KR20140054002A

KR20140054002A - 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료하는 방법 및 이로 인해 재발 빈도를 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20140054002A
Application number: KR1020147002457A
Authority: KR
Inventors: 캄란 호세이니; 라일 보우맨
Original assignee: 인사이트 비젼 인코포레이티드
Priority date: 2011-06-29
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2014-05-08
Also published as: EP2726081A4; EP2726081A2; WO2013003731A2; JP2014518275A; WO2013003731A3; CA2840626A1; US20140142055A1

Abstract

환자에게서 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물을, 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이로 인해, 상기 방법은 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시킬 수 있다.

Description

재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료하는 방법 및 이로 인해 재발 빈도를 감소시키는 방법{METHODS OF TREATING RECURRENT MEIBOMIAN GLANDS DISORDER AND THEREBY DECREASING THE FREQUENCY OF RECURRENCE}

이 출원은 일반적으로 안구 질환을 치료하는 방법, 더 구체적으로는 재발성 눈꺼풀판샘 장애(recurrent meibomian gland disorder)를 치료함으로써 재발 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

안검판샘(tarsal gland)으로서도 알려져 있는 눈꺼풀판샘은 눈꺼풀 가장자리(eyelid rim)에 위치하는 기름층(meibum) 분비성 피지선이다. 이들 샘은 모두 상부 눈꺼풀에서 약 50개가 되고 하부에서는 약 25개가 된다. 기능장애성 눈꺼풀판샘은 기름층의 부족이 건조한 피부를 눈꺼풀로부터 탈락시킴에 따라 안구 질환, 예컨대 안구 건조 및 안검염을 초래하며, 이는 안구 감염의 기회를 증가시키게 된다. 눈꺼풀판샘이 염증을 나타내는 경우, (마이봄선염(meibomitis), 눈꺼풀판샘 기능장애 또는 후방안검염(posterior blepharitis)으로도 알려져 있는 증상), 이들은 진한 분비에 의해 점점 폐쇄된다. 폐쇄의 결과로서, 샘은 부을 수 있으며(swell), 상기 생성된 부기(swelling)는 콩다래끼(chalazion)로서 지칭된다. 폐쇄된 눈꺼풀판샘은 또한 박테리아 리파아제에 의해 분해될 수 있고, 이로 인해 자유 지방산을 형성시키게 되며, 이는 눈을 자극하고 때로는 점상각막병증(punctate keratopathy)을 초래한다.

기능장애성 눈꺼풀판샘에 의해 발생하는 통상적인 안구 장애는 비박테리아성 안검염이다. 안검염은 눈꺼풀 모서리의 염증을 그 특징으로 한다. 안검염은 눈 하나 또는 둘다에서 눈의 발적(redness), 및 눈꺼풀의 가려움과 자극을 초래할 수 있다. 안검염은 다양한 피부 증상, 예컨대 지루성 피부염, 장미증(rosacea) 및 습진과 함께 나타날 수 있다.

안검염은 2가지 주요 형태로 발생한다. 제 1 형태인 전방안검염(anterior blepharitis)은 속눈썹에 가까운 눈꺼풀의 외부 전방에 영향을 미친다. 전방안검염의 가장 통상적인 2가지 원인은 황색포도상구균(Staphylococcus) 박테리아 감염 및 지루성 피부염이다. 제 2 형태인 후방안검염은 안쪽 눈꺼풀에 영향을 미치며, 눈꺼풀판샘에서의 문제들에 의해 초래될 수 있다. 이 형태의 안검염을 통상적으로 초래하는 2가지 피부 장애는 여드름 장미증이며, 이는 피부의 발적와 염증 및 지루성 피부염을 유발시킨다.

안검염은 재발하는 경향이 강하며, 치료하지 않고서 방치하면, 결막염을 초래할 수 있고, 눈꺼풀이 일부 상황에서는 궤양을 발생시킬 수 있다. 이는 대부분 통상적으로는 비록 완치(cure)가 되지는 않지만 딱지(crust) 및 일부 박테리아 생명체를 제거하는 데 도움이 되는 철저한 위생 요법을 통하여 치료된다(treat).

앞서 논의된 바와 같이, 기능장애성 눈꺼풀판샘으로 인한 또 다른 통상적인 안구 장애는 콩다래끼의 형성이다. 국소 항생제 안약 또는 연고는 초기 급성 감염에 사용될 수 있지만, 콩다래끼를 치료하는 데에는 거의 소용이 없다. 이들이 계속적으로 확대되거나 또는 수개월 내에 해결하는 데 실패하는 경우, 더욱 작은 병터에게 코르티코스테로이드(corticosteroid)가 주입될 수 있고, 더욱 큰 병터에게는...

콩다래끼는 외과수술로 제거될 수 있다. 더욱 큰 콩다래끼의 절제는 꺼풀 주변의 가시적인 혈종(hematoma)을 초래할 수 있으며, 이는 3일 또는 4일 내에 없어질 것이지만 부기는 더 오랜 기간 동안 지속될 수 있다.

미국 특허 4,517,359 미국 특허 5,192,535

문헌 [S. Alvarez-Elcoro, MJ Enzler, "The macrolides: Erythromycin, clarithromycin, and azithromycin", Mayo Clinic Proceeding, 1999, 74: 613-634] 문헌 [RP Glaude et al., Antimicrob. Agents and Chemother., 1989, 33(3): 277-82]) 문헌 [AP Ball et al., J. Int. Med. Res., 1991, 19(6): 446-50; A. E. Girard et al., Antimicrob. Agents and Chemother., 1987, 31(12): 1948-1954]

따라서, 눈꺼풀판샘 장애의 빈도를 감소시키기 위한 개선된 치료법에 대한 요구가 존재한다. 본 개시내용은 이 요구를 충족시키며 또한 관련된 장점들을 제공한다.

하나의 측면에서, 환자에게서 재발성 눈꺼풀판샘 장애(recurring meibomian gland disorder)의 치료를 위한, 치료 효과량의 아잘라이드(azalide) 항생제 및 글루코코르티코이드(glucocorticoid)를 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키는 조성물의 용도가 제공된다.

다른 측면에서, 환자에게서 재발성 눈꺼풀판샘 장애의 치료용 조성물의 제조를 위한, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도로서, 상기 조성물은 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키는, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도가 제공된다.

또 다른 측면에서, 환자에게서 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물을, 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이로 인해 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 실시양태들에서, 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 앓는 환자는 아지트로마이신과 덱사메타손의 조합으로 치료된다. 다른 실시양태들에서, 환자에게서 눈꺼풀판샘 장애의 초기 발생은 아지트로마이신과 덱사메타손의 조합 이외의 요법으로 치료되었다.

상기 방법은 서방성 안과 담체 내의 아잘라이드 항생제와 글루코코르티코이드를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이 담체는 데포(depot)로부터 또는 데포를 통해 드롭(drop)으로 환자의 눈 또는 눈들에 투여될 수 있다. 상기 방법에서 눈꺼풀판샘 장애의 이전(previous) 발생 또는 발생들은 아지트로마이신과 글루코코르티코이드의 조합 이외의 요법으로 치료되었다. 글루코코르티코이드는 덱사메타손일 수 있고, 약 0.1 중량%로 존재할 수 있다. 상기 방법에 사용된 아잘라이드 항생제의 일례는 아지트로마이신이고, 이는 약 1.0 중량%로 존재할 수 있다. 재발성 눈꺼풀판샘 장애는 안검염으로서 나타날 수 있다.

또 다른 측면에서, 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료함으로써 상기 장애의 재발 빈도를 감소시키는 키트로서, 안과적으로 허용 가능한 지효성 비히클 중에 덱사메타손 약 0.1 중량% 및 아지트로마이신 약 1.0 중량%를 포함하는 조성물 및 상기 조성물의 사용 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.

또 다른 측면에서, 환자에게서 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키기 위한 조성물로서, 가교제 약 5 중량% 미만을 갖는 카복실-함유 중합체를 포함하는 안과적으로 허용 가능한 비히클 중에 덱사메타손 약 0.1 중량% 및 아지트로마이신 1.0 중량%를 포함하는 조성물이 제공된다.

상세한 설명

본 발명의 주제는, 부분적으로, 감염된 눈(들)에 서방성 안과 담체 비히클 내의 항생제와 글루코코르티코이드의 조합을 적용함으로써 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료하고 눈꺼풀판샘 장애(MGD)의 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 조합은 눈꺼풀판샘 장애와 연관된 임상 징후와 증상을 완화시키고 이들 장애의 재발 빈도를 감소시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이것은 항생제를 소염제와 조합하여 이용하는 표준 약제학적 개입(standard pharmaceutical intervention)과 대조적인 것이다. 당업계에 공지되어 있는 이러한 제형의 예로는 TOBRADEX(등록상표)(0.3 % 토브라마이신(tobramycin) 및 덱사메타손 알코올), CORTISPORIN(등록상표)(히드로코르티손(hydrocortisone)을 갖는 네오마이신(neomycin) 또는 폴리믹신(polymyxin) B(10,000 유닛)), Maxitrol(덱사메타손을 갖는 네오마이신 또는 폴리믹신 B(10,000 유닛)), BLEPHAMIDE(등록상표)(10 % 설프아세트아미드 및 프레드니솔론(prednisolone) 아세테이트) 및 VASOCIDIN(등록상표)(100 ㎎/mL의 설프아세트아미드 및 프레드니솔론 인산 나트륨)이 있으며, 이들 모두는 상대적으로 높은 용량의 항박테리아제를 사용한다. 상기 항생제의 개수와 연관된 원하지 않는 부작용에 덧붙여, 약제-내성 박테리아 균주의 개발에 대한 증가된 관심은, 이러한 넓은 스펙트럼 항생제를 사용하지 않는 새로운 치료 요법들의 개발을 위한 추진력을 제공한다. 안검염, 안구 건조 및 콩다래끼와 같은 눈꺼풀판샘 장애를 치료하기 위한 이들 항생제에 대한 감소된 의존도의 필요성이 본 발명의 개시내용에 의해 충족된다.

따라서, 일 실시양태에서, 대상의 눈에 안과적으로 허용 가능한 비히클 내의 효과량의 활성 성분들을 투여하는 것을 포함하는, 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 활성 성분은 필수적으로 항박테리아제 및 글루코코르티코이드로 이루어지며, 안과적으로 허용 가능한 비히클은 눈의 눈물 유체와 혼합될 때 상기 활성 성분의 지속적 방출을 제공하는 수성 중합체 현탁액을 포함한다. 수성 중합체 현탁액은 가교제 약 5 중량% 미만을 갖는 카복실-함유 중합체를 포함하고, 약 1,000 내지 약 30,000 센티포이즈(centipoise)의 점도를 갖는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "눈꺼풀판샘 장애"는 안검염, 안구 건조, 콩다래끼, 및 눈꺼풀판샘의 폐색을 특징으로 하는 모든 유형의 안구 질환을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "대상의 눈에 투여하는"은 눈에 직접 눈 드롭의 형태로 및/또는 눈꺼풀 모서리에서 안과적으로 허용 가능한 비히클 중의 활성 성분들을 투여하는 것을 의미하며, 이러한 투여 기술은 당업자에게 익숙한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "효과량"은 눈꺼풀판샘 장애의 치료와 관련하여 사용되는 경우 MGD의 치료 및/또는 MGD의 예방에 사용되는 항박테리아제와 글루코코르티코이드의 양을 한정하고 하는 것이다. 이들 양은 MGD의 재발 또는 빈도를 감소시키는 목표를 달성할 것이다. 효과량은 일 실시양태에서 약 15 내지 25 μl를 포함하며, 다른 실시양태에서 약 1 내지 4 용량의 "효과량"은 매일 1회, 매일 2회, 매일 3회 등의 투여 요법을 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 바와 같이, "안과적으로 허용 가능한 비히클"은, 항생제 단독 또는 글루코코르티코이드 단독의 통상적인 치료와 비교하여, MGD의 재발을 감소시키기 위해 활성 성분의 전달을 허용하는 것이다. 안과적으로 허용 가능한 비히클은 적절한 안압을 유지하고, 등장성, 약간의 저장성(hypotonic) 또는 약간의 고장성(hypertonic)인 용액을 제공할 수 있는 것이다. 이러한 조건을 유지하기 위하여, 다가 알코올, 예컨대 글리세롤, 만니톨, 소르비톨 또는 프로필렌 글리콜과 같은 다양한 비이온성 삼투압-조정 화합물을 포함할 수 있다. 다르게는, 삼투압-조정 화합물은 염화나트륨 또는 염화칼륨과 같은 이온성 염을 포함할 수 있다. 안과적으로 허용 가능한 비히클은 또한 약 5.5 내지 6.5일 수 있는 허용 가능한 pH로 조정하도록 완충액을 포함할 수 있다. 이러한 완충액 시스템은 예컨대 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액, 보레이트 완충액 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정의 유용한 완충액 성분들로는 시트르산/소듐 시트레이트, 붕산, 소듐 보레이트, 소듐 포스페이트, 예컨대 일, 이- 및 삼-염기성 포스페이트, 예컨대 소듐 포스페이트 일염기성 모노하이드레이트 및 소듐 포스페이트 이염기성 헵타하이드레이트, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용 가능한 완충액 성분들은, 안과 제형에 허용 가능한 pH가 구비되도록 안과 제형의 pH를 유지하는 데 이용될 수 있으며, 상기 완충 성분들은 단지 이러한 완충 성분들의 예일 뿐이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 안검염을 치료하기에 "충분한 기간"은, 대상의 눈에서 MGD와 연관된 임상적 징후 및 증상을 완전하게 해결하고/하거나 대상의 눈에서 MGD와 연관된 임상적 징후 및 증상의 재발을 감소시키기에 충분한 시간을 의미한다. 이러한 시간의 양은 예컨대 MGD의 임상적 징후 또는 증상에서의 박멸 및/또는 감소를 평가함으로써 그 대상은 더 이상 그의 쇠약 효과(debilitating effect)들을 겪지 않는 것으로 평가될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "안검염의 임상적 징후 또는 증상"은 눈꺼풀의 발적, 눈꺼풀 부기, 눈꺼풀 파편(debris), 및 눈꺼풀 자극의 임상적 증상을 포함한다. 조합 치료의 효능을 평가하기 위해 본원에서는 2가지 주요 효능 종점(efficacy endpoint)을 사용하였다. 두 종점은 눈꺼풀 발적의 임상적 징후(0-3), 눈꺼풀 부기의 임상적 징후(0-3), 및 눈꺼풀 파편의 임상적 징후(0-3), 그리고 눈꺼풀 자극의 임상적 증상(0-3)의 종합 점수(0-12)를 기초로 한다.

첫 번째 주요 효능 종점은 충분한 시간 후에 징후와 증상의 "완전한 임상적 해결"(0점)이다. 두 번째 주요 효능 종점은 충분한 시간에 의한 임상적 징후와 증상의 재발이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "재발"은 첫 번째 주요 종점 이후 시간의 ≥ 4 충분한 기간의 점수로 정의되며(연구 눈에서의 임상적 해결), 눈꺼풀 발적에 대한 1의 점수 및 눈꺼풀 자극에 대한 1의 점수를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 재발은 오직 첫 번째 주요 효능 종점에서 임상적 해결에 도달하는 사람들에 대해서만 평가될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "두 번째 효능 변수"는 임상 징후와 증상의 재발 또는 악화 시간, 재발 또는 악화의 위중도, 개인 징후와 증상, 연구자의 글로벌 효능 평가(Investigator's Global Efficacy Rating) 및 QOL 질문지(QOL Questionnaire)를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "안과적으로 허용 가능한 염"은, 활성 성분 자체와 그리고 안과적으로 허용 가능한 비히클의 성분들과 호환될 뿐만 아니라, 눈에 대해 해로운 효과를 나타내지 않는 것들을 포함할 것이다. 활성 성분 글루코코르티코이드의 염 또는 쯔비터이온 형태는 물 또는 오일-가용성 또는 분산성일 수 있다. 염은 글루코코르티코이드의 최종 분리와 정제 동안 제조될 수 있거나, 또는 별도로 적합한 산 또는 염기와 적절한 글루코코르티코이드 제형의 pH를 조정함으로써 제조될 수 있다.

다른 측면은 MGD의 재발을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분의 효과량은 MGD의 재발을 감소시키는 데 사용된 양이다. 이들 양은 MGD의 재발을 감소시키는 목표를 달성할 것입니다. 효과량은 항생제의 용량당 약 0.1 % 내지 2 % 및 글루코코르티코이드 용량당 약 0.025 % 내지 0.2 %를 포함한다. 효과량은 이들 사이의 모든 값 및 그의 분수, 예컨대 용량당 약 15 μl 내지 약 50 μl를 포함한다. 효과량은 매일 1회, 매일 2회, 매일 3회 또는 매일 임의의 회수로 투여될 수 있으며, 의사와 상의하여 결정될 수 있다. 효과량은 눈 드롭 형태의 용액으로서 또는 활성 성분의 용액을 약 0.05 내지 약 0.50 중량%의 데포로서 투여될 수 있으며, 예컨대 0.05 %, 0.06 %, 0.07 %, 0.08 %, 0.09 %, 0.10 %, 0.11 %, 0.12 %, 0.13 %, 0.14 %, 0.15 %, 0.16 %, 0.17 %, 0.18 %, 0.19 %, 0.20 %, 0.25 %, 0.30 %, 0.35 %, 0.40 %, 0.45 % 및 약 0.50 %, 및 이들 사이의 모든 값들 및 그의 분수들을 포함한다.

일부 실시양태에서, 활성 성분은 필수적으로 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드로 이루어진다. 아잘라이드 항생제는 마크로라이드(macrolide) 고리에 질소를 포함하는 마크로라이드 항생제의 클래스이다. 상기 질소는 독특한 약동학적 성질을 부여하고, 분자의 더 큰 안정성과 연관되어 있다. 이러한 아잘라이드 중 하나는 항생제 아지트로마이신이다. 아지트로마이신(미국 특허 4,517,359)은 마크로라이드 클래스에 속하는 잘 알려진 항생제이다(여기서, 에리트로마이신은 전구체이다). 구조적 유사성에도 불구하고, 아지트로마이신은 아잘라이드로서 알려진 새로운 클래스의 항생제에 포함되는 것과 같이, 마크로라이드 클래스 내에서 독특한 것으로 간주될 수 있다. 특히, 아지트로마이신의 구체적인 특성으로 인하여, 이 분자는 그의 전구체 에리트로마이신보다 더 안정적이고 내성적이고 효과적이게 된다(문헌 [S. Alvarez-Elcoro, MJ Enzler, "The macrolides: Erythromycin, clarithromycin, and azithromycin", Mayo Clinic Proceeding, 1999, 74: 613-634]).

아지트로마이신은, 그람 양성 생명체에 대하여 동일한 효과를 유지하면서, 심지어 다른 마크로라이드에 비해, 특정 그람 음성 생명체에 대한 우수한 항박테리아 활성을 나타낸다. 더욱이, 아지트로마이신은 경구 투여 후 특정 조직 내로 광범위한 세포 내 분포를 갖는다(문헌 [RP Glaude et al., Antimicrob. Agents and Chemother., 1989, 33(3): 277-82]). 아지트로마이신의 연장된 반감기는 호흡 기관, 피부 및 연한 조직의 감염에 대하여 매일 1회 투여가 크게 적합하게 한다(문헌 [AP Ball et al., J. Int. Med. Res., 1991, 19(6): 446-50; A. E. Girard et al., Antimicrob. Agents and Chemother., 1987, 31(12): 1948-1954]).

글루코코르티코이드는 강력한 소염제이며, 종종 염증의 근본적인 원인에 대하여 독립적으로 성공적으로 투여될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고서, 글루코코르티코이드 1차 항염증 메커니즘은 리포코르틴-1(lipocortin-1)(아넥신-1) 합성과 관련되어 있는 것으로 보고된다. 리포코르틴-1은 포스포리파제 A2를 억제시키고, 이로 인해 에이코사노이드(eicosanoid) 생성이 차단되며, 다양한 백혈구 염증 발생을 억제시킨다. 또한, 글루코코르티코이드는 사이클로옥시게나제, 예컨대 COX-1 및 COX-2를 억제시키는 것으로 나타났다.

글루코코르티코이드는 세포 내 글루코코르티코이드 수용체(cytosolic glucocorticoid receptor)(GR)에 결합함으로써 항염증 효과를 시작할 수 있다. GR 결합 후, 수용체-리간드 복합체는 세포 핵으로 전위되며, 여기서 이는 표적 유전자의 프로모터 영역에서 글루코코르티코이드 반응 요소(glucocorticoid response element)(GRE)에 결합할 수 있다. 이들 상향-조절된(up regulated) 유전자에 의해 인코딩된 단백질은, 예컨대 앞서 설명된 바와 같이 리포코르틴에 의해 매개된 항염증 효과를 포함하는 광범위한 효과를 갖는다. 또한, 글루코코르티코이드는 전사억제(transrepression)의 메커니즘에 의해 염증성 유전자의 전사를 감소시킬 수 있다. 따라서, 안검염과 연관된 염증은 글루코코르티코이드 치료에 의해 완화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 활성 성분으로는 아지트로마이신 및 글루코코르티코이드, 예컨대, 히드로코르티손(hydrocortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 베타메타손(betamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 베클로메타손(beclomethasone), 플루오로메톨론(Fluorometholone) 및 이들의 조합이 있다. 안검염을 치료하는 데 유용한 다른 글루코코르티코이드로는 예컨대 21-아세톡시프레그네놀론(21-acetoxypregnenolone), 알클로메타손(alclometasone), 알게스톤(algestone), 암시노나이드(amcinonide), 부데소나이드(budesonide), 클로로프레드니손(chloroprednisone), 클로베타솔(clobetasol), 클로베타손(clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 클로프레드놀(cloprednol), 코르티코스테론(corticosterone), 코르티손(cortisone), 코르티바졸(cortivazol), 데플라자코르트(deflazacort), 데소나이드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 디플로라손(diflorasone), 디플루코르톨론(diflucortolone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 에녹솔론(enoxolone), 플루아자코르트(fluazacort), 플루클로로나이드(flucloronide), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루페롤론 아세테이트(fluperolone acetate), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 포르모코르탈(formocortal), 할시노나이드(halcinonide), 할로베타솔 프로피오네이트(halobetasol propionate), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈 아세테이트(halopredone acetate), 히드로코르타르네이트(hydrocortarnate), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 마지프레돈(mazipredone), 메드리손(medrysone), 메프레드니손(meprednisone), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 파라메타손(paramethasone), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트(prednisolone 25-diethylamino-acetate), 프레드니솔론 소듐 포스페이트(prednisolone sodium phosphate), 프레드니발(prednival), 프레드닐리덴(prednylidene), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 베네토나이드(triamcinolone benetonide), 트리암시놀론 헥사세토나이드(triamcinolone hexacetonide), 이들의 안과적으로 허용 가능한 염, 이들의 조합, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일 실시양태에서, 글루코코르티코이드로는 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메드리손(medrysone), 트리암시놀론(triamcinolone), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 이들의 안과적으로 허용 가능한 염, 이들의 조합, 및 이들의 혼합물이 포함된다.

아지트로마이신 및 덱사메타손을 사용하는 MGD의 치료 효과, 특히 서방성 안과적으로 허용 가능한 담체의 도움을 갖는 효과는 하기 실시예에 제시된다. 다양한 실시양태에 따라, 덱사메타손은 예컨대 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손 (알코올), 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 디메틸부티레이트, 덱사메타손 트리메틸아세테이트, 덱사메타손 디프로피오네이트, 덱사메타손 아세푸레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 안과적으로 허용 가능한 비히클은 시간 경과에 따라 약물을 방출하는 겔 또는 액체 드롭을 제공하도록 불용성 중합체를 사용한다. 중합체는, 가교결합된 카르복시-함유 중합체의 현탁액의 총 중량을 기준으로, 일부 실시양태에서 약 0.1 내지 약 6.5 %, 다른 실시양태에서 약 1.0 내지 약 1.3 중량%이다. 적합한 카복시-함유 중합체는 본원에 참고로 인용되는 데이비스(Davis) 등의 미국 특허 5,192,535에 기재되어 있다. 이들 중합체 담체는 가볍게 가교결합된 카복시-함유 중합체(예컨대, 폴리카보필(polycarbophil) 또는 CARBOPOLS(등록상표)), 덱스트란, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 기타 중합체 완화제(demulcent), 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드 겔 및 GELRITE(등록상표)가 포함된다. 일부 실시양태에서, 안과적으로 허용 가능한 비히클은 상품명 DuraSite(등록상표)로 알려진 카복시-함유 중합체 시스템이다. Durasite는 약물을 제어된 속도로 방출하는 지효성 국소 안과 전달 시스템이다.

일부 실시양태에 따라, 지효성 국소 안과적으로 허용 가능한 담체는, 하나 이상의 카르복실기-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체와 가교제 약 5 중량% 미만을 중합하여 제조된 카복실-함유 중합체를 현탁액의 총 중량 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 6.5 중량% 함유하는, 약 3 내지 약 6.5의 pH 및 약 10 내지 약 400 mOsM의 삼투압에서의 수성 현탁액을 포함하며, 여기서 이러한 단량체의 중량%는 중합된 단량체들의 총 중량에 기초한 것이다. 현탁액은 약 1,000 내지 약 30,000 센티포이즈의 초기 점도를 갖고, 상기 초기 점도에서 드롭 형태로 눈에 투여될 수 있다. 중합체는 등가 구체 직경이 약 50 μm 이하, 바람직하게는 약 30 μm 이하의 평균 입자 크기를 갖는다. 이는, 비록 더 낮은 pH 현탁액을 눈의 더 높은 pH 눈물 유체와 접촉시킴에 따라 현탁액을 드롭 형태로 투여 가능하지만, 현탁액이 본래 드롭 형태로 투여되는 현탁액의 점도보다 실질적으로 큰 점도까지 급속하게 겔화되는 정도까지 가볍게 가교 결합된다. 따라서, 생성되는 더욱 점성인 겔은 내부에 함유된 약제를 지속적인 방식으로 방출하도록 오랜 시간 동안 눈에 남아 있을 수 있다.

중합체는 일 실시양태에서 하나 이상의 카르복실-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체 적어도 약 50 중량%, 다른 실시양태에서 적어도 약 90 중량%로부터 제조된다. 중합체는, 등가 구체 직경이 일 실시양태에서 50 μm 이하이고 다른 실시양태에서 약 30 μm 이하인 입자 크기로, 아크릴산과 비-폴리알케닐 폴리에테르 이작용성 가교제를 현탁액 또는 에멀젼 중합시킴으로써 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 가교제는 디비닐 글리콜이다. 다른 실시양태에서, 카복실-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체 약 40 중량% 이하를 생리적으로 및 안과적으로(ophthamologically) 무해한 치환기들만이 오직 함유된 하나 이상의 비-카복실-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체에 의해 대체할 수 있다.

삼투압은 일부 실시양태에서 생리적으로 및 안과적으로 허용 가능한 염을 현탁액의 총 중량 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 사용하여 달성된다. 염의 예로는 염화칼륨 및 염화나트륨이 있다.

일부 실시양태에서, 상기 현탁액은 눈에 드롭 형태로 투여하기 위하여 1,000 내지 약 30,000 센티포이즈의 원하는 점도로 제조 및 포장된다. 하나의 예시적인 약물 전달 방법에 있어서, 활성 성분(들)을 함유하는 상기 현탁액은, 투여된 현탁액의 반응을 유발시키도록 초기 점도에서 드롭 형태로 눈에 투여된다. 눈의 더 높은 pH 눈물 유체와 접촉시, 현탁액은 동일 장소에서(in situ) 실질적으로 더 큰 점도까지 급속하게 겔화한다. 이러한 더 점성인 겔은 오랜 시간 동안 눈에 남아 있어서, 동일 장소에서 형성하는 겔 내에 포획된 활성 성분(들)을 지속적인 방식으로 방출한다.

수성 현탁액은 상기 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 6.5 중량%, 다른 실시양태에서 약 0.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 가볍게 가교결합된 중합체를 함유할 수 있다. 이들은, 순수한 멸균수, 바람직하게는 생리적으로 또는 안과적으로 유해한 성분들을 갖지 않는 탈이온수 또는 증류수를 사용하여 제조될 수 있으며, 생리적으로 또는 안과적으로 허용 가능한 pH 조정 산, 염기 또는 완충액, 예컨대 아세트산, 보르산, 시트르산, 젖산, 인산, 염산 등과 같은 산, 소듐 히드록시드, 소듐 포스페이트, 소듐 보레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 락테이트, 트로메타민, THAM(트리스히드록시메틸아미노메탄) 등과 같은 염기, 및 염 및 완충액, 예컨대 시트레이트/덱스트로즈, 소듐 비카보네이트, 암모늄 클로라이드 및 상기 산 및 염기의 혼합물을 사용하여 약 3.0 내지 약 6.5, 다른 실시양태에서 약 4.0 내지 약 6.0의 pH로 조정될 것이다.

수성 현탁액을 제형화하는 경우, 그의 삼투압은 적절한 양의 생리적으로 및 안과적으로 허용 가능한 염을 사용하여, 약 10 milliosmolar(mOsM) 내지 약 400 mOsM, 바람직하게는 약 100 mOsM 내지 약 250 mOsM로 조정될 것이다. 염화나트륨은 생리적 유체(physiologic fluid)에 근접하게 되도록(approximate) 사용될 수 있으며, 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 다른 실시양태에서 약 0.05 중량% 내지 0.45 중량%의 염화나트륨의 양은 전술된 범위 내의 몰랄삼투압농도(osmolality)를 제공할 것이다. 하나 이상의 염의 등가량은 칼륨, 암모늄 등과 같은 양이온, 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트, 비설파이트 등과 같은 음이온으로 제조된 염, 예컨대 염화칼륨, 소듐 티오설페이트, 소듐 비설파이트, 암모늄 설페이트 등은 염화나트륨에 덧붙여 또는 이를 대신하여 사용하여서 전술된 범위 내의 몰랄삼투압농도를 달성할 수 있다.

가볍게 가교결합된 중합체 입자의 양, pH, 및 전술된 범위 내에서 선택된 삼투압은, 서로에 대하여, 그리고, 25번 스핀들, 및 12rpm에서 13R 소형 샘플 어댑터가 장착된 브룩필드 디지털 LVT 점도계(Brookfield Digital LVT Viscometer)를 사용하여 실온(약 25 ℃)에서 측정시, 약 1,000 내지 약 30,000 센티포이즈, 다른 실시양태에서 약 5,000 내지 약 20,000 센티포이즈의 점도를 갖는 수성 현탁액을 제공하는 가교결합의 정도로 상관될 수 있다. 이러한 매개변수들의 상관관계는, 앞서 측정되는 바와 같이, 관찰되는 pH에 의존하여 예컨대 pH의 점도 곡선으로부터, 현탁액이 약 30,000 내지 약 100,000 센티포이즈, 예컨대 약 200,000 내지 약 300,000 센티포이즈로 예측된 점도를 갖는 겔을 수득하도록 눈물 유체와의 접촉에 따라 겔화하도록 한다. 이 효과는 세트 캐스트(set cast)로서 눈에 더욱 점성인 드롭을 관찰함으로써 알 수 있다. 세팅 후의 캐스트는 쉽게 제거될 수 있다.

수성 현탁액에 의해 전달된 유체 눈 드롭으로부터의 점성 겔은 약 2 내지 약 12 시간, 예컨대 약 3 내지 약 6 시간인 눈에서의 체류시간을 갖는다. 이들 안과적으로 허용 가능한 비히클 내에 함유된 활성 성분들은, 존재할 수 있는 안구 표면과 호환적인 이온 교환 수지와 같은 임의의 약제 전달 애주번트(adjuvant) 뿐만 아니라, 활성 성분 자체 및 그의 물리적 형태, 약물 적재의 정도 및 시스템의 pH과 같은 요인들에 의존하는 속도로 겔로부터 방출될 수 있다. 플루오로메톨론에서, 예컨대 수양액(aqueous humor) 중에 함유된 플루오로메톨론에 의한 측정에 의해 4 시간 초과인 토끼 눈에서의 방출 속도가 관찰되었다.

조성물은 임의의 여러 가지 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분(들), 가볍게 가교결합된 중합체 입자 및 삼투압-조정 염은, 건조 형태로 미리 블렌딩될 수 있고(preblend), 물의 전부 또는 일부에 첨가될 수 있고, 가시적 중합체 응집체의 부재에 의해 입증되는 분명한 중합체 분산이 완료될 때까지 격렬하게 교반될 수 있다. 그 다음, 충분한 pH 조정제가 원하는 pH에 도달하도록 점진적으로 첨가되고, 이 시점에서 필요하다면 100 % 화학 중량에 도달되도록 더 많은 물이 첨가될 수 있다. 또 다른 편리한 방법은, 최종 물 부피의 약 95 %까지 약제를 첨가하고, 용액을 포화하기에 충분한 시간 동안 교반하는 것을 수반한다. 용액 포화는 공지된 방법, 예컨대 분광 광도계(spectrophotometer)를 사용하여 결정될 수 있다. 가볍게 가교결합된 고분자 입자 및 몰랄삼투압농도-조정 염은 우선 건조 형태로 블렌딩한 후, 약제-포화된 현탁액에 첨가되고, 분명한 중합체 수화가 완료될 때까지 교반된다. 원하는 pH에 도달하기에 충분한 pH 조정제의 증분적 첨가 후, 현탁액이 100 % 화학 중량이 되도록 나머지 물이 교반하면서 첨가된다.

이들 수성 현탁액은 방부제-부재의 단일-용량 재밀폐 불가능 용기(preservative-free, single-dose non-reclosable container) 내에 포장될 수 있다. 이로 인해, 활성 성분의 단일 용량이 일시에 눈에 하나의 드롭으로 전달되게 허용되며, 용기는 사용 후 폐기된다. 수은 방부제를 함유하는 안과 약제로부터 특히 발생하는 것으로 관찰된 바, 이러한 용기는 각막 상피 세포의 방부제-관련 자극과 감지의 가능성을 제거한다. 특히 수성 현탁액의 비교적 낮은 점도는 필요에 따라 매일 수회로 눈에 드롭으로 일정하고 정확한 용량이 투여되기 때문에, 원하는 경우 다용량 용기도 또한 사용될 수 있다.

방부제가 포함되는 비히클에서, 적합한 방부제로는 클로로부탄올, 폴리콰트(Polyquat), 벤즈코늄 클로라이드, 세틸 브로마이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤질 브로마이드, EDTA, 페닐머큐리 나이트레이트, 페닐머큐리 아세테이트, 티메로살(thimerosal), 메르티올레이트(merthiolate), 아세테이트 및 페닐머큐리 보레이트, 클로르헥시딘, 폴리믹신 B 설페이트, 메틸 및 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 4차 암모늄 클로라이드, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트, 소르빈산 및 소듐 퍼보레이트가 있다. 특정 실시양태에서, 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 방부제는 약 0.001 내지 약 0.005 중량%의 범위로 존재한다. 방부제는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005 및 이 양들 사이의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 주제는 살균 성분의 사용에 있어 실질적인 감소의 이점을 갖는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 개시내용은 일 실시양태에서 살균 활성을 갖는 방부제 0.01 % 미만, 다른 실시양태에서 약 0.009 %, 0.008 %, 0.007 %, 0.006 %, 0.005 %, 0.004 %, 0.003 %, 0.002 % 또는 0.001 % 미만을 갖는 안과적으로 허용 가능한 비히클을 제공한다.

일부 실시양태에서, 안과적으로 허용 가능한 비히클은 습윤제(wetting agent)를 포함한다. 이러한 제제는 달리 주로 수성 환경에서 활성 성분을 분포시키는 데 유용할 수 있다. 이러한 습윤제는 예컨대 폴록사머(Poloxamer) 407, 폴리에틸렌 글리콜의 2개의 친수성 블록에 의해 플랭크된(flank) 폴리프로필렌 글리콜의 중심 소수성 블록으로 이루어지는 트리블록 공중합체를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 습윤제는 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 글리세린, 만니톨, 폴리비닐 알코올 및 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 안과적으로 허용 가능한 비히클은 비히클의 점도를 변조하는 증점제 또는 점조제(viscosfier)를 포함할 수 있다. 이들은 비제한적으로 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드 및 키토산을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 주제는, 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료함으로써 상기 장애의 재발 빈도를 감소시키는 키트로서, (a) 본원에서 상세하게 기재된 바와 같이 서서히 방출할 수 있는 안과적으로 허용 가능한 비히클 중에 덱사메타손 약 0.1 중량% 및 아지트로마이신 약 1.0 중량%를 포함하는 조성물 및 (b) 상기 (a) 조성물의 사용 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 상기 키트는 상기 조성물을 투여하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 수단은 병, 점적기(dropper), 컵, 특수 눈 세척 장치, 젖은 수건이나 스폰지를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 세정 장치(예를 들면, 타월, 패드, 천, 브러쉬, 스폰지 등) 및/또는 세정 용액(예를 들면, 정제수, 세제 용액, 붕산 용액 등)을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 안구 영역은 본 발명의 주제의 조성물의 투여 전에 세정된다.

조성물은 단일 용량 투여를 위해 예컨대 병, 항아리, 앰플, 튜브, 주사기, 봉투, 용기, 바이알(vial) 등으로 포장될 수 있다. 조성물이 개별 포장되는 경우, 일부 실시양태에서, 조성물은 방부제를 포함하지 않는다. 다르게는, 조성물은 다수의 유닛을 보유할 수 있는 패키지에 예컨대 이형 가능한 유리 또는 플라스틱 패키지에 함유될 수 있다. 일부 키트에서, 조성물의 성분들은 그의 사용 직전에 함께 혼합된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트의 조성물의 하나 이상의 건조한 성분들은 개별 용기, 예컨대 플라스틱 병 내에 포장된 후, 사용하기 직전에 조성물의 액체 성분들 중 하나 이상과 혼합된다. 선택적으로, 키트는 대상에게 조성물을 전달 또는 투여하기 위한 점적기(dropper) 또는 다른 장치를 포함할 수 있다.

이 키트는 조성물 사용에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 지침서는, 인간 적용에 관한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영하고 있는, 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 소정의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 조성물의 사용에 대한 정보, 또는 예컨대 방법의 사용에 대한 정보를 제공하는 미리 기록된 미디어 디바이스를 추가로 포함한다.

키트는 또한 상기 키트의 성분들을 저장하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 용기는 예컨대 백(bag), 박스, 봉투(envelope) 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 용기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 각 성분을 수용할 만큼 충분히 크다. 그러나, 일부 경우에서, 오직 일부 성분만을 운반하기에 충분한 크기의 더 작은 용기를 갖는 것이 바람직할 수 있다.

이는 다양한 실시양태들의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는 수정이 또한 본원에 제공된 정의 내에 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 하기 실시예들은 예시적인 것이지 제한적인 것으로 의도되지 않는다.

실시예

하기 실시예는, 재발성 MGD의 치료 방법에 유용한, 1.0 % 아지트로마이신 및 0.1 % 덱사메타손을 갖는 조성물을 제시한다.

하기 표 1은 예시적인 안과적으로 허용 가능한 비히클 내의 아지트로마이신 1.0 % 및 글루코코르티코이드 덱사메타손 0.1 %의 예시적인 제형을 제공한다.

성분	농도(% W/W)
아지트로마이신	1.0
덱사메타손, USP	0.10
만니톨, USP	1.0
무수 시트르산, USP	0.20
소듐 시트레이트 이수화물, USP	0.14
폴록사머 407, NF	0.20
벤즈알코늄 클로라이드, NF	0.003
폴리카보필, USP	0.90
염화나트륨, USP	0.45
에데테이트 디소듐 이수화물, USP	0.10
수산화나트륨, 2N	pH 6.3으로 조정
주입용 물, USP	100%까지의 적정량

이 실시예에서, 이전에 아지트로마이신과 덱사메타손의 조합 이외의 요법으로 눈꺼풀판샘 장애를 치료하거나, 또는 초기 발생에 대한 치료를 받지 못한, 임상적으로 진단된 안검염의 재발을 앓은 대상은, 비히클 내의 아지트로마이신과 덱사메타손 제형; 비히클 내의 아지트로마이신 단독, 비히클 내의 덱사메타손 단독 및 비히클 단독으로 치료될 것이다.

정보가 제공된 동의(informed consent), 인구통계학적 정보(demographic information), 및 눈의 초기 시험이 수행될 것이고, 적어도 하나의 눈에서 하기 징후 및/또는 증상에 대하여 앞서 기재된 바와 같이 5의 최소 조합된 점수를 갖는 대상들이 선택될 것이다: 눈꺼풀 발적, 눈꺼풀 부기, 눈꺼풀 파편 및 눈꺼풀 자극. 또한, 눈은 눈꺼풀 발적에 대해 최소 1의 점수 및 눈꺼풀 자극에 대해 최소 1의 점수를 갖는 것이 요구될 것이다.

대상에 대한 선택 후, 14일 동안, 안검염의 임상적으로 진단된 재발을 앓는 일부 선택된 대상들은 비히클 내의 아지트로마이신과 덱사메타손 제형; 비히클 내의 아지트로마이신 단독, 비히클 내의 덱사메타손 단독 또는 비히클 단독으로 치료될 것이다. 15일에 징후와 증상에서의 임상적 해결(0점) 또는 개선에 도달하지 못한 대상들은 연구를 종료할 것이다.

대상들은 눈꺼풀 발적, 눈꺼풀 부기, 눈꺼풀 파편 및 눈꺼풀 자극을 포함하는 MGD의 증상들의 임의의 재발에 대해 15일 후 평가될 것입니다. 본원에 사용되는 바와 같이, 재발은 연구 눈에서 15일로부터 ≥4의 점수이며, 눈꺼풀 발적에 대해 1의 점수 및 눈꺼풀 자극에 대해 1의 점수를 포함한다. 재발은 오직 15일에 임상적 해결에 도달하는 이들에 대해서만 평가될 것이다.

모든 효능 분석은, 무작위로 선별된 모든 대상들로서 한정되는, 치료의향집단(Intent-to-Treat population)에 대해 실시될 것이다. 추가 효능 분석은, 유의적 프로토콜 편차가 없이 IMP의 적어도 하나의 용량을 수용한 모든 대상들로서 한정되는, 계획순응집단(Per Protocol population)에 대해 실시될 수 있다. IMP의 적어도 하나의 용량을 수용한 모든 대상들로서 한정되는, 안전 집단(Safety population)이 모든 안전 분석에 대해 이용될 것이다. 주요 및 보조 효능 분석은 오직 연구 눈으로부터의 데이터만을 사용할 것이다. 추가 분석은 동료의 눈으로부터의 데이터를 심사할 수 있다. 안전 분석은 치료된 눈(들)으로부터의 데이터를 포함할 것이다.

첫 번째 주요 효능 분석은 그룹에서 비히클 제형 내의 조합 아지트로마이신-덱사메타손과 아지트로마이신 단독 사이에서 15일자 징후와 증상의 임상적 해결의 발생(incidence of clinical resolution)을 비교한다. 두 번째 주요 효능 분석은 비히클 제형 내의 조합 아지트로마이신-덱사메타손과 비히클 그룹 내의 아지트로마이신 단독 사이에서 6개월까지의 임상적 징후와 증상의 재발 발생을 비교한다. 두 번째 주요 효능 분석은 오직 15일에 징후와 증상의 임상적 해결의 종점에 대해 비히클에 우수한 것으로 입증된 경우에만 수행된다. 0.05의 알파를 갖는 양측 카이-제곱 시험(Two-sided chi-square test)이 비교 둘다에 사용될 것이다. 적절하다면, 상기 카이-제곱 시험은 지층(strata)으로서 조사 부위를 사용하는 피셔 이그젝트 시험(Fisher's exact test) 또는 코크란-만텔-핸젤 시험(Kochran-Mantel-Haenszel test)으로 대체될 수 있다. 누락 데이터는 최종관측 선행대체(Last Observation Carried Forward)(LOCF) 방법을 사용하여 전가되었다(impute).

추가 효능 분석은 임상적 징후와 증상의 재발 또는 악화까지의 시간을 포함한다. 그룹들 간의 비교는 카플란-마이어 분석(Kaplan-Meier analysis)으로부터의 로그-랭크 시험(Log-Rank Test)을 사용하여 실시될 것이다. 또한, 치료 그룹들은 임상적 징후와 증상의 재발 또는 악화의 위중도에 대해 비교될 수 있다. 이는 t-시험(t-test)으로 수행될 것이다. 치료 그룹들 사이의 비교는 또한 연구 전반에 걸쳐 연구자의 글로벌 효능 평가(Investigator's Global Efficacy Rating)에 대해 실시될 것이다. 윌콕슨 순위 합계 시험(Wilcoxon Rank Sum test)은 다양한 시점에서의 비교를 시험하는 데 사용될 것이다. 개별 징후와 증상에 대한 "기준에서의 변화(change from baseline)"의 분석은 t-시험으로 수행될 것이다. 15일에 0 초과의 점수를 갖는 대상들에 대한 임상적 징후와 증상의 악화(≥ 4 증가)의 발생, 타이밍(timing) 및 정도가 또한 분석될 수 있다. ISV-502와 비히클 사이의 비교 및 0.1 % 덱사메타손과 비히클 사이의 비교가 또한 수행될 수 있다.

계획순응(Per Protocol) 대상들 중의 감도 분석은 분석 결과의 견실함(robustness)을 입증하기 위해 수행될 것이다. 누락 데이터, 예컨대 기준관측 선행대체(Baseline Observation Carried Forward)(BOCF)를 전가시키는 대안적 방법들 또는 실패로서 분류된 누락 값을 갖는 대상들을 사용하는 추가 감도 분석이 수행될 수 있다.

이 출원 전반에 걸쳐, 다양한 공개문헌들이 괄호 내에 참조되고 있다. 이들 공개문헌들의 개시내용은 이 출원에서 관련 기술의 상태를 더욱 충분하게 설명하기 위해 참고로 인용되고 있다.

비록 본 발명의 주제는 개시된 실시양태를 참조하여 설명되었지만, 당업자에게는 앞서 상세하게 설명된 특정 실시예 및 연구들이 오직 예시적인 것임을 이해할 것이다. 다양한 변형이 본 발명의 주제의 취지에서 벗어나지 않고서 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 오직 하기 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims

환자에게서 재발성 눈꺼풀판샘 장애(recurring meibomian gland disorder)의 치료를 위한, 치료 효과량의 아잘라이드(azalide) 항생제 및 글루코코르티코이드(glucocorticoid)를 포함하는 조성물의 용도로서,
상기 조성물은 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키는
조성물의 용도.
제1항에 있어서,
눈꺼풀판샘 장애의 이전(previous) 발생 또는 발생들이 아잘라이드 항생제와 글루코코르티코이드의 조합 이외의 요법으로 치료되는 조성물의 용도.
제1항에 있어서,
상기 조성물이, 가교제 약 5 중량% 미만을 갖는 카복실-함유 중합체를 포함하는 안과적으로 허용 가능한 수성 중합체 현탁액 비히클을 추가로 포함하는 조성물의 용도.
제1항에 있어서,
상기 글루코코르티코이드가 덱사메타손(dexamethasone)인 조성물의 용도.
제4항에 있어서,
상기 덱사메타손이 약 0.1 중량%로 존재하는 조성물의 용도.
제1항에 있어서,
상기 아잘라이드 항생제가 아지트로마이신(azithromycin)인 조성물의 용도.
제6항에 있어서,
상기 아지트로마이신이 약 1.0 중량%로 존재하는 조성물의 용도.
제1항에 있어서,
상기 재발성 눈꺼풀판샘 장애가 안검염(blepharitis)으로 나타나는 조성물의 용도.
환자에게서 재발성 눈꺼풀판샘 장애의 치료용 조성물의 제조를 위한, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도로서,
상기 조성물은 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키는
아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도.
제9항에 있어서,
눈꺼풀판샘 장애의 이전 발생 또는 발생들이 아잘라이드 항생제와 글루코코르티코이드의 조합 이외의 요법으로 치료되는, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도.
제9항에 있어서,
상기 조성물이, 가교제 약 5 중량% 미만을 갖는 카복실-함유 중합체를 포함하는 안과적으로 허용 가능한 수성 중합체 현탁액 비히클을 추가로 포함하는, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도.
제9항에 있어서,
상기 글루코코르티코이드가 덱사메타손인, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도.
제12항에 있어서,
상기 덱사메타손이 약 0.1 중량%로 존재하는, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도.
제9항에 있어서,
상기 아잘라이드 항생제가 아지트로마이신인, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도.
제14항에 있어서,
상기 아지트로마이신이 약 1.0 중량%로 존재하는, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도.
제9항에 있어서,
상기 재발성 눈꺼풀판샘 장애가 안검염으로 나타나는, 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드의 용도.
환자에게서 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료하는 방법으로서,
치료 효과량의 아잘라이드 항생제 및 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물을, 재발성 눈꺼풀판샘 장애를 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
이로 인해 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키는
방법.
제17항에 있어서,
눈꺼풀판샘 장애의 이전 발생 또는 발생들이 아잘라이드 항생제와 글루코코르티코이드의 조합 이외의 요법으로 치료되는 방법.
제17항에 있어서,
상기 조성물이, 가교제 약 5 중량% 미만을 갖는 카복실-함유 중합체를 포함하는 안과적으로 허용 가능한 수성 중합체 현탁액 비히클을 추가로 포함하는 방법.
제17항에 있어서,
상기 글루코코르티코이드가 덱사메타손인 방법.
제20항에 있어서,
상기 덱사메타손이 약 0.1 중량%로 존재하는 방법.
제17항에 있어서,
상기 아잘라이드 항생제가 아지트로마이신인 방법.
제22항에 있어서,
상기 아지트로마이신이 약 1.0 중량%로 존재하는 방법.
제17항에 있어서,
상기 재발성 눈꺼풀판샘 장애가 안검염으로 나타나는 방법.
재발성 눈꺼풀판샘 장애를 치료함으로써 상기 장애의 재발 빈도를 감소시키는 키트로서,
안과적으로 허용 가능한 지효성 비히클 중에 덱사메타손 약 0.1 중량% 및 아지트로마이신 약 1.0 중량%를 포함하는 조성물 및 상기 조성물의 사용 지침서를 포함하는 키트.
환자에게서 눈꺼풀판샘 장애의 재발 빈도를 감소시키기 위한 조성물로서,
가교제 약 5 중량% 미만을 갖는 카복실-함유 중합체를 포함하는 안과적으로 허용 가능한 비히클 중에 덱사메타손 약 0.1 중량% 및 아지트로마이신 약 1.0 중량%를 포함하는 조성물.