CN107714674A - 一种plga微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明以亲水性纳米纤维素作为乳化剂制备PLGA微球。纳米纤维素在PLGA微球表面吸附后，作为稳定剂稳定了油水界面。同时由于纳米纤维素带有一定的zeta电位，容易分散，并且不易聚集，油水两相混合后，无需大量能量的投入，通过简单超声，即可形成微球。最后，由于zeta电位的存在，在微球形成过程中，可以通过水相中离子强度的调节，例如加入氯化钠，可进一步调节微球表面带电层的厚度，最终达到调节微球粒径的作用。

Description

一种PLGA微球的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种PLGA微球制备方法。
背景技术
通过物理或者化学的方法将药物分散、吸附或者溶解在高分子载体材料中形成的微小球状实体称为药物微球。微球被用于药物缓控释体系来治疗许多疾病，这些疾病的治疗要求药物在血液中维持一定的浓度，或者通过靶向作用使药物到达特定的组织和器官后缓慢释放。不同类型的药物微球具有药物缓控释特性不同，并且可以通过改变微球的性质使其具有特定组织及器官靶向性，使药物在靶向部位的浓度显著增加，作用时间延长，提高药物的治疗效果，同时减轻了对人体正常组织的毒副作用，是一种新型的给药系统。目前发现许多材料均可用于制备微球，其中安全，可进行靶向修饰，体内可降解的合成高分子材料受到普遍的重视并得到广泛应用。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly Lactic-co-Glyco1icAcid,PLGA)是由两种单体——乳酸 (LA)和羟基乙酸(GA)随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物。PLGA水解以后的产物是乳酸和羟基乙酸，可参与人体的新陈代谢，最终形成二氧化碳和水被排出体外，因此PLGA无毒，反复给药以后不会在体内蓄积，可以作为一种良好的药物缓释载体、组织工程支架材料等应用于生物医学领域。美国食品药品监督管理局(FDA)已经认定PLGA 具有良好的生物相容性和安全性，被广泛应用于人类的临床医学研究。
PLGA微球作为药物载体的制备方法较为多样，其中以乳化溶剂挥发法简便实用而最为常用，此外相分离法、盐析法、喷雾干燥法、膜乳化法、纳米沉淀法、超临界流体技术等方法也各有其优点而常被研究者们所选择。
乳化溶剂挥发法分为单乳法和复乳法，是制备微球最常用的方法，其原理是将不相混溶的两种液体通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，被分散成乳滴的液体为内分散相，分散乳滴的液体为外连续相，内分散相溶剂挥发除去，成球材料析出，自动固化成微球，内分散相的溶剂必须在外连续相中具有一定的溶解度和挥发性。按制备时乳状液的类型，可分为 O/W(O/W型)、W/O(W/O型)、W/O/W、O/W/O等类型。
单乳法：O/W(O/W型)的乳化过程是单乳法的典型，适用于封装疏水性药物。首先将适量的PLGA溶于与水不相溶的、易挥发的有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯)中，以此制备出单相溶剂。将颗粒大小在20～30μm的疏水性药物加到溶液中混合或溶解产生混合溶液。将混合溶液加入到含有乳化剂的大量水中，在适当的温度和搅拌速度下进行乳化。内分散相溶剂不断向外相扩散，转运至液面并挥发到空气中。水相中的所用的乳化剂通常为聚乙烯醇，聚维酮。
复乳法：与单乳法不同，W/O/W复乳化方法最适用于封装亲水性药物，如多肽、蛋白质、疫苗等。首先，取适量的药物和乳化剂溶解于水相，然后将药物溶液添加到由PLGA与二氯甲烷(DCM)或氯仿等有机溶剂组成的有机相中，通过搅拌形成W/O型初乳液。然后，将此初乳加入到含有乳化剂的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，在适当的压力混合条件下进一步均质制备成复乳。再用同单乳法的方法使有机溶剂从中蒸发或萃取出来。在此方法中同样应用PVA作为外水相的乳化剂。
改良乳化溶剂挥发方法由Murakami等首次报道用于制药行业，将PLGA溶于丙酮与乙醇的混合溶液，取代了传统方法中常用的丙酮、DCM混合溶液。这样微球制备过程中既不使用DCM，降低了毒性，又不使用高能设备如均质仪、超声乳化设备等，因此聚合物纳米粒子的大规模制备成为可能。近年来，各种改良乳化溶剂挥发法制备微球的报道也比较多。Shahani等采用真空快速溶剂挥发法制备姜黄素PLGA微球，载药量从1％增加到38％，并减少了药物在微粒表面的结晶化量。Gupte等采用改良溶剂挥发法制备了紫杉醇微球，包封率高达90％。乳化溶剂挥发法具有包封率高、操作方法简便、重现性好、无需特殊的设备等优点。其既不需要提高温度，也不需要相分离剂，是从溶液液滴中相分离形成聚合物壳，制备出微球，可将尺寸控制在纳米范围内，长期以来受到研究者们的青睐并多用于实验室研究，但是其制备过程不连续，需要控制的变量多，材料的性能及制备过程都会影响微球的表面特征及释放速率，所以大多停留在实验室研究阶段，不利于大规模产业化，而且在形成微乳过程中使用的有机溶剂是对环境和健康有害的物质，因此，发展安全、经济、健康、可控的微球制备技术还需要做大量的研究。
膜乳化技术可以追溯到20世纪80年代末，Nakashima等制造了一种特殊的硅砂多孔玻璃膜，并提出膜乳化方法，因其制备出的微球粒径均一性良好而受到研究者们的青睐。膜乳化法的原理是使连续相在膜表面流动，将分散相在外加压力作用下通过微孔膜的膜孔在膜表面形成液滴，当液滴的直径达到某一值时就从膜表面剥离进入连续相，此时溶解在连续相里的稳定剂(乳化剂)分子将吸附到液滴界面上，形成微乳滴。膜乳化法可制备出粒径均一可控的微球，药物包封率较高，且机械强度小、能耗低，但很难制备1μm以下的微球。近年来一些研究在此方法基础上发展了快速膜乳化法，先制备预乳液，方法与乳化溶剂挥发法相似，如疏水性药物制备成O/W型预乳液，亲水性药物制备成W/O/W型预复乳液，然后将预乳液在较高压力下压过粒径均一的膜孔，多次过膜并稳定，最后固化成球，在微球粒径方面取得了突破，并且均一可控，拥有较好的包封率。
上述方法所制备的微球在最后一步均需要将体系中的溶剂除去，在工业上一般应用喷雾干燥或者冷冻干燥的方式。
在形成的O/W型微球体系中，水相中所用乳化剂一般为聚乙烯醇或聚维酮，尤其以聚乙烯醇最为常用，根据其性质，其实并不是严格意义上的乳化剂，在此处的作用仅为助悬剂，即增加容易粘度，降低溶液中PLGA微球的沉降速度，待外水相和有机溶剂挥发后，形成固态PLGA微球。
但是聚乙烯醇的应用仍然存在一定局限性，例如其增加了溶液粘度，使得需要对体系引入大量能量，方可使得体系内PLGA分散形成微球。此外，PVA在微球形成后需要在微球洗涤的时候除去。如果残留会对微球中药物的释放产生一定影响。
纳米纤维素(NCC)也被称为纤维素纳米晶体，是天然纤维经水解、酶解、机械法等手段获得的尺度在纳米级的纤维素产品。其粒径一般在10-100nm，呈棒状或颗粒状，比表面积很大，能长期稳定地分散在溶剂体系，形成稳定均匀的NCC胶体。
由于水解方式的不同，纳米纤维素表面会带有一定的zeta电位，在-10～-50mv不等。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种PLGA微球的制备方法，该方法步骤简单，操作方便，粒径可控，在室温下进行反应，耗能少，成本低，克服了现有制备方法的采用PVA为稳定剂的诸多不足。
为达到上述目的，本发明的特征在于，利用亲水性纳米纤维素作为水相的乳化剂，乳液中的油相中溶解了PLGA，乳化后，油相体系中的PLGA在油相溶剂挥发以后，自身凝结为微球。
亲水的纳米纤维素分散在水相中，用作乳化剂形成O/W型的乳液，所述的O/W型乳液中水相是连续相，油相是非连续相。
所述乳液的水相是指以水为溶剂的相。所述乳液的油相是指在乳液制备稳定下呈液态且不溶于水并溶解PLGA的易挥发性油相溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯，丙酮中的一种或几种。
乳液中在油相中的PLGA会在油相溶剂挥发后发生自身聚合反应，固化形成微球，之后进一步除去体系中的水相和油相溶剂，即可得到固态的PLGA微球。
如下为以亲水的纳米纤维素乳化的O/W型的乳液作为模板，制备脂溶性药物空白载药PLGA微球的步骤：
1)将亲水的纳米纤维素分散在水中作为乳液的水相A；
2)将PLGA溶解于油相溶剂作为乳液的油相B；
3)将上述水相A和油相B混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备O/W型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤干燥即可得到PLGA微球。
如下为以亲水的纳米纤维素乳化的W/O/W型的乳液作为模板，制备亲水性药物空白载药PLGA微球的步骤：
1)在油相溶剂中溶解PLGA和W/O型乳剂稳定剂，为油相A；
2)以纯化水作为乳液的水相B；
3)将上述油相A和水相B混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备W/O型初乳C；
4)将亲水的纳米纤维素分散在水中作为乳液的水相D；
5)将初乳C与水相D混合，通过超声、均质机或搅拌的方式，制备W/O/W复乳型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤干燥即可得到PLGA微球。
如上面两种方法所述的PLGA微球制备步骤，其特征在于，所述亲水性纳米纤维素的粒径为10-100nm，并且表面zeta电位为-20mV～-50mV。
所述有机溶剂为与水不相容，并且可以溶解PLGA的挥发性有机溶剂，为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯，丙酮中的一种或几种。
进而，脂溶性药物载药PLGA微球的制备方法如下：
1)将亲水的纳米纤维素分散在水中作为乳液的水相A；
2)将PLGA，脂溶性药物溶解于油相溶剂作为乳液的油相B；
3)将上述水相A和油相B混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备O/W型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤干燥即可得到PLGA微球。
在此方法中，脂溶性药物嵌合在PLGA微球中，微球本身成为药物释放的骨架，起到缓释药物的作用。
水溶性药物载药微球的制备方法如下：
1)在油相溶剂中溶解PLGA和W/O型乳剂稳定剂，为油相A；
2)以纯化水为溶剂溶解水溶性药物作为乳液的水相B；
3)将上述油相A和水相B混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备W/O型初乳C；
4)将亲水的纳米纤维素分散在水中作为乳液的水相D；
5)将初乳C与水相D混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备W/O/W复乳型乳液，
除去水相和油相溶剂后，洗涤干燥即可得到PLGA微球。
其中W/O型乳剂稳定剂即为W/O型表面活性剂。
通过此方法将水溶性药物包裹于PLGA形成的微囊中，同样起到缓释药物的作用。
其特征在于在水相D中还可以溶解离子型溶质，用于调节PLGA微球的粒径。
本发明的有益效果：本发明以亲水性纳米纤维素作为乳化剂制备PLGA微球。纳米纤维素在PLGA微球表面吸附后，作为稳定剂稳定了油水界面。同时由于纳米纤维素带有一定的zeta电位，容易分散，并且不易聚集，油水两相混合后，无需大量能量的投入，通过简单超声，即可形成微球。最后，由于zeta电位的存在，在微球形成过程中，可以通过水相中离子强度的调节，例如加入氯化钠，可进一步调节微球表面带电层的厚度，最终达到调节微球粒径的作用。
附图说明
附图1实施例1中PLGA微球的扫描电子显微镜照片。
附图2实施例2中PLGA微球的扫描电子显微镜照片。
具体实施方法
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实例和图示，进一步阐述本发明，但这些事例并不限制本发明的保护范围。
实施例1以亲水性纳米纤维素为乳化剂，制备脂溶性药物空白载药PLGA微球：
1)将亲水的纳米纤维素分散在水中，并溶解一定量氯化钠或其他离子型溶质作为乳液的水相A；
2)将PLGA(分子量20000，乳酸：羟基乙酸摩尔比＝1:1)溶解于油相溶剂作为乳液的油相B；
3)将上述水相A和油相B混合，超声，制备O/W型乳液，除去水相和油相溶剂后，
洗涤，过滤后，冷冻干燥即可得到PLGA微球。
如下列出各个试验参数下的试验结果：
。
根据试验1～试验9，得出如下结论：
PLGA微球的直径和氯化钠在水相的浓度密切相关。随着氯化钠在水相中浓度的增加而减小。
在纳米纤维素zeta电位在-20～-50mV的条件下，均可以通过简单超声的方式迅速分散形成乳液，避免了均质等大量能量的导入。
上述试验仅以一种PLGA(分子量20000，乳酸：羟基乙酸摩尔比＝1:1)为例，在实际应用中，PLGA具有不同的分子量，并且具有不同的乳酸：羟基乙酸摩尔比，但是由于基本组成单位均为乳酸和羟基乙酸，故具有类似的溶解性。故同样可以应用本实施例公开的方法制备微球。
实施例2
如下为以亲水性纳米纤维素，制备亲水性药物空白载药PLGA微球的步骤：
1)在油相溶剂中溶解PLGA(分子量25000，乳酸：羟基乙酸摩尔比＝1:3)和W/O型乳剂稳定剂span60，为油相A；
2)以纯化水为水相B；
3)将上述油相A和水相B混合，超声，制备W/O型初乳C；
4)将亲水的纳米纤维素分散在水中，并溶解氯化钠作为乳液的水相D；
5)初乳C与水相D混合，超声，制备W/O/W复乳型乳液，除去水相和油相溶剂后，
洗涤，过滤后，冷冻干燥即可得到PLGA微球。
如下列出各个试验参数下的试验结果：
。
根据试验11～试验19得出如下结论：
与实施例1相同，PLGA微球的直径和氯化钠在水相的浓度密切相关。随着氯化钠在水相中浓度的增加而减小。
在纳米纤维素zeta电位在-20～-50mV的条件下，均可以通过简单超声的方式迅速分散形成乳液，避免了均质等大量能量的导入，降低了耗能。
由于采用复乳法制备微球，先制备W/O型初乳，再制备W/O/W乳液，固化，干燥后形成微球，故微球直径较大。
本实施例采用了另外一种PLGA，分子量为25000，乳酸：羟基乙酸摩尔比＝1:3，同样制备形成了微球，进一步证实了实施例1的设想。
同样，本实施例仅以一种W/O型乳剂稳定剂span60为例，其他W/O型乳剂稳定剂具有同样效果，均可以应用此实施例公开的方法，最终制备成PLGA微球。
实施例3以利培酮为模型药的O/W型PLGA微球的制备
1)将亲水性纳米纤维素分散在水中，并溶解一定量氯化钠作为乳液的水相A；
2)将PLGA(分子量25000，乳酸：羟基乙酸摩尔比＝1:1)，利培酮原料药溶解于油相溶剂二氯甲烷作为乳液的油相B；
3)将上述水相A和油相B混合，超声，制备O/W型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤，
冷冻干燥即可得到PLGA微球。
如下列出各个试验参数下的试验结果：
。
如上表可以看出，上述六组试验参数经过如上方法，均可以制备得到利培酮PLGA载药微球。
其直径随着水相中氯化钠浓度增大而减小。
以一定量微球中实际载药量与理论载药量比值，表示微球的包封产率。从上表数据可以看出，脂溶性的利培酮原料在PLGA微球中包封良好，几乎100％被包封率在微球中，此处为嵌合在PLGA微球结构中。
实施例4以艾塞那肽为模型药的W/O/W型PLGA微球的制备方法
如下为以亲水性纳米纤维素为乳化剂，制备亲水性药物艾塞那肽载药PLGA微球的步骤：
1)在油相溶剂二氯甲烷中溶解PLGA(分子量15000，乳酸：羟基乙酸摩尔比＝3:1)和 W/O型乳剂稳定剂span60，为油相A；
2)以纯化水溶解一定量艾塞那肽原料药为水相B；
3)将上述油相A和水相B混合，超声，制备W/O型初乳C；
4)将亲水性纳米纤维素分散在水中，并溶解氯化钠作为乳液的水相D；
5)初乳C与水相D混合，超声，制备W/O/W复乳型乳液，除去水相和油相溶剂后，
洗涤，过滤后，冷冻干燥即可得到PLGA微球。
如下列出各个试验参数下的试验结果：
。
根据试验31～试验36，原料药艾塞那肽的加入，同样可以通过本专利公开的方法制备 PLGA微球，并且包封产率较高。
与实施例1相同，PLGA微球的直径和氯化钠在水相的浓度密切相关。随着氯化钠在水相中浓度的增加而减小。
在纳米纤维素zeta电位在-20～-50mV的条件下，均可以通过简单超声的方式迅速分散形成乳液，避免了均质等大量能量的导入。
由于采用复乳法制备微球，先制备W/O型初乳，再制备W/O/W乳液，固化，干燥后形成微球，故微球直径较大。

Claims (10)

1.一种PLGA微球的制备方法，以亲水性纳米纤维素作为水相的乳化剂，乳液中的油相中溶解了PLGA，油水两相乳化后，油相体系中的PLGA在油相溶剂挥发以后，自身凝结为微球，其特征在于，所述亲水性纳米纤维素的粒径为10nm-100nm，并且表面zeta电位为-20 mV~-50mV。
2.如权利要求1所述的PLGA微球的制备方法，其特征在于，制备脂溶性药物空白载药PLGA微球的步骤如下：
1）将亲水的纳米纤维素分散在水中作为乳液的水相A；
2）将PLGA溶解于油相溶剂作为乳液的油相B；
3）将上述水相A和油相B混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备O/W型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤干燥即可得到PLGA微球。
3.如权利要求1所述的PLGA微球的制备方法，其特征在于，制备亲水性药物空白载药PLGA微球的步骤如下：
1）在油相溶剂中溶解PLGA和W/O型乳剂稳定剂，为油相A；
2）以纯化水作为乳液的水相B；
3）将上述油相A和水相B混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备W/O型初乳C；
4）将亲水的纳米纤维素分散在水中作为乳液的水相D；
5）将初乳C与水相D混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备W/O/W复乳型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤干燥即可得到PLGA微球。
4.如权利要求1所述的PLGA微球的制备方法，其特征在于，脂溶性药物载药PLGA微球的制备方法如下：
1）将亲水的纳米纤维素分散在水中作为乳液的水相A；
2）将PLGA，脂溶性药物溶解于油相溶剂作为乳液的油相B；
3）将上述水相A和油相B混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备O/W型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤干燥即可得到PLGA微球。
5.如权利要求1所述的PLGA微球的制备方法，其特征在于，水溶性药物载药微球的制备方法如下：
1）在油相溶剂中溶解PLGA和W/O型乳剂稳定剂，为油相A；
2）以纯化水为溶剂溶解水溶性药物作为乳液的水相B；
3）将上述油相A和水相B混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备W/O型初乳C；
4）将亲水的纳米纤维素分散在水中作为乳液的水相D；
5）将初乳C与水相D混合，通过超声、均质或搅拌的方式，制备W/O/W复乳型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤干燥即可得到PLGA微球。
6.如权利要求1-5所述任一种PLGA微球的制备方法，其特征在于，所述乳液的油相溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯，丙酮中的一种或几种。
7.如权利要求2或权利要求4所述任一种PLGA微球的制备方法，其特征在于，水相B中还可以溶解离子型溶质，用于调节PLGA微球的粒径。
8.如权利要求3或权利要求5所述任一种PLGA微球的制备方法，其特征在于，水相D中还可以溶解离子型溶质，用于调节PLGA微球的粒径。
9.一种利培酮PLGA载药微球的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
1）将亲水性纳米纤维素分散在水中，并溶解一定量氯化钠作为乳液的水相A；
2）将PLGA，分子量25000，乳酸：羟基乙酸摩尔比=1:1，利培酮原料药溶解于油相溶剂二氯甲烷作为乳液的油相B；
3）将上述水相A和油相B混合，超声，制备O/W型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤，冷冻干燥即可得到载药PLGA微球。
10.一种艾塞那肽PLGA载药微球的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
1）在油相溶剂二氯甲烷中溶解PLGA，分子量15000，乳酸：羟基乙酸摩尔比=3:1，和W/O型乳剂稳定剂span60，为油相A；
2）以纯化水溶解一定量艾塞那肽原料药为水相B；
3）将上述油相A和水相B混合，超声，得到W/O型初乳C；
4）将亲水性纳米纤维素分散在水中，并溶解氯化钠作为乳液的水相D；
5）初乳C与水相D混合，超声，制备W/O/W复乳型乳液，除去水相和油相溶剂后，洗涤，过滤后，冷冻干燥即可得到PLGA微球。
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