CN110538138B - 一种缓释型溴芬酸钠眼用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗结膜炎，巩膜炎和眼部术后炎症的眼科药物制剂，尤其涉及一种缓释型溴芬酸钠眼用制剂。本发明提供的缓释型溴芬酸钠眼用制剂，包括溴芬酸钠、红花黄色素、玻璃酸钠以及药学上可接受的载体。本发明提供的缓释型溴芬酸钠眼用制剂具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点；适用于眼部炎症性疾病的治疗，用于治疗结膜炎，巩膜炎和眼部术后感染。

Description

一种缓释型溴芬酸钠眼用制剂

技术领域

本发明涉及一种治疗结膜炎，巩膜炎和眼部术后炎症的眼科药物制剂，尤其涉及一种缓释型溴芬酸钠眼用制剂。

背景技术

炎症是宿主组织对损伤的血管和细胞反应的表现形式。物理或化学的原因可能会造成组织损伤，譬如病原体入侵、缺血、过敏或不恰当(自身免疫)运作的免疫机制。此时花生四烯酸从细胞膜磷脂中释放出来，在环氧化酶的催化下形成环内过氧化物(PGG2和PGH2)，再通过异构酶的作用转化成前列腺素(PGE2、PGF2、PGD2)，而前列腺素是目前所知天然物质中最强有力的眼部致炎物质，在眼部可导致血-房水屏障受损，从而使蛋白质及多种细胞、毒素、免疫复合体等成分渗透到房水中，导致眼组织发生炎性反应，充血、水肿、瘙痒和疼痛。

非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS)的临床应用已有近百年历史，自糖皮质激素广泛用于临床后，这类药物的应用曾一度减少。但是，由于糖皮质激素能引起依赖性，短期不能立即停药，长期用药又可导致许多严重不良反应，因而对NSAIDS的研究又被重新重视。近几十年来，临床上主要应用抗组胺药、抗充血剂、肥大细胞稳定剂、皮质类固醇等药物治疗眼部过敏等疾病，由于上述药物存在各种严重不良反应，而非甾体抗炎药具有抗炎、抗过敏和止痛作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此，其在眼科的应用日益受到重视。随着NSAIDS在眼科的广泛应用和使用量的递增，该类药物的有效性和安全性得到了眼科医生的重视。

目前，国内市售的溴芬酸钠眼用制剂有多种，原研的是千寿制药株式会社生产的溴芬酸钠滴眼液(商品名：普罗纳克)，但其副作用较大，使用时需应严格掌握剂量和使用方法，在治疗眼部疾病的同时，容易出现角膜充血、刺激感、发热等临床表现，因此开发一种副作用小，患者依从性强的溴芬酸钠眼用制剂很有必要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种缓释型溴芬酸钠眼用制剂。本发明提供的缓释型溴芬酸钠眼用制剂具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小，患者依从性强等优点；适用于眼部炎症性疾病的治疗，用于治疗结膜炎，巩膜炎和眼部术后感染。

本发明是通过以下技术方案之一解决上述技术问题的：

一种缓释型溴芬酸钠眼用制剂，包括溴芬酸钠、红花黄色素、玻璃酸钠以及药学上可接受的载体。

进一步地，所述缓释型溴芬酸钠眼用制剂中，溴芬酸钠、红花黄色素和玻璃酸钠的质量比为1.0：0.2～2：1～20。

进一步地，所述溴芬酸钠在眼用制剂中的含量为0.01％～0.5％。

进一步地，所述眼用制剂的剂型为滴眼剂、眼用凝胶、眼膏剂或药剂学上的任何一种适于眼局部外用的剂型。

进一步地，所述眼用制剂的剂型为滴眼剂，所述药学上可接受的载体包括抑菌剂、增稠剂和注射用水，且所述滴眼剂的pH值为5.5～7.5，滴眼剂的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；

所述抑菌剂为硫柳汞、苯扎氯铵、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、羟苯乙酯、山梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与溴芬酸钠的质量比为0.002～0.5：1.0；

所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种任意组合；增稠剂与溴芬酸钠的质量比为0.1～10.0：1.0。

进一步地，所述滴眼剂的pH值采用pH调节剂调节，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的一种或多种。

进一步地，所述滴眼剂的渗透压摩尔浓度采用渗透压调节剂调节，所述渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇。

进一步地，所述眼用制剂的剂型为眼用凝胶，所述药学上可接受的载体包括抑菌剂、增稠剂和注射用水，且所述眼用凝胶的pH值为5.5～7.5；

所述抑菌剂为硫柳汞、苯扎氯铵、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、羟苯乙酯、山梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与溴芬酸钠的质量比为0.002～0.5：1.0；

所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；增稠剂与溴芬酸钠的质量比为0.5～5.0：1.0。

进一步地，所述眼用凝胶的pH值采用pH调节剂调节，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的一种或多种。

进一步地，所述眼用制剂的剂型为眼膏剂，所述药学上可接受的载体包括无水羊毛脂、液体石蜡和黄凡士林，且各成分的质量比为溴芬酸钠：红花黄色素：玻璃酸钠：无水羊毛脂：液体石蜡：黄凡士林＝1：0.25～1：3～5：25～1000：5～200：200～9000。

经过大量的研究发现，将溴芬酸钠与红花黄色素、玻璃酸钠复配后，红花黄色素可以降低由于长期使用溴芬酸钠滴眼液而引发的头痛、乏力，视力模糊，烧灼或刺痛感，感冒综合征等不良反应，为患者提供了一种安全性更高，副作用小的眼用制剂。

本发明以溴芬酸钠为药效原料，添加红花黄色素、玻璃酸钠，形成稳定的水性凝胶状，同时红花黄色素的加入不仅可以降低眼用制剂对眼部的刺激感，提高眼用制剂使用的安全性，还有助于增强溴芬酸钠的眼组织穿透性。另外，本发明中红花黄色素、玻璃酸钠还可以作为粘膜粘附性聚合物释药系统，该缓释系统延长溴芬酸钠活性物质在眼表滞留时间，显著减少给药次数，有效地简化给药方式，有助于增加患者依从性和治疗成功率。总之，本发明缓释型溴芬酸钠眼用制剂具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点，适用于治疗及预防外眼及眼前节疾病以及术后炎症等；而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

与现有技术相比，本发明提供的缓释型溴芬酸钠眼用制剂具有以下优势：

(1)本发明提供的缓释型溴芬酸钠眼用制剂为结膜炎、巩膜炎患者提供了一种用药次数少，治疗效果显著，副作用小，对眼部术后感染炎症也具有显著治疗效果的药物；

(2)本发明提供的缓释型溴芬酸钠眼用制剂还具有稳定性高、杂质低、刺激性小的优点，是一种较为理想的治疗眼部炎症的药物。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

本发明中红花黄色素可购自西安欣禄生物科技有限公司，型号：XL190414。

一种缓释型溴芬酸钠眼用制剂，包括溴芬酸钠、红花黄色素、玻璃酸钠以及药学上可接受的载体；所述眼用制剂的剂型为滴眼剂、眼用凝胶、眼膏剂或药剂学上的任何一种适于眼局部外用的剂型。

所述眼用制剂的剂型为滴眼剂，溴芬酸钠、红花黄色素和玻璃酸钠的质量比为1.0：0.2～2：1～20，溴芬酸钠的质量分数为0.01％～0.5％，即每100重量份的眼用制剂中，溴芬酸钠的含量为0.01～0.5重量份。所述药学上可接受的载体包括抑菌剂、增稠剂和注射用水，且所述滴眼剂的pH值为5.5～7.5，滴眼剂的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；所述抑菌剂为硫柳汞、苯扎氯铵、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、羟苯乙酯、山梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与溴芬酸钠的质量比为0.002～0.5：1.0；所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种任意组合；增稠剂与溴芬酸钠的质量比为0.1～10.0：1.0。所述滴眼剂的pH值采用pH调节剂调节，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的一种或多种；所述滴眼剂的渗透压摩尔浓度采用渗透压调节剂调节，所述渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇。

当眼用制剂的剂型为眼用凝胶时，溴芬酸钠、红花黄色素和玻璃酸钠的质量比为1.0：0.2～2：1～20，溴芬酸钠的质量分数为0.01％～0.5％，即每100重量份的眼用制剂中，溴芬酸钠的含量为0.01～0.5重量份。所述眼用制剂的剂型为眼用凝胶，所述药学上可接受的载体包括抑菌剂、增稠剂和注射用水，且所述眼用凝胶的pH值为5.5～7.5；所述抑菌剂为硫柳汞、苯扎氯铵、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、羟苯乙酯、山梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与溴芬酸钠的质量比为0.002～0.5：1.0；所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；增稠剂与溴芬酸钠的质量比为0.5～5.0：1.0。所述眼用凝胶的pH值采用pH调节剂调节，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的一种或多种。

剂型为眼膏剂的缓释型溴芬酸钠眼用制剂包括成分：溴芬酸钠、红花黄色素、玻璃酸钠、无水羊毛脂、液体石蜡和黄凡士林，且各成分的质量比为溴芬酸钠：红花黄色素：玻璃酸钠：无水羊毛脂：液体石蜡：黄凡士林＝1：0.25～1：3～5：25～1000：5～200：200～9000。

上述眼用制剂均是以溴芬酸钠为主要药效原料，以红花黄色素、玻璃酸钠作为粘膜粘附性聚合物释药系统，并配以辅料所制备成的缓释型制剂。

其中，各实施例的缓释型溴芬酸钠眼用制剂的原料及配比情况如表1-3所示：

表1：滴眼剂的原料及配比情况

滴眼剂制备方法为：

(1)用玻璃酸钠溶解溴芬酸钠、红花黄色素，得溴芬酸钠溶液；

(2)将增稠剂用注射用水分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，得混合液；

(3)向步骤(2)所得混合液中加入步骤(1)已溶解好的溴芬酸钠溶液，加注射用水至100mL，过滤，分装，即得。

表2：眼用凝胶的原料及配比情况

眼用凝胶制备方法为：

(1)玻璃酸钠溶胀后，溶解红花黄色素、溴芬酸钠，得溴芬酸钠溶液；

(2)将增稠剂用注射用水分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，得混合液；

(3)向步骤(2)所得混合液中加入步骤(1)已溶解好的溴芬酸钠溶液，加注射用水定容，过滤，分装，即得。

表3：眼膏剂的原料及配比情况

眼膏剂的制备方法，采用药剂学上常用的眼膏剂的生产方法制成眼膏剂，具体为：玻璃酸钠溶胀后，溶解红花黄色素、溴芬酸钠，加入经灭菌、冷却的液体石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的无水羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。

对比例1一种滴眼剂

所述滴眼剂的组成及制备方法与实施例3类似，与实施例3的区别在于，未添加红花黄色素。

试验例1、滴眼剂的药代动力学

1、试验材料：实施例3制得的滴眼剂，市售的溴芬酸钠滴眼液(商品名：普罗纳克，千寿制药株式会社)。

2、试验方法：

将新西兰兔左右眼同时给药，给药剂量为50μL。分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μL检测；房水样品经LC-MS测定。新西兰兔眼部单剂量给予实施3滴眼剂和市售溴芬酸钠滴眼液的主要药代动力学参数结果见表4。

组织样本的制备：单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5mL试管中，盖上盖子，尽快放在电子天平称重，然后转移到8mL玻璃试管中，加二氯甲烷5mL，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5mL于另一试管中，用氮气吹干。封闭试管口，于4℃保存。给药后眼部主要组织的溴芬酸钠分布浓度见表5-6。

表4：新西兰兔眼部单剂量给予实施3滴眼剂和市售溴芬酸钠滴眼液的主要药代动力学参数

表5：新西兰兔给予实施例3滴眼剂后眼组织中溴芬酸钠的浓度

组织	60min	120min	240min
				结膜(μg/g)	676.67±188.22	553.43±72.66	447.46±112.09
角膜(μg/g)	598.25±123.04	523.39±101.72	352.21±82.34
				虹膜(μg/g)	382.61±97.27	251.12±63.15	138.53±45.23
视网膜(μg/g)	178.21±55.41	101.51±41.32	41.36±19.19
				玻璃体(μg/g)	8.74±3.17	5.66±2.19	4.54±2.01
巩膜(μg/g)	81.25±21.26	71.66±12.06	47.25±10.27

表6：新西兰兔给予市售溴芬酸钠滴眼液后眼组织中溴芬酸钠的浓度

组织	60min	120min	240min
				结膜(μg/g)	615.82±210.26	409.52±92.46	372.12±96.32
角膜(μg/g)	573.65±145.21	320.03±120.85	297.52±82.30
				虹膜(μg/g)	257.37±102.13	104.71±65.42	89.17±39.54
视网膜(μg/g)	120.45±67.22	76.95±32.18	21.02±11.27
				玻璃体(μg/g)	5.41±2.41	3.52±1.78	2.15±0.98
巩膜(μg/g)	56.16±19.26	37.49±20.18	24.23±19.24

表4-6的结果表明，与使用市售的溴芬酸钠滴眼液的新西兰兔相比，使用本发明滴眼剂的新西兰兔眼内各主要组织内的溴芬酸钠浓度都比较高，尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高，说明本发明制得的滴眼剂眼内穿透性更好，浓度高，用于治疗眼内炎症非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。

本发明还将实施例1-2、4-7的滴眼剂重复了试验例1的动物实验，发现实施例1-2、4-7的滴眼剂的功效与实施例3近似，也可用于治疗眼内炎症完全可以达到有效的治疗浓度。

试验例2、滴眼剂对急性结膜炎水肿的抗炎作用实验

1、试验材料：实施例3制得的滴眼剂，市售的溴芬酸钠滴眼液(商品名：普罗纳克，千寿制药株式会社)。

2、试验对象：健康家兔40只。

3、试验方法：

取健康家兔40只，随机分为4组：实施例3滴眼剂组，市售溴芬酸钠滴眼液组、对照组、模型组。各组除对照组外均用巴豆油所致家兔急性结膜炎模型。制模前各组兔眼均无眼前段炎症，制模前60，45，30，15min及制模后15，30min各组1只眼给药，对侧眼为生理盐水。用聚光电筒和裂隙灯观察兔眼前段炎症的变化。

4、试验结果：

结果表明，本发明实施例3制得的滴眼剂对巴豆油所致家兔急性结膜炎有明显的治疗效果，且实施例3滴眼剂的疗效明显优于市售溴芬酸钠滴眼液，而且副作用较少。

实验表明，本发明所述的滴眼剂对巴豆油所致家兔急性结膜炎有明显的抗炎作用。

本发明还对实施例3和市售溴芬酸钠滴眼液进行了药效学验证，其对葡萄膜炎、急性结膜水肿、眼部术后感染的治疗效果与对照组相比，没有明显差异，甚至效果更优。本发明还将实施例1-2、4-7的滴眼剂重复了实验例2的动物实验，发现实施例1-2、4-7的滴眼剂的功效与实施例3近似，它们用于治疗眼内炎症完全可以达到有效的治疗，且安全性更高。

试验例3、眼部刺激性试验

1、试验材料：实施例1-7以及对比例1制得的滴眼剂。

2、试验方法：

取健康家兔80只，随机分为八组，分别为实施例1-7组、对比例1组，实验前24h检查动物双眼，选取眼部正常，无炎症、无缺陷、无陈旧性的角膜损伤家兔。八组家兔右眼分别给予实施例1-7、对比例1制得的滴眼剂0.1mL，左眼不作处理，作为对照。每天3次，每次间隔4h，于给药后使眼被动闭合10秒钟，连续给药14d，于末次给药后1、24、48、72h分别于裂隙灯下观察，按表7眼刺激反应评分标准评分并记录评分结果，表8为眼刺激性评价标准，家兔眼部刺激性评分结果见表9。

按下列公式计算每天每只动物平均积分(刺激指数)。

每天每只动物平均积分＝∑(每只动物14d的红斑和水肿总积分)/(受试动物数×14)。

表7：眼刺激反应评分标准

表8：眼刺激性评价标准

分值	评价
		0～3	无刺激性
4～8	轻度刺激性
		9～12	中度刺激性
13～16	强度刺激性

表9：家兔眼部刺激性评分

由表9可以看出，使用本发明实施例1-7滴眼剂的实施例组的每天每只动物平均积分(刺激指数)均为0，这说明，本发明实施例1-7制得的滴眼剂无刺激性；而使用对比例1制得的滴眼剂的对比例1组的每天每只动物平均积分(刺激指数)为4.3，这说明对比例1制得的滴眼剂具有轻度刺激性，同时也说明本发明红花黄色素的加入可以降低眼用制剂对眼部的刺激感，提高眼用制剂使用的安全性。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (1)

1.一种缓释型溴芬酸钠滴眼剂，其特征在于，包括以下质量的原料：溴芬酸钠0.1g，红花黄色素0.02g，玻璃酸钠0.1g，抑菌剂0.0004g，增稠剂0.02g，渗透压调节剂5g，pH调节剂0.2g；所述抑菌剂为杜米芬；所述增稠剂为甲基纤维素；所述渗透压调节剂为甘露醇；所述pH调节剂为硼酸；

所述缓释型溴芬酸钠滴眼剂的制备方法为：

(1)用玻璃酸钠溶解溴芬酸钠、红花黄色素，得溴芬酸钠溶液；

(2)将增稠剂用注射用水分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，得混合液；

(3)向步骤(2)所得混合液中加入步骤(1)已溶解好的溴芬酸钠溶液，加注射用水至100mL，过滤，分装，即得。