CN109432008A - 一种纳米脂质体的制备方法 - Google Patents

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潘丽
谷克仁
谢文磊
张朋杰
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Abstract

本发明公开了一种纳米脂质体的制备方法，首先将气体二氧化碳降温加压转化为液体；将脂质材料和被包封的脂溶性物质加入高压反应釜中，然后向其中注入液体二氧化碳，搅拌均匀，升温30℃；将水性溶剂和被包封的水溶性物质加入吸收罐，打开反应釜阀门，流体通过喷嘴流入吸收罐中，使罐内溶液处于雾状流化态；待流体释放完毕，放出吸收罐内的液体，得到纳米脂质体悬混液。本发明优点为：二氧化碳无毒，易挥发，不易在产品中残留；制备过程中所使用的溶剂为二氧化碳、水和乙醇，除乙醇外不添加其他化学物质，而乙醇在吸收罐中随二氧化碳挥发，经测定，成品中乙醇的含量不大于0.1%。

Description

一种纳米脂质体的制备方法
技术领域
本发明涉及脂质体的制备，尤其是涉及一种纳米脂质体的制备方法。
背景技术
脂质体是一种由磷脂分子构成的双分子层形式的球形结构，可以用来包封亲脂性或亲水性生物活性物质，以期达到缓释、增溶、提高目标物质的生物利用率等目的。其技术已广泛应用到医药、化妆品和食品领域。 脂质体的制备方法有逆向蒸发法、注入法、二次乳化法、薄膜分散法等，但这些方法仅适用实验室制备、不易工业化放大，且产物中有溶剂残留的缺陷，这些问题已成为脂质体商品化生产的主要障碍。二氧化碳的偶极矩为零，无毒，将室温下为气体的二氧化碳气体采用加压、降温处理可将其液化或成为超临界流体，液体二氧化碳和超临界二氧化碳有类似有机溶剂的作用，可以溶解非极性和弱极性的有机化合物。利用液体二氧化碳和超临界二氧化碳提取有机化合物的亚临界或超临界萃取技术已广泛应用于医药及食品领域。利用超临界二氧化碳来溶解固体脂质制备脂质体的方法已有初步的研究：美国APHIOS公司开发了超临界流体技术制备纳米单分散脂质体的方法，可包埋水溶性或脂溶性物质，采用该技术成功地制备出紫杉醇、喜树碱等难水溶性脂质体制剂；黄宓兰等发明了一种用于包封化妆品中脂溶性成分的脂质体的生产工艺，将制备脂质体的原料磷脂、胆固醇、脂溶性成分加入可封闭的罐中，向罐中加入二氧化碳使罐中的二氧化碳达到或超过二氧化碳的临界压力和临界温度，当原料在二氧化碳中溶解后，先少量释放罐中的二氧化碳，当罐中压力降到二氧化碳的密度小于脂溶性活性成分的密度时，再迅速释放罐中的二氧化碳，使罐中压力达到常压或接近常压，向罐中加入分散液，浸泡或搅拌制成脂质体溶液。但该方法二氧化碳释放速度较慢，过程控制复杂。王东等采用二氧化碳加压法制备出维生素C小单室纳米脂质体。当系统压力超过20MPa时，脂质体的粒径可降至150纳米以下，但超临界二氧化碳压力较高，设备投资大，不易工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、有利于工业化生产的纳米脂质体的制备方法。
为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案：
本发明所述的纳米脂质体的制备方法包括下述具体步骤：
第一步，将气体二氧化碳冷却至0℃以下，加压至4-6MPa，使之转化为液体二氧化碳；
第二步，将脂质材料和被包封的脂溶性物质加入高压反应釜中，然后向高压反应釜中注入液体二氧化碳，搅拌均匀，升温30℃；
第三步，将水性溶剂和被包封的水溶性物质加入吸收罐，打开高压反应釜阀门，高压反应釜内的流体通过喷嘴流入吸收罐中，使罐内溶液处于雾状流化态；
第四步，待高压反应釜内流体释放完毕，放出吸收罐内的液体，得到纳米脂质体悬混液。
从吸收罐中释放的二氧化碳经冷却压缩后循环使用。
所述第二步中的脂质材料和被包封的物质用无水乙醇溶解后再加入高压反应釜中，其中脂质材料和乙醇的重量份比例为1:0-100。
所述脂质材料为大豆磷脂、磷脂酰丝氨酸、氢化大豆磷脂，脂肪酸酯及其衍生物或胆固醇。
所述水性溶剂为磷酸盐缓冲溶液或蒸馏水，其中脂质材料和水性溶剂的重量份比例为1:100-10000。
所述脂质材料和二氧化碳的重量份比例为1:100-500。
被包封的脂溶性和水溶性物质可以为药物、化妆品或食品配料等。
临界二氧化碳气爆法原理：
当溶有固体脂质的二氧化碳流体通过喷嘴连续释放进水相溶剂中时,由于外界气压降低，二氧化碳气化为气泡，气泡上升并带动液体形成向上气流,气流破碎成气泡,液相破碎成液泡,形成气液两相或气固液三相的混沌体系。体系中脂质物质和水在气泡的空化效应、湍动效应、混旋及界面效应的作用下进行相间的快速传递,形成动态的强化传质体系，随着气速的增大,气泡的数量和尺寸迅速膨胀,继而破碎成纳米微粒。同时，气泡在进行上下运动中由于液体压力变化的影响,小气泡随着压力梯度的瞬间变化而发生巨大变化,在气一固一液三相相际间爆破,气泡破裂产生的巨大能量,将先前形成的脂质颗粒破碎,重新构建成更小的纳米颗粒。
本发明采用临界或亚临界二氧化碳气爆法制备脂质体，用处于临界或亚临界状态的二氧化碳溶解脂质材料和被包封的物质，然后将溶有脂质材料和被包封物质的二氧化碳流体通过喷嘴释放于水性介质中，通过二氧化碳减压时气体爆裂产生的巨大能量一步形成纳米脂质体悬混液。其优点在于：二氧化碳无毒，易挥发，不易在产品中残留；制备过程中所使用的溶剂为二氧化碳、水和乙醇，除乙醇外不添加其他化学物质，而乙醇在吸收罐中随二氧化碳挥发，经测定，成品中乙醇的含量不大于0.1%。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做更加详细的说明，以便于本领域技术人员的理解。
实施例1 制备维生素E纳米脂质体
称取磷脂酰胆碱100mg，乙二醇月桂酸丁二酸单酯100mg，20mg胆固醇，30mg维生素E，用8mL无水乙醇溶解后加入高压反应釜中；用高压柱塞泵向高压反应釜内加入液体二氧化碳80g，搅拌下升温至30℃；
将100mL蒸馏水加入吸收池，开启高压反应釜阀门释放含有二氧化碳的流体，使吸收池中的液体始终处于雾化状态，直至高压反应釜中的流体释放完毕，收集吸收池中的液体即为脂质体悬浮液产品。经测定：产品粒径142nm，Zeta电位-45mv，维生素E包封率93.5%。
实施例2 制备三丁酸甘油酯纳米脂质体
称取磷脂酰胆碱100mg，乙二醇癸酸丁二酸单酯100mg，三丁酸甘油酯20mg，将上述材料直接加入高压反应釜。用高压柱塞泵向高压反应釜内加入液体二氧化碳30g，搅拌下升温至30℃；
将100mL蒸馏水加入吸收池，开启高压反应釜阀门释放含有二氧化碳的流体，使吸收池中的液体始终处于雾化状态，直至高压反应釜中的的流体释放完毕，收集吸收池中的液体即为脂质体悬浮液产品。经测定：产品粒径80nm，Zeta电位-39v，三丁酸甘油酯的包封率94.5%。
实施例3 制备白藜芦醇纳米脂质体
称取磷脂酰丝氨酸250mg，胆固醇50mg，维生素E10mg，白藜芦醇30mg用15mL无水乙醇溶解后加入高压反应釜；用高压柱塞泵向高压反应釜内加入液体二氧化碳150g，搅拌下升温至30℃；
将3000mL蒸馏水加入吸收池，开启高压反应釜的阀门释放含有二氧化碳的流体，使吸收池中的液体始终处于雾化状态，直至高压反应釜中的的流体释放完毕，收集吸收池中的液体即为脂质体悬浮液产品。经测定：产品粒径90nm，Zeta电位-40mv，白藜芦醇包封率92.0%。
实施例4 制备维生素E和维生素C复合纳米脂质体
称取二棕榈磷脂酰胆碱100mg，乙二醇癸酸丁二酸单酯100mg，20mg胆固醇，30mg维生素E，用8mL无水乙醇溶解后加入高压反应釜；用高压柱塞泵向高压反应釜内加入液体二氧化碳100g，搅拌下升温至30℃；
将50mLPH=7.4的PBS溶液加入吸收池，开启高压反应釜的阀门释放含有二氧化碳的流体，使吸收池中的液体始终处于雾化状态，直至高压反应釜中的的流体释放完毕，收集吸收池中的液体即为脂质体悬浮液产品。经测定：产品粒径110nm，Zeta电位-38mv，维生素E包封率89.5%，维生素C包封率22.1%。

Claims (5)

1.一种纳米脂质体的制备方法，其特征在于：包括下述具体步骤：
第一步，将气体二氧化碳冷却至0℃以下，加压至4-6MPa，使之转化为液体二氧化碳；
第二步，将脂质材料和被包封的脂溶性物质加入高压反应釜中，然后向高压反应釜中注入液体二氧化碳，搅拌均匀，升温30℃；
第三步，将水性溶剂和被包封的水溶性物质加入吸收罐，打开高压反应釜阀门，高压反应釜内的流体通过喷嘴流入吸收罐中，使罐内溶液处于雾状流化态；
第四步，待高压反应釜内流体释放完毕，放出吸收罐内的液体，得到纳米脂质体悬混液。
2.根据权利要求1所述的纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述第二步中的脂质材料和被包封的物质用无水乙醇溶解后再加入高压反应釜中，其中脂质材料和乙醇的重量份比例为1:0-100。
3.根据权利要求1所述的纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述脂质材料为大豆磷脂、磷脂酰丝氨酸、氢化大豆磷脂，脂肪酸酯及其衍生物或胆固醇。
4.根据权利要求1所述的纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述水性溶剂为磷酸盐缓冲溶液或蒸馏水，其中脂质材料和水性溶剂的重量份比例为1:100-10000。
5.根据权利要求1所述的纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述脂质材料和二氧化碳的重量份比例为1:100-500。
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