CN111643450A - 一种溴芬酸钠滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及一种溴芬酸钠滴眼液及其制备方法。所述滴眼液含有0.1％溴芬酸钠，3％硫酸软骨素，以及抗氧剂、pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、金属离子螯合剂、助溶剂。制备方法采用过滤除菌和无菌灌装。

Description

一种溴芬酸钠滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及一种溴芬酸钠滴眼液及其制备方法。
背景技术
溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物，其结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎、镇痛作用，作用强度较其他NSAIDS强数倍，且无皮质类固醇的不良反应，在眼科的应用日益受到重视。溴芬酸钠滴眼液是由日本Senju公司开发，于2000年在日本上市。美国ISTA公司2005年3月在美国以商品名Xibrom上市，用于治疗白内障术后眼部发炎、疼痛及畏光症状。2011年6月，欧盟委员会批准了Croma制药公司开发的溴芬酸钠倍半水合物滴眼液Yellox，用于一日2次滴眼治疗成人白内障摘除术后患者的眼炎症。2015年SFDA批准其在中国上市，商品名为普罗纳克。溴芬酸钠滴眼液每天2次的用药方案，相比其他NSAIDS滴眼液每天4次的给药方式，使用方便，患者的依从性高。临床研究表明，溴芬酸钠滴眼液具有很好的耐受性，对眼内压无影响，眼部副作用发生率低。
根据美国和日本上市产品的信息，其开发的溴芬酸钠滴眼液中加入了聚维酮K30作为增稠剂，用量为2％，可以延长药物在眼部的停留时间，但聚维酮K30和溴芬酸钠在放置过程中会产生一种二聚体杂质，根据进口药品注册标准JX20060026的规定，该杂质的限度为8.0％，由此可见，该杂质的产生和增长是非常明显的，具有较大的安全隐患。本发明的研究人员在用原研公司的处方制备溴芬酸钠滴眼液并进行稳定性考察中，也发现该杂质具有很快的增长速度和较大的增加幅度。为了克服这一缺陷，中国专利CN104523587A公开了一种溴芬酸钠滴眼液，其使用透明质酸代替聚维酮作为增稠剂，可以克服二聚体杂质的产生，然而，该专利也存在重大缺陷，其公开的制备方法中，将配制好的滴眼液灌装到塑料滴眼瓶中后，在121℃的条件下进行灭菌处理，很显然是不切合实际的。
发明内容
为了克服原研产品及上述专利中存在的缺陷，本发明的研究人员对溴芬酸钠滴眼液的处方及工艺进行了研究开发，以制备出性质稳定、工艺可行、顺应性好的溴芬酸钠滴眼液。
本发明使用硫酸软骨素代替聚维酮作为增稠剂，硫酸软骨素是从动物组织提取、纯化制备的酸性黏多糖类物质，对维持细胞环境的相对稳定性和正常功能具有重要作用。可加速伤口愈合，减少瘢痕组织的产生。通过促进基质的生成，为细胞的迁移提供构架，有利于角膜上皮细胞的迁移，从而促进角膜创伤的愈合。硫酸软骨素可以改善泪液循环，加速新陈代谢，促进渗出液吸收及炎症的消除。
经本发明研究人员实验，3％的硫酸软骨素用量具有适宜的黏度，既可以保证滴眼液在眼部的滞留时间，同时硫酸软骨素本身还能够减轻溴芬酸钠的刺激性。
眼用制剂的包装材料目前均采用塑料制品(聚乙烯类、聚酯类)，在高温灭菌过程中瓶子会发生严重变形(蒸汽灭菌50摄氏度以上，爆瓶)，采用聚酯类的包材能比聚乙烯类包材强一些，但耐高温程度也不理想。由于包装材料的特殊性，因此眼用制剂的灭菌工艺不能采用终端灭菌工艺，需采用无菌制造工艺。例如：滴眼液较常用的工艺“百级环境中用0.22μm的微孔滤膜或滤芯过滤药液，检测合格后在百级环境中灌装，包装得成品”；或是“采用湿热灭菌法灭菌后，在百级环境中灌装，包装得成品”。
本品采用聚酯塑料瓶作为内包装，故也不能采用终端灭菌工艺，因此采用百级环境中用0.22μm微孔滤膜/滤芯过滤或采用湿热灭菌法灭菌后，再在百级环境中灌装的方法，故本试验对采用0.22μm微孔滤膜/滤芯过滤灭菌法和采用湿热灭菌法开展了研究。
在玻璃烧杯中加入900ml注射用水，分别加入硼酸13.2g、硼砂12.0g、依地酸二钠240mg、无水亚硫酸钠2400mg、聚山梨酯801800mg、苯扎氯铵60mg、溴芬酸钠1200mg、硫酸软骨素36g，搅拌溶解，加注射用水到全量(1200ml)，搅拌均匀，调节pH值到8.35，搅拌均匀，经0.45μm、0.22μm过滤器过滤，取1/3溶液分装到滴眼液瓶中，另2/3溶液均分到两个玻璃灭菌瓶中分别经121℃15min、115℃30min灭菌，后分装到滴眼液瓶中进行相关指标的考察。结果见下表。
不同灭菌条件对溴芬酸钠滴眼液质量的影响
Figure BDA0002533941870000021
结果表明，两种湿热灭菌条件对制剂质量影响较大，有关物质尤其是其他杂质含量升高，已经超过标准限度，121℃15min条件下变化较115℃30min条件下更为明显。为了保证灭菌效果和产品质量，本品采用过0.22μm滤除菌，此条件可保证产品的无菌和稳定。
本发明所述的滴眼液，含有0.1％的溴芬酸钠和3％的硫酸软骨素及抗氧剂、pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、金属离子螯合剂、助溶剂。
本发明所述的滴眼液，所用的抗氧剂为无水亚硫酸钠，pH调节剂为硼酸、硼砂和氢氧化钠，抑菌剂为苯扎氯铵，金属离子螯合剂为依地酸二钠，助溶剂为吐温80。
本发明所述的滴眼液，其特征在于，每1000瓶中各组分用量如下：
Figure BDA0002533941870000031
制备方法为：①浓配：向浓配罐中加入适量的注射用水，然后按顺序加入处方量的硼酸、硼砂、依地酸二钠、无水亚硫酸钠、聚山梨酯80、苯扎氯铵、溴芬酸钠、聚维酮，搅拌至目视溶解，搅拌均匀。静置，药液经过滤器送至稀配罐，浓配罐用适量注射用水顶洗，顶洗水也经过滤器送至稀配罐。
②稀配：向稀配罐中加入适量的注射用水，接收浓配液，加注射用水至全量，氢氧化钠调pH值，搅拌循环使药液均匀。经0.45μm、0.22μm过滤器、0.22μm除菌过滤器循环过滤后取药液进行半成品检验，性状、pH值、渗透压摩尔浓度比、主药含量、苯扎氯铵含量检验合格后再经0.45μm、0.22μm过滤器、0.22μm除菌过滤器过滤，送至灌装工序。
③无菌灌装，每瓶5ml。
④包装，全检。
与现有技术相比，本发明所述的溴芬酸钠滴眼液，以硫酸软骨素作为增稠剂，克服了聚维酮造成的聚合物杂质问题，增加药物滞留时间，减轻刺激性，同时具有角膜上皮修复功能；制备方法采用过滤除菌和无菌灌装技术，克服了热压灭菌对药物的破坏和塑料瓶不耐受高温高压的缺陷。
具体实施方式
下面结合具体的实施例进一步说明本发明所述的溴芬酸钠滴眼液及其制备方法，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
处方：
Figure BDA0002533941870000041
制备方法为：①浓配：向浓配罐中加入适量的注射用水，然后按顺序加入处方量的硫酸软骨素、硼酸、硼砂、依地酸二钠、无水亚硫酸钠、聚山梨酯80、苯扎氯铵、溴芬酸钠，搅拌至目视溶解，搅拌均匀。静置，药液经过滤器送至稀配罐，浓配罐用适量注射用水顶洗，顶洗水也经过滤器送至稀配罐。
②稀配：向稀配罐中加入适量的注射用水，接收浓配液，加注射用水至全量，氢氧化钠调pH值，搅拌循环使药液均匀。经0.45μm、0.22μm过滤器、0.22μm除菌过滤器循环过滤后取药液进行半成品检验，性状、pH值、渗透压摩尔浓度比、主药含量、苯扎氯铵含量检验合格后再经0.45μm、0.22μm过滤器、0.22μm除菌过滤器过滤，送至灌装工序。
③无菌灌装，每瓶5ml。
④包装，全检。
对比实施例
处方：
Figure BDA0002533941870000042
Figure BDA0002533941870000051
制备方法为：①浓配：向浓配罐中加入适量的注射用水，然后按顺序加入处方量的硼酸、硼砂、依地酸二钠、无水亚硫酸钠、聚山梨酯80、苯扎氯铵、溴芬酸钠、聚维酮，搅拌至目视溶解，搅拌均匀。静置，药液经过滤器送至稀配罐，浓配罐用适量注射用水顶洗，顶洗水也经过滤器送至稀配罐。
②稀配：向稀配罐中加入适量的注射用水，接收浓配液，加注射用水至全量，氢氧化钠调pH值，搅拌循环使药液均匀。经0.45μm、0.22μm过滤器、0.22μm除菌过滤器循环过滤后取药液进行半成品检验，性状、pH值、渗透压摩尔浓度比、主药含量、苯扎氯铵含量检验合格后再经0.45μm、0.22μm过滤器、0.22μm除菌过滤器过滤，送至灌装工序。
③无菌灌装，每瓶5ml。
④包装，全检。
将实施例1和对比实施例的样品进行稳定性考察，结果如下；
样品：实施例1，批量：1万支 规格：5ml:5mg
包装：药用滴眼剂聚酯塑料瓶
考察条件：温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％
Figure BDA0002533941870000052
Figure BDA0002533941870000061
样品：对比实施例，批量：1万支 规格：5ml:5mg包装：药用滴眼剂聚酯塑料瓶
考察条件：温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％
Figure BDA0002533941870000062
Figure BDA0002533941870000071
根据稳定性结果可以看出，实施例1的样品不产生聚合物杂质，而对比实施例的聚合物杂质增长幅度较大。

Claims (3)

1.一种溴芬酸钠滴眼液，其特征在于，所述滴眼液中含有0.1％的溴芬酸钠和3％的硫酸软骨素及抗氧剂、pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、金属离子螯合剂、助溶剂。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其所用的抗氧剂为无水亚硫酸钠，pH调节剂为硼酸、硼砂和氢氧化钠，抑菌剂为苯扎氯铵，金属离子螯合剂为依地酸二钠，助溶剂为吐温80。
3.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，每1000瓶中各组分用量如下：
Figure FDA0002533941860000011
制备方法为：
①浓配：向浓配罐中加入适量的注射用水，然后按顺序加入处方量的硫酸软骨素、硼酸、硼砂、依地酸二钠、无水亚硫酸钠、聚山梨酯80、苯扎氯铵、溴芬酸钠，搅拌至目视溶解，搅拌均匀；静置，药液经过滤器送至稀配罐，浓配罐用适量注射用水顶洗，顶洗水也经过滤器送至稀配罐；
②稀配：向稀配罐中加入适量的注射用水，接收浓配液，加注射用水至全量，氢氧化钠调pH值，搅拌循环使药液均匀；经0.45μm、0.22μm过滤器、0.22μm除菌过滤器循环过滤后取药液进行半成品检验，性状、pH值、渗透压摩尔浓度比、主药含量、苯扎氯铵含量检验合格后再经0.45μm、0.22μm过滤器、0.22μm除菌过滤器过滤，送至灌装工序；
③无菌灌装，每瓶5ml；
④包装，全检。
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