CN116273220A - 可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,该方法采用微流控装置进行制备,步骤如下:将外相流体盛装于收集容器中使外相流体的液面呈水平面,将注射管的出口置于收集容器中的外相流体的液面以上,分别将内相流体和中间相流体通过注射泵连续注入注射管的内管和外管中,在内管的出口处内相流体被中间相流体剪切成液滴,当所得含有内相流体液滴的中间相流体接触到外相流体的液面时,在空气相、中间相流体和外相流体的界面张力差的诱导下而生成单分散双重乳液;中间相流体和外相流体在外管出口处的界面张力应满足γAW>γAO+γWO。本发明可简化微流控装置的结构及其构建过程,实现单分散双重乳液的便捷、高效可控制备。
Description
技术领域
本发明属于乳液制备领域,涉及可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法。
背景技术
双重乳液是指具有液滴包裹液滴结构的乳液,即在连续相中分散的液滴内部还包含有液滴。双重乳液独特的结构使其在活性物质封装、微胶囊制备、微型生化反应、药物控制释放等诸多领域具有重要用途。通常,传统的双重乳液可以通过两步机械搅拌过程或者两步膜乳化过程来制备,然而这些方法制备液滴的尺寸和结构难以有效控制,且一般具有尺寸多分散性。近年来兴起的微流控技术凭借其对微尺度流体流动和分散的精确操控,在可控制备双重乳液方面展现出了独特的优势。现有微流控技术在制备双重乳液时,通常需要采用具有同轴共流动型、流动聚焦型以及交叉流动型等复杂微通道结构的微流控装置,并且在该复杂微通道结构中还涉及内相、中间相和外相三种流体流动的精确操控。因而,现有的微流控技术虽可制得结构可控、尺寸均一的双重乳液,但仍然需要依赖于结构复杂的微流控装置,并涉及到繁琐的微流控装置制造过程,还需要操作人员具备专业的微尺度多相流体操纵技能等。同时,传统微流控技术制得的双重液滴的结构、尺寸和尺寸单分散性还易受到装置微通道的几何尺寸、连续相流动情况以及流体的物性参数(例如黏度、界面张力等)等因素的影响,导致液滴的形成过程容易受到干扰,从而影响液滴的结构、尺寸及其单分散性。比如,传统微流控技术制备双重乳液液滴时,双重乳液的外部液滴的尺寸将随着微通道尺寸的增大而增大,随着外相流速的增大而减小,易受到生产工艺条件变化的影响。此外,双重乳液制备涉及到三相流体的微尺度流动操控和剪切分散过程,通常需要专业技术人员具备高度专业的流体操控技能,以防止出现分散相贴壁、连续相倒流、各液相流速不匹配等现象而导致双重乳液液滴不能有效形成。因此,开发操作便捷、装置结构简单、乳化过程鲁棒性强的新型微流控乳化技术对于单分散双重乳液液滴的可控制备具有重要意义。
发明内容
针对现有微流控双重乳液制备技术中存在的装置结构复杂及器构建过程繁琐、对流体操控要求高、液滴制备影响因素多等问题,本发明提供了一种可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,以简化微流控装置的结构及其构建过程、简化双重乳液制备操作过程,使双重乳液制备过程不易受液相流动情况、液相黏度、微通道尺寸等因素影响,提升其乳化过程鲁棒性,实现单分散双重乳液的便捷、高效可控制备。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
一种可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,该方法采用包括注射泵、嵌套注射管和收集容器的微流控装置进行制备,所述嵌套注射管包括内管和外管,内管同轴嵌套于外管中,内管与外管的进口分别与注射泵的不同出液口连通,步骤如下:
将外相流体盛装于收集容器中使外相流体的液面呈水平面,将注射管的出口置于收集容器中的外相流体的液面以上,分别将内相流体和中间相流体通过注射泵连续注入注射管的内管和外管中,在内管的出口处内相流体被中间相流体剪切成液滴,当所得含有内相流体液滴的中间相流体接触到外相流体的液面时,在空气相、中间相流体和外相流体的界面张力差的诱导下而生成单分散双重乳液;
中间相流体和外相流体在外管出口处的界面张力应满足γAW>γAO+γWO,γAW为空气相与中间相流体之间的界面张力,γAO为空气相与外相流体之间的界面张力,γWO为中间相流体与外相流体之间的界面张力;
在制备过程中,控制嵌套注射管垂直于外相流体的液面,控制嵌套注射管的出口位于外相流体的液面以上且嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离为L±(1%~5%)*L,L为≥50μm的恒定值。
上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,所述内相流体、中间相流体以及外相流体中的相邻两相流体为互不相溶或相互微溶的两相流体。
进一步地,上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,以油相溶液作为内相流体、水相溶液作为中间相流体、油相溶液作为外相流体;或者,以互不相溶或相互微溶的两种水相溶液分别作为内相流体和中间相流体、以油相溶液作为外相流体。
更进一步地,上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,所述中间相或/和外相流体中含有稳定界面的试剂。所述稳定界面的试剂包括表面活性剂或/和用于稳定界面的纳米颗粒,表面活性剂溶解于中间相或/和外相流体中,用于稳定界面的纳米颗粒均匀分散于中间相或/和外相流体中。一种可行的中间相或外相流体的配制方法为,将表面活性剂或/和用于稳定界面的纳米颗粒溶解或均匀分散于中间相或外相流体的溶剂中即得。
上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,水相溶液或/和油相溶液中含有能在水相溶剂或油相溶剂中溶解的功能聚合物、单体、增稠剂、盐、以及功能纳米颗粒中的至少一种。一种可行的水相溶液的配制方法为,将能在水相溶剂中溶解的功能聚合物、单体、增稠剂、盐、以及功能纳米颗粒中的至少一种溶解于水相溶剂中即得。一种可行的油相溶液的配制方法为,将能在油相溶剂中溶解的功能聚合物、单体、增稠剂、盐、以及功能纳米颗粒中的至少一种溶解于油相溶剂中即得。
当内相流体或/和中间相流体中含有功能聚合物或单体时,经过上述技术方案制备的单分散双重乳液液滴在固化后,可得到单分散聚合物微球或微囊;当内相流体或/和中间相流体中含有功能聚合物或单体和功能纳米颗粒时,经过上述技术方案制备的单分散双重乳液液滴在固化后,可得到功能化的单分散聚合物微球或微囊。
在实际应用中,根据具体的应用需求确定内相流体、中间相流体和外相流体的配方,内相流体、中间相流体和外相流体的配方可参照现有技术进行确定。
上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,所述嵌套注射管的内管和外管均是出口呈圆锥端口的管件,嵌套注射管的内管的出口位于嵌套注射管的外管中。所述嵌套注射管的外管和内管的材质可以为金属、聚合物或者玻璃等。
进一步地,上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,所述外管出口处的内径为30~1000μm,内管出口处的内径为10~500μm。
更进一步地,上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,所述L为50~1000μm之间的恒定值。
上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,通过调整嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离可以调整双重乳液中内核的数量和双重乳液的液滴直径。通常,上述技术方案制备的单分散双重乳液液滴的直径为50~1000μm之间的任意值。
上述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法的技术方案中,随着单分散双重乳液制备过程的进行外相流体的液面会上升,在制备过程中,可以通过向上调整嵌套注射管的位置,或者是向下调整收集容器的位置,或者是下调收集容器中的液面高度(例如从收集容器中取出部分单分散双重乳液)的方式,来确保嵌套注射管的出口位于连续相的液面以上且嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离保持在L±(1%~5%)*L。
在实际应用中,在微流控装置的结构,内相流体、中间相流体和外相流体的配方确定的情况下,可通过实验确定合适内相流体、中间相流体的流量以及嵌套注射管的出口到外相流体的液面的距离,以确保含有内核的中间相流体能从嵌套注射管出口处剪切脱离形成双重乳液液滴。
本发明是基于气(A)-中间相(水相,W)-外相(油相,O)三相界面张力差(γAW>γAO+γWO)的诱导,使含有内相流体液滴的中间相浸润至外相流体中而自动生成单分散双重乳液的空气微流控技术,本发明所述方法所依赖的微流控装置的结构和搭建过程简单,无需依赖于复杂的微制造工艺来构建结构复杂的微通道,对流体的专业操作技巧的依赖性也更低。
与现有技术相比,本发明提供的技术方案产生了以下有益的技术效果:
1.本发明提供了一种可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,通过选择合适的内相、中间相和外相流体,在制备过程中控制注射管的出口位于连续相流体的液面以上且注射管的出口与连续相流体的液面之间的距离在适当值,即可连续制备得到单分散双重乳液液滴,所需的微流控装置仅包括收集容器、注射泵和嵌套注射管三个结构,其结构简单,不包括复杂的微通道,同时其构建过程也十分简单,微流控装置的构建不需要复杂的微制造工艺。
2.本发明提供的可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,通过简单地调控流体流速和嵌套注射管的出口到外相流体液面之间的距离即可实现双重乳液的可控制备,使得双重乳液的可控制备过程更加便捷和高效。大大降低了对操作人员专业技术的要求,使得流体的操控更加便捷和灵活,因而在可控制备单分散双重乳液方面应用前景广阔。
附图说明
图1是可控制备单分散双重乳液的套管微流控装置的结构示意图,图中,1—嵌套注射管、2—收集容器、3—注射泵。
图2的a)~b)图分别是实施例2制备的双重乳液以及该双重乳液内外液滴的直径分布图,图2的c)图是实施例3中固定内相和中间相流量,改变嵌套注射管的出口与外相流体液面之间的距离对双重乳液内外液滴直径的影响,图2的d)图是实施例3中固定嵌套注射管的出口与外相流体液面之间的距离和中间相流体流量,改变内相流体流量对双重乳液内外液滴直径的影响。
图3的a)~b)图是实施例4中O/W/O双重乳液实时生成过程中的高速摄像仪图片,以及O/W/O双重乳液中的内核的数量随嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离的变化情况。
图4的a)~b)图分别是实施例5中一次交联和二次交联后的海藻酸钙微囊的光学图片。
具体实施方式
以下通过实施例并结合附图对本发明提供的可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法作进一步说明。有必要指出,以下实施例只用于对本发明作进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,所属领域技术人员根据上述发明内容,对本发明做出一些非本质的改进和调整进行具体实施,仍属于本发明的保护范围。
下述各实施例中,采用的水溶性表面活性剂为Pluronic F-127,F-127为嵌段式聚醚F127,是聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物,Pluronic F-127为其商品名;油溶性表面活性剂为聚异丁烯基丁二酰亚胺(T154)。
下述各实施例在制备单分散双重乳液的过程中,随着单分散双重乳液制备过程的进行,外相流体的液面会逐渐升高,在以下各实施例中的制备过程中,可以通过向上调整嵌套注射管的位置,或者是向下调整收集容器的位置,或者是从收集容器中取出部分单分双重散乳液的方式,来确保嵌套注射管的出口位于外相流体的液面以上且嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离保持在L±5%*L。
实施例1
本实施例中,提供制备单分散双重乳液的微流控装置的结构,该微流控装置包括嵌套注射管1、收集容器2和注射泵3,其结构示意图如图1所示。
所述嵌套注射管2由内管和外管组成,内管嵌套于外管中,内管与外管同轴设置。内管由内径500μm、外径960μm的圆柱形玻璃毛细管制作,将玻璃毛细管的尾部经拉针仪拉制加工为圆锥平口,锥口内径约50μm、外径约为80μm;外管由方形玻璃管制作,该方形玻璃管的中心部位具有正方形通孔,正方形通孔横截面的尺寸为1.0×1.0mm,将方形玻璃管尾部经拉针仪拉制加工为圆锥平口,锥口内径为90μm、外径为100μm;内管的锥口与外管的锥口之间的距离为1500μm。嵌套注射管的内管和外管的进口分别与通过管件与两台注射泵的出液口连通。
实施例2
本实施例中,以单分散油包水包油(O/W/O)双重乳液的制备为例,说明本发明可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,步骤如下:
(1)配制内相、中间相和外相流体
以大豆油作为内相流体;将Pluronic F-127与羧甲基纤维素钠溶解于去离子水中,得到中间相流体,中间相流体中去离子水、Pluronic F-127与羧甲基纤维素钠的质量比为1:0.005:0.005;将T154溶解于十四烷中得到外相流体,外相流体中T154的浓度为0.04g/mL。
(2)制备单分散O/W/O双重乳液
采用实施例1所述微流控装置进行制备,以培养皿作为收集容器。
将外相流体盛装于收集容器中,将收集容器水平放置使连续相流体的液面呈水平面,将注射管的出口置于收集容器中的外相流体的液面以上,分别将内相流体和中间相流体通过注射泵以0.7mL/h和4mL/h的流量连续注入嵌套注射管的内管和外管中,在内管的出口处内相流体被中间相流体剪切成液滴,当所得含有内相流体液滴的中间相流体接触到外相流体的液面时,在空气相(A)、中间相流体(W)和外相流体(O)的界面张力差γAW>γAO+γWO的诱导下而生成内含一个小液滴的单分散O/W/O双重乳液;
在制备过程中,控制嵌套注射管垂直于外相流体的液面,控制嵌套注射管的出口位于外相流体的液面以上且嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离(H)保持在650±32.5μm范围内。
图2的a)~b)图分别为本实施例制得的O/W/O双重乳液的光学显微镜图片以及双重乳液中内、外液滴的直径分布图,由图可知,本实施例制备的O/W/O双重乳液液滴中均封装有一个小液滴,且内、外液滴的尺寸均一。
实施例3
本实施例中,考察嵌套注射管出口处与外相流体的液面之间的距离、内相和外相流体的流量对O/W/O双重乳液液滴直径的影响。
(1)按照实施例2步骤(1)的操作配制内相、中间相和外相流体。
(2)制备单分散O/W/O双重乳液
参照实施例2步骤(2)的操作,在内相流体流量为0.6mL/h、中间相流体流量为4mL/h的条件下,在制备过程中分别控制嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离(H)保持在650±32.5、680±34、710±35.5、720±36和740±37μm。
由此制备得到的单分散O/W/O双重乳液的内、外液滴的直径如图2的c)图所示,由图可知,在内相流体和中间相流体流量固定的情况下,当嵌套注射管的出口到连续相流体的液面之间的距离(H)在以上距离时,制备得到的单分散O/W/O双重乳液中均具有一个内核,随着嵌套注射管的出口到连续相流体的液面之间的距离(H)的增加,O/W/O双重乳液的内核直径基本不变,而外液滴的直径逐渐增大。
(2)制备单分散O/W/O双重乳液
参照实施例2步骤(2)的操作,在中间相流体流量为4mL/h、且嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离(H)保持在650±32.5μm的条件下,在制备过程中分别控制内相流体的流量为0.6、0.7、0.8、0.9和1mL/h。
由此制备得到的单分散O/W/O双重乳液的内、外液滴的直径如图2的d)图所示,由图可知,在中间相流体流量以及嵌套注射管的出口到连续相流体的液面之间的距离(H)固定的情况下,制备得到的单分散O/W/O双重乳液中均具有一个内核,随着内相流体流量的增加,O/W/O双重乳液的外液滴的直径基本不变,而内核的直径逐渐增大。
实施例4
本实施例中,通过调控制备过程中嵌套注射管出口处与外相流体的液面之间的距离来调整O/W/O双重乳液中所包含的内核的数量。
(1)按照实施例2步骤(1)的操作配制内相、中间相和外相流体。
(2)制备单分散O/W/O双重乳液
参照实施例2步骤(2)的操作,在内相流体流量为0.6mL/h、中间相流体流量为4mL/h的条件下,在制备过程中分别控制嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离(H)保持在740±37、950±47.5、1020±51和1120±56μm。
图3的a)图包封有一个内核的O/W/O双重乳液制备过程中的高速摄像仪图片。图3的b)图是制备得到的单分散O/W/O双重乳液中的内核的数量随着嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离的变化情况,由该图可知,通过调控嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离,可以调控单分散O/W/O双重乳液中的内核的数量。
实施例5
本实施例中,以内含可控数目小液滴的单分散O/W/O双重乳液的制备为例,说明本发明基于浸润原理可控制备单分散双重乳液的方法,并以制备的O/W/O双重乳液为模板制备微胶囊,步骤如下:
(1)配制内相、中间相和外相流体
以大豆油作为内相流体;将海藻酸钠与碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中,得到中间相流体,中间相流体中去离子水、海藻酸钠与碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:0.015:0.001。将T154和醋酸溶解于十四烷中得到外相流体,外相流体中T154与醋酸的浓度分别为0.04g/mL和0.004g/mL。
将正辛醇与大豆油按照1:4的体积比充分混合,然后加入碘化钙并充分混合,得到收集液,该收集液用于对海藻酸钙液滴进行二次交联反应,收集液中碘化钙的浓度为0.8%(w/v)。
(2)制备单分散O/W/O双重乳液及海藻酸钙微颗粒
采用实施例1所述微流控装置进行制备,以培养皿作为收集容器。
将外相流体盛装于收集容器中,将收集容器水平放置使连续相流体的液面呈水平面,将注射管的出口置于收集容器中的外相流体的液面以上,分别将内相流体和中间相流体通过注射泵分别以0.1mL/h和2mL/h的流量连续注入嵌套注射管的内管和外管中,在内管的出口处内相流体首先被中间相流体剪切成液滴,当所得含有内相流体液滴的中间相流体接触到外相流体的液面时,在空气相(A)、中间相流体(W)和外相流体(O)的界面张力差γAW>γAO+γWO的诱导下而生成含有一个内核的单分散O/W/O双重乳液,同时外相中的醋酸扩散到中间相中,与碳酸钙纳米颗粒反应生成Ca2+,从而使O/W/O双重乳液发生一次交联而形成包封有一个内核的海藻酸钙微颗粒。
在制备过程中,控制嵌套注射管垂直于外相流体的液面,控制嵌套注射管的出口位于外相流体的液面以上且嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离(H)保持在740±37μm范围内。
(3)二次交联
将海藻酸钙微颗粒用收集液收集以进行二次交联,充分交联后用异丙醇和水进行洗涤,得到海藻酸钙微囊。
在与上述步骤(1)~(3)相同的条件下,通过增加嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离(H),可以制备得到含有两个、三个、四个内核的海藻酸钙微囊。
图4的a)图为本实施例制备的内含一个、两个、三个和四个小液滴的单分散O/W/O双重乳液经一次交联后的光学图片,图4的b)图为本实施例制备的内含一个、两个、三个和四个小液滴的单分散O/W/O双重乳液经二次交联后的光学图片。由图可知,本实施例制备的四种海藻酸钙微囊的结构、尺寸均一,海藻酸钙微囊中的内核数目精确可控。
Claims (10)
1.可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,采用包括注射泵、嵌套注射管和收集容器的微流控装置进行制备,所述嵌套注射管包括内管和外管,内管同轴嵌套于外管中,内管与外管的进口分别与注射泵的不同出液口连通,步骤如下:
将外相流体盛装于收集容器中使外相流体的液面呈水平面,将注射管的出口置于收集容器中的外相流体的液面以上,分别将内相流体和中间相流体通过注射泵连续注入注射管的内管和外管中,在内管的出口处内相流体被中间相流体剪切成液滴,当所得含有内相流体液滴的中间相流体接触到外相流体的液面时,在空气相、中间相流体和外相流体的界面张力差的诱导下而生成单分散双重乳液;
中间相流体和外相流体在外管出口处的界面张力应满足γAW>γAO+γWO,γAW为空气相与中间相流体之间的界面张力,γAO为空气相与外相流体之间的界面张力,γWO为中间相流体与外相流体之间的界面张力;
在制备过程中,控制嵌套注射管垂直于外相流体的液面,控制嵌套注射管的出口位于外相流体的液面以上且嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离为L±(1%~5%)*L,L为≥50μm的恒定值。
2.根据权利要求1所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,所述内相流体、中间相流体以及外相流体中的相邻两相流体为互不相溶或相互微溶的两相流体。
3.根据权利要求2所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,以油相溶液作为内相流体、水相溶液作为中间相流体、油相溶液作为外相流体;或者,以互不相溶或相互微溶的两种水相溶液分别作为内相流体和中间相流体、以油相溶液作为外相流体。
4.根据权利要求3所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,所述中间相或/和外相流体中含有稳定界面的试剂。
5.根据权利要求4所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,所述稳定界面的试剂包括表面活性剂或/和用于稳定界面的纳米颗粒。
6.根据权利要求2所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,水相溶液或/和油相溶液中含有能在水相溶剂或油相溶剂中溶解的功能聚合物、单体、增稠剂、盐、以及功能纳米颗粒中的至少一种。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,所述嵌套注射管的内管和外管均是出口呈圆锥端口的管件,嵌套注射管的内管的出口位于嵌套注射管的外管中。
8.根据权利要求7所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,所述外管出口处的内径为30~1000μm,内管出口处的内径为10~500μm。
9.根据权利要求7所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,所述L为50~1000μm之间的恒定值。
10.根据权利要求1至6中任一权利要求所述可控制备单分散双重乳液的界面浸润胞吞乳化微流控方法,其特征在于,通过调整嵌套注射管的出口与外相流体的液面之间的距离调整双重乳液中内核的数量和双重乳液的液滴直径。
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