CN101102740A - 药用组合物以及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备方法，其包括(1)制备一种包含药物的原液，使得其中所含药物数量高于在用高压匀化器进行处理时的温度下测得的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂而高于药物饱和数量的数量，并且使得所述原液基本不含表面改性剂的步骤；和(2)将所述原液用高压匀化器在15-300MPa的压力下进行处理，同时控制所述原液的温度，使其高于所述液体的凝固点并低于其沸点的步骤。用该方法可以获得药物的细固体微粒和包含细固体药物微粒的药用组合物。

Description

药用组合物以及其制备方法
技术领域
本发明涉及基本不含表面改性剂的药物细固体微粒或包含所述细固体微粒的组合物以及其制备方法。
背景技术
由于诸如在水中的溶解度低之类的原因，水溶性差的药物在与注射或口服液体制剂进行混合时常常有困难。因此，长期以来，已经对一些将水溶性差的药物的尺度降低到纳米级的方法进行了研究。当药物的尺度被降低到纳米级时，在粒度降低的同时，药物的表面积增加，从而使得药物的溶解速度显著增加。例如，其可改善溶解性差的药物的吸收或生物利用度，或者可以降低液体制剂中可能会造成各种不利事件的增溶剂的数量。上面这些优点是公知的。
但是，不容易制备纳米大小的细固体药物微粒。近年来，在颜料和二氧化硅的典型粉碎领域中，已经开发出了产生细固体微粒的技术。相反，因为可能发生药物的重聚集、分解、结晶和玻璃转化，从而使得难以获得细固体微粒。具体而言，在细固体微粒的制备中，温度随着粉碎能量的增加而升高，并且其常常引起例如药物的分解、熔化、在分散介质中的溶解、以及由于药物的重结晶而产生的结晶生长。此外，一旦被制备出来，已知细固体微粒通常会由于再聚集、结晶等而经历微粒生长。
细固体药物微粒的常规制备方法的主流是一种在使用水或溶剂的湿法粉碎中使用表面改性剂如表面活性剂或大分子物质的方法。例如，就在水中的溶解性差的药物的低于400nm的细固体微粒而言，用球磨机(专利文献1)或高压匀化器(专利文献2)对包含药物和表面改性剂的浆液进行处理，从而使得表面改性剂被吸附在细固体药物微粒的表面上和分散在液体中，从而得到一种混悬液。该类混悬液被公开为一种注射剂。此外，还公开了通过向混悬液中加入蔗糖并将该混合物冷冻干燥获得的组合物等(专利文献3)。
专利文献1：US专利5,145,684
专利文献2：US专利5,510,118
专利文献3：US专利5,302,401
本发明的公开
如上所述，表面改性剂已经被用作防止用常规制备方法进行制备的过程中或者就在制备后细固体微粒的再聚集的必需组分。但是，被用作表面改性剂的大分子物质或表面活性剂表现出与药物组合物中的其它添加剂的相互作用并且因此可能妨碍对该药物组合物进行处理。此外，在使用包含细固体药物微粒的注射剂时，由于其安全性，表面改性剂作为添加剂的应用常常受到限制。此外，在使用包含细固体药物微粒的口服液体制剂时，即使痕量的表面改性剂在服用量下也会对味道或感觉产生很大的不利影响。因此，需要开发一种制备可用于各种剂型中的细固体药物微粒的方法和包含该类细固体药物微粒的药物组合物，其中，所述微粒在基本不加入这些表面改性剂的情况下，其粒度也不会随着时间的流逝而发生改变。
本发明第一方面是一种制备包含药物细固体微粒的混悬液的方法。该方法包括的步骤有：(1)制备一种加工液体(process liquid)，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得该加工液体基本不包含表面改性剂；和(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对该加工液体进行处理，同时对该加工液体的温度进行控制，使其高于所述加工液体的凝固点，但是低于其沸点。
本发明第一方面具有的令人吃惊的特性是制备了一种混悬液，该混悬液包含药物的细固体微粒并且可以在不添加分散剂的情况下长期维持极佳的分散性。本发明人发现在用高压匀化器对所述加工液体进行处理时，控制该加工液体中存在的药物微粒的数量保持在低浓度，可以大大提高该高压匀化器的处理效率，因此完成了本发明。其与在处理加工液体时使药物浓度尽可能高的常规理念不同。根据本发明，可以在不使用表面改性剂(其通常是用高压匀化器降低粒度时的必需组分)的情况下降低药物粒度。
此外，本发明第二方面是一种制备药物的细固体微粒的方法。该方法包括的步骤有：(1)制备一种加工液体，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得该加工液体基本不包含表面改性剂；用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和(3)从该混悬液中除去溶剂。
本发明的第二方面具有的令人吃惊的特性是获得了仅具有药物的细固体微粒。根据常规方法，药物的细固体微粒是在其中细固体微粒具有被吸附到其表面上的表面改性剂的情况下进行应用的并且被分散到一种溶剂中。但是，根据本发明的制备方法，可以获得除药物外基本不含其它组分的细固体药物微粒。具体而言，在用本发明第一方面的制备方法获得一种包含细固体药物微粒的混悬液后，进一步除去所述溶剂，从而完成了本发明的第二方面。可以用选自抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法(shelved dry method)、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法的方法来除去溶剂。
此外，本发明的第三方面是一种制备包含药物的细固体药物微粒的药物组合物的方法。该方法包括的步骤有：(1)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和(3)将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起。
根据本发明的第三方面，包含细固体药物微粒的药物组合物可以通过使用用本发明第一方面的制备方法获得的混悬液或者用本发明第二方面的方法获得的细固体微粒和药理学可接受的添加剂来进行制备。在本发明的第三方面，当不需要加工液体中所包含的溶剂作为所述药物组合物中的组分时，可以提供在获得包含细固体药物微粒的混悬液的步骤之后包含从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤的方法。这时，可以在所述的将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起的步骤之前或之后进行除去一部分或全部溶剂的步骤，只要其是在制得本发明包含细固体药物微粒的混悬液之后进行的即可。此外，从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤可以用选自抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法的方法来进行。本发明的第三方面使得可以制备一种不包含表面改性剂或溶剂(它们不是该药物组合物本身所必需的)的药物组合物。此外，在所述药物组合物中还可以混入与表面改性剂不相容的添加剂。因此，可显著提高制剂方案的自由度。
在本发明的第一、第二和第三方面，加工液体必需包含至少一种溶剂和一种药物。但是，如果需要的话，在本发明的制备方法中可以混入不发挥表面改性剂功能的添加剂。在这种情况中，可以获得一种包含细固体药物微粒和添加剂的细微粒的混合物。此外，本发明还提供了一种制备方法，该方法还包括至少一步下面的步骤：将所述药物干燥-粉碎；和在制备本发明的加工液体的步骤之前，用超声匀化器或高压匀化器对包含药物和溶剂的预加工液体(pre-process liquid)进行处理。这时，在进行所述处理时，所述预加工液体的药物含量等于或高于本发明加工液体的药物含量。即，可以提供一种使用包含被干燥-粉碎了的药物和溶剂的预加工液体的制备方法，该方法包括用超声匀化器或高压匀化器对所述预加工液体进行处理的步骤，同时其药物含量等于或高于本发明加工液体的药物含量。
此外，在本发明的第一、第二和第三个方面，还可提供一种制备方法，在该方法中，制备加工液体的步骤是对所述加工液体进行制备从而使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向所述饱和水平中加入0.5g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂。此外，还可以提供一种制备方法，在该方法中，包括对所述加工液体进行制备的步骤，从而使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向所述饱和水平中加入0.3g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂。
本发明的第四方面是一种用包括下面步骤的制备方法获得的包含药物细固体微粒的混悬液：(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；和(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而获得包含药物细固体微粒的混悬液。
此外，本发明的第五方面是用包括下面步骤的制备方法获得的药物的细固体微粒：(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而得到一种包含药物细固体微粒的混悬液；和(c)从该混悬液中除去溶剂。
此外，本发明的第六方面是用包括下面步骤的制备方法获得的包含药物细固体微粒的药物组合物：(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而获得一种包含药物细固体微粒的混悬液；和(c)下面步骤中的至少一种：从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂；和将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起。
此外，用本发明的制备方法获得的药物的细固体微粒优选地具有50nm至1000nm的平均粒度。即使在混悬液、药物组合物中，或者作为独立的细固体微粒形式，随着时间的流逝，也几乎观察不到其平均粒度发生变化。因此，这是一种特别显著的特性。
本发明可以在不使用表面改性剂如表明活性剂或大分子物质的情况下制备一种包含具有纳米尺度的细固体药物微粒的混悬液。此外，本发明还提供了一种使得可以在不使用表面改性剂的情况下对药物进行加工的制备方法，这是一种用于降低药物粒度的新技术，可用于独立地获得细的固体药物微粒。用本发明的制备方法获得的细固体药物微粒是粒度为1μm或更低的微粒药物，因此，其可用作药物原料并被广泛用于开发新的药物组合物。例如，本发明可以提供一种十分安全的注射剂和在给药时感觉极佳的口服液体制剂。此外，本发明还可提供一种包含细固体药物微粒的固体组合物或易于用水重新分散并因此可以在使用前进行制备的组合物。或者，这些组合物可被用作可以在维持药物粒度的同时容易、安全地进行处理的包含细固体药物微粒的预混合材料。此外，所述细固体药物微粒或包含所述细固体药物微粒的本发明的药物组合物具有极佳的储存稳定性，并且因此就运输、分装等方面而言，其可十分有利地作为药物原料或药物。
附图简要说明
图1是高压匀化器的示意图，其中储器2、调压泵3和高压部分1通过细管5彼此相连；和
图2是显示根据高压匀化器处理时的压力，混悬液中的药物A的细固体微粒的平均粒度变化的图。
本发明的最佳实施方式
下面所描述的实施方案是对本发明进行的举例说明，并不是要用其对本发明进行限制。本发明可以以各种形式进行，只要这些形式不脱离本发明的要旨即可。
(包含细固体微粒的混悬液)
本发明的包含细固体微粒的混悬液基本不包含表面改性剂如表面活性剂或大分子物质。在这里，所述的表面改性剂是一种将细固体微粒分散到溶剂中或者被加入以抑制随后的聚集的物质。此外，所述表面改性剂还是一种可以被物理化学吸附到混悬液中的细固体微粒表面但是不会与形成细固体微粒的药物化学结合的物质。例如，在常规技术中一直用表面活性剂、大分子物质、卵磷脂等作为表面改性剂。在本发明中，细固体药物微粒可以在基本不含这种表面改性剂的情况下进行制备，并且进一步被稳定分散到溶剂中。但是，如果需要的话，包含细固体药物微粒的混悬液可以包含不发挥表面改性剂功能的添加剂。
(细固体微粒)
本发明的细固体微粒是具有1μm或更低的平均粒度的纳米尺度的微粒，并且其被称为纳米微粒。本发明的细固体微粒在本发明的加工液体中或者药物组合物中在1℃至40℃下或者当该细固体微粒通过除去溶剂被分离出来时优选地为固态或半固态，并且更优选地在1℃至40℃下为固态。可以用光散射法来测量平均粒度。例如，可以用Otsuka Electronics Co.，Ltd制造的动态光散射光度计DLS-7000或激光ζ电势分析器ELS-8000作为测量纳米尺度的粒度的装置。为了进行测量，将包含细固体药物微粒的混悬液或药物组合物与用于测量的溶剂混合到一起并且任选地进一步对其进行稀释。在用光散射法进行测量时，本发明的细固体药物微粒具有50nm至1000nm，优选50nm至800nm，更优选100nm至400nm的平均粒度。
(药物)
在本发明中，药物包括治疗剂或诊断剂。所述治疗剂可以是包含合成化合物的药物、或生物学材料如蛋白和肽类。所述诊断剂可以是X射线照相用照影剂或用于其它诊断的药物。本发明的药物例如可分散于至少一种溶剂中并且在该溶剂中的溶解性很差。在这里，在涉及药物在溶剂中的溶解度时，溶解性差指的是第14版日本药典(在下文被称为“JP”)或第24版美国药典(在下文被称为“USP”)中所述的下面的术语：微溶(在20±5℃下，溶解1g药物需要100mL或高于100mL但低于1000mL溶剂)；极微溶(在20±5℃下，溶解1g药物需要1000mL或高于1000mL但低于10000mL溶剂)；和特别不溶(在20±5℃下，溶解1g药物需要10000mL或更多的溶剂)。在本发明的制备方法中，药物在位于高压匀化器中的加工液体中必需以固态存在。因此，所述药物优选地是溶解性差的药物，更优选地是极微溶的药物或特别不溶的药物。特别优选地是特别不溶的药物。
(药物的种类)
对本发明中所用的药物类型没有特别限制并且其包括抗肿瘤药、抗生素、抗炎药、镇痛剂、用于治疗骨质疏松的药物、降血脂药、抗细菌药、镇静药、安定药、抗癫痫药、抗抑郁药、用于治疗消化系统疾病的药物、用于治疗变应性疾病的药物、抗高血压药、抗动脉硬化药、治疗糖尿病的药物、激素药和脂溶性维生素制剂。抗肿瘤药的实例包括N-(3-氯-7-吲哚基)-1，4-苯二磺酰胺、达那唑、piposulfam、喜树碱、三碘苯甲酸盐(triiodobenzoate)、紫杉醇、盐酸多柔比星、甲氨蝶呤、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、美司钠、地美司纳、氨鲁米特、他莫昔芬、acroline、顺铂、卡铂和环磷酰胺。抗生素的实例包括阿米卡星和庆大霉素。抗炎药的实例有阿司匹林、非那西汀、乙酰氨基酚、保泰松、酮保泰松、甲酚那酸、布可隆、苄达明、美比利唑、塞拉米特、替诺立定、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、消炎痛、双氯芬酸、洛索洛芬(loxoprofen)、布洛芬、吡罗西康、安吡西康和替诺西康。镇痛剂的实例包括利多卡因、喷他佐辛和阿司匹林。用于治疗骨质疏松的药物的实例包括四烯甲萘醌(menatetrenone)、前列腺素A1、维生素D衍生物、性激素衍生物、phenolsulfophthalein、苯并噻喃和噻吩并吲唑。降血脂药的实例包括克利贝特、氯贝特、消胆胺、soysterol、烟酸维生素E、尼可莫尔、烟酸戊四醇酯(niceritrol)、普罗布考和弹性蛋白酶。安定药的实例包括苯并二氮杂类如地西泮、劳拉西泮和奥沙唑伦。抗癫痫药的实例包括苯妥英、苯巴比妥、卡马西平和扑米酮。抗抑郁剂的实例包括丙咪嗪、诺昔替林和苯乙肼。用于治疗消化系统疾病的药物的实例包括甲氧氯普胺、法莫替丁、奥美拉唑、舒必利和舒胆通。用于治疗变应性疾病的药物的实例包括富马酸氯马斯汀、盐酸赛庚啶、盐酸苯海拉明、甲地嗪、氯苄咪唑和甲氧那明。抗高血压药的实例包括盐酸尼卡地平、盐酸地拉普利、卡托普利、盐酸派唑嗪和利血平。抗动脉硬化药的实例包括用于抑制胆固醇酯转移蛋白的药物。治疗糖尿病的药物包括苯磺嘧啶、格列吡嗪、格列本脲、丁福明和甲福明。激素药的实例包括曲安西龙、曲安奈德、氟轻松、己烯雌酚、甲巯咪唑和雌三醇。脂溶性维生素制剂的实例包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸以及其衍生物。优选在水中的溶解度差的药物，并且其实例包括N-(3-氯-7-吲哚基)-1，4-苯二磺酰胺，已知其可作为用于抑制癌细胞生长的抗肿瘤药。N-(3-氯-7-吲哚基)-1，4-苯二磺酰胺本身在接近于生理学条件下，即5至7的pH下的水中几乎不溶。
(溶剂和加工液体)
本发明中的溶剂是一种用于对药物进行加工的介质，并且可以是单一的溶剂，或者可以是通过将两类或多类溶剂掺合或混合到一起制得的混合溶剂。对所述溶剂并没有特别限制，并且其可以是一种难以溶解药物的不良溶剂或者可以很好溶解药物的良溶剂。其特别是一种不良溶剂。当药物在水中的溶解性差时，其更优选地是含水介质。其实例包括：由醋酸、各种酸和水制得的酸性水；由各种碱制得的碱性水；或者二醇如甘油或二醇和水的混合液。当药物在水中的溶解性不很差时，不良溶剂是有机溶剂。其实例包括：低级醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；酮类溶剂如丙酮和甲基乙基酮；乙腈、甲醚、乙醚或氯仿；以及其混合物。当药物在水中的溶解性差时，可以用有机溶剂作为良溶剂。在除该类药物外的药物的情况中，可以使用含水介质。此外，本发明中的加工液体是一种用用于获得细固体药物微粒的高压匀化器进行处理的液体，并且其包含溶剂和本发明的药物。其可任选地包含不发挥表面改性剂作用的添加剂。
(预处理)
在本发明的包含细固体药物微粒的混悬液的制备方法中，可以对药物进行预处理以增强降低药物粒度的处理效率。例如，将药物粉末用干碾磨机如汽流粉碎机或研磨机粗略粉碎，其后，所获得的产物可被用于本发明第一、第二和第三方面的制备方法中。此外，还可以向所述粉末药物中加入溶剂，即可以用碾磨机或研磨机对其药物浓度等于或高于用本发明的高压匀化器进行处理的加工液体中的药物浓度的浓液体或药物浆液进行预处理。或者，可以用浆式搅拌器、Homodispa(产品名称，Mizuho IndustrialCo.，Ltd.)、Homomixer(产品名称，Mizuho Industrial Co.，Ltd.)、Homojetter(产品名称，Tokushu Kika Kogyo Kabushiki Kaisha)、ColloidMill(产品名称，Tokushu Kika Kogyo Kabushiki Kaisha)、超声匀化器(产品名称，Nihon SiberHegner K.K.)、高压乳化机、高压匀化器等对其药物含量等于或高于本发明加工液体的药物含量的预加工液体进行预处理。这些预处理方法可以单独进行或者联合进行。所述预处理优选地是用干碾磨机、超声匀化器或高压匀化器进行的。更优选地将包含进行了干研磨的药物和溶剂的预加工液体制备为其药物含量等于或高于本发明加工液体的药物含量的液体，然后用超声匀化器或高压匀化器对所制得的预加工液体进行处理。
(制备加工液体的步骤)
以下将举例说明在本发明的制备方法中制备加工液体的步骤。将药物和溶剂、或包含进行了预处理的药物和溶剂的混合物彼此混合到一起，并制备加工液体以使所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并低于通过向所述饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物。将这里所获得的加工液体直接倾倒到所述高压匀化器的储器中并用高压匀化器进行处理。对用于制备所述加工液体的混合温度没有特别限制，但是希望将该混合温度调节至用于在高压匀化器中进行处理时的温度。
下面，对另一个实施方案进行举例说明。将溶剂倾倒到高压匀化器的储器中并使其在装置中进行循环，同时控制其温度。然后，将预定量的药物(为药物本身或者被混悬于溶剂中或者通过加热被溶解于溶剂中的形式)倾倒到该高压匀化器的储器中。使被倾倒进去的药物在该装置中进行循环，从而使其与所述溶剂混合。如果需要的话，进一步加入所述溶剂或者除去一部分溶剂以控制药物含量，从而得到加工液体。在上面的方法中，可以向所述高压匀化器施加等于或低于在本发明的高压匀化器中进行处理时的压力的压力。此外，将所述加工液体混合均匀，然后将其连续进行本发明的高压匀化器处理。用于制备本发明加工液体的方法并不限于上面所述的这些方法。
(药物含量)
本发明的加工液体中的药物含量是确保在高压匀化器的处理温度下，有一部分药物以固态存在于所述加工液体中的量。即，在本发明中，所述加工液体中药物含量的下限是高于高压匀化器处理温度下药物的饱和水平的量。药物的饱和水平指的是在所述处理温度下可以完全溶解于所述加工液体中的药物的最大质量。另一方面，对所述加工液体中药物含量的上限没有特别限制，只要其不会使高压匀化器的处理效力显著降低即可。例如，其可以是通过在处理温度下向加工液体的饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算获得的药物含量。因此，本发明加工液体中的药物含量高于在高压匀化器的处理温度下药物的饱和水平并且低于通过向饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算获得的数量。所述加工液体中的药物含量优选地高于高压匀化器处理温度下药物的饱和水平并低于通过向饱和水平中加入0.5g药物/100mL溶剂所计算获得的数量。更优选地，所述加工液体中的药物含量高于高压匀化器处理温度下药物的饱和水平并低于通过向饱和水平中加入0.3g药物/100mL溶剂所计算获得的数量。所述加工液体中的药物含量还更优选地高于高压匀化器处理温度下药物的饱和水平并低于通过向饱和水平中加入0.1g药物/100mL溶剂所计算获得的数量。
(用高压匀化器进行处理的步骤)
用高压匀化器对本发明加工液体进行处理的步骤是一种用高压匀化器使已经在前一步进行了控制的具有指定药物含量的加工溶液中的药物微粒微型化的步骤。对于这种处理而言，温度为例如高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，并且压力为15至300MPa。
(高压匀化器)
本发明所用的高压匀化器如图1所示。图1的高压匀化器包含高压处理部分1、储器2和调压泵3，它们通过一根细管5相连。可以将溶剂、药物或加工液体输入到储器2中，其后，可以使所述溶剂或加工液体通过细管5进行循环。提供了一种流动通道转换部分4和排放口6。通过在从储器2延伸到高压处理部分1的细管中的加工液体流动通道的任何部分上引入注射器来给所述高压匀化器配上在线注射器(online injector)。用所述注射器来对所述加工液体中的药物含量进行控制。可以在连接储器2和调压泵3的细管中的流动通道的任何部位上，或者在连接调压泵3和高压处理部分1的细管中的流动通道的任何部位上引入所述注射器。此外，可以在通过连接点和/或混合器的细管5中的流动通道的任何位置上引入注射器。本发明提供了一种配有在线注射器的高压匀化器，其可以在临用高压匀化器进行处理之前，通过用注射器加入溶剂来对加工液体中的药物含量进行控制。
本发明的高压匀化器还可包含一种用于调节溶剂或加工液体温度的液体温度调节器，其可以被引入到高压处理部分、储器、调压泵、在线注射器和用于将它们彼此相连的细管中的一部分或所有部分上。对液体温度调节器没有特别限制，只要其在进行处理时可以调节溶剂或加工液体的温度即可。希望所述调节器可以从所述高压处理部分等中除去产生的热。例如，可以引入一种用于在高压处理部分周围进行冷却剂循环的装置。
本发明的高压匀化器具有例如下面所述的高压处理部分内部结构：其可以使所述加工液体通过一个微孔从而增加所述加工液体的流速并且进一步使得该高速流体与固体壁进行碰撞或者使得两股高速流彼此相互碰撞，从而获得用于降低粒度的能量。在本发明的高压匀化器中，对所述高压处理部分的结构没有特别限制。可以使用例如Nanomizer(产品名称，YoshidaKikai Co.，Ltd.)、Microfluidizer(产品名称，MFI Corporation，USA)、Piston-gap Homogenizer(产品名称，EmulsiFlex-C160，Avestin Inc.，加拿大)、APV-型匀化器(Invensys Systems Japan，Inc.)、Clear SS5(产品名称，MTechnique Co.，Ltd.)、Niro Soavi匀化器(Doyei Shoji K.K.)和Ultimizer(产品名称，Sugino Machine Limited)。优选Microfluidizer或Nanomizer。
(用高压匀化器进行处理时的温度)
在用本发明的高压匀化器进行处理时，对加工液体的温度没有特别限制。但是，通常，其下限是所述加工液体在其下不会固化从而使得高压匀化器的流动通道不会阻塞的温度，并且其上限是低于沸点从而使得所述加工液体不会沸腾的温度。即，在进行所述处理时，所述加工液体的温度高于凝固点并低于沸点。具体而言，当溶剂是包括水作为主要溶剂的水性介质时，所述温度高于0℃且低于100℃。所述温度优选地高于0℃且低于80℃，更优选地高于0℃且低于60℃。
(用高压匀化器进行处理时的压力)
当用高压匀化器作为本发明的湿态处理分散机时，处理压力取决于机器的能力并且因此对其没有特别限制。但是，其处理压力通常为15至300MPa，优选地为30至300MPa，更优选地为70至300MPa。在用高压匀化器进行处理时，对加工液体通过高压处理部分的次数没有特别限制，并且因此可以进行连续处理。
(细固体药物微粒的制备方法)
本发明的第二个实施方案是一种将细固体药物微粒从用本发明的制备方法获得的包含细固体药物微粒的混悬液中分离出来的制备方法。所述细固体药物微粒是通过从本发明的包含细固体药物微粒的混悬液中除去全部溶剂获得的。这里所用的“除去全部溶剂”的表述并不意味着完全除去甚至药物本身中所包含的溶剂，并且该表述指的是例如“除去溶剂至所述药物在该溶剂水平下可用作药用物质的水平”。除去溶剂的步骤可以单独或者联合进行例如过滤或干燥处理。
(过滤方法)
对用于从本发明的混悬液中除去溶剂的过滤方法没有特别限制。所述过滤方法的实例非限制性地包括滤器过滤法和超滤法。此外，还可以将这些方法与干燥方法联合以有效除去溶剂。滤器过滤法包括使用可以通过商业途径获得的滤纸的自然过滤法、使用膜滤器等的抽滤法以及加压过滤法。在超滤法中，还可以对药物溶液进行浓缩，并且例如可以使用通过商业途径获得的超滤设备(Amicon Co.)。对于过滤而言，可以使用离心机。优选抽滤法、加压过滤法和超滤法，并且更优选超滤法。
(干燥方法)
对于用作从本发明的混悬液中除去溶剂的步骤的干燥方法而言，可以单独或者联合使用众所周知的干燥方法。该类方法的实例非限制性地包括喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法。此外，还可以将其与各种过滤方法联用。在喷雾干燥法中，可以通过喷雾干燥器等对本发明的包含细固体微粒的混悬液进行喷雾并对其进行干燥，从而得到细固体药物微粒。此外，在流化床干燥法中，将本发明的包含细固体药物微粒的混悬液喷雾到乳糖、淀粉等上来制粒，从而得到细固体药物微粒。在冷冻干燥法中，通常将包含细固体微粒的混悬液在-20℃至-60℃下冷冻以除去溶剂，然后对其进行干燥，从而获得细固体药物微粒。在搁置干燥法中，在滤器形状的支撑物上对包含细固体微粒的混悬液进行过滤或使其吸附到所述支撑物上，并在大约室温下将其风干，从而得到细固体药物微粒。在减压干燥法或真空干燥法中，将混悬液过滤并使其在减压下在普通温度下或者在真空下在普通温度下暴露，从而除去溶剂。优选冷冻干燥法、减压干燥法、真空干燥法和搁置干燥法。更优选冷冻干燥法。
(药物组合物)
本发明的包含药物细固体微粒的混悬液可以直接用作本发明的药物组合物。或者，可以从该混悬液中除去一部分或全部溶剂并将所得的产物用作本发明的药物组合物。此外，还可以将包含药物细固体微粒的混悬液或药物的细固体微粒与药理学可接受的添加剂混合到一起，并将所得的混合物用作本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可以被口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、囊内、阴道内、腹膜内、局部或颊或鼻内给药于人和动物。本发明的药物组合物可以以片剂、粉末、细颗粒剂(fine grainagents)、颗粒、胶囊、丸剂、干糖浆、软锭剂、液体、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆、软锭剂等的形式被口服给药。此外，其还可以以吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、贴剂、泥敷剂(cataplasms)、眼用软膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、洗剂等形式被胃肠外给药。本发明的药物组合物可以包含各自具有不同浓度的两种或多种药物的细固体微粒。
(药物组合物的制备方法)
本发明的第三方面是一种制备药物组合物的方法，其包括将药理学可接受的添加剂与本发明的包含药物细固体微粒的混悬液混合到一起。此外，该方法还包括在获得包含药物细固体微粒的混悬液后，从该混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤。这种除去一部分或全部溶剂的步骤可以进行一次或两次或多次。如下面流程图1所示，例如，在制备了所述的混悬液后除去全部溶剂，并且获得细固体药物微粒。其后，向所获得的微粒中加入药理学可接受的添加剂，并且可以用用于固体药物制剂的已知方法获得一种药物组合物。
[流程图1]
Figure A20068000189200211
或者，在多次进行除去溶剂步骤的情况中，如下面的流程图2所示，该方法包括从包含细固体微粒的混悬液中除去一部分溶液以进行浓缩，将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起，和通过干燥除去剩余的溶剂，从而得到一种固体药物组合物或冷冻干燥制剂。
[流程图2]
Figure A20068000189200221
除去部分或全部溶剂的步骤可以通过使用各种过滤或干燥方法(单独或联合使用)来进行，在本发明第二个实施方案的除去溶剂的步骤中也使用了这些方法。优选使用抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法。更优选使用超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法和冷冻干燥法。
可以通过普通方法，用药理学可接受的添加剂将本发明的药物组合物制备为固体制剂。即，所述固体制剂可以通过混合、制粒、压缩、压片、胶囊化等的组合来进行制备。例如，向本发明的包含细固体微粒的混悬液或已经从其中除去了一部分溶剂的混悬液中加入赋形剂并进行混合，并通过喷雾干燥法进一步除去溶剂，从而获得包含细药物微粒的固体组合物。所述固体制剂可以被用作药物组合物如粉末制剂。或者，为了制备包含所述细固体药物微粒的胶囊或片剂，可以加入所需的添加剂并进行诸如制粒或压片之类的操作。
本发明的注射剂或口服给药剂可以用普通方法直接由本发明的混悬液来进行配制。或者，其可以在除去一部分溶剂以进行浓缩或再加入一些溶剂以进行稀释、或者在任选地加入溶剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂、缓和剂(soothing agent)、缓冲剂、助悬剂等之后用普通方法来进行配制。对于无菌注射剂的制备而言，例如可以使用无菌的药物等并且在无菌条件下来制备该制剂，或者，其可以通过包含热灭菌步骤的制备方法来进行制备。此外，本发明的注射剂可以被静脉内给药、皮内给药、皮下给药和肌内给药。本发明的注射剂优选地是在使用之前进行制备的注射剂。例如，可以任选地向本发明的包含细固体微粒的混悬液中加入等渗剂如蔗糖、葡萄糖、D-甘露醇和氯化钠并用冷冻干燥法对其进行干燥，从而得到一种药物组合物。可以将所获的药物组合物用作在使用前进行配制的注射剂。
本发明的用于外部应用的制剂可以用普通方法直接由本发明的混悬液来进行配制。或者，可以在除去一部分溶剂以进行浓缩或再加入一些溶剂以进行稀释、或者在任选地加入溶剂、基质材料、乳化剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂等后用普通方法将其制备为软膏、霜剂、栓剂、贴剂、洗剂等形式。或者，与注射剂相似，用于外部应用的制剂可以为在使用前进行制备的洗剂。
(添加剂)
本发明的添加剂是药理学可接受的物质并且被用于本发明的药物组合物中。添加剂的具体实例如下。示例性的赋形剂包括D-甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、沉淀碳酸钙。示例性的粘合剂包括聚维酮、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠和胶化淀粉。但是，赋形剂和粘合剂并不限于这些物质。示例性的润滑剂包括硬化油、硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酰基富马酸钠。示例性的崩解剂包括低取代度的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠和交联聚维酮。但是，润滑剂和崩解剂并不限于这些物质。此外，示例性的包衣剂包括：纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体和甲基丙烯酸酯共聚物L；合成的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚氧乙烯化聚丙二醇；和天然聚合物如明胶和阿拉伯胶。示例性的增塑剂包括己二酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、甘油、浓甘油和丙二醇。示例性的助悬剂或乳化剂包括卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物。示例性的矫味剂包括薄荷醇、薄荷油和橙皮油。示例性的糖包衣剂包括蔗糖、乳糖、淀粉糖浆、沉淀碳酸钙、阿拉伯胶和巴西棕榈蜡。示例性的流化剂包括二氧化硅水合物、轻质无水硅酸、硬脂酸钙、滑石粉和玉米淀粉。示例性的着色剂包括：焦油色(tar colors)如Food Yellow No.4、FoodYellow No.5、Food Red No.2、Food Red No.102、Food Blue No.1、FoodBlue No.2(靛胭脂(indigocarmine))和Food Yellow No.4铝色淀；黄氧化铁；氧化铁红(铁丹)；氧化钛；滑石粉；和核黄素。溶剂的实例非限制性地包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙二醇、花生油、蓖麻油、芝麻油、甘油和聚乙二醇。
本发明的包含细固体微粒的混悬液例如是用下面的方法来进行制备的。用汽流粉碎机预先将在水中溶解性差的药物(例如，N-(3-氯-7-吲哚基)-1，4-苯二磺酰胺)粉碎并将50mg该药物分散于50mL水中。将所获得的分散体强烈振摇，得到一种加工液体。接下来，用高压匀化器对该加工液体进行处理。例如，在148MPa的压力下将其用纳米加工机(nanomizer)处理30分钟，获得一种包含药物细固体微粒的混悬液。此外，可以通过浓缩、干燥等方法从该包含药物细固体微粒的混悬液中除去溶剂，从而得到药物的细固体微粒。此外，向5mL所述混悬液中加入10mL10％的甘露醇水溶液，并将该混合物冷冻干燥，从而制得一种冷冻干燥制剂。
在后面将参考实施例对本发明进行详细描述，但是本发明并不仅限于这些实施例。此外，在药物组合物中所用的添加剂和试剂是符合法定药典如日本药典(Japanese Pharmacopoeia)、日本药用赋形剂(JapanesePharmaceutical Excipients)2003(JPE)和日本药物药方集(JapanesePharmaceutical Codex)1997(JPC)要求的添加剂和试剂。
(平均粒度的测量方法)
测量平均粒度以对本发明的实施例或比较实施例进行评估。所述测量是通过使用DLS-7000(Otsuka Electronics Co.，Ltd.)或ELS-8000(OtsukaElectronics Co.，Ltd.)的动态光散射法进行的，并且采用累积直径(cumulantdiameter)作为平均粒度。将包含细固体微粒的混悬液与净化水混合并对其进行搅拌，并用所获得的混合物作为测量样本。
(实施例1至3和比较实施例1)
将25mg用汽流粉碎机进行了粉碎的N-(3-氯-7-吲哚基)-1，4-苯二磺酰胺(在下文被称为药物A)放到一个具有螺旋帽的样品瓶中，并向其中加入50mL净化水。将所得的混合物强烈振摇混合，得到一种用于进行高压匀化器处理的加工液体。将该加工液体倾倒到纳米加工机的储器中，使其通过流动通道，并在高压处理部分进行降低粒度的处理。对于粒度降低而言，将高压处理部分的夹套和加工液体的流动通道的温度控制在0℃(所述加工液体的温度为17℃)并在148MPa的压力下处理50分钟，得到药物A的固体颗粒(平均粒度为181nm)(实施例1)。用与上面的方式相同的方式，将用气流粉碎机粉碎了的50mg药物A(实施例2)和150mg药物A(实施例3)进行处理，分别得到包含平均粒度为177mn和554nm的药物A的细固体微粒的混悬液。此外，将250mg药物A用与上面的方式相同的方式进行处理，得到包含药物A的微粒的混悬液(比较实施例1)。
(试验实施例1：加工液体中药物含量的分析)
在制备实施例1至3和比较实施例1的过程中，按时间顺序(time-sequential)进行取样以用DLS-7000测量所述实施例和比较实施例中药物A的平均粒度。在测量时，进行测量的样品中药物A的浓度为0.07mg/mL。结果如表1所示。在这里，加工液体中的药物含量被表示为相对于1mL溶剂而言的药物A的质量。在实施例1(药物含量：0.5mg)和实施例2(药物含量：1mg)的情况中，处理10分钟使得其具有500nm或更低的平均粒度。此外，随着处理时间的增加，其粒度进一步降低，并且在处理50分钟后，其粒度变为200nm或更低。实施例2(药物含量：3mg)的平均粒度随着时间的进行而降低，并且在处理50分钟后具有大约550nm的平均粒度。但是，发现即使在处理50分钟后，比较实施例1(药物含量：5mg)的粒度也不能降至1000nm或更低。在这里，药物A在17℃的加工液体温度下在水中具有低于或等于0.0001g/mL的饱和溶解度。
[表1]
处理时间(分钟)      相对于1mL溶剂而言的药物含量
实施例1 实施例2 实施例3 比较实施例1
    0.5mg     1mg     3mg     5mg
    0     2773     3263     ---     ---
    10     365     339     434     2252
    20     243     271     603     2000
    30     209     227     879     3359
    50     181     177     554     4227
(实施例4至6)
按照与实施例2相同的方式，用不同的处理温度制备包含药物A细固体微粒的混悬液。对于该制备而言，将高压处理部分的夹套和流动通道的温度控制在10℃(实施例4)、20℃(实施例5)和40℃(实施例6)，并且相应地，用高压匀化器进行处理的加工液体的温度分别为26℃、35℃和52℃。在所有的实施例中，都可有效制备包含具有纳米尺寸的药物细固体微粒的混悬液。但是，对于与实施例2的制剂相同的制剂而言，当不对高压处理部分和流动通道的温度进行控制时，加工液体的温度升至96℃并且具有的颗粒太大，以至于不能用DLS-7000进行测量。这是因为当其温度超过加工液体在其下达到饱和溶解度的温度时，药物被溶解。然后，药物不能如混悬液中的固体微粒那样进行处理。此外，当在处理结束后该混悬液冷却时，可能发生结晶沉积或结晶生长。因此，认为将不能获得感兴趣的细固体微粒。
(试验实施例2)
用与试验实施例1的方式相同的方式对实施例4至6按时间顺序进行取样以用DLS-700测量粒度。结果如表2所示。在17℃至52℃的温度范围中，温度的影响较小并且可以获得具有几乎相同的平均粒度的细固体微粒。
[表2]
处理时间(分钟)     处理时加工液体的温度
  实施例2   实施例4   实施例5   实施例6
    17℃     26℃     35℃     52℃
    0     3263     ---     ---     3424
    10     339     349     290     320
    30     227     193     209     238
    50     177     189     191     224
(实施例7至9)
用与实施例2的方式相同的方式制备包含药物A细固体微粒的混悬液。在110Mpa(实施例6)、73Mpa(实施例7)和35Mpa(实施例8)的压力下进行处理。
(试验实施例3)
用与试验实施例1的方式相同的方式对实施例7至9按时间顺序进行取样以用DLS-700测量粒度。结果如表3所示。结果表明，35MPa至148MPa的压力范围使得可以制备包含具有纳米尺度的药物细固体微粒的混悬液。此外，图2也表明了相对于压力而言的平均粒度变化。结果表明，压力增加可降低平均粒度。对于实施例9而言，表明即使在低于35MPa的压力下进行处理，也可获得细固体微粒。
[表3]
处理时间(分钟)     处理压力
  实施例2   实施例7   实施例8   实施例9
  148MPa     110MPa     73MPa     35MPa
    0     3263     ---     ---     ---
    10     339     370     450     513
    30     227     263     316     442
    50     177     225     271     349
(实施例10)
将40mg用汽流粉碎机进行了粉碎的药物A放置在一个具有螺旋帽的样品瓶中并向其中加入40mL净化水。将所得的混合物强烈振摇混合，得到一种加工液体。将该加工液体倾倒到纳米加工机的储器中，并将其在148MPa的压力下处理50分钟，同时，将高压部分和溶剂流动通道的温度控制在0℃，制得一种包含药物细固体微粒的混悬液。
(试验实施例4)
为了证实药物A的细固体微粒的稳定性，将实施例10所获得的混悬液浓缩，然后使之在室温下静置一天。然后，用DLS-7000测量该混悬液中细固体微粒的平均粒度。
<浓缩方法>
将混悬液用超滤设备(Amicon Co.)浓缩至刚制备后的浓度的约1.7至3.3倍。
<药物A的浓度测量>
用液相色谱法在下面的条件下对药物A的浓度进行测量。
样品溶液的制备
向一个10mL的容量瓶中加入约1mL混悬液，向其中加入1mL甲醇并使其溶解于所述混悬液中。然后，将该混合物用水/甲醇/磷酸(550/450/1)的稀溶液稀释至固定体积。
标准溶液的制备
向一个50mL的容量瓶中加入50mg药物A并用30mL甲醇使其溶解。在溶解后，将该混合物用水/甲醇/磷酸(550/450/1)的稀溶液稀释至固定体积并对其进行搅拌。将5mL该储备溶液加入50mL容量瓶中并用上面所述的稀溶液将其稀释至固定体积，然后对其进行搅拌。
HPLC条件
波长：223nm，柱(推荐的)：ODS-A，4.6×75mm，3μm，YMC，流动相A：60％，B：40％(流动相A：水/乙腈/磷酸(950/50/1)；流动相B：水/乙腈/磷酸(100/900/1))，柱温：大约40℃的恒定温度，流速：1.5mL/min，注射体积：5μL。
试验实施例4的测量结果如表4所示。其证实在制备了一天后，实施例10的混悬液的平均粒度仍然保持不变并且其在没有分散剂的情况下是稳定的。此外，即使当将该混悬液从最初的浓度浓缩至三倍浓度时，其粒度仍然不变。此外，在浓缩了一天后，其粒度仍然保持不变。其证实了本发明的混悬液是一种稳定的系统，浓缩不会造成其继发性聚集。
[表4]
    制备当天进行的测量 制备1天后进行的测量
 药物浓度(mg/mL) 平均粒度(nm)     平均粒度(nm)
    0.490.841.64     216213213     206---219
(实施例11至实施例14：冷冻干燥制剂)
将40mg用汽流粉碎机进行了粉碎的药物A放置在一个具有具有螺旋帽的样品瓶中并向其中加入40mL净化水。将所得的混合物强烈振摇混合，得到一种加工液体。将该加工液体倾倒到纳米加工机的储器中，将其在148MPa的压力下粉碎50分钟，同时将高压部分和溶剂流动通道的温度控制在0℃，制得一种包含药物A的细固体微粒的混悬液。用HPLC对这种溶液的浓度进行测量，其浓度为0.39mg/mL。向4.5mL该溶液中加入4.5mL 10％的乳糖溶液或4.5mL 5％的甘露醇溶液并将其充分混合。然后，将1mL各溶液倾倒到一个小瓶中并将其冷冻干燥，得到分别包含作为等渗剂的乳糖(实施例11)和甘露醇(实施例12)的冷冻干燥制剂。此外，将实施例11和12制得的包含药物A的细固体微粒的混悬液(具有0.39mg/mL的药物A浓度)倾倒到一个超滤设备中并将其调节至具有1.12mg/mL的浓度。向4.0mL这种浓度的混悬液中加入4.0mL 10％的乳糖溶液或4.0mL 5％的甘露醇溶液并充分混合。然后，将1mL各溶液倾倒到一个小瓶中并将其冷冻干燥，得到分别包含作为等渗剂的乳糖(实施例13)和甘露醇(实施例14)的冷冻干燥制剂。
(试验实施例5)
用实施例11至14制得的冷冻干燥制剂来研究冷冻干燥对药物A的细固体微粒的影响。将所述冷冻干燥制剂的样品用1mL注射用水重建并用DLS-7000测量所述冷冻干燥制剂中药物A的细固体微粒的平均粒度。结果如表5所示。表5还显示了冷冻干燥前所述药物的细固体微粒在混悬液中的平均粒度和将所述重建的溶液在室温下储存一天后测得的细固体微粒的平均粒度。结果表明，不管冷冻干燥前药物A在混悬液中的浓度如何，在冷冻干燥前和冷冻干燥后，其平均粒度都没有显著差异。因此，获得了包含稳定的药物细固体微粒的组合物。从实验结果来看，没有观察到等渗剂的影响，并且没有观察到由于冷冻干燥而造成的细固体微粒的再聚集和聚集体生长。
[表5]
药物A在混悬液中的浓度 等渗剂     平均粒度(nm)
混悬液     冷冻干燥制剂(刚刚重建后) 重建(重建一天后)
实施例11  0.39mg/mL 乳糖     188     200     205
实施例12  0.39mg/mL 甘露醇     187     205     207
实施例13  1.12mg/mL 乳糖     183     198     204
实施例14  1.12mg/mL 甘露醇     192     213     227
(试验实施例6：储存稳定性试验)
将实施例11至14制得的冷冻干燥制剂在温度为40℃的恒温浴中储存两周和一个月。其后，用DLC-7000测量药物A细固体微粒的平均粒度并将其与这些实施例初始制备阶段的平均粒度进行比较。评估结果如表6所示。在40℃下储存1个月后，该重建混悬液的粒度不变。其证实了不管储存条件如何，本发明的药物组合物均能稳定保持其药物的细固体微粒。从实验结果来看，其证实了药物浓度或药物组合物中添加剂的种类对药物细固体微粒的稳定性的影响较小。
[表6]
在40℃下储存     平均粒度(nm)
  初始阶段   2周 1个月
    实施例11     200   200   205
    实施例12     205   205   206
    实施例13     202   198   210
    实施例14     213   213   220
(实施例15至19)
作为预处理，将格列本脲(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.：在水中的饱和溶解度：5.9μg/mL(22℃)，9.9μg/mL(37℃)，其是一种在水中溶解性差的药物)在研钵中进行粉碎。将25mg粉碎产物放置在一个具有螺旋帽的样品瓶中，并向其中加入50mL净化水。将所得的混合物强烈振摇混合，得到一种加工液体。将该加工液体倾倒到纳米加工机的储器中，将其在148MPa的压力下处理50分钟，同时将高压部分和溶剂流动通道的温度控制在0℃，制得一种包含药物细固体微粒的混悬液(实施例15)。同样，将50mg(实施例16)、100mg(实施例17)、150mg(实施例18)和250mg(实施例19)在研钵中进行了粉碎的格列本脲分别混悬于50mL注射用水中并用纳米加工机在与实施例15相同的条件下进行处理，得到包含格列本脲细固体微粒的混悬液。
(试验实施例7)
在实施例15至18的混悬液的制备过程中，用与试验实施例1的方式相同的方式按时间顺序进行取样以用DLS-7000测量平均粒度(表7)。在格列本脲的情况中，在每100mL溶剂中使用0.5g或更低的处理药物含量使得可以在不加入分散剂的情况下制备药物的细固体微粒。
[表7]
处理时间(分钟)      每1mL溶剂的药物含量
实施例15 实施例16 实施例17 实施例18 实施例19
    0.5mg     1mg     2mg     3mg     5mg
    0     1607     2520     1557     3758     ---
    5     593     600     602     771     530
    10     471     452     566     570     719
    20     346     366     444     426     629
    50     421     339     477     917     895
(实施例20至23)
将12.5mg达那唑(Sigma；在水中的饱和溶解度为1μg/mL)放置在一个具有螺旋帽的样品瓶中，并向其中加入50mL净化水。将所得的混合物强烈振摇混合，得到一种用于用高压匀化器进行处理的加工液体。将该加工液体倾倒到纳米加工机的储器中，并通过流动通道在高压部分对其进行微型化处理。对于粒度降低而言，将高压部分的夹套温度和加工液体的流动通道温度控制在0℃(所述加工液体的温度为16℃)，并将其在148MPa的压力下处理50分钟，得到达那唑细固体微粒的混悬液(实施例20)。用与上面的方式相同的方式，将在研钵中进行了粉碎的25mg(实施例21)、50mg(实施例22)和150mg(实施例23)达那唑分别混悬于50mL净化水中并在与实施例20相同的条件下用纳米加工机对其进行微型化处理。
(试验实施例8)
在实施例20至23的制备过程中，按时间顺序进行取样以用ELS-8000测量达那唑微粒的平均粒度。刚刚制备出来时的测量结果如表8所示。在这里，加工液体中的药物含量被表示为相对于1mL溶剂而言的达那唑质量。在实施例1(药物含量：0.25mg)和实施例2(药物含量：0.5mg)的情况中，处理5分钟使得可以获得平均粒度为1000nm或更低的细微粒。此外，其平均粒度随着处理时间的增加而降低，并且在处理50分钟后，实施例1和2的混悬液分别具有403nm和255nm的平均粒度。在处理5分钟至30分钟后，实施例3(药物含量：1mg)和实施例4(药物含量：3mg)具有1000nm或更低的细微粒。但是，在实施例4的情况中，在将所述混悬液处理60分钟后，没有获得平均粒度小于等于1000的细微粒。从上面的结果来看，在达那唑的情况中，每100mL溶剂使用0.3g或更低的处理药物含量使得可以在不加入分散剂的情况下制备药物的细固体微粒。
[表8]
处理时间(分钟)      每1mL溶剂的药物含量
实施例20 实施例21 实施例22 实施例23
    0.25mg     0.5mg     1mg     3mg
    0     ——     9365     ——     ——
    5     924     900     636     917
    10     677     610     533     630
    20     549     481     567     626
    30     ——     ——     651     704
    50     403     255     ——     1372
此外，在从制备开始算起一天后，对处理时间为20分钟的混悬液进行取样并用ELS-8000对平均粒度进行测量。结果表明，在从制备开始算起一天之后，所有实施例的混悬液的平均粒度几乎都没有发生变化。其证实了这些混悬液在没有分散剂的情况下是稳定的。
[表9]
处理时间(分钟)      每1mL溶剂的药物含量
实施例20 实施例21 实施例22 实施例23
    0.25mg     0.5mg     1mg     3mg
初始阶段     549     481     567     626
一天后     645     398     675     675

Claims (13)

1.一种制备包含药物细固体微粒的混悬液的方法，其包括的步骤有：
(1)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；和
(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点。
2.一种制备药物的细固体微粒的方法，其包括的步骤有：
(1)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；
(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和
(3)从该混悬液中除去溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的步骤(3)是用选自抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法的方法进行的。
4.一种制备包含药物细固体微粒的药物组合物的方法，其包括的步骤有：
(1)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；
(2)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点；和
(3)将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起。
5.如权利要求4所述的制备方法，其还包括在步骤(2)之后从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中所说的从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂的步骤是用选自抽滤法、加压过滤法、超滤法、喷雾干燥法、流化床干燥法、搁置干燥法、冷冻干燥法、减压干燥法和真空干燥法的方法进行的。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的制备方法，其中所说的步骤(1)用于制备一种加工液体，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并低于通过向所述饱和水平中加入0.5g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂。
8.如权利要求1至6中任意一项所述的制备方法，其中所说的步骤(1)用于制备一种加工液体，使得该加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并低于通过向所述饱和水平中加入0.3g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的制备方法，其中所述的药物的细固体微粒具有50nm至1000nm的平均粒度。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的制备方法，其在步骤(1)之前还包含至少一步下面的步骤：将所述药物干燥-粉碎；和用超声匀化器或高压匀化器对包含药物和溶剂的预加工液体进行处理。
11.一种用包括下面步骤的制备方法获得的包含药物细固体微粒的混悬液：
(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；和
(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而获得包含药物细固体微粒的混悬液。
12.用包括下面步骤的制备方法获得的药物的细固体微粒：
(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；
(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而获得一种包含药物细固体微粒的混悬液；和
(c)从该混悬液中除去溶剂。
13.用包括下面步骤的制备方法获得的包含药物细固体微粒的药物组合物：
(a)制备一种加工液体，使得所述加工液体包含数量高于在用高压匀化器进行处理的温度下的药物饱和水平并且低于通过向该饱和水平中加入1g药物/100mL溶剂所计算出来的数量的药物，并且使得所述加工液体基本不含表面改性剂；
(b)用高压匀化器在15至300MPa的压力下对所述加工液体进行处理，同时控制所述加工液体的温度，使其高于所述加工液体的凝固点并低于其沸点，从而获得一种包含药物细固体微粒的混悬液；和
(c)至少一步下面的步骤：从所述混悬液中除去一部分或全部溶剂；和将药理学可接受的添加剂与所述混悬液混合到一起。
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