CN113773521A - 基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒的方法 - Google Patents

基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，将油相溶液以液滴、水包油微液滴或液柱的形式分布于水相溶液中，密封静置；在静置过程中，水相溶液中的碱类物质与油相溶液中的有机酸在油水液‑液界面处发生反应或者在油水液‑液界面处促进有机酯水解，生成表面活性物质，生成的表面活性物质造成油水液‑液界面不稳定，引起液滴、水包油微液滴或液柱液滴破裂，得到纳米乳液。以该纳米乳液为模板，去除模板中的溶剂，即可制备出尺寸小于10纳米的聚合物颗粒。本发明的方法可实现尺寸极小的纳米乳液和聚合物纳米颗粒的稳定可控制备，具有能耗低、制备过程简单和通用性好的优势。

Description

基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗 粒的方法
技术领域
本发明属于纳米乳液及聚合物纳米颗粒制备领域，涉及制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒的方法。
背景技术
纳米乳液由于尺寸小、比表面积大和界面张力低等特点而具有良好的稳定性、较强的润湿和铺展性能、以及较高的渗透性能等特性，目前在生物医药、食品、化妆品和化学反应等领域具有广泛的应用。常见的制备纳米乳液的方法有高压均质法、超声乳化法和相转变温度法。高压均质法需要在较高的压力下进行操作，耗能大且能量利用率极低，制备的纳米乳液的尺寸较大，不易调控。超声乳化法也需要利用高能的超声，不但能耗高，而且需要对超声波反应室、操作条件以及表面活性剂种类和浓度、油水比例等多种因素进行调控，在实际生产中较难实现。相转变温度法则要求实现快速的升降温过程，对实验设备要求较高，且制备的纳米乳液时常不太稳定。因此，寻找可简单、高效和节能的纳米乳液的制备方法制备出尺寸小且稳定的纳米乳液具有重要的意义。此外，制备包载有功能有机分子或功能高分子聚合物的均一微乳液目前仍是一项关键的技术难题。
功能聚合物纳米颗粒能通过简单的手段改变其结构而具有更加多样化的功能，因而在食品医药方面，尤其是在载药系统方面的应用引起了越来越多的关注。相比于大尺寸的聚合物纳米颗粒，尺寸超小的聚合物纳米颗粒具有更大的优势，例如，尺寸超小的聚合物纳米颗粒具有能被细胞更高效地吸收，在血液中的循环时间更长，肝脏组织和蛋白质更少的捕捉粘附，以及在特定细胞或组织(脑部、骨髓等)的高渗透性能等特性。因此，开发简单有效的方法来制备超小尺寸的纳米颗粒一直都是本领域技术人员所追求的目标。
聚合物纳米颗粒的制备方法主要分为预聚物的分散和单分子的聚合两个方面，具体包括：溶剂挥发、盐析、透析、超临界流体技术、微乳液、毫乳液、表面活性剂自由乳化以及表面聚合等。但是，目前几乎没有方法可制备出尺寸小于10纳米的聚合物颗粒。例如，通过嵌段共聚物自组装的方式，可制备出尺寸在20～30纳米的聚合物颗粒，但该方法合成共聚物的过程非常复杂，不利于扩大生产；又例如，通过微乳液聚合可制备出尺寸在20纳米以上的聚合物颗粒，但无法制备尺寸更小的聚合物颗粒。溶剂挥发法是现有技术中应用最广泛的制备聚合物纳米颗粒的方法，其先利用高速均质乳化或超声乳化的方式将溶有高分子聚合物的溶液分散成乳液，然后在室温不断搅拌或在低压条件下使溶剂挥发，即可制备出聚合物纳米颗粒，但该方法受限于原始乳液液体的尺寸较大，也无法制备得到尺寸小于10纳米的聚合物颗粒。因此，开发出简单、高效且节能的聚合物纳米颗粒的制备方法，尤其是能够批量化制备尺寸不超过10纳米的极小聚合物纳米颗粒的方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及尺寸小于10纳米的聚合物颗粒的方法，以实现尺寸极小的纳米乳液和聚合物纳米颗粒的稳定可控制备，并降低能耗，简化制备过程，提高制备方法的通用性。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，包括以下步骤：
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：将有机酸或有机酯、功能物质溶解于有机溶剂中，得到油相溶液；该油相溶液中，有机酸或有机酯与有机溶剂的体积比为(0.5～1):1；
配制水相溶液：将碱类物质溶解于水中，得到pH值为12～14的水相溶液；
所述有机酸、有机酯及碱类物质应满足：碱类物质能与有机酸发生酸碱中和反应生成表面活性物质，或者碱类物质能促进有机酯发生水解反应生成表面活性物质；
(2)制备纳米乳液
将油相溶液以液滴、水包油微液滴或液柱的形式分布于水相溶液中，密封静置；在静置过程中，油相溶液中的有机酸与水相溶液中的碱类物质在油水液-液界面处发生酸碱中和反应生成表面活性物质，或者水相溶液中的碱类物质在油水液-液界面处促进油相溶液中的有机酯发生水解反应生成表面活性物质，生成的表面活性物质造成油水液-液界面不稳定，所述液滴、水包油微液滴或液柱液滴破裂，形成尺寸小于10纳米的纳米乳液。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，步骤(2)可采用宏观液滴破裂法、微流体装置离线制备法或微流体装置在线制备法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液，具体如下：
①宏观液滴破裂法
向水相溶液中滴加油相溶液，密封静置，液滴破裂形成纳米乳液；
②微流体装置离线制备法
以油相溶液作为分散相、以水作为连续相，将油相溶液和水分别注入单级毛细管微流体装置的进口管和收集管，在收集管中形成单分散的水包油微液滴，采用盛有水相溶液的收集容器收集水包油微液滴，密封静置，水包油微液滴在收集容器中发生破裂，形成纳米乳液；
③微流体装置在线制备法
以油相溶液作为分散相、以水相溶液作为连续相，将油相溶液和水相溶液分别注入单级毛细管微流体装置的进口管和收集管，在收集管中形成油相溶液的液体柱，液体柱在收集管内向收集管的出口运动的过程中，不断破裂生成纳米级液滴，采用盛有水相溶液的收集容器收集生成的纳米级液滴，密封静置，纳米级液滴在收集容器中继续破裂形成纳米乳液。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，当采用宏观液滴破裂法时，水相溶液的用量至少为滴加至水相溶液中的油相溶液体积的20倍，优选为20～50倍；当采用微流体装置离线制备法或微流体装置在线制备法时，收集容器中水相溶液的用量至少为通入单级毛细管微流体装置的油相溶液总体积的20倍，优选为20～50倍。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，一种可行的单级毛细管微流体装置包括进口管、连接管和收集管，与注射泵配合使用；进口管和收集管均由圆柱形玻璃毛细管制作，进口管具有锥形出口，连接管为方形玻璃管，连接管中心部位具有正方形通孔；进口管的锥形出口插入收集管的入口并通过连接管连接，进口管、连接管和连接管同轴设置；连接管的非进口端通过胶水密封；连接管的进口端用胶水固定有针头，进口管的进口端也用胶水固定有针头，针头分别通过管件与注射泵连接；单级毛细管微流体装置的进口管的出口处的内径优选为20～300μm。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，采用微流体装置离线制备法制备纳米乳液时，可将单级毛细管微流体装置水平放置、倾斜放置或竖直放置，最好是将收集管的出口端浸没于收集容器中水相溶液的液面以下，这样有利于微流体装置中生成的水包油微液滴的顺利排出、收集以及后续的破裂。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，步骤(2)所采用的收集容器的材质应满足，不与油相溶液或水相溶液发生反应，常用的收集容器可以是玻璃容器。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，所述有机酸包括长链脂肪酸、烷基苯磺酸中的任意一种；所述有机酯包括高级脂肪酸甘油酯。进一步地，所述长链脂肪酸是指，脂肪酸的碳链上的碳原子数大于12的脂肪酸，更近一步地，所述的长链脂肪酸包括油酸、2-正己基癸酸等；所述烷基苯磺酸的结构通式为R－C6H4－SO3H，其中的C6H4代表苯环，R是碳原子数为10～20的烃类，可以为直链，也可以为支链，最常用的烷基苯磺酸为十二烷基苯磺酸。进一步的，所述有机酯包括高级脂肪酸甘油酯。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，所述碱类物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾以及氨中的任意一种。进一步地，常用的有机酸与碱性物质的组合包括，油酸/氢氧化钠、油酸/氢氧化钾、2-正己基癸酸/氢氧化钠、以及2-正己基癸酸/氢氧化钾等。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，在配制油相溶液时所采用的有机溶剂根据有机酸或有机酯、以及功能物质进行选择，以能够溶解所述有机酸或有机酯以及功能物质为原则，常用的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷等。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，所述密封静置的时间至少为2h。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，所述功能物质是不与有机酸或者有机酯以及碱类物质发生化学反应的物质，在满足该要求的前提下，可根据实际应用需求进行选择。油相溶液中功能物质的添加量，根据实际应用需求以及功能物质在有机溶剂中的溶解性进行确定。
本发明还提供了基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的聚合物颗粒的方法，包括以下步骤：
(1)采用上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液，制备纳米乳液时采用的油相溶液中含有的功能物质为功能高分子聚合物或/和功能有机分子；
(2)对步骤(1)所得纳米乳液加热，使纳米乳液中的有机溶剂挥发，即得尺寸小于10纳米的聚合物颗粒。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法中，所述功能有机分子包括有机荧光分子及油溶性抗癌药物中的至少一种；所述功能高分子聚合物包括可降解高分子聚合物、荧光响应型高分子聚合物、温度响应型高分子聚合物、pH响应型高分子聚合物及导电高分子聚合物中的至少一种。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的聚合物颗粒的方法中，步骤(2)对纳米乳液加热的温度，可根据配制油相溶液时采用的有机溶剂的沸点，在不影响功能高分子聚合物及功能有机分子的活性的基础上灵活可调。
上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的聚合物颗粒的方法制备的纳米聚合物颗粒由功能高分子聚合物组成，或者由功能高分子聚合物和功能有机分子组成，纳米聚合物颗粒的粒径均不超过10纳米，粒径分布范围窄，形貌均一。
本发明通过实验证实，上述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法制备的纳米乳液的直径在2～10纳米之间，例如在2～7纳米或2～8纳米之间。由于所述聚合物颗粒，是以所述纳米乳液为模板经去除溶剂后形成的，因此，所述聚合物颗粒的粒径小于所述纳米乳液的直径，聚合物颗粒的粒径通常在1～9纳米之间，例如在1～6纳米或1～7纳米或1～8纳米之间。
与现有技术相比，本发明的技术方案产生了以下有益的技术效果：
1.本发明提供了基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒的方法，该方法通过对油相溶液与水相溶液的配方进行设计并配合适当的操作，实现了在油水液-液界面发生化学反应生成表面活性物质，利用生成的表面活性物质引发液滴破裂，制备得到了尺寸小于10纳米的纳米乳液。本发明制备纳米乳液的操作十分简单，采用的试剂价廉易得，无需复杂设备，也无需额外提供能量，相对于现有的高压均质法、超声乳化法以及相转变温度法等乳液制备方法，本发明的方法具有能耗低、对设备要求低、操作简单和更高效的优势，有利于在实际生产中推广应用，并且本发明的方法制备的纳米乳液稳定、尺寸极小、尺寸分布范围窄，改善了纳米乳液的品质。
2.本发明以制备得到的尺寸小于10纳米的纳米乳液为模板，通过溶剂挥发制备得到了尺寸小于10纳米的聚合物纳米颗粒。本发明提供的聚合物纳米颗粒的制备方法的操作简单、高效、节能，能够批量化制备尺寸不超过10纳米的极小聚合物纳米颗粒，解决了现有制备聚合物纳米颗粒的方法基本上无法制备出尺寸小于10纳米的聚合物纳米颗粒的难题，同时也克服了现有技术在制备聚合物纳米颗粒时存在的操作繁琐复杂以及能耗高的问题。
3.本发明通过实验证实，本发明制备的纳米乳液和聚合物纳米颗粒的尺寸均小于10纳米，例如，本发明的实施例制备的纳米乳液的平均直径为9.54纳米，制备的聚合物纳米颗粒的平均直径为3.52纳米，纳米乳液和聚合物纳米颗粒的尺寸分布范围都非常窄，形貌均一。
4.本发明通过在油相溶液中添加一定量的功能高分子聚合物或/和功能有机分子作为功能物质，即可制备出具有不同性质及功能的聚合物纳米颗粒，对功能有机分子极高分子聚合物没有特别的要求，选择范围更广，通过改变功能物质添加量，可以灵活调控聚合物纳米颗粒的尺寸。本发明所述方法的通用性非常好，是一种可制备出功能多样化的尺寸小于10纳米的聚合物纳米颗粒的通用方法。并且，本发明通过通过实验证实，含有功能有机分子的聚合物纳米颗粒不会发生功能有机分子的泄露。
5.本发明以在油相溶液中加入荧光染料Lumogen Red 300(LR300)制备纳米乳液及聚合物纳米颗粒为例，通过实验证实了通过本发明的方法可实现难溶物质或不溶物质在溶液中的分散。
附图说明
图1是本发明采用的单级毛细管微流体装置的示意图、微流体装置离线制备法与微流体装置在线制备法的制备过程示意图。
图2是实施例1中宏观液滴破裂过程的照片。
图3是实施例2制备的纳米乳液的直径随反应物质浓度的变化曲线。
图4是实施例3采用三种方法制备的纳米乳液的TEM图像及尺寸分布图。
图5是实施例4制备的PLA纳米颗粒的TEM图像及尺寸分布图。
图6是实施例5制备的PLGA纳米颗粒的TEM图像及及尺寸分布图。
图7是实施例6制备的LR300/PLGA纳米颗粒的TEM图像、尺寸分布、LR300/PLGA纳米颗粒及对照组的照片、荧光光谱及CLSM图。
图8是实施例7制备的CPT/PLGA纳米颗粒的TEM图像、尺寸分布、荧光光谱及CLSM图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明提供的基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒的方法作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述发明内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整进行具体实施，仍属于本发明的保护范围。
下述各实施例中，所采用的收集容器为玻璃培养皿或玻璃烧杯。微流体装置离线制备法和微流体装置在线制备法所采用的微流体装置为常规的单级毛细管微流体装置，其结构示意图如图1所示，同时图1的(A)(B)两图也示意了微流体装置离线和在线制备法的制备过程。所述单级微流体装置包括进口管1、连接管2和收集管3，与注射泵配合使用。进口管和收集管均由圆柱形玻璃毛细管制作，进口管具有锥形出口，连接管为方形玻璃管，连接管中心部位具有正方形通孔；进口管由圆柱形玻璃毛细管制作，采用拉针仪将圆柱形玻璃毛细管的头部拉成圆锥形，然后在砂纸上滚动打磨至锥口内径约为100μm的平口，其圆管部段的外径为960μm、内径为550μm；收集管由圆柱形玻璃毛细管制作，使用前在砂纸上滚动打磨至光滑平整，其外径为960μm、内径为550μm；连接管为方形玻璃管，将方形玻璃管的两端打磨光滑平整得到，其中心部位设有正方形通孔，通孔尺寸为1×1mm。进口管、连接管和收集管在制作好之后需要放入无水乙醇中超声震荡半分钟清洗干净并用吹风吹干。进口管的锥形出口插入收集管并通过连接管连接，进口管、连接管和收集管同轴设置且通过AB胶固定在载玻片上，连接管的非进口端通过AB胶密封，连接管的进口端通过AB胶固定平口针头，进口管的进口端也通过AB胶固定平口针头，平口针头分别通过管件与注射泵连接。
实施例1
本实施例中，探讨基于液滴自破裂现象制备纳米乳液的可行性。
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：以油酸(Oleic acid，OA)作为有机酸，以二氯甲烷(Dichloromethane，DCM)作为有机溶剂，以染料LR300作为功能物质，以方便观察。将OA和LR300溶解于DCM中，得到油相溶液；油相溶液中，OA与DCM的体积之比为0.2:1，LR300的用量能满足观察即可。
配制水相溶液：配制浓度为0.05mol/L的NaOH水溶液作为水相溶液，该水相溶液的pH＝12.7。
(2)采用宏观液滴破裂法制备纳米乳液
在玻璃培养皿中加入7mL水相溶液，用微量加样枪向其中滴加200μL油相溶液形成油相溶液液滴，然后用保鲜膜密封玻璃培养皿，在恒温25℃的培养箱中静置12h。
在静置过程中观察油相溶液液滴(宏观液滴)的变化情况，结果如图2所示，其中的A～F图所对应的静置时间分别为0、1.16、1.24、5.01、20和40s。由图可知，由于界面张力降低，液滴被拉得很长，然后逐渐变细，之后发生断裂，由1个液滴变成2个液滴。变小的液滴继续变细，断裂生成更小的液滴，经过一段时间的反应后，最终得可到纳米乳液。这主要是因为在油相溶液与水相溶液的油水液-液界面处，NaOH与OA发生酸碱中和反应生成表面活性物质，生成的表面活性物质造成油水液-液界面不稳定，导致宏观液滴破裂形成纳米乳液。
本实施例说明本发明基于液滴自破裂现象制备纳米乳液是可行的。
实施例2
本实施例中，探讨油相溶液和水相溶液的浓度对制备的纳米乳液的尺寸的影响。
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：以OA作为有机酸，以DCM作为有机溶剂，以染料LR300作为功能物质，以方便观察；将OA和LR300溶解于DCM中，得到油相溶液，本实施例中配制了OA与DCM体积比不同的多组油相溶液，各油相溶液中，OA与DCM的体积之比分别为0.2:1，0.3:1，0.35:1，0.4:1，0.45:1，0.5:1，0.55:1，0.6:1，LR300的用量能满足观察即可。
配制水相溶液：分别配制浓度为0.15mol/L(pH＝13.2)和0.2mol/L(pH＝13.3)的NaOH水溶液作为水相溶液。
(2)采用宏观液滴破裂法制备纳米乳液
取多个玻璃培养皿，分别向各玻璃培养皿中加入7mL上述NaOH浓度不同的水相溶液，用微量加样枪向其中分别滴加200μL上述OA与DCM体积比不同的油相溶液，形成油相溶液液滴，密封玻璃培养皿，在恒温25℃的培养箱中静置12h，滴入的油相溶液液滴充分破裂形成纳米乳液。
本实施例制备的纳米乳液的直径随反应物质浓度的变化曲线如图3所示，由图可知，油相溶液中的有机酸浓度和水相溶液中的碱类物质的浓度会共同影响制备的纳米乳液的直径。
实施例3
本实施例中，基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液，步骤如下：
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：以OA作为有机酸，以DCM作为有机溶剂，以染料LR300作为功能物质，以方便观察；将OA和LR300溶解于DCM中，得到油相溶液；油相溶液中，OA与DCM的体积之比为0.5:1，LR300的用量能满足观察即可。
配制水相溶液：配制浓度为0.2mol/L的NaOH水溶液作为水相溶液。
(2)制备纳米乳液
分别采用宏观液滴破裂法、微流体装置离线制备法和微流体装置在线制备法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液，分别如下：
①宏观液滴破裂法
在玻璃培养皿中加入7mL水相溶液，用微量加样枪向其中滴加200μL油相溶液，密封玻璃培养皿，在恒温25℃的培养箱中静置12h，即得直径小于10纳米的纳米乳液。
②微流体装置离线制备法
以油相溶液作为分散相、以纯水作为连续相，如图1(A)所示，将油相溶液和纯水通过注射泵分别注入单级毛细管微流体装置的进口管和收集管，在收集管中形成单分散的水包油微液滴，采用盛有水相溶液的收集容器收集该水包油微液滴，收集时间为12min，收集完成后，将收集容器密封，在恒温25℃的培养箱中充分静置，单分散的水包油微液滴在收集容器的水相溶液中发生破裂，形成直径小于10纳米的纳米乳液。
控制分散相流体的流量为1000μL/h、连续相流体的流量为2000μL/h，收集容器中水相溶液的体积为通入单级毛细管微流体装置的油相溶液总体积的35倍。
③微流体装置在线制备法
以油相溶液作为分散相、以水相溶液作为连续相，如图1(B)所示，将油相溶液和水相溶液通过注射泵分别注入单级毛细管微流体装置的进口管和收集管，在收集管中形成油相溶液的液体柱，液体柱在收集管内向收集管的出口运动的过程中，不断破裂生成纳米级液滴，采用盛有水相溶液的收集容器收集生成的纳米级液滴，纳米级液滴在收集容器中继续破裂形成直径小于10纳米纳米乳液。
控制分散相流体的流量为1000μL/h、连续相流体的流量为2000μL/h，收集容器中水相溶液的体积为通入单级毛细管微流体装置的油相溶液总体积的35倍。
图4是本实施例采用三种方法制备的纳米乳液的TEM图像及尺寸分布图，其中A～C图分别为宏观液滴破裂法、微流体装置离线制备法和微流体装置在线制备法制备的纳米乳液的TEM图像，D图中的曲线A～C分别代表宏观液滴破裂法、微流体装置离线制备法和微流体装置在线制备法制备的纳米乳液的尺寸分布图。由TEM图像可知，三种方法制备的纳米乳液的液滴十分均一，形貌良好。由纳米乳液的尺寸分布图可知，三种方法制备的纳米乳液的直径均小于10纳米，且直径分布范围非常窄，分布在2～8纳米范围内。
实施例4
本实施例中，基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒，步骤如下：
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：以OA作为有机酸，以DCM作为有机溶剂，以聚乳酸(PLA)作为功能物质。将PLA加入DCM中，充分搅拌至PLA完全溶解，然后在搅拌下向溶解有PLA的DCM中滴加OA，得到油相溶液；油相溶液中，OA与DCM的体积比为1:1，PLA在DCM中的浓度为10g/L。
配制水相溶液：配制浓度为0.2mol/L的NaOH水溶液作为水相溶液。
(2)采用宏观液滴破裂法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液
在玻璃培养皿中加入7mL水相溶液，用微量加样枪向其中滴加200μL油相溶液，密封玻璃培养皿，在恒温25℃的培养箱中静置12h，即得直径小于10纳米的纳米乳液。
(3)制备尺寸小于10纳米的PLA纳米颗粒
将步骤(2)制备的纳米乳液置于40℃的水浴中，使DCM完全挥发，即得粒径小于10纳米的PLA纳米颗粒。
本实施例制备的PLA纳米颗粒的TEM图像及尺寸分布如图5所示，由图可知，PLA纳米颗粒的尺寸均一，形貌十分良好，且尺寸均小于10纳米，尺寸分布范围非常窄，分布在2～7纳米范围内。
实施例5
本实施例中，基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒，步骤如下：
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：以OA作为有机酸，以DCM作为有机溶剂，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为功能物质；将PLGA加入DCM中，充分搅拌至PLGA完全溶解，然后在搅拌下向溶解有PLGA的DCM中滴加OA，得到油相溶液。通过改变PLGA在油相溶液中的浓度，配制多组油相溶液，各油相溶液中，OA与DCM的体积之比均为1:1，PLGA在DCM中的浓度分别为5g/L、10g/L、20g/L和40g/L。
配制水相溶液：配制浓度为0.2mol/L的NaOH水溶液作为水相溶液。
(2)采用宏观液滴破裂法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液
取多个玻璃培养皿，分别在各玻璃培养皿中加入7mL水相溶液，用微量加样枪分别向各玻璃培养皿中滴加200μL上述各油相溶液，密封玻璃培养皿，在恒温25℃的培养箱中静置12h，即得直径小于10纳米的纳米乳液。
(3)尺寸小于10纳米的PLGA纳米颗粒
将步骤(2)制备的纳米乳液置于40℃的水浴中，使DCM完全挥发，即得粒径小于10纳米的PLGA纳米颗粒。
本实施例中所得PLGA纳米颗粒的TEM图像及尺寸分布如图6所示，其中的A图是以PLGA在DCM中浓度为5g/L的油相溶液制备的PLGA纳米颗粒的TEM图，B图是PLGA纳米颗粒的尺寸分布图，图中的数字代表相应的油相溶液中PLGA的浓度，C图是以不同PLGA浓度的油相溶液制备的PLGA纳米颗粒的平均粒径比较图。由图6可知，本实施例制备的PLGA纳米颗粒的尺寸均一，形貌十分良好，粒径均在10纳米以内且粒径分布范围窄。说明可以通过调节油相溶液中PLGA的浓度，来调整PLGA纳米颗粒的尺寸，调整方式简单可控。
实施例6
本实施例中，基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒，步骤如下：
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：以OA作为有机酸，以DCM作为有机溶剂，以PLGA和LR300作为功能物质；将LR300和PLGA加入DCM中，搅拌至LR300和PLGA完全溶解，然后在搅拌下将OA滴加至其中，得到油相溶液；油相溶液中，OA与DCM的体积之比均为1:1，PLGA在DCM中的浓度为10g/L，LR300的用量很少，可满足观察即可。
配制水相溶液：配制浓度为0.2mol/L的NaOH水溶液作为水相溶液。
(2)采用宏观液滴破裂法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液
在玻璃培养皿中加入7mL水相溶液，用微量加样枪向其中滴加200μL油相溶液，密封玻璃培养皿，在恒温25℃的培养箱中静置2h，即得直径小于10纳米的纳米乳液。
(3)制备尺寸小于10纳米的LR300/PLGA纳米颗粒
将步骤(2)制备的纳米乳液置于40℃的水浴中，使DCM完全挥发，即得粒径小于10纳米的LR300/PLGA纳米颗粒。
为了验证LR300已经成功包载进纳米颗粒中，设计如下两组实验：
1.实验组：取LR300/PLGA纳米颗粒5mL加入透析袋中，用夹子将透析袋两端夹紧，将透析袋置于盛满纯水的烧杯中。在烧杯中加入一枚搅拌子，低速搅拌，以加快透析速度。在烧杯外面罩上一层遮光罩，每隔一段时间换一次纯水。采用荧光分光光度计对透析液和纳米颗粒悬浮液进行测试，入射波长选择为300纳米，并采用CLSM观察纳米颗粒悬浮液。
2.对照组：量取7mL纯水，向其中加入等量的LR300，置于超声清洗器中超声震荡，静置12h。采用荧光分光光度计测试超声分散并静置后的溶液的荧光强度，采用CLSM观察超声分散并静置后的溶液。
本实施例制备的LR300/PLGA纳米颗粒的TEM图像、尺寸分布、LR300/PLGA纳米颗粒及对照组的照片、荧光光谱及CLSM图如图7所示。图7的A图为LR300/PLGA纳米颗粒悬浮液的数码照片，由图可以看到溶液透明且呈LR300的颜色，说明制得的纳米颗粒的尺寸超小；B图为透析后的LR300/PLGA纳米颗粒以及透析液的荧光光谱图，透析液中基本不含LR300，说明LR300已包载在PLGA纳米颗粒中，并且不会泄露出来，另外CLSM下观察到的红色荧光也证明了LR300的均匀分散；C图为LR300/PLGA纳米颗粒的TEM图像，由图可知该纳米颗粒的粒径小于10纳米，且较为均一；D图为对照组LR300在水中超声后溶液的数码照片，由图可以看到水溶液呈无色透明；E图为纯水及LR300在水中超声后上清液的荧光光谱图，对静置后的LR300水溶液的上清液进行测量，发现没有荧光强度，说明即使在超声条件下，LR300在水中也完全不溶；F图为LR300在水中超声后溶液底部的CLSM图像，由图可以看到具有不规则形状的LR300微米颗粒，说明即使将LR300颗粒超声破碎到微米尺度，其仍然呈固体颗粒状，不溶于水。
实施例7
本实施例中，基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液及聚合物颗粒，步骤如下：
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：以OA作为有机酸，以DCM作为有机溶剂，以喜树碱(Camptothecin，CPT)和PLGA作为功能物质。将CPT和PLGA加入DCM中，搅拌至二者完全溶解，然后在搅拌下向其中滴加OA，得到油相溶液；油相溶液中，OA与DCM的体积之比为1:1，CPT和PLAG在DCM中的浓度分别为0.8g/L、20g/L。
配制水相溶液：配制浓度为0.2mol/L的NaOH水溶液作为水相溶液。
(2)采用宏观液滴破裂法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液
在玻璃培养皿中加入7mL水相溶液，用微量加样枪向其中滴加200μL油相溶液，密封玻璃培养皿，在恒温25℃的培养箱中静置12h，即得直径小于10纳米的纳米乳液。
(3)制备尺寸小于10纳米的CPT/PLGA纳米颗粒
将步骤(2)制备的纳米乳液置于40℃的水浴中，使DCM完全挥发，即得粒径小于10纳米的CPT/PLGA纳米颗粒。
为了验证CPT已成功包载进纳米颗粒中，设计如下实验：
取CPT/PLGA纳米颗粒5mL加入透析袋中，用夹子将透析袋两端，将透析袋置于盛满纯水的烧杯中。在烧杯中加入一枚搅拌子，低速搅拌，以加快透析速度。在烧杯的外面罩上一层遮光罩，每隔一段时间换一次纯水。采用荧光分光光度计对透析液和纳米颗粒悬浮液进行荧光测试，入射波长选择为365纳米，并采用CLSM观察纳米颗粒悬浮液。
本实施例制备的CPT/PLGA纳米颗粒的TEM图像、尺寸分布、荧光光谱及CLSM图如图8所示。图8的A图为CPT/PLGA纳米颗粒悬浮液的数码照片，由图可以看到溶液透明且为CPT的颜色，说明了制备的纳米颗粒的尺寸超小；B图为透析后的CPT/PLGA纳米颗粒以及透析液的荧光光谱图，由图可知透析液中基本不含CPT，说明CPT已经包载在PLGA纳米颗粒中，且不会泄露出来，CLSM下观察到的蓝色荧光也证明了CPT的均匀分散；C图为CPT/PLGA纳米颗粒的TEM图像，由图可知该纳米颗粒的粒径小于10纳米以下，且较为均一。

Claims (10)

1.基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配制油相溶液和水相溶液
配制油相溶液：将有机酸或有机酯、功能物质溶解于有机溶剂中，得到油相溶液；该油相溶液中，有机酸或有机酯与有机溶剂的体积比为(0.5～1):1；
配制水相溶液：将碱类物质溶解于水中，得到pH值为12～14的水相溶液；
所述有机酸、有机酯及碱类物质应满足：碱类物质能与有机酸发生酸碱中和反应生成表面活性物质，或者碱类物质能促进有机酯发生水解反应生成表面活性物质；
(2)制备纳米乳液
将油相溶液以液滴、水包油微液滴或液柱的形式分布于水相溶液中，密封静置；在静置过程中，油相溶液中的有机酸与水相溶液中的碱类物质在油水液-液界面处发生酸碱中和反应生成表面活性物质，或者水相溶液中的碱类物质在油水液-液界面处促进油相溶液中的有机酯发生水解反应生成表面活性物质，生成的表面活性物质造成油水液-液界面不稳定，所述液滴、水包油微液滴或液柱液滴破裂，形成尺寸小于10纳米的纳米乳液。
2.根据权利要求1所述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，步骤(2)采用宏观液滴破裂法、微流体装置离线制备法或微流体装置在线制备法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液，具体如下：
①宏观液滴破裂法
向水相溶液中滴加油相溶液，密封静置，液滴破裂形成纳米乳液；
②微流体装置离线制备法
以油相溶液作为分散相、以水作为连续相，将油相溶液和水分别注入单级毛细管微流体装置的进口管和收集管，在收集管中形成单分散的水包油微液滴，采用盛有水相溶液的收集容器收集水包油微液滴，密封静置，水包油微液滴在收集容器中发生破裂，形成纳米乳液；
③微流体装置在线制备法
以油相溶液作为分散相、以水相溶液作为连续相，将油相溶液和水相溶液分别注入单级毛细管微流体装置的进口管和收集管，在收集管中形成油相溶液的液体柱，液体柱在收集管内向收集管的出口运动的过程中，不断破裂生成纳米级液滴，采用盛有水相溶液的收集容器收集生成的纳米级液滴，密封静置，纳米级液滴在收集容器中继续破裂形成纳米乳液。
3.根据权利要求2所述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，当采用宏观液滴破裂法时，水相溶液的用量至少为滴加至水相溶液中的油相溶液体积的20倍；当采用微流体装置离线制备法或微流体装置在线制备法时，收集容器中水相溶液的用量至少为通入单级毛细管微流体装置的油相溶液总体积的20倍。
4.根据权利要求2所述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，所述单级毛细管微流体装置的进口管的出口处的内径为20～300μm。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，所述有机酸包括长链脂肪酸、烷基苯磺酸中的任意一种；所述有机酯包括高级脂肪酸甘油酯。
6.根据权利要求5所述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，所述长链脂肪酸包括油酸、2-正己基癸酸中的任意一种，所述烷基苯磺酸包括十二烷基苯磺酸。
7.根据权利要求1至4中任一权利要求所述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，所述碱类物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾以及氨中的任意一种。
8.根据权利要求1至4中任一权利要求所述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，所述密封静置的时间至少为2h。
9.基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的聚合物颗粒的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)采用权利要求1至8中任一权利要求所述方法制备尺寸小于10纳米的纳米乳液，制备纳米乳液时采用的油相溶液中含有的功能物质为功能高分子聚合物或/和功能有机分子；
(2)对步骤(1)所得纳米乳液加热，使纳米乳液中的有机溶剂挥发，即得尺寸小于10纳米的聚合物颗粒。
10.根据权利要求9所述基于液滴自破裂现象制备尺寸小于10纳米的乳液的方法，其特征在于，所述功能有机分子包括有机荧光分子及油溶性抗癌药物中的至少一种；所述功能高分子聚合物包括可降解高分子聚合物、荧光响应型高分子聚合物、温度响应型高分子聚合物、pH响应型高分子聚合物及导电高分子聚合物中的至少一种。
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