CN110639450B - 一种微反应器制备海藻酸钙微球的装置及方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及海藻酸钙微球制备技术领域，尤其涉及一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的装置及方法和应用。所述方法包括：1)先将外相流体通入第二点胶针头中，然后进入外相玻璃管，待外相流体流出其出口时，通过第一点胶针头和内相玻璃管通入内相流体；2)由于外相流体剪切力的作用，内相流体在内相玻璃管的出口处形成由外相流体所包覆的液滴，随外相流体流入收集培养皿；3)收集时不断移动芯片的位置，使在培养皿中收集的液滴彼此之间隔开，完成后对得到的液滴静置，除去多余外相流体，即得。发明基于微反应器，并且利用油水两相制备的海藻酸钙微球具有粒径均一、球形度好、溶胀比可控的特点，能够更好地满足载药、催化、检测方面的应用。

Description

一种微反应器制备海藻酸钙微球的装置及方法和应用
技术领域
本发明涉及海藻酸钙微球制备技术领域，尤其涉及一种基于微流控芯片制备海藻酸钙微球的装置及方法和应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
藻酸盐是从褐藻中提取的一种天然多糖，藻酸盐与钙离子反应后可以得到海藻酸钙微球。藻酸盐微球具有良好的生物相容性和生物降解性，被广泛应用于食品、制药和医学检测等领域。传统工艺(如喷雾干燥法)所生产的微球粒径分布不均、球形差；现有微流控方法制备海藻酸钙微球的技术利用水油两相凝胶反应,易形成球形度较差的“雨滴形”颗粒且溶胀效果不明显；此外专利文献201810255265.4公开了一种微流控双水相单分散海藻酸钙微球的制备方法，包括以下步骤：以聚乙二醇水溶液为外水相，葡聚糖+海藻酸钠水溶液为内水相；通过同轴毛细管装置在其锥尖处产生双水相海藻酸钠液滴；其中外水相为连续进样，内水相为周期性间歇进样；将双水相海藻酸钠液滴通入氯化钙水溶液中，即生成所需要的单分散海藻酸钙微球，本人经过研究发现此方法外水相对内水相产生的表面张力不稳定，内水相在弱剪切力的作用下容易形成射流直线，不易成球。
另外，凌海鹰在文章《微流控芯片中制备单分散性的海藻酸钙凝胶微球》中介绍了采用以软光刻为主要手段的微加工技术制备微流芯片并将其应用于制备单分散性的海藻酸钙微胶珠；试验结果表明：海藻酸钙微胶珠的直径可以控制在50μm至数百μm范围内，单分散性良好。然而，本发明人研究发现：该方法的本质为水相钙离子与水相海藻酸钠反应，在S形通道中反应时，由于液滴需要流经过不同角度的管道，使得S管内的流速不均匀，易导致相邻的液滴相互吸附，聚变形成较大的液滴；以上所有的方法中钙离子与海藻酸钠都溶解在水溶液中，本质上均为双水相反应；目前使用的方法中，并没有一种方法将钙离子与海藻酸钠分别溶解在油和水进行反应的技术手段；为了解决以上问题，需要一种通过油水两相反应并稳定成球的海藻酸钙微球的制备方法及配方。
发明内容
针对上述的技术问题，本发明旨在提供一种基于微流控芯片制备海藻酸钙微球的装置及方法和应用。该方法将可以将溶解了钙离子的油相与溶解了海藻酸钠的水相分别通入微流控芯片中的外相玻璃管和内相玻璃管中，在内相玻璃管出口处，内水相在外油相剪切力的作用下形成油包水的液滴，在油水界面处发生凝胶反应，经陈化后得到的海藻酸钙微球具有粒径分布均匀、球形度好、溶胀比可控的特点。
本发明第一目的：提供一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的装置。
本发明第二目的：提供一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法。
本发明第三目的：提供一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的配方。
本发明第四目的：提供基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法的应用。
为实现上述发明目的，本发明公开了下述技术方案：
首先，本发明公开一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的装置，包括：底板，第一点胶针头，第二点胶针头，内相玻璃管，外相玻璃管和收集培养皿；所述第一点胶针头和第二点胶针头并排固定在底板上，所述内相玻璃管的一端口与第一点胶针头的腔体连通，所述外相玻璃管的一端口与第二点胶针头的腔体连通，所述内相玻璃管的另一端口穿过第二点胶针头的腔体后伸入外相玻璃管中；所述外相玻璃管的另一端口位于收集培养皿中，且外相玻璃管的中心轴线与收集培养皿垂直。
其次，本发明公开一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法，包括如下步骤：
(1)先将外相流体通入第二点胶针头中，然后进入外相玻璃管，待外相流体流出其出口时，通过第一点胶针头和内相玻璃管通入内相流体；
(2)由于外相流体剪切力的作用，内相流体在内相玻璃管的出口处形成由外相流体所包覆的液滴，随外相流体流入收集培养皿；
(3)收集时不断移动芯片的位置，使在培养皿中收集的液滴彼此之间隔开，完成后对得到的外相流体所包覆的液滴进行静置，使内相液滴与外相液体反应完全，得到陈化后的海藻酸钙微球，将其进行清洗除去多余外相流体，即得海藻酸钙微球。
与现有技术相比，本发明海藻酸钙微球的制备方法以及配方在性能方面取得了以下有益效果：
(1)本发明基于微反应器，并且利用油水两相制备的海藻酸钙微球具有粒径均一、球形度好、溶胀比可控的特点，从而能够更好地满足载药、催化、检测方面的应用。
(2)本发明通过利用上述装置和方法可以制备油包水的液滴，使得内外相流体反应面积大且均匀，陈化后可以得到球形度好，粒径均匀的微球。
(3)本发明通过利用含有钙离子的油相作为外相和收集相，避免了传统方法将钙离子与海藻酸钠都溶解在水相中产生的微球聚变、油水混合难以分离微球、微球脱水等缺点。
(4)本发明通过将钙离子溶解在油相中，在微反应器中可以稳定形成油包水的液滴，保留了油水两相剪切力大易成液滴的特点。
(5)本发明通过调节油相中钙离子的浓度与水相中海藻酸钠浓度的比值，优选出球形度高，溶胀比可控的制备配方，该配方对于海藻酸钙微球在医药等行业的应用具有指导作用。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备海藻酸钙微球的装置的结构示意图。
图2为本发明实施例2中制备海藻酸钙微球的流程示意图。
图3为本发明实施例5在内外相流体不同流速比条件下得到的海藻酸钙微球光学显微镜图，其中，QO表示外相流速，内相流速Qi表示内相流速。固定内相流速Qi为0.5ml/h,通过调节外相流速1ml/h-12ml/h来控制微球的大小。
图4为本发明实施例6外相中不同钙离子浓度下制备的油包海藻酸钠溶液未凝胶化反映之前液滴的光学显微镜图。
图5为本发明实施例6外相中不同钙离子浓度下制备的油包海藻酸钠溶液微球凝胶化反应并陈化完全后的光学显微镜图。
图6为本发明实施例7外内流体流速比为8的条件下制备的海藻酸钠微球在外相流体不同浓度溶胀后的光学显微镜图。a4、b4、c4分别是凝胶反应后的微球a3、b3、c3在去离子水中浸泡2h溶胀后的图像。
图7为本发明实施例7制备的外相流体浓度优选为0.1wt％的海藻酸钠微球载药后的光学显微镜图。
图8为本发明对比例1制备的海藻酸钠微球的光学显微镜图。
图9为本发明对比例3制备的海藻酸钠微球的光学显微镜图。
其中标记分别代表：1-底板，2-第一点胶针头，3-第二点胶针头，4-内相玻璃管，5-外相玻璃管，6-收集培养皿。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如，在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如前文所述，现有的一些方法制备的微球粒径分布不均、球形差，而且溶胀效果不明显。因此，本发明基于微反应器提出了用于制备海藻酸钙微球的装置及方法。
在一些典型的实施例中，步骤(1)中，所述内相流体为海藻酸钠溶液；所述外相流体为碘化钙的十一醇溶液；可选地，所述内相流体中藻酸根离子的浓度固定为1wt％；所述外相流体中钙离子的浓度0.001wt％-1.97wt％，优选为 0.001wt％-0.115wt％，不同浓度的钙离子对所制备的海藻酸钙微球的球形度、表面形貌具有很大的影响，浓度过低会导致微球溶胀能力差；浓度过高导致球形度过低。
进一步地，所述钙离子浓度优选为0.08wt％-0.115wt％，所得海藻酸钙微球的球形度最好、溶胀比可控性好，可得到适合医用的海藻酸钙微球的最佳配方。
具体的，所述海藻酸钠溶液的制备方法为：称取海藻酸钠粉末，加入去离子水后在80℃的水浴磁力搅拌器中溶解3h。
具体的，所述碘化钙的十一醇溶液制备方法为：称取不同质量的碘化钙置于十一醇溶液中，根据所配制的浓度不同，需静置1-5天；得到浓度 0.001％wt％-1.97％wt的十一醇的碘化钙溶液。
本发明制备的油相(碘化钙的十一醇溶液)是关键技术之一，目前基于微流控所使用的油水两相制备海藻酸钙微球的方法中，油相只起到包覆水相液滴的作用，其中并没有任何溶质存在；本发明将碘化钙溶解到油相十一醇溶液中，在稳定产生水相液滴后，油相中的钙离子会与内部水相中的海藻酸钠液滴继续反应成球，该方法的溶胶-凝胶的逐渐反应特点有助于克服传统的水相中钙离子和水相中海藻酸根离子瞬间反应成球带来的缺点，如反应不均匀、成球的体积过大等。
在一些典型的实施例中，步骤(1)中，固定内相流体流速为0.5mL/h；外相流体流速为1-12mL/h，外相流速的不同会导致陈化后得到的微球粒径大小与变异系数不同，导致海藻酸钙微球的各种物化特征不同。因此，本发明通过控制内外相流体流速比的方法得到不同尺寸的高球形度微球。优选为内相流体与外相流体流速比为0.5:4，此条件下得到的微球的物化性质更佳。
在一些典型的实施例中，步骤(3)中，收集时不断移动芯片的位置，使在培养皿中收集的相邻海藻酸钙微球间距不小于1.5mm，目的是为了让液滴各自进行凝胶化反应,此种操作方式避免了表面活性剂的使用，使得制备的微球具有更好的生物相容性。
在一些典型的实施例中，步骤(3)中，所述陈化时间不少于6h，以使内相液滴与外相液体充分反应。
在一些典型的实施例中，步骤(3)中，将所述陈化后的微球置于乙醇中进行离心清洗，以除去多余外相流体；具体为：离心转速为180-260r/min,首先使油相中的海藻酸钙微球在离心作用下聚集到收集培养皿的中心，吸管在收集培养皿边缘将油液吸出，之后加入无水乙醇在对海藻酸钙微球进行清洗，重复上述操作，之后将微球放在无水乙醇中保存。
在一些典型的实施例中，上述方法制备的海藻酸钙微球以及基于微反应器制备海藻酸钙微球的装置被用于食品、制药和医学检测等领域。
现结合附图和具体实施方式对本发明进一步进行说明。
实施例1
参考图1，示例本发明基于微反应器设计的一种用于制备海藻酸钙微球的装置，包括：底板1，第一点胶针头2，第二点胶针头3，内相玻璃管4，外相玻璃管5和收集培养皿6；所述第一点胶针头2和第二点胶针头3并排固定在底板1上，所述内相玻璃管4的一端口与第一点胶针头2的腔体连通，所述外相玻璃管5的一端口与第二点胶针头3的腔体连通，所述内相玻璃管4的另一端口穿过第二点胶针头3的腔体后伸入外相玻璃管5中；所述外相玻璃管5的另一端口位于收集培养皿6中，且外相玻璃管5的中心轴线与收集培养皿6垂直。
需要说明的是，本实施例的装置具有如下特点：
(1)相较于目前存在的PDMS通道芯片，该装备成本低，平均每只的成本不到一元；
(2)由于最终得到的海藻酸钙微球的尺寸由液滴的尺寸决定，液滴的尺寸由毛细管的直径决定，可以自由的更换不同内径毛细管来进行海藻酸钙微球的最大尺寸控制；这样在流速调控微球尺寸的基础上又可以进行拓展。
(3)操作过程可视化，在玻璃芯片上无需显微镜即可清晰的观察到液滴产生的大小，彼此之间的间距等信息。
实施例2
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的装置，同实施例1，区别在于：还包括分别用于注射内相流体和外相流体的注射器，所述第一点胶针头2，第二点胶针头3分别连接有一个注射器，并用流量泵驱动各自的注射器，以便于将内相流体和外相流体分别注射至第一点胶针头2、第二点胶针头3中。
实施例3
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的装置，同实施例2，区别在于：所述底板为7101型号的载玻片，所述内相玻璃管4，外相玻璃管5均为长度100mm 毛细玻璃管，且所述内相玻璃管4的内径为0.1mm，所述外相玻璃管5的内径为0.5mm。所述内相玻璃管4，外相玻璃管5通过胶粘的方式与所述载玻片固定在一起。
实施例4
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的装置，同实施例2，区别在于：所述内相玻璃管4，外相玻璃管5均为长度140mm的四氟毛细管，且所述内相玻璃管4的内径为0.15mm，所述外相玻璃管5的内径为0.7mm。所述内相玻璃管 4，外相玻璃管5通过胶粘的方式与所述载玻片固定在一起。
实施例5
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法，包括如下步骤：
1、海藻酸钠溶液的制备：称取1g海藻酸钠和99g去离子水，混合后在磁力加热搅拌器中以80℃加热搅拌2h，得到藻酸根离子浓度为1wt％的海藻酸钠溶液，即为内相流体。
2、碘化钙的十一醇溶液制备：将碘化钙加入十一醇溶液中，溶解静置3 天，得到钙离子浓度为0.1wt％的外相流体。
3、海藻酸钙微球的，其采用实施例3所述的装置执行，具体为：
(1)将本实施例配制好的外相流体通过注射器通入第二点胶针头中，然后进入外相玻璃管；待外相流体流出其出口时，将本实施例配制好的内相流体通过注射器通入第一点胶针头中，然后进入外相玻璃管，内相流体流速固定为 0.5ml/h，外相流体流速(Qo)分别为2、4、12ml/L，共进行三组外相流体流速下的试验，即外内流体流速比为2、8、24。
(2)用与所述外相流体相同浓度的碘化钙的十一醇溶液在收集培养皿中收集油包水液滴，收集时不断移动外相出口的位置，使得收集培养皿中的微球彼此之间的间距大约为1.5mm。
(3)将收集培养皿中的微球放置6h待完全陈化，该过程微球的平均粒径会缩小。
(4)调节离心机的转速200r/min,首先使油相中的微球在离心机的作用下聚集到收集培养皿的中心，吸管在收集培养皿边缘将油液吸出，之后加入无水乙醇在离心机上对海藻酸钙微球进行清洗，重复5次，之后将微球放在无水乙醇中保存，即得。
实施例6
一种基于微流控芯片制备海藻酸钙微球的方法，同实施例5，区别在于：碘化钙的十一醇溶液制备中，得到的外相流体中钙离子浓度分别为0.001wt％、 0.1wt％、1.97wt％。
实施例7
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法，同实施例5，区别在于：碘化钙的十一醇溶液制备中，得到的外相流体中钙离子浓度分别为0.01wt％、 0.05wt％、0.1wt％。
另外，经过优选，确定选择外相流体中钙离子浓度为0.1wt％作为最佳的载药浓度配方；利用实施例5步骤(4)的方法分离和清洗制备的海藻酸钙微球，在培养皿中加入药液和海藻酸钙微球，如图7所示，微球载药后体积膨胀。
实施例8
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法，包括如下步骤：
1、海藻酸钠溶液的制备：同实施例5。
2、碘化钙的十一醇溶液制备：将碘化钙加入十一醇溶液中，溶解静置7 天，得到钙离子浓度为1.97wt％的外相流体。
3、海藻酸钙微球的，其采用实施例3所述的装置执行，具体为：
(1)将本实施例配制好的外相流体通过注射器通入第二点胶针头中，然后进入外相玻璃管，外相流体流速Qo＝4ml/L；待外相流体流出其出口时，将本实施例配制好的内相流体通过注射器通入第一点胶针头中，然后进入外相玻璃管，内相流体流速为0.5ml/h，即内外流体流速比为8。
(2)用与所述外相流体相同浓度的碘化钙的十一醇溶液在收集培养皿中收集油包水液滴，收集时不断移动外相出口的位置，使得收集培养皿中的微球彼此之间的间距大约为1.5mm。
(3)将收集培养皿中的微球放置6h待完全陈化，该过程微球的平均粒径会缩小。
(4)调节离心机的转速200r/min,首先使油相中的微球在离心机的作用下聚集到收集培养皿的中心，吸管在收集培养皿边缘将油液吸出，之后加入无水乙醇在离心机上对海藻酸钙微球进行清洗，重复5次，之后将微球放在无水乙醇中保存，即得。
实施例9
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法，包括如下步骤：
1、海藻酸钠溶液的制备：同实施例5。
2、碘化钙的十一醇溶液制备：将碘化钙加入十一醇溶液中，溶解静置1 天，得到钙离子浓度为0.001wt％的外相流体。
3、海藻酸钙微球的，其采用实施例3所述的装置执行，具体为：
(1)将本实施例配制好的外相流体通过注射器通入第二点胶针头中，然后进入外相玻璃管，外相流体流速Qo＝4ml/L；待外相流体流出其出口时，将本实施例配制好的内相流体通过注射器通入第一点胶针头中，然后进入外相玻璃管，内相流体流速为0.5ml/h，即内外流体流速比为8。
(2)用与所述外相流体相同浓度的碘化钙的十一醇溶液在收集培养皿中收集油包水液滴，收集时不断移动外相出口的位置，使得收集培养皿中的微球彼此之间的间距大约为1.5mm。
(3)将收集培养皿中的微球放置6h待完全陈化，该过程微球的平均粒径会缩小。
(4)调节离心机的转速200r/min,首先使油相中的微球在离心机的作用下聚集到收集培养皿的中心，吸管在收集培养皿边缘将油液吸出，之后加入无水乙醇在离心机上对海藻酸钙微球进行清洗，重复5次，之后将微球放在无水乙醇中保存，即得。
实施例10
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法，包括如下步骤：
1、海藻酸钠溶液的制备：同实施例5。
2、碘化钙的十一醇溶液制备：将碘化钙加入十一醇溶液中，溶解静置1 天，得到钙离子浓度为0.115wt％的外相流体。
3、海藻酸钙微球的，其采用实施例3所述的装置执行，具体为：
(1)将本实施例配制好的外相流体通过注射器通入第二点胶针头中，然后进入外相玻璃管，外相流体流速Qo＝4m1/L；待外相流体流出其出口时，将本实施例配制好的内相流体通过注射器通入第一点胶针头中，然后进入外相玻璃管，内相流体流速为0.5ml/h，即内外流体流速比为8。
(2)用与所述外相流体相同浓度的碘化钙的十一醇溶液在收集培养皿中收集油包水液滴，收集时不断移动外相出口的位置，使得收集培养皿中的微球彼此之间的间距大约为1.5mm。
(3)将收集培养皿中的微球放置7h待完全陈化，该过程微球的平均粒径会缩小。
(4)调节离心机的转速180r/min,首先使油相中的微球在离心机的作用下聚集到收集培养皿的中心，吸管在收集培养皿边缘将油液吸出，之后加入无水乙醇在离心机上对海藻酸钙微球进行清洗，重复5次，之后将微球放在无水乙醇中保存，即得。
实施例11
一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的方法，包括如下步骤：
1、海藻酸钠溶液的制备：同实施例5。
2、碘化钙的十一醇溶液制备：将碘化钙加入十一醇溶液中，溶解静置1 天，得到钙离子浓度为0.08wt％的外相流体。
3、海藻酸钙微球的，其采用实施例3所述的装置执行，具体为：
(1)将本实施例配制好的外相流体通过注射器通入第二点胶针头中，然后进入外相玻璃管，外相流体流速Qo＝4m1/L；待外相流体流出其出口时，将本实施例配制好的内相流体通过注射器通入第一点胶针头中，然后进入外相玻璃管，内相流体流速为0.5ml/h，即内外流体流速比为8。
(2)用与所述外相流体相同浓度的碘化钙的十一醇溶液在收集培养皿中收集油包水液滴，收集时不断移动外相出口的位置，使得收集培养皿中的微球彼此之间的间距大约为1.5mm。
(3)将收集培养皿中的微球放置6h待完全陈化，该过程微球的平均粒径会缩小。
(4)调节离心机的转速200r/min,首先使油相中的微球在离心机的作用下聚集到收集培养皿的中心，吸管在收集培养皿边缘将油液吸出，之后加入无水乙醇在离心机上对海藻酸钙微球进行清洗，重复5次，之后将微球放在无水乙醇中保存，即得。
对比例1
将无溶质油相包裹的海藻酸钠液滴通入氯化钙的无水乙醇溶液后反应形成的微球，其形貌如图8所示。在试验中发现：由于无水乙醇具有天然的脱水作用，所以无论怎样调节海藻酸钠的浓度与钙离子的浓度，得到的微球都无法获得良好的球形度。
对比例2
将无溶质油相包裹的海藻酸钠液滴通入氯化钙的水溶液。但在试验中发现：该方法具有明显的极大的缺陷，即油包水的液滴在氯化钙的水溶液中会上浮，且整个体系中油水液滴混合在一起，透明的微球极难分辨。
对比例3
在对比例2的基础上进行改进，在收集培养皿中氯化钙水溶液的上方放置一层油，目的是油包水的液滴在进入收集培养皿后油相直接脱去，水滴在重力的作用下沉到收集培养皿下方的氯化钙水溶液中，反应形成海藻酸钙微球，但是如图所示，由于水油界面的界面张力，此种方法制备的微球均是“雨滴”形 (如图9所示)，无法具有良好的球形度。
性能测试
图3为本发明实施例5在内外相流体不同流速比条件下得到的海藻酸钙微球光学显微镜图，其中，Qo表示外相流速，内相流速Qi＝0.5mL/h。从图中可以看出：随着外相流速的增大，微球的尺寸逐渐减小。
图4为本发明实施例6在外相中不同钙离子浓度下制备的油包海藻酸钠溶液液滴(液体)的光学显微镜图。其中，a1、b1、c1分别代表钙离子浓度CO为0.001wt％、0.1wt％、1.97wt％。图中可以看出初始的液滴均具有相同的大小及良好的球形度。
图5为本发明实施例6在外相中不同钙离子浓度下制备的油包海藻酸钠溶液微球陈化后的光学显微镜图。a2、b2、c2分别代表钙离子浓度CO为0.001wt％、 0.1wt％、1.97wt％。从图中可以看出：低浓度时，微球具有良好的球形度；中浓度时具有良好的球形度；高浓度时，微球的球形度变差。
图6为本发明实施例7在外内流体流速比为8的条件下制备的海藻酸钠微球在外相流体溶胀(去离子水浸泡2h)后的光学显微镜图，其中，a3、b3、c3 分别代表钙离子浓度CO为0.01wt％、0.05wt％、0.1wt％，将这三种浓度经过凝胶反应后的微球经去离子水浸泡2h后，得到各自溶胀后的微球图像，分别对应图6中a4、b4、c4。从图中可以看出：低浓度的微球虽然具有良好的球形度，但是机械性能不稳定，浸泡在水中时容易涨破或极大的变形，乙醇脱水后无法回到原始大小；中浓度的微球球形最佳且乙醇脱水后又回到原始大小说明溶胀后也可以保持内部结构不被破坏；所以选择CO＝0.1wt％作为优选浓度。溶胀比的计算公式为：溶胀比＝(去离子水浸泡后的微球体积-陈化后微球体积)/陈化后微球体积。
图7为本发明实施例5在外内流体流速比为8的条件下制备的海藻酸钠微球载药后的光学显微镜图。从图中可以看出：载药之后的微球具有良好的球形度与溶胀特性，非常适合作为药物的传递介质。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法，其特征在于，所述微反应器包括:
第一点胶针头、第二点胶针头，两者并排固定在底板上；
内相玻璃管，其一端口与第一点胶针头的腔体连通；
外相玻璃管，其一端口与第二点胶针头的腔体连通；
所述内相玻璃管另一端口穿过第二点胶针头的腔体后伸入外相玻璃管中；
所述外相玻璃管另一端口位于收集培养皿中，且外相玻璃管的中心轴线与收集培养皿垂直；
所述制备方法包括如下步骤：
(1)先将外相流体通入第二点胶针头中，然后进入外相玻璃管，待外相流体流出其出口时，通过第一点胶针头和内相玻璃管通入内相流体；
(2)由于外相流体剪切力的作用，内相流体在内相玻璃管的出口处形成由外相流体所包覆的液滴，随外相流体流入收集培养皿；
(3)收集时不断移动芯片的位置，使在培养皿中收集的液滴彼此之间隔开，完成后对得到的外相流体所包覆的液滴进行静置，使内相液滴与外相液体反应完全，得到陈化后的海藻酸钙微球，将其进行清洗除去多余外相流体，即得海藻酸钙微球；
步骤(1)中，所述内相流体为海藻酸钠溶液；所述外相流体为碘化钙的十一醇溶液；
所述内相流体中藻酸根离子的浓度为1.0wt％；
所述外相流体中钙离子的浓度0.001wt％-1.97wt％。
2.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法,其特征在于,所述外相流体中钙离子的浓度0.001wt％-0.115wt％。
3.如权利要求2所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法,其特征在于,所述外相流体中钙离子的浓度0.08wt％-0.115wt％。
4.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法,其特征在于,微反应器还包括分别用于注射内相流体和外相流体的注射器，所述第一点胶针头，第二点胶针头分别连接有一个注射器，并用流量泵驱动各自的注射器。
5.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法,其特征在于,所述底板为7101型号的载玻片，所述内相玻璃管、外相玻璃管均为长度100-140mm的毛细玻璃管，且所述内相玻璃管的内径为0.1-0.15mm，所述外相玻璃管的内径为0.5-0.7mm。
6.如权利要求5所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法,其特征在于,所述内相玻璃管，外相玻璃管通过胶粘的方式与所述载玻片固定在一起。
7.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠溶液的制备方法为：称取海藻酸钠粉末，加入去离子水后在75-90℃的水浴磁力搅拌器中溶解1.5-3h。
8.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法，其特征在于，所述碘化钙的十一醇溶液制备方法为：将碘化钙加入十一醇溶液中，溶解静置1-7天，即得。
9.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，固定内相流体流速为0.5mL/h；外相流体流速为1-12mL/h。
10.如权利要求9所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法，其特征在于，内相流体与外相流体流速比为0.5:4。
11.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，收集时不断移动芯片的位置，使在培养皿中收集的相邻海藻酸钙微球间距不小于1.5mm。
12.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述陈化时间不少于6h，以使内相液滴与外相液体充分反应。
13.如权利要求1所述的一种基于微反应器制备海藻酸钙微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将所述陈化后的微球置于乙醇中进行离心清洗，以除去多余外相流体；具体为：离心转速为180-260r/min,首先使油相中的海藻酸钙微球在离心作用下聚集到收集培养皿的中心，吸管在收集培养皿边缘将油液吸出，之后加入无水乙醇在对海藻酸钙微球进行清洗，重复上述操作，之后将微球放在无水乙醇中保存。
14.权利要求1-13任一项所述的方法制备的海藻酸钙微球在食品、制药和医学检测领域中的应用。
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