が化粧品用成分、医薬品成分、及びフラーレンから選択される少なくとも一つを含む、上記(39)〜(41)のいずれか一つ記載の溶媒分散性粒子;
(43) 前記活性物質がフラーレンである、上記(39)〜(41)のいずれか一つ記載の溶媒分散性粒子;
(44) 前記活性物質が、フラーレンC60、フラーレンC70、フラーレンC74、フラーレンC76、フラーレンC78、フラーレンC82、フラーレンC84、フラーレンC90、フラーレンC94、フラーレンC96から選択される少なくとも一つを含む、上記(39)〜(41)のいずれか一つ記載の溶媒分散性粒子;
(45) さらに界面活性剤を含む、上記(39)〜(44)のいずれか一つ記載の溶媒分散性粒子;
(46) 上記(39)〜(45)のいずれか一つの溶媒分散性粒子が溶媒中に分散している分散液;
(47) 上記(39)〜(45)のいずれか一つの溶媒分散性粒子が水中に分散している分散液;
(48) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することを含む、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む溶媒分散性粒子の製造方法;
(49) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む溶媒分散性粒子を使用して、活性物質の経皮吸収性を高める方法;
(50) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む水分散性粒子;
(51) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質を含む水分散性粒子;
(52) マイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、活性物質を含む水分散性粒子;
(53) 前記活性物質が化粧品用成分、医薬品成分、及びフラーレンから選択される少なくとも一つを含む、上記(50)〜(52)のいずれか一つ記載の水分散性粒子;
(54) 前記活性物質がフラーレンである、上記(50)〜(52)のいずれか一つ記載の水分散性粒子;
(55) 前記活性物質が、フラーレンC60、フラーレンC70、フラーレンC74、フラーレンC76、フラーレンC78、フラーレンC82、フラーレンC84、フラーレンC90、フラーレンC94、フラーレンC96から選択される少なくとも一つを含む、上記(50)〜(52)のいずれか一つ記載の水分散性粒子;
(56) さらに界面活性剤を含む、上記(50)〜(55)のいずれか一つ記載の水分散性粒子;
(57) 上記(50)〜(56)のいずれか一つの水分散性粒子が水中に分散している分散液;
(58) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することを含む、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む水分散性粒子の製造方法;
(59) 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を良水混和性溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記良水混和性溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散した前記活性物質を含む水分散性粒子を使用して、活性物質の経皮吸収性を高める方法;
に関する。
特に、本発明のナノ機能性粒子は、良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られうる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質を含むナノ機能性粒子である。
また、本発明のナノ機能性粒子は、マイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、活性物質を含むナノ機能性粒子である。
具体的には、本発明のナノ機能性粒子は、特許文献8に開示されたナノ粒子の製造方法を用いて製造することができる。
また、液体の混合をしてから噴霧をされるまでの時間は、通常、数秒以内であり、例えば1秒以内、又は0.5秒以内、更には0.2秒以内とすることができる。
また、加圧気体の圧力は、0.01〜0.5MPaであることが好ましく、0.03〜0.3MPaであることがより好ましく、0.05〜0.2MPaであることが特に好ましい。
本発明のナノ機能性粒子は、その粒子径が30〜400nmのものが、マイクロ粒子に対し0.3〜10重量%を占めるものであることが最も好ましい。
本発明のマイクロ粒子は、その粒子径が1〜10μmであることが好ましい。
本発明のナノ機能性粒子及びマイクロ粒子の粒子径は、実施例に記載の方法に準じたDLS測定により求められる。
マイクロ粒子の粒子径が、1〜10μmの場合、ナノ機能性粒子の粒子径は、通常10〜500nmの範囲である。
疎水性活性物質として、例えば、溶媒を水とした場合に、第14改正日本薬局方通則の性状の項の溶解性において、「溶け難い」「極めて溶け難い」「殆ど溶けない」に相当する薬物に相当する物質が挙げられる。具体的には、固形の粉末1gを水中に入れ、20±0.5℃で5分毎に強く30秒間振り混ぜるとき、30分以内に溶かすのに必要な水の量が100ミリリットル以上のものをいう。疎水性活性物質は、溶媒に溶解されて液体となり、更に凝固して固体となり、ナノ機能性粒子となり得る。
親水性活性物質、例えばヒアルロン酸は、水を適当量混合させた溶媒に溶解させてもよい。あるいは、後述の疎水性界面活性剤を使用すると、水中で分散可能な疎水性界面活性剤と親水性活性物質を含む本発明のナノ機能性粒子が得られうる。
本発明では、これらフラーレンは単独で使用してもよいし、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の活性物質として、フラーレンを使用する場合、2種以上のフラーレンのみから成ることが好ましく、単独のフラーレンのみから成ることがより好ましい。
前記良水混和性溶媒は、本発明で使用される活性物質との関係において、それを溶かす溶媒であり、且つ、水に混和する物質であれば、特に制限されない。良水混和性溶媒として、例えば、メタノール及びエタノールなどのアルコール;アセトン;ならびにこれらの混合溶媒、例えば、メタノール・アセトン混液などを挙げることができる。良水混和性溶媒として、良好な経皮吸収性を有するナノ機能性粒子が得られる点で、2−プロパノール、エタノール、及びこれらの混合溶媒が好ましい。
このようなナノ機能性粒子は、本発明において、活性物質を溶媒に溶解した液体に界面活性剤を加えることなどによって製造することができる。例えば、活性物質を溶媒に溶解した液体として、難水混和性溶媒又は良水混和性溶媒のいずれが一方の溶媒に活性物質を溶解した液体と、残りの一方の溶媒に界面活性剤を溶解した液体との混合液体を使用することによって、本発明のナノ機能性粒子を製造することができる。良好な溶媒分散性を有するナノ機能性粒子、特にフラーレンを含むナノ機能性粒子が得られる点から、フラーレンなどの活性物質を難水混和性溶媒に溶解した液体と、界面活性剤を良水混和性溶媒に溶解した液体との混合液体を使用するのが好ましい。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylated castor oil)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(polyethoxylated hydrogenated castor oil)、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく使用される。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート20、40、60、80などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類(例えば商品名:P-1670、三菱化学フーズ(株))、ショ糖ステアリン酸エステル類(例えば商品名:S-1670、三菱化学フーズ(株))、ショ糖ラウリン酸エステル類(例えば商品名:L-1695、三菱化学フーズ(株))、ショ糖エルカ酸エステル及びショ糖オレイン酸エステル(例えば商品名:O-1570、三菱化学フーズ(株))などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油(polyethoxylated castor oil)としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート35(Polyoxy35 Castor Oil、商品名クレモホールELもしくはEL−P、ビーエーエスエフジャパン(株))などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(polyethoxylated hydrogenatd castor oil)としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil50)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil60)などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール(商品名:アデカプルロニックF-68、旭電化工業(株))などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸(Decaglyn1-L、日光ケミカルズ(株))などが好適である。
これらの非イオン性界面活性剤は、単独で使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
また、本発明のナノ機能性粒子が溶媒中で良好に分散し得る点に加えて、活性物質の皮膚への浸透性を向上させる点で、界面活性剤として、ショ糖脂肪酸エステル類、特にショ糖エルカ酸エステル及びショ糖オレイン酸エステル、又はショ糖脂肪酸エステル類とリン脂質との組み合わせ、特にショ糖エルカ酸エステルとホスファチジルコリンとの組み合わせが好ましい。
最も好ましい複合粉末は、粒子径が30〜400nmの活性物質を含むナノ機能性粒子が、良水溶性物質を含むマイクロ粒子の中で分散して、0.3〜10重量%含まれるものである。
(a) 2以上の液体導入口、加圧気体導入口、及び噴霧口を備えたノズル本体と、そのノズル本体の中で前記2以上の液体導入口にそれぞれ通じて設けられる2以上の導入液体流路と、前記ノズル本体の中で前記噴霧口に通じて設けられる1の噴霧液体流路と、を備え、
前記噴霧口の上流側において、前記2以上の導入液体流路が、前記1の噴霧液体流路に接続をされてなるノズル;又は
(b) 前記2以上の導入液体流路の全てが、前記1の噴霧液体流路に、当該噴霧液体流路に比して相対的に小さな流路で前記接続をされてなる上記(a)のノズル
を使用することにより得ることができる。
例えば、上記ノズルを使用して、前記良水溶性溶質を水に溶解した液体と、前記活性物質を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の液体導入口から導入液体流路を経て、噴霧液体流路にて噴霧直前に混合をした後に、加圧気体導入口からの加圧気体によって、噴霧口から液状微粒子の状態で噴霧させることができる。具体的には、特許文献8に開示されたナノ粒子製造用ノズルを使用することができる。
本発明のナノ機能性粒子や皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、活性物質の皮膚への浸透性を向上させる物質を添加してもよい。
また、本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、pH調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド28mgを水10mLに溶解させ、加水分解ヒアルロン酸(キューピー株式会社、ヒアロオリゴ)4gを水180mLに溶解させた水溶液へと添加した。この水溶液を氷浴に浸した後、ジメチルホルムアミド10mLに5−アミノフルオレセイン40mgを溶かした溶液を添加し、得られた混合液を、氷浴中で1時間撹拌し、次いで室温にて1晩撹拌してから、3kの限外ろ過(Thermo Science社製)を用いて精製して、表題の蛍光標識したヒアルロン酸を得た。
実施例で粒子の調製に使用した試薬及び装置を以下に示す。
インドメタシン:東京化成社製
フラーレンC60:シグマアルドリッチ社製
ホスファチジルコリン(以下NC-50と略す):日油社製 製品名NC-50
ショ糖エルカ酸エステル(以下ER-290と略す):三菱化学フーズ社製 製品名ER-290
デキストラン 分子量7万:東京化成社製
ショ糖オレイン酸エステル(以下「O-1570」と略す):三菱化学フーズ社製 製品名O-1570
マンニトール:東京化成社製品
スプレードライノズル:大川原化工機社製 ツインジェットノズル RJ-10-TLM
スプレードライノズルへの送液ポンプ:イワキ社製 EHN-B11SH9R
スプレードライ本体:大川原化工機社製 モデル L-8
有機相は、エタノール、2−プロパノール及びインドメタシンを97:97:2 w/w/wの比率で混合して調製した。水相は、マンニトール25gを水975gに溶解させることで調製した。これら有機相と水相が約1:5 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.40kPaとした。また、ノズルに供給する圧縮空気は0.15MPaとした。
有機相は、エタノール、2−プロパノール、NC-50及びインドメタシンを90:98:10:2 w/w/w/wの比率で混合して調製した。水相は、マンニトール25gを水975gに溶解させることで調製した。これら有機相と水相が約1:5 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.375kPaとした。また、ノズルに供給する圧縮空気は0.15MPaとした。
有機相は、2−プロパノール、ER-290及びインドメタシンを188:10:2 w/w/w/wの比率で混合して調製した。水相は、マンニトール25gを水975gに溶解させることで調製した。これら有機相と水相が約1:5 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.50kPaとした。また、ノズルに供給する圧縮空気は0.15MPaとした。
有機相は、2−プロパノール、ER-290、NC-50及びインドメタシンを188:5:5:2 w/w/w/wの比率で混合して調製した。水相は、マンニトール25gを水975gに溶解させることで調製した。これら有機相と水相が約1:5 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.50kPaとした。また、ノズルに供給する圧縮空気は0.15MPaとした。
有機相は、エタノール、NC-50及びインドメタシンを188:10:2 w/w/w/wの比率で混合して調製した。水相は、デキストラン(分子量7万)20gを水980gに溶解させることで調製した。これら有機相と水相が約1:4 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.375kPaとした。また、ノズルに供給する圧縮空気は0.15MPaとした。
蛍光標識したヒアルロン酸0.45gを水29.55gに溶解させ、そこへ2-プロパノール30gを加えた。このヒアルロン酸溶液にNC-50 1.35gをエタノール28.65gに溶解させたものを加えることで有機相を得た。他方の水相は、マンニトール25gを水975gに溶解し、調製した。これら有機相と水相が約1:4 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.5kPaとした。また、ノズルに供給する圧縮空気は0.15MPaとした。
蛍光標識したヒアルロン酸0.3gを水19.7gに溶解させ、そこへ2-プロパノール 20gを加えた。O-1570 0.9gをエタノール19.1gへと溶解させたものを、ヒアルロン酸溶液に加えることで有機相とした。他方の水相はマンニトール25gを水975gに溶解し、調製した。これら有機相と水相が約1:4 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.5kPaとした。また、ノズルに供給する圧縮空気は0.15MPaとした。
有機相は、トルエン及びエタノールの1:1 w/wの溶液に、フラーレンC60を0.1mg/gになるように、またO-1570を100mg/gとなるように、それぞれ溶解させて調製した。一方、水相は、マンニトール25gを水975gに溶解させることで調製した。これら有機相と水相が約1:4 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.40kPaとした。また、ノズルに供給する圧縮空気は0.15MPaとした。
有機相は、トルエン及びエタノールの3:1 w/wの溶液に、フラーレンC60を1mg/gとなるように、またO-1570を10mg/mLとなるように、それぞれ溶解させて調製した。一方、水相は、マンニトール25gを水975gに溶解させることで調製した。これら有機相と水相が約1:4 w/wの比率となるように送液ポンプを用いてスプレードライノズルへと送液して、標記の粒子(複合粉末)を得た。スプレードライ本体の入口温度170℃、サイクロン差圧は0.40kPaとした。
前記実施例1〜5にて得られた粉末中のインドメタシン濃度及び水中での粒子径を、HPLC及びDLS測定により評価した。使用した装置及び条件は以下のとおりである。
実施例1〜4の粉末0.10gを水10mLに加えた後、メタノールにて100mLへとメスアップして、試料を作製した。実施例5の粉末0.10gを水20mLに加えた後、メタノールにて100mLへとメスアップして、試料を作製した。得られた試料を以下の条件のHPLCにかけ、分析した。
<HPLC条件>
カラム:ZORBAX Eclipse XDB-C18(5μm, 4.6×150mm)
温度:25℃
検出:UV 300nm
流速 1.0mL/min
注入量 10μL
溶離液:アセトニトリル/水/酢酸 500/500/1 v/v/v(プレミックス)
実施例1〜5で得られた複合粉末を水に溶解させて試料を作製した。その試料中のインドメタシンの粒子径をマルバーン社製ZETASIZER Nano series Nano-ZSを用いて測定した。得られた結果を表1に示す。表1には、個数分布のメインピークを記載した。
実施例6で得られた粉末を水に溶解させて試料を作製した。また、実施例7で得られた粉末をリン酸緩衝液(pH=7.4):アセトニトリル:メタノール 2:1:1の混合溶液に溶解させて試料を作製した。得られた試料を以下の条件の蛍光分析又はUV測定にかけ、分析した。
<蛍光分析>
装置:Perkin Elmer instrument. LS55 Luminescence Specrometer、
測定温度:20℃、励起光:490nm、検出蛍光波長500nmから600nm、
励起および蛍光のスリット:10nm、走引速度:150nm/min、
セル:スタルナ石英セル Q/10/M-dode
<UV測定>
装置:JASCO V-670 Spectrophotometer、
測定温度:25℃、
セル:スタルナ石英セル Q/10/M-dode
また、実施例7の複合粉末の蛍光強度から、当該粉末中の蛍光標識したヒアルロン酸を定量したところ、2.50wt%であった。また、実施例7の粉末のUV測定から、当該粉末中のショ糖オレイン酸エステル量は8.7wt%であった。
実施例8及び9で得られた粉末を水に10mg/mLとなるように溶解させて試料を作製した。その試料中のフラーレンの粒子径を前述と同様にDLS測定に付した。その結果得られた個数別粒度分布を図1及び2に示す。実施例8及び9のナノ機能性粒子の粒子径は60nm程度であることが分かった。
また、実施例8の複合粉末の走査型電子顕微鏡(SEM)観察を行ったところ、マイクロサイズの粒子が観察された(図3)。また、実施例8の粉末の10mg/mL水溶液をTEMグリッド上で乾燥させ、透過型電子顕微鏡(TEM)観察も行ったところ、60nm程度の粒子が観察された(図4)。
これらの結果から、実施例8及び9で得られたナノ機能性粒子は、粒子径がナノサイズオーダーのナノ粒子であることが認められた。
実施例1、2、及び5の複合粉末をインドメタシン濃度が1mg/mLになるように水に溶解させて、懸濁液を作製した。得られた懸濁液を1晩放置した後、その外観を撮影した。撮影した写真を図5に示す。
コスメディ製薬社製TransView C12付属のセルに、人工皮膚のStrat-M(登録商標)メンブレン(メルクミリポワ社)を取り付けた。セルリザーバー液には、リン酸緩衝液(和光社)を用いた。実施例1〜4、6、及び7の粉末を水に溶解させて試料を作製した。このとき、試料中のインドメタシン濃度又は蛍光標識したヒアルロン酸濃度が1mg/mLとなるように、各粉末量を調整した。また、比較例1及び2として、市販のインドメタシン粉末及び蛍光標識したヒアルロン酸をそれぞれ1mg/mLとなるように水に分散させて試料を作製した。これらの試料2mLをStrat-M(登録商標)メンブレン上に塗布した。塗布後24時間経過した所で、試料を取り除き、次いで水2mLでStrat-M(登録商標)メンブレンを洗浄した。洗浄した後、Strat-M(登録商標)メンブレンを細かく裁断し、実施例1〜4についてはエタノール2mLにてStrat-M(登録商標)メンブレン中のインドメタシンを抽出し、実施例6及び7についてはリン酸緩衝液(pH=7.4):アセトニトリル:メタノール 2:1:1の混合溶液にてStrat-M(登録商標)メンブレン中の蛍光標識したヒアルロン酸を抽出して、その含量を測定した。各試料はN=3で測定した。得られた結果を図6及び7に示す。
フランツセル(キーストンサイエンティフィック社製)にユカタンマイクロピッグの皮膚を取り付けた。セルリザーバー液には、リン酸緩衝液(和光社)を用いた。実施例7の粉末を水に溶解させて試料を作製した。このとき、試料中の蛍光標識したヒアルロン酸濃度が1mg/mLとなるように、各粉末量を調整した。また、比較例3として、蛍光標識したヒアルロン酸を1mg/mLとなるように水に分散させた試料、比較例4として、実施例7に含まれる組成物を単純に混合した試料(蛍光標識したヒアルロン酸1mg/mL、ショ糖オレイン酸エステル3.5mg/mL、マンニトール35.5mg/mLの混合溶液)を、それぞれ作製した。
これらの試料200μLをユカタンマイクロピッグの皮膚に塗布した。塗布後24時間経過した所で、試料を取り除き、次いで水30mLでユカタンマイクロピッグの皮膚を2回浸漬洗浄した。洗浄した後、ユカタンマイクロピッグの皮膚を細かく裁断し、リン酸緩衝液(pH=7.4):アセトニトリル:メタノール 2:1:1の混合溶液にてユカタンマイクロピッグの皮膚の蛍光標識したヒアルロン酸を抽出して、その含量を蛍光強度より測定した。各試料はN=3で測定した。得られた結果を図8に示す。
また、実施例7の方が、単に組成が同一であるだけで、粒子となっていない比較例4よりも高い含量を示したことから、経皮吸収性の増加には粒子化が係わっていることが伺える。
実施例8のマイクロ粒子(複合粉末)をボンドエポクリヤー(登録商標)(コニシ株式会社製)で固定化することで試験片を作製した。リトラトームREM-710(YAMATO)を用いて、試験片の断面を切り出し、走査型電子顕微鏡観察を実施した(図9及び10)。リトラトームにて処理した際に、処理の衝撃にて最表層のフラーレンおよび界面活性剤からなる粒子以外のマイクロ粒子部分は剥離し、固定化されたフラーレンおよび界面活性剤からなる粒子が残ったため、その結果として図9の様なマイクロ粒子が存在していた、ボンドエポクリヤー(エポキシ樹脂)中の一部分が凹んだ観察結果が得られた。ボンドエポクリヤーの、マイクロ粒子が存在していた部分(凹みの表面)を観察すると、ナノサイズのフラーレンおよび界面活性剤からなる粒子(ナノ機能性粒子)の存在が確認できた(図10、白線の丸で囲まれた部分A〜C)。結果として、粒子径が約4μmのマイクロ粒子の最表層に、ナノサイズのフラーレンおよび界面活性剤からなる粒子が分散していることを確認した。本観察条件下では、最表面のフラーレンおよび界面活性剤からなるナノ機能性粒子は分散状態により数珠状につながっている粒子も観察されるが(図10のB)、その凝集を形成している一次粒子は30nm〜120nmであった。このフラーレンおよび界面活性剤からなる粒子径は、ナノ機能性粒子粉末を水に溶かした際のDLS測定(図1)で得られる粒度分布(30nm〜120nm)と一致する事から、ナノ機能性粒子中に存在するフラーレンおよび界面活性剤からなる粒子と考えられる。
Claims (14)
- 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質及び界面活性剤を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することを含む、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質及び前記界面活性剤を含むナノ機能性粒子の製造方法であって、前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル類、及びショ糖脂肪酸エステル類とリン脂質との組み合わせから選択される、製造方法。
- 前記活性物質が化粧品用成分、医薬品成分、及びフラーレンから選択される少なくとも一つを含む、請求項1記載のナノ機能性粒子の製造方法。
- 前記活性物質が疎水性活性物質である、請求項1又は2記載のナノ機能性粒子の製造方法。
- 前記界面活性剤がショ糖エルカ酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、及びショ糖エルカ酸エステルとホスファチジルコリンとの組み合わせから選択される、請求項1〜3のいずれか1項記載のナノ機能性粒子の製造方法。
- 前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル類とリン脂質との組み合わせである、請求項1〜3のいずれか1項記載のナノ機能性粒子の製造方法。
- 前記界面活性剤がショ糖エルカ酸エステルとホスファチジルコリンとの組み合わせである、請求項5記載のナノ機能性粒子の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の製造方法により得られるナノ機能性粒子を含有する皮膚外用剤の製造方法。
- 皮膚外用剤が化粧品である、請求項7記載の皮膚外用剤の製造方法。
- 皮膚外用剤が医薬品である、請求項7記載の皮膚外用剤の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の製造方法により得られるナノ機能性粒子が溶媒中に分散している分散液の製造方法。
- 分散液が化粧品である、請求項10記載の分散液の製造方法。
- 分散液が医薬品である、請求項10記載の分散液の製造方法。
- 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質及び界面活性剤を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質及び前記界面活性剤を含むナノ機能性粒子を使用して、活性物質の経皮吸収性を高める方法であって、前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル類、及びショ糖脂肪酸エステル類とリン脂質との組み合わせから選択される、方法。
- 良水溶性溶質を水に溶解した液体と、活性物質及び界面活性剤を溶媒に溶解した液体とを、それぞれ別の流路を経て、噴霧直前に混合をした後に、加圧気体によって、液状微粒子の状態で噴霧し、前記水と前記溶媒とを気化し除去することにより得られる、前記良水溶性溶質を含むマイクロ粒子の中で分散する、及び/又は、前記マイクロ粒子の表面に存在する、前記活性物質及び前記界面活性剤を含むナノ機能性粒子を使用して、活性物質の溶媒分散性を高める方法であって、前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル類、及びショ糖脂肪酸エステル類とリン脂質との組み合わせから選択される、方法。
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