CN110711175A - 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，公开了一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法，所述滴眼剂以他氟前列素为活性成份，采用亲水性凝胶骨架材料为骨架和增溶剂，所述他氟前列素滴眼剂还包含抗氧剂和稳定剂，所述抗氧剂和稳定剂均为大分子化合物。本发明的工艺提高了产品无菌水平，具有制剂处方组成简单、操作简便快速、对药用包装材料兼容性强、成本低、药液性质稳定，质量标准高的特点，适于工业化生产。

Description

一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别是一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法。
背景技术
他氟前列素滴眼剂，滴眼剂通用名：Tafluprost Eye Drops，分子式：C25H34F2O5，分子量：452.53，其结构式为：
Figure BDA0002269259510000011
他氟前列素(Tafluprost)是由参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical)，旭硝子株式会社(Asahi Glass)，及默沙东(Merck，授权)联合开发的一种新型PGF2α衍生物。2008年首次在德国获准上市，用于降低开角型青光眼或眼高压患者的眼内压。目前，他氟前列素已在多个国家和地区上市销售，包括美国、欧盟、中国、日本、新加坡等。
目前，世界上约有6680万青光眼病人，520万至670万人因此而致盲。青光眼是我国第二大眼科常见疾病，全国患病率约1％-2％，近年来抗青光眼药物的研究取得了很大进展，前列腺素衍生物已经逐渐取代R受体阻滞剂成为开角型青光眼、高眼压以及低压性青光眼的一线治疗药物，包括拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素。
他氟前列素是一种新型PGF2α衍生物，可加强其角巩膜渗透性，经酶水解后转化成具有活性的羧酸形式而进入房水中，并通过与前列腺素FR受体相互作用，促进脉络膜巩膜间的房水流出，从而达到降眼压。从现有的文献资料和试验得出，他氟前列素原料药难溶于水，而上市为水性滴眼液，且他氟前列素易被氧化，为高活性药物，容易和滴眼剂的内包装材料产生吸附作用，会降低实际药物的使用剂量。
针对他氟前列素滴眼剂上述存在的问题，日本参天制药株式会社研制的滴眼剂中添加了非离子表面活性剂聚山梨酯80；四川科伦在专利CN105012231A中提出添加0.01g/100mL～4.0g/100mL 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂，得到效果与聚山梨酯80相当的滴眼液；侯宇华发明的专利CN105380901A中采用质量体积百分数计为0.01％～5％非离子型增溶剂聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯大大提高原料药溶解性；日本参天制药株式会社2010年通过PCT进入中国的专利CN102083413A提出改变滴眼剂包装材料的组成，将包材从单纯的聚乙烯材质变为以聚乙烯为主，并包含少量的聚丙烯、聚对苯甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或尼龙6。中山万远新药研发2018年在专利CN108853012A中针对PGF2α类似物的不稳定和易被包装容器吸收两大难题，提出运用稳定分散于水相溶液中的包合物和稳定剂，所述包合物包括PGF2α类似物以及包合所述PGF2α类似物的包合材料，所述包合材料包括：a)95wt％以上分子量为(1.1-1.5)*106的玻璃酸钠；b)其余为分子量为(0.6-1.0)*106的玻璃酸钠。
他氟前列素滴眼剂，患者每次滴入量有差异，导致葡萄膜巩膜房水外流作用有差异，使得降低眼压效果不稳定；眼睑的眨动和泪液分泌使95％药液被泪液经鼻泪管带走，实际利用率低；大量药物进入鼻腔或消化道被全身吸收，增加了诱发毒副作用风险；长期用药患者增加给药次数增加了经济和生理负担。为解决上述问题，广东东阳光药业2014年在专利CN104622798A提出在处方中添加亲水性聚合物聚卡波菲或卡波姆，开发出一种在眼部滞留时间长，兼有缓、控释能力的药物以弥补原先液体制剂在疗效方面的先天不足。
纵观上述已提出的改善他氟前列素滴眼剂的稳定性与包材的吸附等技术，专利CN105012231A制剂处方复杂，除了API和非离子表面活性剂外，还含有渗透压调节剂、抗氧剂、缓冲剂和pH调节剂；专利CN105380901A还含有等渗调节剂、抑菌剂、pH缓冲盐、金属离子鳌合剂；制剂处方组成复杂，且无法很好改善包材吸附作用和使用剂量的准确性。CN102083413A中使用的包含技术，制剂工艺复杂，不易实现，难以广泛推广。专利CN104622798A同样除了API和亲水性聚合物外，还含有渗透压调节剂、缓冲剂、生物粘附剂、防腐剂、增溶剂、pH调节剂、注射用水或其他药学上可接受的辅料，同样制剂处方复杂，原辅料加起来多达10余种，操作复杂，且没有说明如何改善包材吸附作用。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，针对现有的他氟前列素滴眼剂的处方组成复杂，API溶解性和稳定性差，易分解和包材对其有吸附作用，每次使用剂量不一致等问题，提供一种制剂处方组成简单，并有效的改善API溶解性和稳定性，且使用聚乙烯材质塑料包材也基本上无吸附作用的制剂处方工艺，能在放大的工业生产中轻易实现配制出含量高、杂质少、药液稳定且均匀、质量标准高的他氟前列素滴眼剂的方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种他氟前列素滴眼剂，所述滴眼剂以他氟前列素为活性成份，采用亲水性凝胶骨架材料为骨架和增溶剂，所述他氟前列素滴眼剂还包含抗氧剂和稳定剂，所述抗氧剂和稳定剂均为大分子化合物。
进一步的，所述滴眼剂不含防腐剂。
进一步的，所述亲水性凝胶骨架材料选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖中的至少一种；所述亲水性凝胶骨架材料含量为0.5％～3.0％(w/v)。
进一步的，抗氧剂与他氟前列素质量比为15～20：1。
进一步的，所述大分子化合物选自月桂醇、油酸、2,6-二叔丁基-4-甲酚、大豆卵磷脂、L-抗坏血酸硬脂酸酯、醋酸生育酚、丁基羟基茵香醚、天然维生素E、生育酚、季戊四醇四【3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)】丙酸酯、没食子酸丙酯中的至少一种。
进一步的，其特征在于，所述抗氧剂和稳定剂含量为0.01％～0.04％(w/v)。
本发明还提供一种他氟前列素滴眼剂制备方法，包括以下步骤：
称取处方量活性成分和水性凝胶骨架，加入注射用水，搅拌溶解，得到A溶液；
称取处方量抗氧剂和稳定剂，加入注射用水，搅拌溶解，得到B溶液；
将B溶液边搅拌边加入A溶液中，再加入注射用水充分搅拌溶解；
调节溶液pH值，湿热蒸汽灭菌得到制剂成品。
进一步的，通过盐酸或氢氧化钠水溶液将溶液pH值调整至5.5～6.7。
进一步的，所述滴眼剂为单剂量滴眼剂，经120～125℃下灭菌15min得终端灭菌产品。
进一步的，配液温度为10℃～15℃。
本发明还提供一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法，包括如下步骤：
称取处方量活性成分和亲水性凝胶骨架，注射用水搅拌溶解；称取处方量大分子抗氧剂和稳定剂，注射用水搅拌溶解；将大分子抗氧剂和稳定剂水溶液边搅拌边加入活性成分和水性凝胶骨架水溶液中，再加入部分注射用水充分搅拌；测试溶液pH值，用pH值调节剂调节其pH值，混合至全溶后补加注射用水定容得到药液，过滤灌装，然后高温灭菌，即得。
本发明的目的还可以更好的这样实现：所述的他氟前列素滴眼剂中他氟前列素的浓度以质量百分数计算为0.001％～0.0025％，优选的浓度以质量百分数计算为0.0012％～0.0018％。
优选的，如上述他氟前列素滴眼剂中，具有缓，控释能力的亲水性凝胶骨架材料处方量为0.5％～3.0％(w/v)，优选0.5％～1.5％(w/v)，甚至更优选0.8％～1.2％(w/v)。
优选的，如上述他氟前列素滴眼剂中，大分子抗氧剂和稳定剂处方量为0.01％～0.04％(w/v)，优选0.02％～0.05％(w/v)，甚至更优选0.02％～0.027％(w/v)。
优选的，如上述他氟前列素滴眼剂中，滴眼剂pH值为5.5～7.2，优选5.5～6.7，甚至更优选5.7～6.3。
本发明中的他氟前列素滴眼剂中亲水性凝胶骨架材料为常用高分子聚合物，例如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等。
本发明中的他氟前列素滴眼剂中亲水性凝胶骨架材料优选羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)。
本发明中的他氟前列素滴眼剂选取大分子化合物，具有抗氧剂作用，从而使他氟前列素水溶液稳定，例如：月桂醇、油酸、2,6-二叔丁基-4-甲酚、大豆卵磷脂、L-抗坏血酸硬脂酸酯、醋酸生育酚、丁基羟基茵香醚、天然维生素E、生育酚、季戊四醇四【3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)】丙酸酯、没食子酸丙酯。
本发明中的他氟前列素滴眼剂中，大分子化合物优选月桂醇、油酸、2,6-二叔丁基-4-甲酚、大豆卵磷脂、醋酸生育酚、天然维生素E、季戊四醇四【3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)】丙酸酯、没食子酸丙酯，更优选油酸和季戊四醇四【3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)】丙酸酯。
本发明中pH值调节剂为常见的盐酸和氢氧化钠。
本发明受专利CN104622798A启发，如果滴眼剂制备成具有缓，控释能力的药液，可以很好的控制每次给药的剂量，另外基于他氟前列素易于与塑料包装材料吸附，降低实际药液中活性成分含量，从而降低药效，因此设想如果他氟前列素可以通过分子键与其他辅料形成分子间作用力，可以很好的将其束缚起来，从而阻断其与要用包装材料的接触，降低二者的吸附作用，因此我们采用常规的具有缓，控释能力的亲水性凝胶骨架材料，使得他氟前列素被穿插搭载在亲水性凝胶骨架材料中，因为亲水性骨架材料在水中一般比较容易溶解，从而使得他氟前列素的溶解性也得到良好的改善。
同时为了改善他氟前列素易被氧化，后分解形成较多杂质的问题，处方中需要引入抗氧化剂和稳定剂，从他氟前列素本身结构考察，发现其中含有2个羟基官能团，1个酯基官能团，1个羰基官能团，易被氧化的只有2个羟基官能团，进而分析，可以引入含有羟基和羧酸基团使其酯化反应，形成酯基官能团，并根据药液的酸碱进行调节pH值和控制药液温度，从而控制酯化反应并未真正发生，并不会改变他氟前列素临床和药理性质，仅以分子络合的方式将其连接起来，使其不宜被氧化，或者大分子化合物通过自身先被氧化而保护他氟前列素滞后被氧化，两种抗氧化机理并存，抗氧化效果更好。
滴眼剂一般为等渗溶液或低渗溶液，因为可以通过调节他氟前列素、亲水性凝胶骨架材料、大分子抗氧剂和稳定剂含量控制药液的渗透压，而不需要另外再添加调借渗透压的辅料。
试验中实际发现，处方量活性成分和水性凝胶骨架，注射用水搅拌溶解，分别考察①先加他氟前列素，加入注射用水溶解，再加入亲水性凝胶骨架材料，与②加入亲水性凝胶骨架材料，加入注射用水溶解，再加入他氟前列素；二种方式中明显②方式更好，因为他氟前列素水中难溶解，再加入亲水性凝胶骨架材料属于被动的助溶作用，溶解时间长，溶液澄清度没有第②种好，但是先加亲水性凝胶骨架材料，很快分散溶解在水溶液中，再加入他氟前列素，API可以很好的被搭载在骨架材料中，溶解速度快，且溶液澄清，物质分散均匀。因为他氟前列素的对温度的敏感性，已报道的滴眼剂均为低温保存，因此不可以通过调节配液温度加快溶解时间。同时考虑到他氟前列素滴眼剂含量低，活性高，在制剂上一般采用浓配的方式进行配液，通过实验确定该步中注射用水在20％～30％。
本发明需要添加抗氧剂和稳定剂，因为他氟前列素和亲水性凝胶骨架材料均为大分子化合物，考虑到相似相溶原则和抗氧化作用机制，本发明选择大分子且具有羟基和羧酸基化合物为抗氧剂，同时考察了抗氧剂与被保护的他氟前列素之间的比例问题，因为辅料的量不宜添加过多，且需要达到良好的氧化保护效果，通过大量试验得出抗氧剂与他氟前列素质量比例在10～30倍时效果较好，更优选15～20倍。同时羟基与羟基之间络合能力弱于羟基与羧酸基之间，因此大分子化合物优选具有羧酸基团的化合物，比如：油酸和季戊四醇四【3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)】丙酸酯。另外该步骤中注射用水使用量，因为大分子化合物一般不溶解于水，因此该步骤不要求为全溶，只需要大分子化合物均匀分散在水溶液中即可，该步骤注射用水为5％～15％，后快速加入已配好的活性成分和水性凝胶骨架水溶液中，配制过程中不溶性物质水溶液添加到已全溶解水溶液中效果比反过来的添加效果更好，试验中明显能观察到前者溶解速度更快，更澄清。
试验中发现，可以通过调节亲水性凝胶骨架材料含量很好的控制药液的渗透压，因为骨架材料本身就是基质材料，在处方中含量最大，且通过试验发现其单位含量影响渗透压度最大，不难理解，骨架材料为聚合物，其化学结构一般为链状或网络状，理论上也应该是其影响渗透压度最大，因此通过它调节渗透压效果良好，因此亲水性凝胶骨架材料处方含量要满足他氟前列素和大分子抗氧化剂的搭载作用外，还可以调节其用量满足滴眼剂的渗透压需求，通过试验得出亲水性凝胶骨架材料处方量范围。
本发明从制剂处方简单易操作角度出发，用盐酸和氢氧化钠调节药液pH值，一方面该pH值调节剂简单易得，另一面，处方中其余组分为聚合物或有机化合物，不建议再引入有机的酸或碱，以免破坏处方的网络结构，仅用无机小分子酸碱，调节溶剂注射用水的酸碱度，进而调节药液的酸碱度。药液pH值根据已上市的制剂药液来定，以保证临床安全性和生物等效性。从放大效应考虑，考查了药液量20L内，溶液体积分别为70％、80％，90％、95％时调节pH值，发现90％和95％时基本不再影响定容后的pH值，因此最终选择90％时调节pH值后定容得到药液。
因为他氟前列素和抗氧化剂均不适宜高的配液温度，我们考察了40℃、20℃、10℃、2℃左右的注射用水配液情况，发现40℃时，药液的检测结果出现了较多的杂质，且部分已超过限度，不满足要求；2℃，配液过程溶解比较慢，不利于实现快速配液，避免药液长时间裸露在空气中，且时间成本较高，不利于生产化的实现；20℃和10℃配液，时间能够接受，且杂质可控；从滴眼剂ZIOPTAN@说明书可知，药液在20～25℃可保存28天，通过稳定性考察和考虑生产上易实现考虑，最终配液温度选在10℃～20℃，更优选在10℃～15℃。
本申请的注射液工艺采用终端灭菌，具体的说，在灌装完成后得到的产品在湿热灭菌柜中于120～125℃灭菌15min，在显微镜下观察药液具有脉络装条纹，药液形成一定程度的小胶束，更利于药液的抗温度敏感性，实现短时间高温下灭菌。在实际生产中，终端灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非终端灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95％置信限下的污染概率<0.1％。由此可见，非终端灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远高于终端灭菌无菌产品。从质量保证的角度来说，终端灭菌对无菌的控制水平远高于非终端灭菌，只有在产品不适用终端灭菌的前提下才会考虑非终端灭菌。现有技术只有专利CN104622798A采用终端灭菌，其余均为过滤除菌，而其之所以能高温灭菌推测也是添加了加亲水性聚合物聚卡波菲或卡波姆。也验证了处方中添加聚合物能使药液实现短时间的高温灭菌。对他氟前列素滴眼剂进行湿热灭菌条件考察，考察了在115℃、120℃、125℃，分别灭菌15min，30min和60min，和未灭菌的注射液进行对比，主要考察性状、含量、有关物质、pH值和无菌(微生物限度)。结果发现在120℃～125℃灭菌15min可达到无菌要求，且性状、含量和有关物质、pH值在灭菌前后基本无变化，只是随着灭菌时间的延长，其它单个杂质和总杂的含量稍微升高。因此确定灭菌条件为120℃～125℃灭菌15min。
本申请考察了该制剂工艺条件下配制的药液与聚乙烯要用包装材料的吸附作用。药液配制后在5℃±2℃分别放置0天、1、2、3、6、12、18月，取样检测药液中他氟前列素含量，分别为99.5％、99.8％、99.2％、98.9％、99.5％、98.8％、99.1％，可以看出药液与聚乙烯基本无吸附作用，且随着时间的推移，该状况仍一直保持在理想状态。
有益效果
本发明是针对现有的他氟前列素滴眼剂制剂处方目前存在的API易降解，难溶于水，易与包装材料吸附，使用剂量不准缺，制剂处方组成复杂，无法实现高温灭菌等难点。通过在处方中创造性引入亲水性凝胶骨架材料，实现他氟前列素和大分子抗氧剂的搭载和分子间络合，调节他氟前列素和大分子抗氧剂的用量比例，得到最优的氧化保护作用，调节亲水性凝胶骨架材料用量，使药液渗透压满足要求，配制出含量高，杂质少、稳定性高的药液。另外通过引入聚合物，使得可实现终端灭菌，避免了产线的培养基模拟灌装，并且提高了产品的无菌保障水平。本发明的工艺提高了产品无菌水平同时该制备工艺具有制剂处方组成简单、操作简便快速、对药用包装材料兼容性强、成本低、药液性质稳定，质量标准高，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例一：
称取甲基纤维素(MC)100g，加入含有4L注射用水的10L预溶桶中，预溶桶外使用加热套(可通热水，冷水控制灌内温度)，10℃搅拌完全溶解澄清,再称量0.2g他氟前列素加入到预溶桶中，同样10℃搅拌完全溶解。称量2g月桂醇溶解在1L 10℃注射用水中，搅拌分散均匀，倒入上述配制好的他氟前列素水溶液中，继续搅拌至溶液澄清。将该预溶桶中溶液转移至25L的配液罐中，加入10℃左右注射用水，使总溶液达到18L，测试溶液pH值为5.0，在配液罐中继续搅拌且温度维持在10℃时，用配制好的1mol/L的氢氧化钠水溶液调节其pH值为5.5，加入10℃注射用水定容至20L，搅拌10min，配液总耗时0.4h，取药液进行检测，含量为99.85％，有关物质：总杂0.22％，最大单杂0.09％。药液转移至灌装站，后采用聚乙烯粒子吹灌封一体的产线进行灌装和熔封，灌装2.5ml药液至3mL塑料瓶中，得7450支他氟前列素滴眼剂，取样品放于湿热灭菌柜ADV09.09-12/2 120℃下灭菌10min，取样放至室温后进行样品检测，性状：无色澄明液体；pH：5.6；含量：99.92％；有关物质：总杂0.23％，最大单杂0.10％；无菌：≤10-6，符合规定，不溶性微粒：每ml药液中10μm及10μm以上的微粒为202个，渗透压为298mOsmol/kg。
实施例二：
称取羧甲基纤维素钠(CMC-Na)600g，加入含有6L注射用水的10L预溶桶中，预溶桶外使用加热套(可通热水，冷水控制灌内温度)，20℃搅拌完全溶解澄清,再称量0.5g他氟前列素加入到预溶桶中，同样20℃搅拌完全溶解。称量8g油酸溶解在3L 20℃注射用水中，搅拌分散均匀，倒入上述配制好的他氟前列素水溶液中，继续搅拌至溶液澄清。将该预溶桶中溶液转移至25L的配液罐中，加入20℃左右注射用水，使总溶液达到18L，测试溶液pH值为7.2，在配液罐中继续搅拌且温度维持在20℃时，用配制好的1mol/L的氢氧化钠水溶液调节其pH值为6.0，加入20℃注射用水定容至20L，搅拌12min，配液总耗时0.5h，取药液进行检测，含量为99.68％，有关物质：总杂0.25％，最大单杂0.12％。药液转移至灌装站，后采用聚乙烯粒子吹灌封一体的产线进行灌装和熔封，灌装2.5ml药液至3mL塑料瓶中，得7548支他氟前列素滴眼剂，取样品放于湿热灭菌柜ADV09.09-12/2 125℃下灭菌10min，取样放至室温后进行样品检测，性状：无色澄明液体；pH：7.2；含量：99.65％；有关物质：总杂0.24％，最大单杂0.12％；无菌：≤10-6，符合规定，不溶性微粒：每ml药液中10μm及10μm以上的微粒为258个，渗透压为302mOsmol/kg。
实施例三：
称取羟丙甲基纤维素(HPMC)400g，加入含有5L注射用水的10L预溶桶中，预溶桶外使用加热套(可通热水，冷水控制灌内温度)，15℃搅拌完全溶解澄清,再称量0.4g他氟前列素加入到预溶桶中，同样15℃搅拌完全溶解。称量5g季戊四醇四【3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)】丙酸酯溶解在2L 15℃注射用水中，搅拌分散均匀，倒入上述配制好的他氟前列素水溶液中，继续搅拌至溶液澄清。将该预溶桶中溶液转移至25L的配液罐中，加入15℃左右注射用水，使总溶液达到18L，测试溶液pH值为5.8，在配液罐继续搅拌且温度维持在15℃时，用配制好的1mol/L的氢氧化钠水溶液调节其pH值为5.8，加入10℃注射用水定容至20L，搅拌12min，配液总耗时0.42h，取药液进行检测含量为99.90％，有关物质：总杂0.21％，最大单杂0.09％。药液转移至灌装站，后采用聚乙烯粒子吹灌封一体的产线进行灌装和熔封，灌装2.5ml药液至3mL塑料瓶中，得7479支他氟前列素滴眼剂，取样品放于湿热灭菌柜ADV09.09-12/2 122℃下灭菌10min，取样放至室温后进行样品检测，性状：无色澄明液体；pH：5.8；含量：99.87％；有关物质：总杂0.20％，最大单杂0.09％；无菌：≤10-6，符合规定，不溶性微粒：每ml药液中10μm及10μm以上的微粒为235个，渗透压为299mOsmol/kg。

Claims (10)

1.一种他氟前列素滴眼剂，其特征在于，所述滴眼剂以他氟前列素为活性成份，采用亲水性凝胶骨架材料为骨架和增溶剂，所述他氟前列素滴眼剂还包含抗氧剂和稳定剂，所述抗氧剂和稳定剂均为大分子化合物。
2.根据权利要求1所述的他氟前列素滴眼剂，其特征在于，所述滴眼剂不含防腐剂。
3.根据权利要求1所述的他氟前列素滴眼剂，其特征在于，所述亲水性凝胶骨架材料选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖中的至少一种；所述亲水性凝胶骨架材料含量为0.5％～3.0％(w/v)。
4.根据权利要求1所述的他氟前列素滴眼剂，其特征在于，抗氧剂与他氟前列素质量比为15～20：1。
5.根据权利要求1所述的他氟前列素滴眼剂，其特征在于，所述大分子化合物选自月桂醇、油酸、2,6-二叔丁基-4-甲酚、大豆卵磷脂、L-抗坏血酸硬脂酸酯、醋酸生育酚、丁基羟基茵香醚、天然维生素E、生育酚、季戊四醇四【3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)】丙酸酯、没食子酸丙酯中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的他氟前列素滴眼剂，其特征在于，所述抗氧剂和稳定剂含量为0.01％～0.04％(w/v)。
7.一种他氟前列素滴眼剂制备方法，包括以下步骤：
称取处方量活性成分和水性凝胶骨架，加入注射用水，搅拌溶解，得到A溶液；
称取处方量抗氧剂和稳定剂，加入注射用水，搅拌溶解，得到B溶液；
将B溶液边搅拌边加入A溶液中，再加入注射用水充分搅拌溶解；
调节溶液pH值，湿热蒸汽灭菌得到制剂成品。
8.根据权利要求7所述的他氟前列素滴眼剂制备方法，其特征在于，通过盐酸或氢氧化钠水溶液将溶液pH值调整至5.5～6.7。
9.根据权利要求7所述的他氟前列素滴眼剂制备方法，其特征在于，所述滴眼剂为单剂量滴眼剂，经120～125℃下灭菌15min得终端灭菌产品。
10.根据权利要求7所述的他氟前列素滴眼剂制备方法，其特征在于，配液温度为10℃～15℃。
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