CN105326809B - 一种含有CaCO3微粒的复合天然高分子微胶囊的制备方法 - Google Patents

一种含有CaCO3微粒的复合天然高分子微胶囊的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含有CaCO3微粒的天然高分子微胶囊的制备方法，具体是：利用微流控装置，通过气‑液微通道工艺将原位沉淀法得到的CaCO3微粒引入到天然高分子壳聚糖季铵盐与海藻酸钠制备的微胶囊的囊壁中，所得产品为所述的复合微胶囊。本发明制备的复合微胶囊形态饱满圆润，尺寸均一，并且引入的无机微粒附着在微胶囊囊壁上，增加了囊壁的力学性能，扩大了天然高分子微胶囊的应用领域。

Description

一种含有CaCO3微粒的复合天然高分子微胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及CaCO3微粒，具体涉及一种以天然高分子壳聚糖季铵盐和海藻酸钠为壁材，利用气-液剪切原理，在微流控装置中通过复凝聚法形成壳聚糖季铵盐/海藻酸钠微胶囊；同时，将原位沉淀法得到的CaCO3微粒引入到微胶囊的囊壁中，最终得到壳聚糖季铵盐/海藻酸钠 /CaCO3复合微胶囊。
背景技术
众所周知天然高分子为壁材的微胶囊具有无毒、生物相容性好等优点，在生物医药、控制释放、纳米粒子稳定等领域具有十分重要的应用价值。壳聚糖及其衍生物、海藻酸钠来源广泛，可生物降解，是目前应用十分广泛的微胶囊壁材。
制备微胶囊的方法多样，传统制备方法主要有乳化-交联法、乳化-溶剂蒸发法、喷雾干燥法等，但仍存在尺寸控制难、制备效率低、重现性差等问题。微通道是近几年发展形成的一种能够有效制备尺寸均一、大小可控微胶囊的新方法，该方法利用表面张力形成微小液滴，微通道的尺寸决定了液滴的尺寸。利用微通道(孔径5～500μm)可以对微量液体或样品(体积一般为10-6～10-15)在微观尺度上进行操纵、处理与控制。基于液-液剪切作用的微流控技术已经成功应用于壳聚糖微胶囊的制备上，得到粒径呈单分散的壳聚糖微胶囊，但也存在后期脱除溶剂困难的问题。并且单纯由天然高分子作为壁材的微胶囊存在膜壁软、力学性能差的缺点，作为药物载体时，微胶囊膜的破裂会导致被包埋药物迅速释放，从而对人体造成危害，给临床应用带来风险，有研究者通过交联膜壁的方法来增强微胶囊膜壁的力学强度。
CaCO3微粒作为一种无机材料，具有良好的力学性能和生物相容性，如果能将CaCO3微粒引入到壳聚糖微胶囊的膜壁中，将有望提高膜壁的力学性能，从而扩大微胶囊的应用领域。但目前现有技术中尚未出现这种将无机微粒通过原位沉淀法引入到天然高分子微胶囊囊壁中的案例。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种含有CaCO3微粒的复合天然高分子微胶囊的制备方法，该方法操作便捷，得到的微胶囊形态饱满圆润，粒度均匀，并且引入的无机微粒通过原位沉淀形成碳酸钙颗粒附着在微胶囊囊壁上，增加了囊壁的力学性能，扩大了天然高分子微胶囊的应用领域。
本发明为解决上述技术问题采取以下的技术方案：
本发明提供的一种含有CaCO3微粒的天然高分子微胶囊的制备方法，具体是：利用微流控装置，通过气-液微通道工艺将原位沉淀法得到的CaCO3微粒引入到天然高分子壳聚糖季铵盐与海藻酸钠制备的微胶囊的囊壁中，所得产品为所述的复合微胶囊。
所述的微流控装置主要由圆形毛细管、方形毛细管、连接管组装而成，具体是：将一端拉成锥形的圆形毛细管插入方形毛细管中，圆形毛细管的锥端从方形毛细管的一端伸出 0.1mm～1mm，圆形毛细管的未拉锥端通过聚四氟乙烯管与注射器连接，方形毛细管的另一端通过PVC管与氮气瓶相连，最后所有的连接处通过环氧树脂胶固定密封。
所述气-液微通道工艺，是将海藻酸钠与碳酸钠的混合溶液作为内相，氮气作为外相，壳聚糖季铵盐与氯化钙的混合溶液作为接收溶液，在微流控装置中制备出壳聚糖季铵盐/海藻酸钠/CaCO3复合微胶囊，其为所述的复合天然高分子微胶囊。
本发明所述的制备方法，其步骤包括；
(1)按工艺要求称取海藻酸钠和无水碳酸钠，室温混合搅拌溶解到一个装有50mL的蒸馏水的容器中，静置半小时除去气泡作为内相溶液；
按工艺要求称取壳聚糖季铵盐和无水氯化钙，室温混合搅拌溶解到另外一个装有50mL 的蒸馏水的容器中，静置半小时除去气泡作为接收溶液；
(2)将内相溶液吸入到一次性注射器中，通过LP215型微量注射泵控制，以一定速度通入到微流控装置的圆形毛细管中，氮气作为外相流体通入到圆形毛细管与方形毛细管的间隙中，并由转子流量计控制流速；在气-液剪切力的作用下，内相溶液在微流控装置出口形成单分散的微液滴，然后滴入到放置在其下方的接收液中，静置半小时，得到壳聚糖季铵盐/海藻酸钠/CaCO3复合微胶囊，其为所述复合天然高分子微胶囊的其中一种，最后将其用蒸馏水冲洗多次，保存在水中待用。
所述的壳聚糖季铵盐是水溶性的，其是2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖、N-三甲基壳聚糖季铵盐、季铵化N-(4-吡啶甲基)壳聚糖氯化物、壳聚糖N-内铵盐或季铵化N-(4-N,N-二甲基氨基苄基)壳聚糖氯化物。
所述圆形毛细管的内径为400～600μm、外径为800～1000μm，该圆形毛细管的锥形端的出口直径为100～300μm；所述方形毛细管的内径和圆形毛细管的外径相同。
所述的海藻酸钠浓度为1.25～2wt％，碳酸钠浓度为0.05～0.15mol/L，壳聚糖季铵盐浓度为0.6～1.2wt％，无水氯化钙浓度为0.05～0.3mol/L。
所述室温混合搅拌反应时间为1～2h。
所述一次性注射器每次吸取内相溶液10毫升，内相溶液推进速度是1mL/h～5mL/h，氮气的流速为0.5L/min～1.0L/min；所述接收溶液每次使用20毫升。
所述的制备方法中，在与微流控装置中的方形毛细管的同轴方向引入高速气流，利用气- 液剪切原理，通过调节气体和液体流速，制备直径为200～800μm的壳聚糖季铵盐/海藻酸钠 /CaCO3复合微胶囊。
本发明的原理为：海藻酸钠溶于水后能电离形成阴离子电解质，而壳聚糖季铵盐溶解在醋酸溶液中会形成阳离子电解质，因此当海藻酸钠溶液的液滴与壳聚糖季铵盐溶液接触时，两者发生会复凝作用；同时，接收液中的Ca2+还能对海藻酸钠进行物理交联形成鸡蛋壳结构，从而使海藻酸钠和壳聚糖季铵盐在液滴的表面析出缠绕，形成一个完整的膜壁，最终得到具有液体内腔的微胶囊。另一方面，在微胶囊形成的同时，微液滴中的Na2CO3会与接收液中的 CaCl2发生化学反应，原位沉淀形成CaCO3微粒，存在于微胶囊的膜壁和内相溶液中，最终得到壳聚糖季铵盐/海藻酸钠/CaCO3复合微胶囊。
本发明提供的含有CaCO3微粒的复合天然高分子微胶囊(简称复合微胶囊)的制备方法，其制备的复合微胶囊与现有的天然高分子微胶囊相比，具有以下主要的优点：
其一，通过本方法制备的复合微胶囊具有形状规则、单分散性好的效果。
其二，制备所用的原材料来源丰富，价格经济，无毒、无害，绿色环保。
其三，所制备的复合微胶囊明显改善了天然高分子微胶囊囊壁的力学强度，扩大了天然高分子微胶囊的应用领域。
其四，该方法所使用的装置具有简单，制备速度快，制备过程易于控制等效果。
附图说明
图1是本发明所使用的微流控装置的结构示意图。
图2是通过基于气液剪切的微流控装置所制备的复合微胶囊的光学显微镜图。内相溶液为海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.08mol/L)的混合溶液，接受液为壳聚糖季铵盐(0.8％) 和氯化钙(0.15mol/L)混合溶液，海藻酸钠碳酸钠混合溶液的推进速度为3mL/h，气体的流速为0.7L/min。
图3是本发明所制备的复合微胶囊的SEM电镜图片。内相溶液为海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.08mol/L)的混合溶液，接受液为壳聚糖季铵盐(0.8％)和氯化钙(0.15mol/L)混合溶液，海藻酸钠碳酸钠混合溶液的推进速度为3mL/h，气体的流速为0.7L/min。
图中：1.内相溶液(海藻酸钠与碳酸钠的混合溶液)；2.外相气体(氮气)；3.圆形毛细管；4.方形毛细管；5.锥形端；6.接受液溶液(壳聚糖季铵盐与氯化钙的混合溶液)；7. 微液滴；8.容器；9.壳聚糖季铵盐/海藻酸钠/CaCO3复合微胶囊。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的描述，当然下述实施例不应理解为对本发明的限制。
本发明使用的微流控装置，如图1所示，主要由圆形毛细管3，方形毛细管4和由圆形毛细管3拉伸成的锥形端5组成。
该微流控装置由以下方法制成：首先将长度为5cm的圆形毛细管3(内径600μm，外径 1000μm，一端拉制成出口直径为200～300μm的锥形端5)插入4cm左右的方形毛细管4(内径为1000μm)中，圆形毛细管3的锥形端5从方形毛细管4的一端伸出约1mm，圆形毛细管3未拉锥形端伸出方形毛细管4并接上PTFE管，方形毛细管4的另一端接上PVC管(图未示)；最后所有的连接处通过环氧树脂胶粘连、密封，固化24小时后，得到可以使用的微流控装置。
下面方法实施例中所提到的微流控装置都是采用上述的微流控装置。使用时，该微流控装置通过实验用铁架台垂直固定，方形毛细管4另一端接上实验用PVC管，PVC管另一端通入氮气管道，使用时的圆形毛细管3没有拉伸的端头接上PTFE管，PTFE管另一端接入液相注射器。
实施例1：
准确称取0.875g(1.75％)的海藻酸钠，0.424g(0.08mol/L)的无水碳酸钠，溶解到50mL 的蒸馏水中，利用电动搅拌器制成稳定均一的混合溶液，静置半小时除去气泡作为内相溶液。准确称取0.400g(0.8％)的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖，0.832g(0.15mol/L)的无水氯化钙溶解到50mL的蒸馏水中，利用电动搅拌器制成稳定均一的混合溶液，静置除去气泡作为接受液。将海藻酸钠和碳酸钠的混合溶液吸入到一次性注射器中，通过LP215型微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时氮气作为外相通过转子流量计控制以 0.7L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的接受液溶液中，静置半小时，得到壳聚糖/海藻酸钙/碳酸钙的复合微胶囊(如图2)。微胶囊的平均粒径为616μm，CV值为2.1％。
实施例2：
改变气体流速为0.5L/min。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.08mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以0.5L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.15mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为660μm，CV值为2.4％。
实施例3：
改变气体流速为1.0L/min。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.08mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以1.0L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.15mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为366μm，CV值为3.9％。
实施例4：
改变碳酸钠浓度为0.05mol/L。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.05mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以0.7L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.15mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为396μm，CV值为2.9％。
实施例5：
改变碳酸钠浓度为0.1mol/L。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.1mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以0.7L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.15mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为468μm，CV值为4.6％。
实施例6：
改变碳酸钠浓度为0.15mol/L。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.15mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以0.7L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.15mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为402μm，CV值为2.1％。
实施例7：
改变氯化钙浓度为0.05mol/L。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.15mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以0.7L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.05mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为616μm，CV值为4.4％。
实施例8：
改变氯化钙浓度为0.1mol/L。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.15mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以0.7L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.1mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为624μm，CV值为3.2％。
实施例9：
改变氯化钙浓度为0.2mol/L。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.15mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以0.7L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.1mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为606μm，CV值为1.4％。
实施例10：
改变氯化钙浓度为0.3mol/L。使用实施例1中的微流控装置。
将实施例1的海藻酸钠(1.75％)和碳酸钠(0.15mol/L)混合溶液通过微量注射泵控制，以3mL/h注入到垂直固定的微流控装置，同时气体通过转子流量计控制以0.7L/min通入到微流控装置，在气体剪切作用下，内相溶液在微流控装置出口形成微液滴，并滴入到放置在微流控装置正下方的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(0.8％)和氯化钙(0.3mol/L)的混合溶液中，经过大约半个小时的熟化，将微胶囊取出，水洗后放入水中保存，最终得到复合微胶囊，微胶囊的平均粒径为626μm，CV值为3.7％。
上述实施例使用的2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖，可以由N-三甲基壳聚糖季铵盐、季铵化N-(4-吡啶甲基)壳聚糖氯化物、壳聚糖N-内铵盐或季铵化N-(4-N,N-二甲基氨基苄基)壳聚糖氯化物替换。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。

Claims (8)

1.一种含有CaCO3微粒的天然高分子微胶囊的制备方法，其特征是利用微流控装置，通过气-液微通道工艺将原位沉淀法得到的CaCO3微粒引入到天然高分子壳聚糖季铵盐与海藻酸钠制备的微胶囊的囊壁中，所得产品为所述的复合微胶囊；所述气-液微通道工艺，是将海藻酸钠与碳酸钠的混合溶液作为内相，氮气作为外相，壳聚糖季铵盐与氯化钙的混合溶液作为接收溶液，在微流控装置中制备出壳聚糖季铵盐/海藻酸钠/CaCO3复合微胶囊，其为所述的复合天然高分子微胶囊；海藻酸钠浓度为1.25～2wt%，碳酸钠浓度为0.05～0.15mol/L，壳聚糖季铵盐浓度为0.6～1.2wt%，无水氯化钙浓度为0.05～0.3mol/L。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的微流控装置主要由圆形毛细管、方形毛细管、连接管组装而成，具体是：将一端拉成锥形的圆形毛细管插入方形毛细管中，圆形毛细管的锥端从方形毛细管的一端伸出0.1mm~1mm，圆形毛细管的未拉锥端通过聚四氟乙烯管与注射器连接，方形毛细管的另一端通过PVC管与氮气瓶相连，最后所有的连接处通过环氧树脂胶固定密封。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于；
（1）按工艺要求称取海藻酸钠和无水碳酸钠，室温混合搅拌溶解到一个装有50mL的蒸馏水的容器中，静置半小时除去气泡作为内相溶液；
按工艺要求称取壳聚糖季铵盐和无水氯化钙，室温混合搅拌溶解到另外一个装有50mL的蒸馏水的容器中，静置半小时除去气泡作为接收溶液；
（2）将内相溶液吸入到一次性注射器中，通过LP215型微量注射泵控制，以一定速度通入到微流控装置的圆形毛细管中，氮气作为外相流体通入到圆形毛细管与方形毛细管的间隙中，并由转子流量计控制流速；在气-液剪切力的作用下，内相溶液在微流控装置出口形成单分散的微液滴，然后滴入到放置在其下方的接收液中，静置半小时，得到壳聚糖季铵盐/海藻酸钠/CaCO3复合微胶囊，其为所述复合天然高分子微胶囊的其中一种，最后将其用蒸馏水冲洗多次，保存在水中待用。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述壳聚糖季铵盐是水溶性的，其是2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖、N-三甲基壳聚糖季铵盐、季铵化N-( 4-吡啶甲基)壳聚糖氯化物、壳聚糖N-内铵盐或季铵化N-( 4-N , N-二甲基氨基苄基)壳聚糖氯化物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述圆形毛细管的内径为400~600μm、外径为800~1000μm，该圆形毛细管的锥形端的出口直径为100~300μm；所述方形毛细管的内径和圆形毛细管的外径相同。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述室温混合搅拌反应时间为1～2h。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述一次性注射器每次吸取内相溶液10毫升，内相溶液推进速度是1mL/h～5 mL/h，氮气的流速为0.5 L/min～1.0L/min；所述接收溶液每次使用20毫升。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在与微流控装置中的方形毛细管的同轴方向引入高速气流，利用气-液剪切原理，通过调节气体和液体流速，制备直径为200~800μm的壳聚糖季铵盐/海藻酸钠/CaCO3复合微胶囊。
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