CN101757621A - 一种眼部抗炎的环糊精包合药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种眼部抗炎的环糊精包合药物组合物，由作为活性成分的一种维生素C或其衍生物、一种糖皮质激素、环糊精、一种或几种药学上可接受的可作用于眼部的药用辅料共同组成，所述糖皮质激素和/或维生素C衍生物为环糊精所包合。

Description

一种眼部抗炎的环糊精包合药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种含有糖皮质激素、维生素C及其衍生物、环糊精的药物组合物、制备方法以及该组合物用于眼部炎症的应用，尤其是在长期眼部炎症中的应用。

背景技术：

糖皮质激素(glucocorticoid)，是以一种常见的治疗眼部炎症的药物，《眼局部皮质类固醇合理用药的一点探讨》(《实用眼科杂志》1993年11卷10期581-584页)作了介绍。然而，糖皮质激素的应用，会影响粘多糖的代谢，在前房角、小梁、巩膜静脉窦都有粘多糖。粘多糖聚合会引起水分潴留，影响房水排出，从而使眼压升高。全身或局部持续较长时间应用糖皮质激素，可导致糖皮质激素性青光眼(glucocorticoid-induced glaucoma GIG)。

糖皮质激素性青光眼(glucocorticoid-induced glaucoma GIG)是指局部滴用、球结膜下注射或全身使用类固醇药物用量大、持续时间较长所引起的眼压升高，是继发型青光眼的一种，其临床表现与原发型开角型青光眼(POAG)相似，为开角型青光眼。1954年首先由Francois(Fraiwois J.Cortisone tension oculalre[M].Ann Ocalist 1954，187：805)报道眼部使用氢化可的松导致糖皮质激素性青光眼出现视神经损害，是由药物引起的一种开角型青光眼。近年来由于滥用皮质类固醇而导致青光眼发生报道越来越多，但仍然因为没有引起足够的重视，使不少患者没有得到及时诊断和治疗造成视功能损害，甚至失明。

由于目前激素药物在临床上的广泛应用，使本病发生率有所上升。多篇文献均作了介绍，如《中国实用眼科杂志》2006年24卷9期994-994页，《中华现代眼科学杂志》2005年2卷1期58-59页，《国际眼科杂志》2004年4卷2期282-284页，《重庆医科大学学报》2000年25卷1期97-100页。

针对GIG，现有技术主要采用停用糖皮质激素、并对症降低眼压的治疗措施，但是如果需要较长期使用糖皮质激素类眼药的眼类疾病，停止使用糖皮质激素类眼药会使炎症得不到控制，而继续使用又会造成眼压升高从而影响视力，现有技术的治疗方案因此陷入了两难境地。

另外，现有技术为治疗眼部炎症，多用糖皮质激素与抗生素制成复方制剂以获得更好的抗炎效果。如市场中常见的复方妥布霉素滴眼液(0.3％妥布霉素，0.1％地塞米松，商品名：典必殊，爱尔康公司生产)，复方硫酸新霉素滴眼液(0.35％硫酸新霉素、0.1％地塞米松磷酸钠，广东何济公制药有限公司)。

维生素C目前在眼科多用于治疗碱性眼伤，同时也有报道(《青光眼房水维生素C含量分析》，第四军医大学学报，1995，16(2)，148-149)“动物实验发现青光眼兔房水中维生素水平与眼压和房水流畅系数(c值)呈相关性，眼压越高，房水中维生素C含量越低。因此维生素C可能对小粱网代谢有一定作用，并能影响房水通道阻力。所以，给青光眼患者补充足量的维生素C，可能会有助于治疗”，但是这仅仅是一个理论上的推断，并没有实际证明，众所周知在医学上许多推断都在实际试验中出现了错误，同时也未提及如何补充维生素C的方式、糖皮质激素造成的青光眼利用此方法是否有效等诸多问题。

维生素C与其它水溶性维生素相比，其稳定性较差。抗坏血酸对紫外线辐射很敏感，在水溶液中容易被氧化，而失去作用。维生素C的剂型有注射剂和片剂二类型，制备过程难度大，因为维生素C性质极不稳定，分子中含有连烯二醇基<-C(OH)＝(OH)->的结构，具有很强的还原性及内酯环的结构极易水解。一方面与空气接触自动氧化生成脱氢抗坏血酸，脱氢抗坏血酸水解生成2、3一二酮C古罗糖酸并可进一步氧化生成苏阿糖酸和草酸，从而失去治疗作用。另方面维生素C的水溶液不稳定，PH过高或过低都能使内酯环水解，并可以进一步发生脱羧反应生成糠醛，后者受到空气的影响经氧化和聚合而呈黄色，空气、酸碱度、都会对维生素C稳定性造成影响。

发明内容：

通过长期的试验，我们惊奇的发现，维生素C与糖皮质激素的复方外用眼药可以在保持抗炎作用的同时避免或减轻单纯使用糖皮质激素外用眼药发生糖皮质激素性青光眼的可能。

一种用于制备治疗哺乳动物眼部炎症的药物的组合物，由作为活性成分的一种维生素C或其衍生物、一种糖皮质激素、环糊精、一种或几种药学上可接受的可作用于眼部的药用辅料共同组成。其中一种维生素C或其衍生物优选维生素C。由于维生素C本身存在易被氧化、易被金属离子破坏等一系列的问题，通过实验我们惊奇的发现，通过使用环糊精对维生素C进行包合制成的眼用制剂，可以增加维生素C在制剂中的稳定性，提高维生素C在眼部的生物利用度，延长储存时间，尤其是眼部制剂使用过程中维生素C含量下降的问题。而维生素C衍生物虽然本身稳定性较好，通过使用环糊精进行包合制成的眼用制剂，可以增加生物利用度，延长储存时间。为了提高糖皮质激素的水溶性，本发明还可以通过环糊精包合技术将糖皮质激素包合，形成水溶液。

上述的药物组合物，其中特征在于该组合物是一种溶液型滴眼液。

环糊精(cyclodextfins，CD)是一类由6～12个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。而本发明提到的环糊精既指环糊精，也指环糊精的衍生物，如羟丙基β-环糊精。

上述组合物中提到的环糊精包括：α环糊精及其衍生物，β环糊精及其衍生物，γ环糊精及其衍生物；优选β环糊精及其衍生物；更优选2-羟丙基β环糊精，二甲基-β环糊精，羟乙基β环糊精，3-羟丙基β环糊精；最优选2-羟丙基β环糊精，羟乙基β环糊精。

上述组合物中可以是一种维生素C或其衍生物与环糊精形成包合物。

上述组合物中可以一种维生素C或其衍生物、一种糖皮质激素与环糊精形成包合物。

上述组合物中环糊精重量是维生素C或其衍生物的1至5倍。

上述组合物中环糊精重量是一种糖皮质激素的2至20倍。

其中是维生素C衍生物为维生素C的的酯、酯盐、醚或糖基化物；优选维生素C乙基醚、维生素C磷酸酯钠、维生素C磷酸酯镁、维生素C磷酸酯、维生素C钙、维生素C2-聚磷酸酯、维生素C2-三聚磷酸酯、2-O-α-D吡喃葡萄糖基-维生素C、苯甲酸维生素C镁中的一种；更优选2-O-α-D吡喃葡萄糖基-维生素C、维生素C乙基醚、维生素C磷酸酯镁、维生素C三聚磷酸酯中的一种。

上述组合物中提到的一种或几种药学上可接受的可作用于眼部的药用辅料含有抗氧化剂，优选亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、L-半胱氨酸中的一种或几种。

上述组合物中提到的糖皮质激素优选可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺(Loteprednol)、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙醋酸酯、氟泼尼定醋酸酯、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、卤泼尼松醋酸酯、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲波尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松、曲安西龙中的一种化合物或其酯或其盐；优选为可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、氟替卡松、莫米松、倍他米松、甲泼尼龙及其可药用的盐或酯化物中的一种；更优选醋酸可的松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸泼尼松龙、醋酸泼尼松、醋酸氢化可的松、瑞美松龙、依碳氯替泼诺(Loteprednol etabonate)。根据不同糖皮质激素在眼部使用造成糖皮质激素性青光眼的难易程度不同，维生素C及其衍生物的浓度可以进行调整，易造成糖皮质激素性青光眼如地塞米松磷酸钠，维生素C及其衍生物的浓度可以提高，不易造成糖皮质激素性青光眼如瑞美松龙、氟米龙，维生素C及其衍生物的浓度可以降低。盐是指医学上可接受的无毒盐，如盐酸盐、磷酸盐、乳酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等。

上述药物组合物，其特征是所述的维生素C或其衍生物与糖皮质激素的重量比为0.05至2∶1；优选重量比为0.1至1∶1；更优选重量比为0.4至1∶1。

本发明中维生素C衍生物与糖皮质激素的重量比是维生素C衍生物折算为维生素C的重量与糖皮质激素的重量比。

上述药物组合物，其特征是所述的糖皮质激素为药物组合物的0.001％～2％；优选0.01％～1.5％，所述维生素C或其衍生物为药物组合物的0.001％～0.05％

本发明中，所述的糖皮质激素和维生素C或其衍生物在药物组合物中的含量为重量比；但是如果该药物组合物为液体制剂，其含量为重量体积比，即糖皮质激素或维生素C或其衍生物的重量：药物组合物的体积。

上述药物组合物，其特征是所述的糖皮质激素为药物组合物的0.01％～1.5％，维生素C或其衍生物与糖皮质激素的重量比为0.1至1∶1。

上述药物组合物，其特征是所述的糖皮质激素为药物组合物的0.01％～1.5％，维生素C或其衍生物与糖皮质激素的重量比为0.4至1∶1。

本发明所提到的糖皮质激素眼药的浓度一般为单方眼药抗菌的有效浓度，这个浓度对本领域的技术人员来说是显而易见的。

上述药物组合物，其特征是所述的活性成分还可以含有抗生素或喹诺酮类抗菌药；抗生素或喹诺酮类抗菌药为帕珠沙星、妥布霉素、氯霉素、新霉素、林可霉素、环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星及其可药用的盐、酯化物或旋光异构体中的一种；优选抗生素或喹诺酮类抗菌药含量为0.1-2％。也包括抗生素或喹诺酮类抗菌药的衍生物和盐，盐是指医学上可接受的无毒盐，如盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等。本发明所提到的抗生素或喹诺酮类抗菌药的浓度一般为与糖皮质激素组成复方眼药抗菌的有效浓度，这个浓度对本领域的技术人员来说是显而易见的。

上述药物组合物，其特征是所述的药物组合物是滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂；滴眼剂的药用辅料包括缓冲剂、等渗剂、抑菌剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、酸碱度调节剂、络合剂、吸收促进剂、增稠剂、湿润剂中的一种或几种；眼膏剂的药用辅料包括基质、稳定剂、抑菌剂中的一种或几种；眼膏剂的基质为液体石蜡、羊毛脂、白凡士林、黄凡士林中的一种或几种；眼用凝胶剂的基质为高分子材料；眼用凝胶剂的基质卡波姆、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚维酮、聚乙烯醇、玻璃酸及其盐中的一种或几种。

上述组合物的酸碱度一般在眼科可接收的pH4-9之间，渗透压一般在眼可接收的，不引起不时症状地范围内。

所述的可药用的辅料包括但不仅限于pH调节剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂、抑菌防腐剂、缓冲剂、助悬剂、局部麻醉剂、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、填充剂、保护剂、溶剂。

上述药物组合物是中的维生素C或其衍生物和糖皮质激素可以适宜地与无毒的药物有机载体或者无毒的药物无机载体混合。典型的药学可接受的载体是例如，水、水和水可混溶的溶剂(例如低级链烷醇或芳族烷醇)的混合物、植物油、聚亚烷基二醇、石油基凝胶、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十四烷酸异丙酯、膏剂基质、凝胶剂基质及其他通常使用的可接受的载体。

所述药用组合物可以配制成液体制剂、灭菌制剂与无菌制剂、固体制剂、半固体制剂、气雾剂，上述制剂类型可以按照药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编)中的相关定义理解。

在制剂还可以加入可药用的非活性成分的包括但不仅限于苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等抑菌防腐剂；甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等渗透压调节剂；羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等粘度调节剂；磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等pH调节剂。表面活性剂可用非离子、阳离子、阴离子和两性表面活性剂等。如吐温类、司盘类、卖泽类、泰洛沙泊等，例如吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其类似物等表面活性剂。

抗氧化剂如维生素E、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠等。

所述的眼膏剂辅料还可以包括但不仅限于抑菌剂、稳定剂等所有可以用于眼膏剂的辅料。

当所述的药用组合物制成注射剂时，所述的溶剂可以包括但不仅限于注射用水，注射用油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、乙醇、甘油、苯甲醇。

具体方法可以按照糖皮质激素眼部制剂的制剂方法制备或按照相关书籍，例如药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编)中的相关制剂的方法配制。

本发明的有益效果是，本发明的药物组合物在能够达到抗炎的作用的同时，还能减少眼压升高等副作用。同时由于环糊精和/或其衍生物的使用，提高了制剂的稳定性，尤其是克服了含有维生素C液体制剂稳定性差的缺陷。

具体实施方式

以下实施例中维生素C衍生物的处方中的重量均是指该衍生物含有维生素C的重量，如例如维生素C 乙基醚12.5mg是指维生素C 乙基醚中为维生素C为12.5mg。

以下实施例中磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲液可以按照中国药典2005版中的相关资料配制。

实施例1

维生素C             12.5mg

2-羟丙基β环糊精    37.5mg

地塞米松磷酸钠      0.25g

氯化钠              8.5g

注射用水            1000ml

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水2ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。取处方量地塞米松磷酸钠、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0为B液，将A液、B液混合后调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例2

维生素C           25mg

2-羟丙基β环糊精  75mg

地塞米松磷酸钠    0.25g

氯化钠            8.5g

注射用水          1000ml

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水4ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。取处方量地塞米松磷酸钠、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0为B液，将A液、B液混合后调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例3

维生素C           50mg

2-羟丙基β环糊精  150mg

地塞米松磷酸钠    0.25g

氯化钠            8.5g

注射用水        1000ml

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水8ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。取处方量地塞米松磷酸钠、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0为B液，将A液、B液混合后调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例4

维生素C           100mg

2-羟丙基β环糊精  300mg

地塞米松磷酸钠    0.25g

氯化钠            8.5g

注射用水          1000ml

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水16ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。取处方量地塞米松磷酸钠、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0为B液，将A液、B液混合后调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例4’

维生素C         100mg

地塞米松磷酸钠  0.25g

氯化钠          8.5g

注射用水        1000ml

取处方量地塞米松磷酸钠、维生素C、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0后调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例5

维生素C           250mg

2-羟丙基β环糊精  750mg

地塞米松磷酸钠    0.25g

氯化钠            8.5g

注射用水          1000ml

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水40ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。取处方量地塞米松磷酸钠、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0为B液，将A液、B液混合后调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例6

维生素C           500mg

2-羟丙基β环糊精  1.5g

地塞米松磷酸钠    0.25g

氯化钠            8.5g

注射用水        1000ml

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水80ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。取处方量地塞米松磷酸钠、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0为B液，将A液、B液混合后调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例7

维生素C磷酸酯镁    4g

羟乙基β环糊精     12g

瑞美松龙           10g

羟乙基β环糊精     50g

氯化钠             7g

苯扎氯铵           0.15g

注射用水           1000ml

称取处方量羟乙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水150ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。取处方量地塞米松磷酸钠、氯化钠溶于40％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0为B液，将A液、B液混合后调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例8

维生素C磷酸酯     100mg

2-羟丙基β环糊精  100mg

醋酸地塞米松      0.25g

2-羟丙基β环糊精  1g

氯化钠            8.5g

注射用水          1000ml

称取处方量2-羟乙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水8ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C磷酸酯，继续搅拌至全溶，为A液。

按照40±2℃下将1g2-羟丙基β环糊精溶于10ml丙酮中，加入醋酸地塞米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，加入5mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入0.5ml注射用水，除尽丙酮，得到醋酸地塞米松/2-羟丙基β环糊精包合水溶液，为B液备用。

再将A液、B液、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0后，用注射用水调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例9

维生素C 乙基醚    100mg

3-羟丙基β环糊精  1.2g

醋酸泼尼松龙      0.4g

氯化钠            8.5g

注射用水        1000ml

按照37±2℃下将1.2g3-羟丙基β环糊精溶于15ml丙酮中，加入醋酸泼尼松龙、维生素C乙基醚，搅拌溶清，再搅拌30分钟，加入6mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入1ml注射用水，除尽丙酮，得到醋酸泼尼松龙、维生素C乙基醚/3-羟丙基β环糊精包合水溶液，为B液备用。

再将B液、氯化钠溶于50％处方量的注射用水中，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲溶液调节PH为7.0后，用注射用水调总体积为1000ml，再用0.6μm滤膜过滤，灭菌，无菌分装即得。

实施例10

维生素C       100mg

α环糊精      500mg

醋酸地塞米松  0.25g(粒径5～20μm)

白凡士林      500g

黄凡士林      400g

液状石蜡      100g

苯扎氯铵      0.15g

称取处方量α环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水20ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。

将处方量的苯扎氯铵、醋酸氢化可的松、A液调成混悬液<1>，将处方量的凡士林、液状石蜡混匀制成眼膏剂基质，将适量基质逐渐加入到混悬液<1>中，搅匀直至水吸尽后加入余量的基质混匀，灭菌，无菌分装即得。

实施例11

维生素C       100mg

γ环糊精      400mg

醋酸地塞米松  0.25g(粒径5～20μm)

白凡士林      500g

黄凡士林      400g

液状石蜡      100g

苯扎氯铵      0.15g

称取处方量γ环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水20ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。

将处方量的苯扎氯铵、醋酸氢化可的松、A液调成混悬液<1>，将处方量的凡士林、液状石蜡混匀制成眼膏剂基质，将适量基质逐渐加入到混悬液<1>中，搅匀直至水吸尽后加入余量的基质混匀，灭菌，无菌分装即得。

实施例12

2-O-α-D吡喃葡萄糖基-维生素C    1.6g

羟乙基β环糊精  5g

依碳氯替泼诺    2g(粒径小于50μm)

羧甲基纤维素钠  1.5g

吐温-80         1.0g

尼泊金乙酯      0.15g

尼泊金丙酯      0.15g

磷酸二氢钠      4.55g

磷酸氢二钠      6.55g

氯化钠          4.0g

注射用水        1000ml

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水200ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量2-O-α-D吡喃葡萄糖基-维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。取处方量30％的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠使溶解，，再加入处方量的吐温-80、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，用0.6μm滤膜过滤，作为<1>液待用，甲基纤维素钠溶于处方量50％的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80～90℃，加入处方量的瑞美松龙搅匀，保温30min，冷至40～50℃作为<2>液，将A液、<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水，无菌分装即得。

实施例14

维生素C           0.5g

2-羟丙基β环糊精  1.5g

氟米龙            1g(粒径5～20μm)

聚乙烯醇PVA-124   100g

甘油              50g

吐温-80           20g

5％尼泊金乙酯     10ml

注射用水          1000ml

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水100ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。

将氟米龙、PVA-124、甘油、吐温-80加置适量注射用水中，水浴加热，搅拌；另取为A液搅拌加入尼泊金乙酯醇溶液(必要时加热)，将两溶液混合，加注射用水至全量。搅拌混匀后，灭菌，分装，即得。

实施例15

盐酸氧氟沙星      3g

维生素C           1g

2-羟丙基β环糊精  3g

地塞米松磷酸钠    2.5g

氯化钠          9g

尼泊金乙酯      0.5g

注射用水        1000ml

醋酸            适量

1N氢氧化钠溶液  适量

称取处方量2-羟丙基β环糊精，加入新沸过的冷蒸馏水150ml，剧烈搅拌于20℃震荡使溶解，加入处方量维生素C，继续搅拌至全溶，为A液。

取处方量80％的注射用水，加入处方量的盐酸氧氟沙星、地塞米松磷酸钠、氯化钠、尼泊金乙酯，待药物溶解后加入A液，用1N氢氧化钠溶液将pH调至6.8，加入余量的注射用水即得。

试验实施例1眼压对比实验

实验动物：新西兰大白兔80只。体重(2.5±0.2)kg，雌雄兼用。

取80只白兔，测得基础眼压为mmHg后，随机分为8组，每组10只。

对比组1(注射用水)                                10只

对比组2(市售地塞米松磷酸钠滴眼液，0.25％)        10只

实验1组(采用实施例1制得的滴眼液)                 10只

实验2组(采用实施例2制得的滴眼液)                 10只

实验3组(采用实施例3制得的滴眼液)                 10只

实验4组(采用实施例4制得的滴眼液)                 10只

实验5组(采用实施例5制得的滴眼液)                 10只

实验6组(采用实施例6制得的滴眼液)                 10只

实验方法：

每组白兔双眼滴入滴眼液，每8h滴一次，每次80微升，分别于实验前及实验第7、14、21、28、35d晚7～9时用Schitoz’s眼压计测量双眼眼压，记录每只眼的眼压数据，结果见表1。所有数据均以均数标准差

表示。

通过表1数据表明，由此可以说明按本发明技术方案制得的药物组合物可以克服现有技术中糖皮质激素眼部制剂(滴眼液、眼膏等)升高眼压的副作用，从而能够更好的治疗眼部的各种炎症，尤其是需要长时间抗炎治疗的各种眼部炎症。

试验实施例2稳定性对比实验

VitC的含量测定：精密量取一定量的液体，置于100ml容量瓶中，加入适量的蒸馏水，震荡30min，并稀释至刻度。滤过，精密量取续滤液50ml，按《中国药典》2000版VitC项下含量测定方法进行测定。

按照实施例4和实施例4’的方法分别制得各40批。随机将每10批分为1组，即实施例4和施例4’每种4组，分别进行高温、光照，空气接触实验。

2.1高温实验：

将实施例4和实施例4’各两组分别密封无色玻璃瓶中，分别于，60℃，80℃恒温干燥箱中放置10d，取样测定含量，结果表明下60℃条件下实施例4组的含量下降平均值小于3％，实施例4’含量下降平均值大于70％；80℃条件下实施例4组的含量下降平均值小于8％，实施例4’组含量下降平均值大于80％。

2.2光照实验：

将实施例4和施例4’各一组，分别密封无色玻璃瓶中，光照射10d(强度3000lx)，每隔一定时间取样测定含量，10d时实施例4组的含量下降平均值小于3％，实施例4’组含量下降平均值大于70％。

2.3空气接触实验：

将实施例4和实施例4’各两组分别置上面具有1mm2孔棕色玻璃瓶中，于20℃恒温干燥箱中放置10d，取样测定含量，结果表明下此条件下实施例4组的含量下降平均值小于1％，实施例4’含量下降平均值大于20％。

Claims (10)

1.一种用于制备治疗哺乳动物眼部炎症的药物的组合物，由作为活性成分的一种维生素C或其衍生物、一种糖皮质激素、环糊精、一种或几种药学上可接受的可作用于眼部的药用辅料共同组成，所述糖皮质激素和/或维生素C衍生物为环糊精所包合。

2.如权利要求1中任一所述的药物组合物，其特征是维生素C衍生物为维生素C的酯、酯盐、醚或糖基化物。

3.如权利要求1-2中任一所述的药物组合物，其特征是环糊精为α环糊精及其衍生物，β环糊精及其衍生物，γ环糊精及其衍生物。

4.如权利要求1-3中任一所述的药物组合物，其特征是环糊精优选更优选2-羟丙基β环糊精，二羟基β环糊精，羟乙基β环糊精，3-羟丙基β环糊精。

5.如权利要求1-4中任一所述的药物组合物，其特征是所述的糖皮质激素为可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙醋酸酯、氟泼尼定醋酸酯、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、卤泼尼松醋酸酯、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲波尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松、曲安西龙中的一种化合物或其酯或其盐。

6.如权利要求1-5所述的药物组合物，其特征是所述的维生素C或其衍生物与糖皮质激素重量比为0.05至2∶1。

7.如权利要求1-6所述的药物组合物，其特征是所述的糖皮质激素为药物组合物的0.001％～2％，维生素C或其衍生物的用量为药物组合物的0.001％～0.5％。

8.如权利要求1-7所述的药物组合物，其特征是所述的糖皮质激素为药物组合物的0.01％～1.5％，维生素C或其衍生物与糖皮质激素的重量比为0.1至1∶1。

9.如权利要求1-8所述的药物组合物，其特征是所述的活性成分还可以含有抗生素或喹诺酮类抗菌药。

10.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征是所述的组合物可以制成滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂中的一种。