CN101484187B

CN101484187B - 包含解离的糖皮质激素受体激动剂和免疫抑制剂的用于治疗干眼症的组合物

Info

Publication number: CN101484187B
Application number: CN2007800252072A
Authority: CN
Inventors: 夏尔宁; 胡珍泽
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2012-12-26
Anticipated expiration: 2027-06-20
Also published as: CA2650478C; CA2650478A1; WO2008005686A8; WO2008005686A2; TW200817377A; EP2051736A2; KR20090033865A; RU2431502C2; WO2008005686A3; AU2007269421B2; JP2009542704A; AU2007269421A1; MX2008015151A; BRPI0714155A2; US20080009437A1; RU2009104002A; TWI338689B; CN101484187A

Abstract

用于治疗或减少干眼症病症或病因是炎症的眼科疾病的组合物，其包含解离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。所述组合物可以被配制用于局部应用、注射或植入。

Description

包含解离的糖皮质激素受体激动剂和免疫抑制剂的用于治疗干眼症的组合物

技术领域

本发明涉及用于干眼症治疗的药物组合物。特别地，本发明涉及用于治疗干眼症综合征的药物组合物，其包含解离(dissociated)的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。此外，本发明涉及使用所述DIGRA治疗或改善干眼症综合征的方法。

背景技术

干眼症，也称为干燥性角结膜炎(“KCS”)，其是每年侵袭数百万人的常见的眼科疾病。干眼症病症可能是由多种因素引起。越来越多的证据表明在KCS的发病机理中炎症可能是重要因素。例如，泪腺和睑板腺的炎症可以抑制眼泪的产生。此外，已经在患有全身性自身免疫性疾病如干燥综合征(Sjogren’s syndrome)的患者的结膜组织中检测到包括IL-1在内的促炎介质的水平提高。这些患者还患有严重的干眼症。干燥综合征是慢性疾病，其中白细胞攻击产生水分的腺体如泪腺和唾液腺。干眼症可以使个体遭受不同严重度的痛苦。在轻度症状的情况下，患者可能经受灼热的感觉，干的感觉以及眼睛不适的其他症状。在严重的情况下，视觉基本上可能受损。虽然干眼症可能具有多种不相关病因，其都有共有的影响，破坏眼睛泪液膜，使暴露的眼睛表面脱水并接着使其损伤。

对于干眼症，现有技术的治疗包括姑息剂(palliative agent)如人工泪液制剂及药物如局部用甾类、局部用类维生素A(例如维生素A)、口服毛果芸香碱和局部用环孢霉素。通常，姑息性治疗能够短期缓解某些干眼症状，但是由于这些产品通常不消除干眼症病症的生理学上根源，因此需要对眼睛频繁施用姑息产品以维持这种缓解。现有技术已经提出的药物治疗已在治疗干眼症病症中取得了有限的成绩。现有技术药物治疗的有效性有限的一个原因常常归因于药物不能消除或减少干眼症病症的根源。甾体药物还具有威胁患者的整体健康的副作用。

已知，某些糖皮质激素类(在此也称为“皮质甾类”)与该类中其他化合物相比，对于升高眼内压(“IOP”)具有更高的可能性。例如，已知非常有效的眼用抗炎剂泼尼松龙，同具有中等的眼用抗炎活性的氟米龙相比对于升高IOP具有更强的倾向。还已知，与局部眼用糖皮质激素类相关的IOP升高的风险随时间增加。换句话讲，长时间(即长期)使用这些药物增加了显著IOP升高的风险。不同于需要约数周的短期治疗的与身体创伤有关的细菌感染或急性眼睛炎症，干眼症病症需要治疗持续的时间，通常为数月或更多。这种皮质甾类的长时间使用显著地增加了IOP升高的风险。此外，还已知以剂量依赖性(dose-dependent)的方式和持续时间依赖性(duration-dependent)的方式使用皮质甾类增加了白内障形成的风险。一旦形成白内障，尽管停止皮质甾类治疗，其仍可能发展。

长期给药糖皮质激素类也可以导致由于减少肠内钙吸收并抑制骨形成引起的药物造成的骨质疏松症。由于糖皮质激素类对身体代谢过程的作用，长期给药这些药物的其他不利副作用包括高血压、高血糖症、高脂血症(甘油三酯水平升高)及高胆固醇血症(胆固醇水平的升高)。

因此，持续需要提供药物化合物和组合物以治疗或者减少干眼症病症，所述化合物和组合物与用于治疗或减少相同病症的至少一种现有技术的糖皮质激素相比至少一种不良副作用的水平降低。

发明内容

通常，本发明提供治疗或减少对象的干眼症病症或者需要多次再湿润眼睛的其他疾病(例如，需要恢复正常眼泪功能的疾病)的药物化合物和组合物，所述化合物和组合物与用于治疗或减少相同病症或疾病的至少一种现有技术的糖皮质激素相比至少一种不良副作用的水平降低。

在一个方面，所述药物化合物和组合物包含治疗或减少这种病征或疾病的至少一种糖皮质激素的模拟物(mimetic)。

在另一个方面，所述药物化合物和组合物包含至少一种解离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。

在另一个方面，本发明的药物组合物包含眼用局部制剂、可注射制剂或可植入制剂或装置。

在另一个方面，所述至少一种不良副作用是在体内或体外显现。

通过以下的详细的说明书和权利要求，本发明的其他特征和益处将变得显而易见。

具体实施方式

本文中使用的解离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)是能够结合至糖皮质激素受体(其是多肽)的化合物，而且一旦结合，其能够产生区别水平的基因表达的反式阻抑和反式激活。结合至多肽的化合物在本文中有时称为配体。

本文中使用的术语“烷基”或“烷基基团”是指直链或支链的饱和的脂肪烃一价基团，其可以是未取代的或取代的。基团可以是用卤素原子(F、Cl、Br或I)部分或完全取代的。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可以缩写为“Alk”。

本文中使用的术语“烯基”或“烯基基团”是指包含至少一个碳碳双键的直链或支链的脂肪烃一价基团。此术语的实例为乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。

本文中使用的术语“炔基”或“炔基基团”是指包含至少一个碳-碳三键的直链或支链的脂肪烃一价基团。此术语的实例为如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等的基团。

本文中使用的术语“亚烷基”或“亚烷基基团”是指具有特定数量的碳原子的直链或支链的饱和的脂肪烃二价基团。此术语的实例为如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等的基团，并且在本文中可以选择性地且等效地表示为-(烷基)-。

术语“亚烯基”(alkenylene)或“亚烯基基团”是指具有指定数量的碳原子及至少一个碳-碳双键的直链或支链的脂肪烃二价基团。此术语的实例为如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等的基团，并且在本文中可以选择性地且等效地表示为-(烯基)-。

术语“亚炔基”或“亚炔基基团”是指包含至少一个碳-碳三键的直链或支链的脂肪烃的二价基团。所述术语的实例为如亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、正亚戊炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚癸炔基等的基团，并且在本文中可以选择性地等效地表示为-(炔基)-。

本文中使用的术语“芳基”或“芳基基团”是指具有单环(例如苯基或亚苯基)、多个稠环(例如萘基或蒽基)或多个桥环(例如联苯基)的5-14个碳原子的芳香族的碳环的一价或二价基团。除非另外指出，否则芳环可以连接在产生稳定结构的任何适合的碳原子上，如果发生取代，可以在得到稳定结构的任何适合的碳原子上取代。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。其可以缩写为“Ar”。

术语“杂芳基”或“杂芳基基团”是指稳定的芳香族的5-至14-元、单环或多环的一价或二价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环基团，其在环内具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可以任选地被氧化且任何氮杂原子可以任选地被氧化或季铵化。除非另外指出，否则杂芳环可以连接在产生稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，如果发生取代，可以在得到稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、苯并二氢吡喃基、氮杂苯并二氢吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、和吩噻嗪基和吩噁嗪基等。

术语“杂环”、“杂环基团”、“杂环基”、“杂环基基团”、“杂环的”或“杂环的基团”是指稳定的非芳香族的5-至14-元的单环的或多环的一价或二价的环，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选是5-至7-元的单环或7-至10-元的二环，在至少一个环上具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可以任选地被氧化，任何氮杂原子可以任选地被氧化或季铵化。本文中使用的杂环基不包括杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。除非另外指出，否则杂环基的环可以连接在产生稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，如果发生取代，可以在得到稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。杂环的非限制性实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等。

术语“环烷基”或“环烷基基团”是指仅由碳原子和氢原子构成的稳定的脂肪族的饱和的3-至15-元单环或多环的一价残基，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元二环。除非另外指出，否则环烷基环可以连接在产生稳定结构的任何碳原子上，如果发生取代，可以在得到稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、金刚烷基、四氢萘基(四氢萘)、1-萘烷基、二环[2.2.2]辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。

术语“环烯基”或“环烯基基团”是指具有至少一个碳碳双键并仅由碳原子和氢原子构成的稳定的脂肪族的5-至15-元的单环或多环的一价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元二环。除非另外指出，否则环烯基环可以连接在产生稳定结构的任何碳原子上，如果发生取代，可以在得到稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等。

术语“环炔基”或“环炔基基团”是指具有至少一个碳-碳三键并仅由碳原子和氢原子构成的稳定的脂肪族的8-至15-元的单环或多环的一价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选是8-至10-元的单环或12-至15-元的二环。除非另外指出，否则环炔基环可以连接在产生稳定结构的任何碳原子上，如果发生取代，可以在得到稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环炔基基团包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等。.

术语“碳环”或“碳环基团”是指仅由碳原子和氢原子构成的稳定的脂肪族的3-至15-元的单环或多环的一价或二价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选是5-至7-元单环或7-至10-元二环。除非另外指出，否则碳环可以连接在产生稳定结构的任何碳原子上，如果发生取代，可以在得到稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。术语包含环烷基(包括螺环烷基)、环亚烷基、环烯基、环亚烯基、环炔基和环亚炔基等。

术语“杂环烷基”、“杂环烯基”和“杂环炔基”分别是指在至少一个环上具有至少一个杂原子的环烷基、环烯基和环炔基。

糖皮质激素类(“GCs”)是用于治疗过敏性和慢性炎性疾病的最具活性的药物之一。然而，如上所述，使用GCs长期治疗常常伴随大量不良副作用如糖尿病、骨质疏松、高血压、青光眼或白内障。像其他生理学现象一样，这些副作用是造成这些疾病的基因异常表达的结果。最近十年的研究已经提供了对于GC-应答基因的表达的GC-介导的作用的分子基础的重要的认知。通过结合细胞质的GC受体(“GR”)，GCs发挥出其最大的基因组效应。GC结合GR引起GC-GR络合物易位至细胞核，在此其通过积极(反式激活)或消极(反式阻抑)的调节模式调节基因转录。越来越多的证据表明，GC治疗的有益和不期望的作用是这两种机制未区分水平的表达的结果；换句话讲，其以相似的有效性水平进行。即使仍然没有可能确定GC在慢性炎症疾病中的作用的最关键性的方面，但已经有证据表明GC对于细胞因子合成的抑制作用可能是特别重要的。通过反式阻抑机制，GCs抑制多种与炎症疾病有关的细胞因子以及将炎性细胞吸引至炎症位点的趋化因子的转录，所述细胞因子包括IL-1β(白细胞介素-1β)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，所述趋化因子包括IL-8、RANTES、MCP-I(单核细胞趋化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α(巨噬细胞-炎性蛋白-1α)以及嗜酸细胞活化趋化因子。PJ.Barnes，Clin.Sci.，Vol.94，557-572(1998)。在另一个方面，存在有说服力的证据表明GC增加对NF-κB促炎症反应转录因子具有抑制效果的蛋白质IκB激酶的合成。这些促炎症反应转录因子调节编码多种炎性蛋白如细胞因子、炎性酶、粘附分子和炎性受体的基因的表达。S.Wissink等人，Mol.Endocrinol.，Vol.12，No.3，354-363(1998)、PJ.Barnes和M.Karin，New Engl.J.Med.，Vol.336，1066-1077 91997)。因此，针对不同基因的GC的反式阻抑和反式激活功能产生了抑制炎症的有益效果。在另一个方面，甾类化合物诱导的糖尿病和青光眼看来似乎是由GC对造成这些疾病的基因的反式激活作用产生的。H.

等人，Pharmacol.Ther.，Vol.96，23-43(2002)。因此，当通过GC的某些基因的反式激活产生有益效果时，通过相同GC的其他基因的反式激活可以产生不期望的副作用。因此，非常期望提供对于治疗或减少慢性炎性病症的GC-应答基因产生区别水平的反式激活和反式阻抑活性的药物化合物和组合物。

一般而言，本发明提供了治疗或减少对象的干眼症病症或需要再湿润眼睛的其他疾病(例如需要恢复正常眼泪功能的疾病)的药物化合物和组合物，所述化合物和组合物与用于治疗或减少相同病症或疾病的至少一种现有技术的糖皮质激素相比降低至少一种不良副作用的水平。所述病症或疾病具有慢性炎症的病因。

在一个方面，所述至少一种不良副作用选自青光眼、白内障、高血压、高血糖、高脂血症(甘油三酯水平升高)及高胆固醇血症(胆固醇水平升高)。在一个实施方案中，所述至少一种不良副作用的水平在所述化合物或组合物第一次给药至所述对象并存在于所述对象体内之后约1天测定。在另一个实施方案中，所述至少一种不良副作用的水平在该化合物或组合物第一次给药至所述对象并存在于所述对象体内之后约30天测定。选择性地，所述至少一种不良副作用的水平在所述化合物或组合物第一次给药至所述对象并存在于所述对象体内之后约2、3、4、5或6个月测定。

在另一个方面，所述至少一种用于治疗或减少相同病症或者疾病的现有技术的糖皮质激素的给药剂量和频率足以在相同的经过时间之后对所述病症或疾病产生与本发明的化合物或组合物相同的有益效果。

而在另一个方面，所述至少一种现有技术的糖皮质激素选自21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、乙酸氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙、氟米龙、乙酸氟培龙、乙酸氟甲叉龙、氟泼尼松龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、乙酸卤泼尼松、hydrocortarnate、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲基泼尼松龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙基氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己酸丙炎松、其生理学上可接受的盐、其组合及其混合物。在一个实施方案中，所述至少一种现有技术的糖皮质激素选自地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、甲羟松、曲安西龙、依碳酸氯替泼诺、其生理学上可接受的盐、其组合及其混合物。在另一个实施方案中，所述至少一种现有技术的糖皮质激素是眼用可接受的。

在一个方面，药物化合物和组合物包含治疗或减少所述病征或疾病的至少一种糖皮质激素的模拟物。

在另一个方面，药物化合物和组合物包含至少一种解离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。

在另一个方面，药物化合物和组合物包含至少一种DIGRA的前药或药学上可接受的盐。

在另一个方面，所述至少一种DIGRA具有式I。

其中A和Q独立地选自未取代的和取代的芳基和杂芳基、未取代的和取代的环烷基和杂环烷基、未取代的和取代的环烯基和杂环烯基、未取代的和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代的和取代的杂环基团；R¹和R² 独立地选自氢、未取代的C₁-C₁₅(选择性地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₅(选择性地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基以及取代的C₃-C₁₅(选择性地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基；R³选自氢、未取代的C₁-C₁₅(选择性地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₅(选择性地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₅(选择性地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基和杂环烷基、取代的C₃-C₁₅(选择性地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包含羰基、氨基、二价烃或杂烃基团；E是羟基或氨基；D不存在或包含羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包含未取代的或取代的C₁-C₁₅(选择性地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链的烷基；其中R¹和R²一起可以形成未取代的或取代的C₃-C₁₅环烷基。

在一个实施方案中，B可以包含一个或多个不饱和的碳-碳键。

在另一个实施方案中，B可以包含亚烷基羰基、亚烷氧基羰基、亚烷基羰氧基(alkylenecarbonyloxy)、亚烷氧基羰基氨基、亚烷基氨基、亚烯基羰基、亚烯氧基羰基、亚烯基羰氧基(alkenylenecarbonyloxy)、亚烯氧基羰基氨基、亚烯基氨基、亚炔基羰基、亚炔氧基羰基、亚炔基羰氧基、亚炔氧基羰基氨基、亚炔基氨基、芳基羰氧基、芳氧基羰基或脲基。

在另一个实施方案中，A和Q独立地选自用至少一个卤原子、氰基、羟基或C₁-C₁₀烷氧基(优选为C₁-C₅烷氧基，或者更优选为C₁-C₃烷氧基)取代的芳基和杂芳基；R¹、R²和R³独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基(优选是C₁-C₃烷基)；B为C₁-C₅亚烷基(选择性地，C₁-C₃烷基)；D为-NH-或-NR′-基团，其中R′为C₁-C₅烷基(优选地，C₁-C₃烷基)；且E为羟基。

在另一个实施方案中，A包括用卤原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括用C₁-C₁₀烷基取代的喹啉基或异喹啉基；R¹和R²独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基(优选为C₁-C₃烷基)；B为C₁-C₃亚烷基；D为-NH-基团；E为羟基；R³包括完全卤代的C₁-C₁₀烷基(优选地，完全卤代的C₁-C₅烷基；更优选地，完全卤代的C₁-C₃烷基)。

在另一个实施方案中，A包括用氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括用甲基取代的喹啉基或异喹啉基；R¹和R²独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基；B为C₁-C₃亚烷基；D为-NH-基团；E为羟基；R³包括三氟甲基。

在另外的实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式II或III。

其中R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₁₀(选择性地，C₁-C₅或C₁-C₃)烷氧基、未取代的C₁-C₁₀(选择性地，C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₀(选择性地，C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₀(选择性地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基以及取代的C₃-C₁₀(选择性地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式IV。

在例如美国专利6,897,224、6,903,215、6,960,581中公开了制备式I、II、III或IV的化合物的方法，其通过引用以全文并入本文。制备所述化合物的其他方法也可以在PCT专利申请WO2006/050998A1中找到。

式I化合物的非限制性实例包括5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹诺-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2，3-二氢-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-，5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基异喹诺-1-[2h]-酮及其对映体。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为任选地独立地用1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅ 烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³为三氟甲基；

(d)B为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基或C₂-C₅炔基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代(oxo)；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；和

(g)Q为氮杂吲哚基，其任选地独立地用1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基 -1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为芳基或杂芳基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈ 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基，或者R¹和R²与其常规连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)B为亚甲基或羰基；

(d)R³为碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈ 烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代；

(e)D为-NH-基团；

(f)E为羟基，和

(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。

这些化合物的非限制性实例包括2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺和2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³为三氟甲基；

(d)B为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基或C₂-C₅炔基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

(e)D不存在；

(f)E为羟基，和

(g)Q为1-3个取代基的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅ 烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅ 烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅ 烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基和三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括2-(3，5-二氟苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-联苯基-4-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-溴苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二氯苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二-三氟甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苄基-)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]苄腈、2-(3，5-二溴苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为芳基、杂芳基或C₅-C₁₅环烷基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅ 烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢、C₁-C₅烷基、C₅-C₁₅芳烷基，或者R¹和R²与其常规连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)R³为三氟甲基；

(d)B为羰基或亚甲基，其任选地独立地用1-2个选自C₁-C₅烷基、羟基和卤素的取代基取代；

(e)D不存在；

(f)E为羟基或其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基；和

(g)Q包括吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂二环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂

二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、苯并二氢吡喃、1，2，3，4-四氢喹噁啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[I，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂

酮基团，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅ 烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、或其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅ 烷基取代的脲基。

这些化合物的非限制性实例包括2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-苯基-2-羟基-4-甲基--2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(6-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(4-羟基联苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑 -4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基甲基)-2-羟基丙基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-{3-[1-(苄氧基亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-{3-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟基甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮、6-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-联苯基-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基 -5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(3-异丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-乙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ⁶-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、 2-(2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ⁴-苯并[1，4-]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶--4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮和1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、R¹、R²、B、D、E和Q具有以上公开的含义，且R³为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈ 烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地为C₁-G₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能为三氟甲基。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³为三氟甲基；

(d)B为羰基；

(e)D为-NH-基团；

(f)E为羟基；和

(g)Q包括下式的任选地被取代的苯基

其中X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、C₁-C₅烷酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅酰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅氨甲酰氧基、脲、芳基和其中氮原子可以独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中所述芳基任选地用一个或多个羟基或C₁-C₅烷氧基取代，其中脲的氮原子可以独立地用C₁-C₅烷基取代；或者Q为在环上具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族的5-至7-元的单环，其任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅ 烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、C₁-C₅烷酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅酰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅氨甲酰氧基、脲、任选地用一个或多个羟基或C₁-C₅烷氧基取代的芳基及其中氮原子可以独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基，其中脲的氮原子可以独立地用C₁-C₅烷基取代。

这些化合物的非限制性实例包括4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，3-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二-三氟甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二溴-苯基)-酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³为C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈ 环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅ 烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能是三氟甲基；

(d)B为C₁-C₅亚烷基、C₂-C₅亚烯基或C₂-C₅亚炔基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

(e)D不存在；

(f)E为羟基，和

(g)Q包括任选地独立地用1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-[吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[3-甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-氟吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-三氟甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为芳基或杂芳基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C3-C₈ 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(c)R³为三氟甲基；

(e)D是不存在；

(f)E为羟基；和

(g)Q包括任选地独立地用1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅ 烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃ 烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括4-环己基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5，7-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[吡咯并[3，2-c]吡啶-4-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]-哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1-H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(5，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基 -2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c-]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[5-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓氯化物、6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-鎓氯化物、4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-氧基(oxy)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-吲唑-1-基甲基-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基甲基-1-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇-、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-3-羟基-1，1-二甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基丁基)苯酚、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-腈、N-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}乙酰胺、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅烷基乙基酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}哌啶-1-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]1H-吲哚-5-羰基}哌啶-4-酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-羟基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、 ({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸甲酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氨甲酰甲基酰胺、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸甲酯、({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮、2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇、2-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2-，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、7-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-腈、2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲基烷硫基(sulfanyl)-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基烷硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、 2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-异丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-羟基-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-1，1，1，-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-联苯基-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-联苯基-3-基-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(6-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3a-二氢吡咯并[3，-2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[2-，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、 {2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}呋喃-2-基甲酮、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、1，1，1-三氟-4，4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡啶-4-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[3-(2-溴吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-(6，8-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶-2-腈、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟腈、4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟腈、2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-[3-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-甲基喹啉-4-基甲基)丁基]苯酚、 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯酚和2-(5，7-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅ 烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅ 烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能为三氟甲基；

(d)B为C₁-C₅亚烷基、C₂-C₅亚烯基或C₁-C₅亚炔基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；和

(g)Q包括任选地独立地用1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C3-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸甲酯、2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶 -2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，4-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，6-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5，5-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基-)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-环丁基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，6，6-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-炔-3-醇、1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2，2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、1，1，1-三氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基己-3-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基 -3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(1-氟环丙基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇、2-[4，4-二氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇和2-[2-二氟甲基-2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立地为C₁-C₅烷基，其中一个或两个独立地用羟基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基取代；

(c)R³为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅ 烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅ 烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(d)B为C₁-C₅亚烷基、C₂-C₅亚烯基或C₂-C₅亚炔基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代，

(e)D不存在，

(f)E为羟基，和

(g)Q包括任选地独立地用1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅ 烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃ 烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅ 烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A是芳基、杂芳基、杂环基或C₃-C₈环烷基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅ 炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢、C₁-C₅烷基、C₅-C₁₅芳基烷基，或者R¹ 和R²与其常规连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)B为羰基或亚甲基，其任选地独立地用一个或两个选自C₁-C₃烷基、羟基和卤素的取代基取代；

(d)R³为三氟甲基、

(e)D不存在；

(g)Q包括稠合至5-至7-元杂芳基或杂环基环的5-至7-元的杂环基环，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅ 烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃ 烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、和其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能为1H-[1，5]萘啶-4-酮。

这些化合物的非限制性实例包括4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、 1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-溴-1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-溴-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋哺-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7- 酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(4-羟基联苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-8-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-8-酮、4-[4-(2-二氟(fifluro)甲氧基-3-甲基苯基-)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-3-氯-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5- 吡啶-3-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(-2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-联苯基-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-联苯基-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4H-噻吩并[-3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-{4-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡嗪-2-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、5-{7-[3-(6-氯-7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)-4，4，-4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基}烟腈、4-{4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)丁基]苯基}吡啶-2-腈、6-氯-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{2-羟基-4-[5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吗啉-4-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮和1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R¹和R²具有以上公开的含义，而R³为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈ 炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈ 烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈ 烯基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能为三氟甲基。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为芳基、杂芳基、杂环基或C₃-C₈环烷基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅ 炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R为三氟甲基、

(e)D不存在；

(f)E为羟基，和

(g)Q包含任选地用1-3个取代基取代的吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅ 烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基-甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)4-甲基戊-2-醇、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇和1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。

在另外的实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³为碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅ 烷酰氧基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅ 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(d)B为亚甲基或羰基；

(e)D为-NH-基；

(f)E为羟基；和

(g)Q包含以下基团

这些化合物的非限制性实例包括2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2，4-二苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(3-甲氧基苄基)₄-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-联苯基-4-基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(3-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4- 甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氯苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基苄基)₄-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-2-(2-羟基苄基)-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羟基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羟基苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲氧基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-酰胺、2-羟基-2-(2-甲氧基苄基)₄-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、12-羟基-2-(2-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、15-[2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-3H-异苯并呋喃-1-酮、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙烯基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-吡啶-2-基甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺和2-苄基-2-羟基-N-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)₄-苯基-丁酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³为三氟甲基、

(e)D不存在；

(f)E为-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈烯氧基、C₂-C₈炔氧基、羟基、碳环基、杂环基、芳基、芳氧基、酰基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈ 烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基、杂芳基-C₂-C₈烯基或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中R⁶和R⁷的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅ 烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅ 烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；和

(g)Q包括任选地独立地用1-3个取代基取代的杂芳基，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地用1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟-甲基-丁胺、3-苯并呋喃-7-基-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、7-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-腈、1-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、2-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]4-氟-苯酚、1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-4-基-1-三氟甲基-丁胺、3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲基-胺、乙基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-丙胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-异丁胺、丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟-甲基-丁基]-二甲基胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-乙酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲磺胺、1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-羟基胺和2-(3-氨基-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基-丁基)-4-氟-苯酚。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R¹、R²、R⁶和R⁷具有以上公开的含义，而R³为C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地用1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅ 烷酰氧基、氨基羰氧基、C₁-C₅烷基氨基羰氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅ 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地用C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能为三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-丁胺、1-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、1-环己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-1-环戊基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-1-环戊基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-丁胺、1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]-吡啶-2-基甲基)-丁胺、2-[3-氨基-1，1，3-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-丁基]-4-氟-苯酚、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2，4-二甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈。

可以用作DIGRA的其他化合物及其制备方法公开于例如美国专利申请公开2004/0029932、2004/0162321、2004/0224992、2005/0059714、2005/0176706、2005/0203128、2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561和2006/0116396中，上述公开全部通过引用以全文并入本文。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗或缓解干眼症病症或需要再湿润眼睛的其他眼科疾病的眼科的药物组合物。所述眼科的药物组合物包含至少一种DIGRA、其前药或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述药物组合物包含药学上可接受的载体。

在所述眼药组合物中DIGRA、其前药或其药学上可接受的盐的浓度可以在约0.001-约1000mg/ml(或，选择性地，约0.001-约500mg/ml，或约0.01-约300mg/ml、或约0.1-约250mg/ml、或约0.1-约100mg/ml)的范围内。

在一个实施方案中，本发明的组合物是混悬剂或分散剂的形式。在另一个实施方案中，混悬剂或分散剂以水溶液为基础。例如，本发明的组合物可以包含无菌盐水溶液。在另一个实施方案中，DIGRA、或其前药、或其药学上可接受的盐的微米尺寸或纳米尺寸的颗粒可以用生理学上可接受的表面活性剂(其非限制性实例是如下公开的表面活性剂)包衣，然后将包衣的颗粒分散于液体介质中。包衣可以在混悬剂中保持颗粒。

在另一个方面，本发明的组合物可以进一步包含非离子型表面活性剂如聚山梨酯类(如聚山梨酯80(聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧化乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧化乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯)，其通常以商品名Tween

80、Tween

60、Tween

20为人所知)；泊洛沙姆(氧化乙烯和氧化丙烯的合成的嵌段聚合物，如通常以商品名Pluronic

为人所知的那些，例如Pluronic

F127或Pluronic

F108))，或者泊洛沙胺(poloxamines)(与乙二胺连接的氧化乙烯和氧化丙烯的合成的嵌段聚合物，如通常以商品名Tetronic

为人所知的那些，例如Tetronic

1508或Tetronic

908等，其他非离子表面活性剂如Brij 、Myrj

及具有包含约12个或更多个碳原子(例如约12-约24个碳原子)的碳链的长链脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二烷六烯酰基醇(docosohexanoyl alcohol)等)。所述化合物描述于Martindale，第34版，1411-1416页(Martindale，″The Complete Drug Reference，″S.C.Sweetman(编辑)，Pharmaceutical Press，London，2005)及Remington，″The Science andPractice of Pharmacy，″第2版，291页和22章的内容，Lippincott Williams&Wilkins，New York，2006)，这些章节的内容通过引用并入本文。当本发明的组合物中存在非离子型表面活性剂时，其浓度范围可以在约0.001-约5重量百分比(或选择性地，约0.01-约4、或约0.01-约2、或约0.01-约1重量百分比)的范围内。

此外，本发明的组合物可以包含添加剂如缓冲剂、稀释剂、载体、佐剂或赋形剂。可以使用适用于施用至眼睛的药学上可接受的缓冲剂。为了多种目的，可以在组合物中使用其他试剂。例如，可以使用缓冲剂、防腐剂、共溶剂、油、湿润剂、软化剂(emollient)、稳定剂或抗氧化剂。可使用的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苄醇和苯乙醇。这些物质各自存在的量可以为约0.001-约5％重量(优选约0.01％-约2％重量)。根据美国食品和药品监督管理局(“US FDA”)批准的期望的给药途径，可使用的适合的水溶性缓冲剂是碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等。这些制剂可以足以将系统的pH保持在约2-约11之间的量存在。同样地，缓冲剂可以多至总组合物重量的约5％重量。电解质类，例如但不限于氯化钠和氯化钾，也可以包含在制剂中。

在一个方面，组合物的pH在约4.5-约11的范围内。选择性地，组合物的pH在约6-约9或约6.5-约8的范围内。在另一个方面，组合物包含pH在该pH范围之内的缓冲剂。

在另一个方面，组合物的pH为约7。选择性地，组合物的pH在约7-约7.5的范围内。

在另一个方面，组合物的pH为约7.4。

在另外的方面，为治疗干眼症-类型的疾病和病征配制的本发明的组合物也可以包含设计用以提供立即、短期缓解干眼症-类型病症的载体。所述载体可以配制为磷脂载体或人工泪液载体，或两者的混合物。磷脂载体包含一种或多种润滑、湿润、使接近内生眼泪的稠度、有助于天然眼泪形成，或当眼睛给药时提供干眼症状和病征的暂时缓解的磷脂。磷脂载体制剂的非限制性实例包括美国专利4,804,539、4,883,658、4,914,088、5,075,104、5,278,151、5,294,607、5,371,108、5,578,586中描述的那些，以上专利通过引用并入本文，至其公开了可用作本发明的磷脂载体的磷脂组合物的程度。

在另一个方面，组合物也可以包含设计用于润滑、湿润、使接近内生眼泪的稠度、有助于天然眼泪形成，或当眼睛给药时提供提供干眼症状和病征的暂时缓解的粘度调节化合物。所述化合物可以增加组合物的粘度，且包括但不限于：单体的多元醇类如丙三醇、丙二醇、丙二醇、乙二醇，聚合的多元醇类如聚乙二醇，纤维素类的多种聚合物如羟丙甲基纤维素(“HPMC”)、羧甲基纤维素(“CMC”)钠、羟丙基纤维素(“HPC”)，多糖类如透明质酸及其盐，硫酸软骨素及其盐，葡聚糖如葡聚糖70，水溶性蛋白质类如明胶，乙烯聚合物类如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮，卡波姆如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P以及丙烯酸聚合物。通常，期望的粘度可以在约1-约400厘泊(“cps”)的范围内。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗或缓解干眼症病症或需要再润湿眼睛的眼科疾病的组合物。所述组合物包含：(a)至少一种DIGRA、其前药或其药学上可接受的盐，和(b)免疫抑制药；所述DIGRA、其前药或其药学上可接受的盐及免疫抑制药以有效治疗或缓解所述干眼症病症或者眼科疾病的量存在。在一个实施方案中，所述免疫抑制药包含环孢霉素如环孢霉素A。在所述组合物中环孢霉素的浓度可以在约0.01-约2％重量，或约0.1-约1.5％重量，或约0.2-约1％重量的范围内。其他免疫抑制药如硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司水合物、霉酚酸酯、霉酚酸、吡美莫司(或其水合物)或西罗莫司(或其水合物)也是适合的。在一个实施方案中，免疫抑制药可以是生物学地衍生的物质，如含免疫球蛋白的抗体。

在另一个方面，制备本发明组合物的方法包括使至少一种DIGRA、其前药、或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合。在一个实施方案中，所述载体可以是无菌盐水溶液或生理学上可接受的缓冲剂。

生理学上可接受的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂或Tris-HCl缓冲剂(包含三(羟基甲基)氨基甲烷和HCl)。例如，pH为7.4的Tris-HCl缓冲剂包含3g/l的三(羟基甲基)氨基甲烷和0.76g/l的HCl。在另一个方面，缓冲剂是10X磷酸盐缓冲剂生理盐水(“PBS”)或5X PBS溶液。

其他缓冲剂也可以适于或期望用于某些环境中，如基于下列化合物的缓冲剂：在25℃下pK_a为7.5且pH在约6.8-8.2的范围内的HEPES(N-{2-羟基乙基}哌嗪(peperazine)-N′-{2-乙磺酸})；在25℃下pK_a为7.1且pH在约6.4-7.8的范围内的BES(N，N-双{2-羟基乙基}2-氨基乙磺酸)；在25℃下pK_a为7.2且pH在约6.5-7.9的范围内的MOPS(3-{N-吗啉代}丙磺酸)；在25℃下pK_a为7.4且pH在约6.8-8.2的范围内的TES(N-三{羟基甲基}-甲基-2-氨基乙磺酸)；在25℃下pK_a为7.6且pH在约6.9-8.3的范围内的MOBS (4-{N-吗啉代}丁磺酸)；在25℃下pK_a为7.52且pH在约7-8.2的范围内的DIPSO(3-(N，N-双{2-羟基乙基}氨基)-2-羟基丙烷))；在25℃下pK_a为7.61且pH在约7-8.2的范围内的TAPSO(2-羟基-3{三(羟基甲基)甲氨基}-1-丙磺酸))；在25℃下pK_a为8.4且pH在约7.7-9.1的范围内的TAPS({(2-羟基-l，1-双(羟基甲基)乙基)氨基}-1-丙磺酸))；在25℃下pK_a为8.9且pH在约8.2-9.6的范围内的TABS(N-三(羟基甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)；在25℃下pK_a为9.0且pH在约8.3-9.7的范围内的AMPSO(N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸))；在25℃下pK_a为9.5且pH在约8.6-10.0的范围内的CHES(2-环己基氨基)乙磺酸)；在25℃下pK_a为9.6且pH在约8.9-10.3的范围内的CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙磺酸)；或在25℃下pK_a为10.4及pH在约9.7-11.1的范围内的CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)。

在某些实施方案中，本发明的组合物在具有微酸性pH如约6-约6.8的缓冲剂中配制。在所述实施方案中，组合物的缓冲剂能力理想地使组合物在给药至患者体内之后快速达到生理学pH。

实施例

实施例1

通过混合表1中列出的成分分别制备两种溶液I和II。将5份(重量)的混合物I与20份(重量)的混合物II混合15分钟或者更久。使用1N NaOH将合并的混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表1

成分	量
		混合物I
卡巴普934P NF	0.25g
		纯水	99.75g
混合物II
		丙二醇	5g
EDTA	0.1mg
		式IV的化合物	50g

[0195] 实施例2：

通过混合表2中列出的成分分别制得两种混合物I和II。将5份(重量)的混合物I与20份(重量)的混合物II混合15分钟或者更久。使用1N NaOH将合并的混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表2

成分	量
		混合物I
卡巴普934P NF	0.25g
		纯水	99.75g
混合物II
		丙二醇	5g
EDTA	0.1mg
		式IV的化合物	50g
环胞霉素A	5g

实施例3：

通过混合表3中列出的成分分别制得两种混合物I和II。将5份(重量)的混合物I与20份(重量)的混合物II混合15分钟或者更久。使用1N NaOH将合并的混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表3

成分	量
		混合物I
卡巴普934P NF	0.25g
		纯水	99.75g
混合物II
		丙二醇	3g
三醋汀	7g
		式II的化合物	50g
环胞霉素A	5g
		EDTA	0.1mg

[0203] 实施例4：

通过混合表4中列出的成分分别制得两种混合物I和II。将5份(重量)的混合物I与20份(重量)的混合物II混合15分钟或者更久。使用1N NaOH将合并的混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表4

成分	量
		混合物I
卡巴普934P NF	0.25g
		纯水	99.75g
混合物II
		丙二醇	7g
丙三醇	3g
		式III的化合物	50g
环胞霉素A	5g
		HAP(30％)	0.5mg
阿来西定2HCl	1-2ppm

注：“HAP”表示膦酸羟基烷基酯如商品名Dequest

已知的那些。

实施例5：

将表5中列出的成分在一起混合至少15分钟。使用1N NaOH将混合物的pH调节至6.2-6.4，以得到本发明的组合物。

表5

成分	量(％重量)
		聚维酮	1
HAP(30％)	0.05
		丙三醇	3
丙二醇	3

[0212]

式IV的化合物	0.5
		环胞霉素A	0.1
泰洛沙泊	0.25
		BAK	10-100ppm
纯水	适量至100

注：“BAK”表示苯扎氯铵。

实施例6：

将表6中列出的成分在一起混合至少15分钟。使用1N NaOH将混合物的pH调节至6.2-6.4，以得到本发明的组合物。

表6

成分	量(％重量)
		聚维酮	1.5
HAP(30％)	0.05
		丙三醇	3
丙二醇	3
		式IV的化合物	0.75
环胞霉素A	0.1
		泰洛沙泊	0.25
阿来西定2HCl	1-2ppm
		纯水	适量至100

实施例7：

将表7中列出的成分在一起混合至少15分钟。使用1N NaOH将混合物的pH调节至6.2-6.4，以得到本发明的组合物。

表7

成分	量(％重量)
		CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05
		丙三醇	3
丙二醇	3
		式IV的化合物	0.75
环胞霉素A	0.1
		泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25
阿来西定2HCl	1-2ppm
		纯水	适量至100

在另一个方面，将DIGRA、其前药、或其药学上可接受的盐加入包含生物可降解物质的眼用装置，且将该装置植入对象体内以提供对慢性炎性病症的长期(例如，长于约1周，或者长于约1、2、3、4、5或6个月)治疗。所述装置可以通过熟练的医师植入对象的眼睛或眼周组织。

在另一个方面，用于治疗、减少或缓解干眼症病症或病因是炎症的眼科疾病的方法包括：(a)提供包含DIGRA、其前药、或其药学上可接受的盐的组合物，和(b)以足以治疗、减少或缓解对象的干眼症病症或眼科疾病的频率向对象给药一定量的组合物。

在一个实施方案中，DIGRA选自以上公开的那些DIGRA。

在另一个实施方案中，组合物进一步包含选自以上公开的那些免疫抑制剂的免疫抑制剂。DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐，或免疫抑制剂的浓度选自以上公开的范围。

在另一个方面，将本发明的组合物局部地给药至对象的眼睑下或眼睛表面上。在另一个方面，将本发明的组合物注射入对象的结膜组织。

在另一个方面，每日一次、每日多于一次、每隔一天一次或每周一次局部地给药本发明的组合物。

糖皮质激素类和DIGRA的比较

糖皮质激素疗法的最常见的不良作用之一是甾类糖尿病。其原因是通过诱导涉及糖异生和由蛋白质的降解(糖皮质激素的分解代谢作用)而产生的游离氨基酸代谢的肝酶的转录而刺激肝脏中的糖异生。肝脏中的分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基转移酶(“TAT”)。此酶的活性可以由经治疗大鼠的肝细胞的细胞培养物通过光度法测定。因此，通过测量此酶的活性，可以比较由于糖皮质激素的糖异生与由于DIGRA的糖异生。例如，在一个方法中，将细胞用试验物质(DIGRA或糖皮质激素)处理24小时，然后测量TAT活性。然后比较所选的DIGRA和糖皮质激素的TAT活性。可以用其他肝酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-2，6-二磷酸酶替代TAT。选择性地，可以直接测量动物模型中的血糖的水平，并对用糖皮质激素治疗给定病征及用DIGRA治疗相同病征的个体对象进行比较。

糖皮质激素治疗的另外的不期望的结果是对象体内IOP的增加。对于病征，可以直接测量并比较用糖皮质激素和DIGRA治疗的对象的IOP。

试验：式IV的DIGRA与两种皮质甾类及一种NSAID在治疗炎症中的比较

1.介绍

炎性过程的起源是多面的，且特征在于涉及还未鉴定的大量组分的复杂的细胞和分子事件。前列腺素在这些介体中，并在眼睛炎症的某些形式中具有重要作用。由于血-房水屏障(“BAB”)的破裂，兔眼睛前房的穿刺诱发炎症反应，其至少部分是由前列腺素E₂介导的[以下参考1-3]。PGE₂的眼内或局部给药破坏BAB[以下参考4]。此研究采用的治疗方案类似于外科医生用于白内障手术前的患者的临床NSAIDs(欧可芬)治疗方案。通过评价含水生物标记水平及虹膜-睫状体MPO活性的兔穿刺模型，研究了不同剂量的解离的糖皮质激素受体激动剂(“BOL-303242-X”，具有以上式IV的化合物)与载体、地塞米松、氯替泼诺和氟比洛芬的比较。

2.方法

2.1药物和物质

2.1.1.试验物品

BOL-303242-X(0.1％、0.5％和1％局部用制剂)、批次2676-MLC-107，Bauch&Lomb Incorporated(″B&L″)Rochester，USA。

载体(10％PEG3350、1％Tween 80、磷酸盐缓冲剂pH 7.00)，批次2676-MLC-107，B&L Rochester，USA。

Visumetazone

(0.1％地塞米松局部用制剂)，批次T253，Visufarma，Rome，Italy。

Lotemax(0.5％氯替泼诺局部用制剂)，批次07806l，B&L IOM，Macherio，Italy。

Ocufen

(0.03％氟比洛芬局部用制剂)，批次E45324，Allergan，Westport，Ireland。

2.2动物

物种：兔

品种：新西兰

来源：Morini(Reggio Emila，Italy)

性别：雄性

实验开始时的年龄：10周。

实验开始时的重量范围：2.0-2.4Kg

动物的总数：28只

鉴别：耳朵用字母数字编码标记(即A1指试验物品A和动物1)。

合理性：兔是用于药效学研究的标准的非啮齿动物物种。根据研究者的判断，此研究中所用的兔的数量是彻底地进行这种类型研究所需的最小数，而且其符合世界范围的规章的指导方针。

新环境适应/检疫：到达之后，兽医工作人员评价动物的整体健康。收到动物和开始实验之间经过7天，以使动物适应实验室环境并观察其传染性疾病的发生。

动物饲养：在清洁和消毒的房间内喂养全部动物，所述房间具有恒定的温度(22+1℃)、湿度(相对湿度30％)且处于恒定的昼夜循环(在8.00-20.00之间开灯)。商购的食物和自来水不限量。实验将要开始之前测量其体重(表 T-1)。全部动物的体重处于体重分布曲线(10％)的中部之内。由于其中三只显示出眼睛炎症的体征而一只在到达时已经死亡，因此将这四只兔用来自相同厂商的类似年龄和体重的动物替换。

动物福利规定：对于研究中的动物的使用，所有实验都是根据ARVO(Association for Research in Vision and Ophthalmology)的指导方针完成。不存在已经充分证实允许在此研究中代替使用活的动物的可作为替代方案的试验系统。进行充分地努力以获得最大量的信息，同时将此研究所需的动物数减至最少。就我们所知，此研究并非不必要的或重复的。实验方案已通过University of Catania(卡塔尼亚大学)的Institutional Animal Care and UseCommittee(IACUC)的检查和批准，并符合可接受的动物福利护理的标准。

2.3实验准备

2.3.1研究设计和随机化

将28只兔随机分成7组(每组4只动物)，如下表所示。

表8

CTR＝载体、BOL＝BOL-303242-X、LE＝依碳酸氯替泼诺、Dex＝地塞米松、F＝氟比洛芬

对各个试验物品随机分配A-G的字母

A＝载体(10％PEG335O/1％Tween 80/PB pH 7.00)

B＝欧可芬(氟比洛芬0.03％)

C＝Visumetazone(地塞米松0.1％)

D＝Lotemax(依碳酸氯替泼诺0.5％)

E＝BOL-303242-X 0.1％(1mg/g)

F＝BOL-303242-X 0.5％(5mg/g)

G＝BOL-303242-X 1％(10mg/g)

2.3.2用于MPO分析的试剂制备

2.3.2.1磷酸盐缓冲剂(50mM、pH＝6)

用水将3.9g的NaH₂PO₄2H₂O溶解于容量瓶中至500ml。用3N NaOH调节pH至pH＝6。

2.3.2.2十六烷基-三甲基-溴化铵(0.5％)

将0.5g的十六烷基-三甲基-溴化铵溶解于100ml的磷酸盐缓冲剂中。

2.3.2.3邻联茴香胺2HCl(0.0167％)/H₂O₂(0.0005％)溶液

新制得此溶液。将10微升的H₂O₂(30重量％)用水稀释至1ml(溶液A)。将7.5mg邻联茴香胺2HCl溶解于45ml磷酸盐缓冲剂中并加入75μl溶液A。

2.4实验方案

2.4.1动物治疗和样品采集

将各兔置于约束装置中并用字母数字编码标记。在第一次穿刺前180、120、90和30分钟将制剂滴入(50μl)双眼的结膜囊，然后在第一次穿刺后15、30、90分钟将制剂滴入(50μl)双眼的结膜囊。为了进行第一次穿刺，通过静脉注射5mg/kg的Zoletil

(维克(Virbac)；2.5mg/kg替来他明HCl和2.5mg/kg唑拉西泮HCl)使动物麻醉，并向眼睛给药一滴局部麻醉药(Novesina

，Novartis)。用连接结核菌素注射器的26G针头进行前房穿刺，针头通过角质层引入前房，小心不要损伤组织。在第一次穿刺两小时之后，用0.4ml Tanax

(Intervet International B.V.)处死动物并进行第二次穿刺。在第二次穿刺时取出约100μl的房水。将房水立即分成4等份，并在-80℃ 下贮存直至分析。然后摘除双眼并小心地切除虹膜-睫状体，放入聚丙烯管，并在-80℃下贮存直至分析。

2.4.2瞳孔直径测量

在第一次穿刺前180分钟和5分钟以及第二次穿刺前5分钟，使用Castroviejo测径器测量双眼的瞳孔直径。

2.4.3临床评价

在第一次穿刺前180分钟和5分钟以及第二次穿刺前5分钟，使用狭缝灯(4179-T、Sbisà，Italy)进行双眼的临床评价。根据以下方案指定临床得分：

0＝正常

1＝虹膜和结膜血管个别扩张

2＝虹膜和结膜血管适度扩张

3＝前房中带有红肿的高度虹膜充血

4＝前房中带有红肿的高度虹膜充血并存在纤维质的渗出物。

2.4.4前列腺素E₂(PGE₂)测量

使用PGE₂免疫测定试剂盒(R&D Systems；Cat.No.KGE004；Lot.No.240010)定量测定房水中的PGE₂。将11μl或16μl房水用试剂盒提供的校准器稀释溶液稀释至110μl或160μl。将100微升的样品及标准品装入96-孔板并在板面上记录。根据试剂盒中所述的测定方法处理样品。使用设定在450nm(在540nm下波长校正)下的酶标仪(GDV；Italy；DV 990B/V6型)校准并分析样品。

2.4.5蛋白质测量

使用蛋白质定量试剂盒(Fluka、Cat.No.77371；Lot.No.1303129)测定房水中的蛋白质浓度。用水将5微升的房水稀释至100μl。将20微升的样品和标准品装入96-孔板并在板面上记录。根据试剂盒中所述的测定方法处理样品。使用设定在670nm下的酶标仪(GDV；Italy；DV 990B/V6型)校准并分析样品。

2.4.6白细胞(PMN)测量

使用血球细胞计数器(Improved Neubauer Chamber；Brigth-line，HausserScientific)和Poly var2显微镜(Reichert-Jung)测定白细胞数。

2.4.7白三烯B₄(LTB₄)测量

使用LTB₄免疫测定试剂盒(R&D Systems；Cat.No.KGE006；Lot.No.243623)定量测定房水中LTB₄的浓度。将11μl的房水用试剂盒提供的校准器稀释溶液稀释至110μl。将100μl的样品和标准品装入96-孔板并在板面上记录。根据试剂盒中所述的测定方法处理样品。使用设定在450nm(在540nm下波长校正)下的酶标仪(GDV，Italy；DV 990B/V6型)校准并分析样品。

2.4.8髓过氧化物酶(MPO)测量

根据Williams等人[5]的先前描述测量MPO的活性。将虹膜-睫状体小心地干燥、称重并浸入1ml的十六烷基-三甲基-溴化铵溶液。然后，通过超声匀浆器(HD2070，Bandelin electronic)在冰上将样品声波处理10秒，冷冻-解冻三次，声波处理10秒并在14,000g下离心分离10分钟以除去细胞碎片。将上清液的等分试样(40-200μl)用邻联茴香胺2HCl/H₂O₂溶液稀释至3ml。通过分光光度计(UV/Vis Spectrometer Lambda EZ201；Perkin Elmer)连续地监测在460nm下的吸光度的改变，持续5分钟。测定各个样品的线的斜率(Δ/min)，并用其根据下式计算组织中MPO的单位数：

MPOunit / g = \frac{(Δ / \min) \cdot 10^{6}}{ϵ \cdot μl \cdot mg}

ε＝11.3mM″¹。

数值以MPO单位/每g组织表示。

2.5数据分析

将瞳孔直径、PGE₂、蛋白质、PMN和MPO表示为平均值±SEM。使用单侧ANOVA，然后使用Newman-Keuls事后比较检验(post hoc test)进行统计分析。临床得分表示为眼睛的百分比，使用Kruskal-Wallis，然后使用Dunn事后比较检验进行统计分析。在两种情况下都认为P＜0.05是具有统计学意义的。使用Prism 4软件(GraphPad Software，Inc.)分析和作图。

3.结果

3.1瞳孔直径测量

原始数据示于表T-2和T-3。在CRT和所有治疗之间没有发现统计学显著性。

3.2临床评价

原始数据示于表T-4和T-5。与CTR比较，仅有0.5％的LE组显示出显著差异(p＜0.05)。

3.3前列腺素E₂(PGE₂)测量

原始数据示于表T-6和T-7。与CTR比较，0.03％F、0.5％LE、0.1％BOL和0.5％BOL的治疗具有统计学显著性(p＜0.05)。

3.4蛋白质测量

原始数据示于表T-8和T-9。已经发现，与CTR比较，0.03％F和1％BOL的治疗具有统计学显著性(P＜0.001)，与CTR比较，0.5％BOL的治疗具有统计学显著性(P＜0.05)。

3.5白细胞(PMN)测量

原始数据示于表T-10和T-11。与CTR比较，全部治疗都有统计学显著性(p＜0.001)。

3.6白三烯B₄(LTB₄)测量

全部样品处于测定的定量限(约0.2ng/ml)之下。

3.7髓过氧化物酶(MPO)测量

原始数据示于表T-12和T-13。已经发现，与CTR比较，全部治疗都有统计学显著性，0.03％F为P＜0.01，而0.1％Dex、0.5％％LE、0.1％BOL、0.5％BOL和1％BOL为P＜0.001。

4.讨论

从数据中得到初步结论：

●在这个模型中BOL-303242-X是有效的。

●在这些浓度的BOL-303242-X和NSAID及甾类阳性对照之间没有大的差异。

对于BOL-303242-X不存在显著的剂量响应，这可能因为在这些剂量下处于最大的有效性或最大的药物暴露。然而，结果显示BOL-303242-X是与常规可接受的现有技术甾类或NSAID一样有效的抗炎药。一些其他非常初步的数据(未示出)显示BOL-303242-X不具有皮质甾类的某些副作用。

5.参考文献

1.Eakins KE(1977).Prostaglandin and non prostaglandin-mediatedbreakdown of the blood-aqueous barrier.Exp Eye Res，25，483-498。

2.Neufeld AH，Sears ML(1973).The site of action of Prostaglandin E₂ onthe disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye.Exp Eye Res，17，445-448。

3.Unger WG，Cole DP，Hammond B(1975).Disruption of theblood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit.Exp Eye Res，20，255-270。

4.Stjernschantz J(1984).Autacoids and Neuropeptides.In：Sears，ML(ed)Pharmacology of the Eye.Springer-Verlag，New York，pp311-365。

5.Williams RN，Paterson CA，Eakins KE，Bhattacherjee P(1983)Quantification of ocular inflammation：evaluation of polymorphonuclearleukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity.Curr Eye Res2：465-469。

表T-1：实验将要开始前测量的兔的体重

表T-2在-180分钟(基点)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和+115分钟(第二次穿刺前5分钟)时的瞳孔直径的原始数据，计算+115分钟时的值和-180分钟时的值之间的差异。

表T-3在T3＝+115分钟(第二次穿刺前5分钟)及在T1＝-180分钟(基点)时瞳孔直径值的差异(平均值±SEM)

治疗	兔组ID	平均值(mm) Δ(T3-T1)	SEM	n
					CTR	A	-1.4	0.12	8
0.03％F	B	-0.9	0.22	8
					0.1％Dex	C	-0.8	0.30	8
0.5％LE	D	-0.9	0.18	8
					0.1％BOL	E	-1.1	0.16	8
0.5％BOL	F	-1.0	0.13	8
					1％BOL	G	-0.9	0.15	8

[0338] 表T-4在-180分钟(基点)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和+115分钟(第二次穿刺前5分钟)时临床得分的原始数据

表T-5以在-180分钟(基点)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和在+115分钟(第二次穿刺前5分钟)时眼睛百分比表示的临床得分

表T-6在第二次穿刺时收集的房水样品中PGE₂水平的原始数据

¹N/A＝未获得

²N/D＝未检测到，在定量限之下

表T-7在第二次穿刺时收集的房水样品中PGE₂的水平(平均值±SEM)

治疗	样品组	平均值(ng/ml)	SEM	n
					CTR	A	2.815	0.449	7
0.03％F	B	1.189	0.209	8
					0.1％Dex	C	2.263	0.232	6
0.5％LE	D	0.672	0.250	3
					0.1％BOL	E	1.452	0.221	6
0.5％BOL	F	1.384	0.306	7
					1％BOL	G	2.168	0.586	6

表T-8在第二次穿刺时收集的房水样品中的蛋白质水平的原始数据

¹N/A＝未获得

表T-9在第二次穿刺时收集的房水样品中蛋白质的水平(平均值±SEM)

治疗	样品组	平均值(mg/ml)	SEM	n
					CTR	A	39.364	3.754	7
0.03％F	B	20.910	1.648	7
					0.1％Dex	C	33.457	1.001	6
0.5％LE	D	33.905	2.190	8
					0.1％BOL	E	33.667	2.655	8
0.5％BOL	F	28.844	2.249	8
					1％BOL	G	21.435	1.529	8

表T-10在第二次穿刺时收集的房水样品中PMN数量的原始数据

N/A＝未获得

表T-11在第二次穿刺时收集的房水样品中的PMN数量(平均值±SEM)

治疗	样品组	平均值(数量/μl)	SEM	n
					CTR	A	68.571	6.701	7
0.03％F	B	30.000	5.345	7
					0.1％Dex	C	30.000	5.164	6
0.5％LE	D	28.333	4.014	6
					0.1％BOL	E	28.333	5.426	6
0.5％BOL	F	21.250	4.407	8
					1％BOL	G	28.750	2.950	8

[0367] 表T-12在第二次穿刺后收集的虹膜-睫状体样品中的MPO活性的原始数据

¹体积＝用于分析的稀释至3ml上清液的等分试样(μl)。

²Δ/分钟＝5分钟内每15秒记录的线的斜率的平均值。

³N/A＝未获得

表T-13在第二次穿刺后收集的虹膜-睫状体样品中的MPO活性(平均值±SEM)

治疗	样品组	平均值 MPO单位/g	SEM	n
					CTR	A	1.703	0.297	8
0.03％F	B	0.906	0.151	8
					0.1％Dex	C	0.618	0.106	8
0.5％LE	D	0.661	0.102	6
					0.1％BOL	E	0.971	0.079	8
0.5％BOL	F	0.775	0.058	8
					1％BOL	G	0.542	0.083	8

尽管本发明的特定实施方案已经在以上描述，但本领域技术人员应当理解可以获得多种等价物，对其进行修饰、替换和变化，而不背离由所附权利要求中限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.DIGRA或其药学上可接受的盐在制备用于治疗干眼症病症或病因是眼组织炎症的眼科疾病的组合物中的应用，其中所述DIGRA包括具有式IV的化合物

。

2.如权利要求1所述的应用，其进一步包括使用免疫抑制剂制备所述组合物。

3.如权利要求2所述的应用，其中所述免疫抑制剂包括环孢霉素。

4.用于治疗干眼症病症或病因是眼组织炎症的眼科疾病的组合物的制备方法，所述方法包括：

(a)提供DIGRA或其药学上可接受的盐；提供免疫抑制剂；和

(b)将(i)所述DIGRA或其药学上可接受的盐和(ii)所述免疫抑制剂与药学上可接受的载体组合；

其中所述DIGRA具有式IV

。