CN101528208A

CN101528208A - 治疗或预防青光眼或其进展的组合物和方法

Info

Publication number: CN101528208A
Application number: CNA2007800392415A
Authority: CN
Inventors: S·P.·巴特尔斯
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-24
Publication date: 2009-09-09
Also published as: TW200817378A; AU2007289373A1; MX2009002228A; EP2056799B1; US20080058373A1; CA2661607A1; KR20090050091A; DK2056799T3; CA2661607C; EP2397140A1; BRPI0716087A2; PL2056799T3; EP2056799A2; SI2056799T1; WO2008027796A3; ES2425178T3; TWI336701B; JP2010502635A; PT2056799E; WO2008027796A2

Abstract

用于治疗或预防青光眼或其进展的组合物，其包含分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)，其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯。所述组合物可以包含另外的抗炎剂并可以被配制用于局部施用、注射或植入。其可以和针对降低眼内压的其他治疗组合使用。

Description

治疗或预防青光眼或其进展的组合物和方法

交叉参考

本申请要求2006年8月31提交的临时专利申请第60/841,437号的优先权，其在此引入作为参考。

背景技术

本发明涉及用于治疗或预防青光眼或其进展的组合物和方法。特别地，本发明涉及包含分离的(dissociated)糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)的组合物及治疗或预防青光眼或其进展的方法。

青光眼是特征在于视网膜神经节细胞(“RGC”)的死亡、特定的视野损失以及视神经萎缩的一类疾病。青光眼是全球致盲的第三主要原因。高于人群平均值的眼内压(“IOP”)是青光眼的发展的危险因素(risk factor)。然而，具有高IOP的许多个体不具有青光眼的视力丧失。相反地，存在具有正常IOP的青光眼患者。因此，为阐明青光眼视神经变性的致病机制已投入不断的努力。

假定视神经纤维受高IOP压迫，导致有效的生理学轴索显微外科术(axotomy)并具有轴突运输的问题。高IOP还致使压迫供应视神经头(“ONH”)的血管，致使RGC逐渐死亡。参见，例如M.Rudzinski和H.U.Saragovi，Curr.Med.Chem.-Central Nervous System Agents，Vol.5，43(2005)。

此外，存在越来越多的证据表明其他分子机制也引起RGC的直接损伤：存在高水平的神经毒性物质如谷氨酸和氧化氮以及促炎症过程。Id.在低浓度时，NO在神经传递和血管舒张中具有有益效果，而在高浓度时，其在中风、脱髓鞘及其他神经变性疾病的发病机制中起作用。R.N.Saha和K.Pahan，Antioxidants & Redox Signaling，Vol.8，No.5 & 6，929(2006)。已经公认NO为炎症反应的介质和调节剂。其具有细胞毒性的性质，而且其由免疫细胞(包括巨噬细胞)产生，用于协助破坏致病微生物，但是其也可能对宿主组织具有损伤效应。NO也可以与分子氧和超氧化物阴离子反应以产生可以改变多种细胞功能的反应性氮物质。R.Korhonen等人，Curr.DrugTarget-Inflam.& Allergy，Vol.4，471(2005)。此外，氧化应激不仅存在于小梁网(“TM”)中，而且还存在于视网膜细胞中，显示出涉及影响原发性开角型青光眼(“POAG”)中的视神经的神经细胞死亡。A.Izzotti等人，Mutat.Res.，Vol.612，No.2，105(2006)。

此外，促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(“TNF-α”)最近已被确定为是RGC死亡的介质。TNF-α和TNF-α受体-1在青光眼的实验性大鼠模型中是正调节的。体外研究进一步确定，TNF-α-介导的RGC死亡涉及受体-介导的胱天蛋白酶级联反应以及线粒体介导的细胞死亡级联反应的依赖于胱天蛋白酶和不依赖于胱天蛋白酶的组分两者的激活，G.Tezel和X.Yang，Expt′l EyeRes.，Vol.81，207(2005)。此外，同年龄一致的正常供体的对照眼睛相比，在青光眼的视网膜切片中发现较大量的TNF-α及其受体。G.Tezel等人，Invest.Ophthalmol.& Vis.ScL，Vol.42，No.8，1787(2001).

因此，越来越多的证据证明青光眼可能具有慢性炎症的根本原因。未能控制损伤(insult)诱导的免疫应答可能导致自身免疫发病，并且在许多患者中可能引起或维持青光眼的神经变性。

青光眼的传统治疗为降低IOP的药物，例如通过局部给药。然而，根据新证据，这样的治疗过程不可能解决当前大量证据所提示的疾病的炎症根本原因。

糖皮质激素(在此也称为“皮质甾类”)代表多种炎症病征(包括急性炎症)的最有效的临床治疗之一。然而，甾体药物可能具有威胁患者全面健康的副作用。由于减少肠内钙吸收并抑制骨形成，长期给药糖皮质激素可能导致药物诱导的骨质疏松。因为这些药物对于身体代谢过程的作用，长期给药糖皮质激素的其他不良副作用包括高血压、高血糖症、高脂血症(甘油三酯水平增加)和血胆固醇过多(胆固醇水平增加)。

此外，已知某些糖皮质激素较这类中的其他化合物具有更大的升高眼内压(“IOP”)的可能。例如，已知泼尼松龙(其是非常有效的眼用抗炎剂)较氟米龙具有更大的升高IOP的趋势，氟米龙具有中等的眼睛抗炎活性。还已知，伴随局部眼用糖皮质激素的IOP升高的风险随时间增加。换句话说，长期(即长时间)使用这些药剂增加了IOP显著升高的风险。因此青光眼的炎症的根本原因不应用糖皮质激素治疗，因为其将加重其意图治疗的病征。

因此，持续需要提供用于治疗或预防青光眼或其进展的化合物、组合物和方法。此外，还非常期望提供至少具有极少的副作用或至少具有极低水平的副作用的化合物、组合物和方法。

发明内容

通常，本发明提供了用于治疗或预防青光眼或其进展的化合物、组合物和方法。

在一个方面，所述青光眼病征选自原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、继发性闭角型青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、人工晶状体青光眼、恶性青光眼、葡萄膜炎青光眼、由外周虹膜前粘连导致的青光眼、及其组合。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防IOP的增加或其不良反应的化合物、组合物和方法。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防可能导致IOP增加的眼科病征的不良反应的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中，所述眼科病征是虹膜炎。

在另一个方面，所述化合物或组合物包含用于治疗或预防所述青光眼病征的至少一种糖皮质激素的模拟物(mimetic)。

在另一个方面，用于治疗或预防青光眼或其进展的化合物或组合物包含至少一种分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯.

在另一个方面，本发明的组合物还包含另外的抗炎剂，所述抗炎剂选自非甾体抗炎药(“NSAID”)、过氧化物酶体增殖子-激活受体(“PPAR”)配体、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂或抑制剂(如抗-TNF、抗-白细胞介素、抗-NF-κB)、氧化氮合酶抑制剂、其组合、及其混合物。

在另一个方面，本发明的组合物包括局部制剂；可注射制剂；或可植入制剂、系统或装置。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防青光眼或其进展的方法。所述方法包括向需要所述治疗或预防的对象给药组合物，所述组合物包含至少一种DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯。

本发明的其他特征和益处将通过以下的详细说明和权利要求而变得明显。

附图说明

附图1A-1F显示了BOL-303242-X和地塞米松对于IL-1β-刺激的人角膜上皮细胞(“HCEC”)中IL-6、IL-7、TGF-α、TNF-α、VGEF及MCP-1的产生的作用，p＜0.05。

附图2显示了BOL-303242-X和地塞米松对于IL-1β-刺激的HCEC中G-CSF的产生的作用，p＜0.05。

附图3A-1C显示了BOL-303242-X和地塞米松对于IL-1β-刺激的HCEC中GM-CSF、IL-8和RANTES的产生的作用，p＜0.05。

在这些附图中，“^*”表示与对照的比较，“^**”表示与IL-1β的比较。

具体实施方式

如本文所使用，分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)是能够结合至所述糖皮质激素受体(其为多肽)，且一旦结合，就能够产生基因表达的区别水平(differentiated level)的反式阻抑和反式激活的化合物。结合至多肽的化合物在本文中有时称为配体。

如本文所使用，术语“烷基”或“烷基基团”指的是直链或支链的饱和脂族烃一价基团，其可以是未取代或取代的。所述基团可被卤素原子(F、Cl、Br或I)部分或全部取代。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可被缩写为“Alk”。

如本文所使用，术语“烯基”或“烯基基团”指的是含有至少一个碳碳双键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。

如本文所使用，术语“炔基”或“炔基基团”指的是含有至少一个碳碳三键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。

如本文所使用，术语“亚烷基”或“亚烷基基团”指的是具有特定数目的碳原子的直链或支链的饱和脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等，而且可以任选且等同地在此表示为-(烷基)-。

术语“亚烯基”或“亚烯基基团”指的是具有特定碳原子数和至少一个碳碳双键的直链或支链的脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等，而且可以任选且等同地在此表示为-(烯基)-。

术语“亚炔基”或“亚炔基基团”指的是含有至少一个碳碳三键的直链或支链的脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、正亚戊炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚癸炔基等，而且可以任选且等同地在此表示为-(炔基)-。

如本文所使用，术语“芳基”或“芳基基团”指的是具有单环(例如：苯基或亚苯基)、多个稠环(例如：萘基或蒽基)或多个桥环(例如：联苯基)的5-14个碳原子的芳族碳环的一价或二价基团。除非另外指出，所述芳环可以连接在导致稳定结构的任何适合的碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。其可以缩写为“Ar”。

术语“杂芳基”或“杂芳基基团”指的是稳定的芳族5-至14-元单环或多环的一价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环基团，其在环中具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化且任何氮杂原子可任选被氧化或季铵化。除非另外指出，该杂芳环可以连接在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、色原烷基、氮杂色原烷基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基和苯并噁嗪基等。

术语“杂环”、“杂环基团”、“杂环基”、“杂环基基团”、“杂环的”或“杂环的基团”指的是稳定的非芳族5-至14-元单环或多环的一价或二价环，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环，在至少一个环上具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化且任何氮杂原子可任选被氧化或季铵化。如本文所使用，杂环基排除杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。除非另外指出，该杂环基环可以连接在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。杂环的非限制性实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等。

术语“环烷基”或“环烷基基团”指的是稳定的脂族饱和3-至15-元单环或多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价基团，其可以包括一个或多个稠环和桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，该环烷基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、金刚烷基、四氢萘基(四氢萘)、1-萘烷基、双环[2.2.2]辛烷基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。

术语“环烯基”或“环烯基基团”指的是稳定的脂族5-至15-元单环或多环一价基团，具有至少一个碳碳双键且仅由碳原子和氢原子组成，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述环烯基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等。

术语“环炔基”或“环炔基基团”指的是稳定的脂族8-至15-元单环或多环一价基团，具有至少一个碳碳三键并仅由碳原子和氢原子组成，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选8-至10-元单环或12-至15-元双环。除非另外指出，所述环炔基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环炔基包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等。

术语“碳环”或“碳环基团”指的是稳定的脂族3-至15-元单环或多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述碳环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。该术语包括环烷基(包括螺环烷基)、环亚烷基、环烯基、环亚烯基、环炔基和环亚炔基等。

术语“杂环烷基”、“杂环烯基”和“杂环炔基”分别指的是在至少一个环上具有至少一个杂原子的环烷基、环烯基和环炔基。

在大多数活性药物中，糖皮质激素类(“GC”)是用于治疗过敏性和慢性炎性疾病或感染导致的炎症。然而，如上所述，使用GC长期治疗常常伴随大量不良副作用如糖尿病、骨质疏松、高血压、青光眼或白内障。这些副作用像其他生理学现象一样是造成这些疾病的基因异常表达的结果。最近十年的研究已经重要地洞察了对于GC-应答基因的表达的GC-介导的作用的分子基础。通过结合细胞质的GC受体(“GR”)，GC发挥出其最大的基因组效应。GC结合GR诱导GC-GR复合物易位至细胞核，在此通过积极(反式激活)或消极(反式阻抑)模式的调节，其调节基因转录。存在越来越多的证据证明GC治疗的有益或不期望的作用两者均是未区分水平的这些两种机制表达的结果；换句话讲，其在相似的有效性水平开始。即使仍然没有可能确定GC在慢性炎症疾病中作用的最关键性的方面，但已经有证据证明有可能GC对于细胞因子合成的抑制作用是特别重要的。通过反式阻抑机制，GC抑制多种与炎症疾病有关的细胞因子和将炎性细胞引至炎症部位的趋化因子的转录，所述细胞因子包括IL-1β(白细胞介素-1β)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，所述趋化因子包括IL-8、RANTES、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α(巨噬细胞-炎性蛋白-1α)以及嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)。PJ.Barnes，Clin.Sci，Vol.94，557-572(1998年)。在另一个方面，存在有说服力的证据证明IκBα激酶(其是对NF-κB促炎症反应转录因子具有抑制效应的蛋白质)的合成通过GC而增加。这些促炎症反应转录因子调节编码多种炎性蛋白如细胞因子、炎性酶、黏着分子和炎性受体的基因的表达。S.Wissink等人，Mol.Endocrinol.，Vol.12，No.3，354-363(1998)；PJ.Barnes和M.Karin，New Engl.J.Med.，Vol.336，1066-1077(1997)。因此，针对不同基因的GC的反式阻抑和反式激活功能产生了抑制炎症的有益作用。在另一个方面，甾类化合物诱导的糖尿病和青光眼看来似乎是由GC对造成这些疾病的基因的反式激活作用产生的。H.Schacke等人，Pharmacol.Ther.，Vol.96，23-43(2002)。因此，当由于GC的某些基因的反式激活产生有益作用时，由于相同GC的其他基因的反式激活可能产生不期望的副作用，其中之一是青光眼。因此，GC不应用于治疗或预防青光眼或其进展。结果，非常期望提供对于GC-应答基因产生区别水平的反式激活和反式阻抑活性的药物化合物和组合物以治疗或预防青光眼或其进展。

通常，本发明提供用于治疗或预防对象的青光眼或其进展的化合物、组合物和方法。

在一个方面，所述化合物和组合物提供抗炎作用。

在另一个方面，所述化合物或组合物包含至少一种糖皮质激素模拟物。如本文所使用，糖皮质激素模拟物是显示或产生类似于糖皮质激素的有益生理学作用的化合物或包含显示或产生类似于糖皮质激素的有益生理学作用的化合物。

在另一个方面，化合物或组合物包含至少一种分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。如本文所使用，DIGRA可以包含分子的任何对映异构体或对映异构体的外消旋混合物。

在另一个方面，所述化合物或组合物包含至少一种DIGRA的前药、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯。

在另一个方面，所述化合物或组合物包含：(a)DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；(b)除所述DIGRA、所述其前药、所述其药学上可接受的盐、和所述其药学上可接受的酯以外的抗炎剂。所述抗炎剂的非限制性实例如下文公开。

在另一个方面，所述至少一种DIGRA具有式I。

其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代和取代的杂环基团；R¹和R²独立地选自氢、未取代的C₁-C₁₅(可选地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、取代的C₁-C₁₅(可选地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基以及取代的C₃-C₁₅(可选地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基；R³选自氢、未取代的C₁-C₁₅(可选地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、取代的C₁-C₁₅(可选地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、未取代的C₃-C₁₅(可选地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基和杂环烷基、取代的C₃-C₁₅(可选地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括羰基、氨基、二价烃或杂烃基；E是羟基或氨基；且D不存在或包含羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C₁-C₁₅(可选地，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基；且其中R¹和R²可共同形成未取代或取代的C₃-C₁₅环烷基。

在一个实施方案中，B可以包括一个或多个不饱和的碳碳键。

在另一实施方案中，B可以包括亚烷基羰基、亚烷氧基羰基、亚烷基羰基氧基、亚烷氧基羰基氨基、亚烷基氨基、亚烯基羰基、亚烯氧基羰基、亚烯基羰基氧基、亚烯氧基羰基氨基、亚烯基氨基、亚炔基羰基、亚炔氧基羰基、亚炔基羰基氧基、亚炔氧基羰基氨基、亚炔基氨基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基或脲基。

在又一实施方案中，A和Q独立地选自被至少一个卤素原子、氰基、羟基或C₁-C₁₀烷氧基(可选地，C₁-C₅烷氧基或C₁-C₃烷氧基)取代的芳基和杂芳基；R¹、R²和R³独立地选自未取代和取代的C₁-C₅烷基(优选C₁-C₃烷基)；B是C₁-C₅亚烷基(可选地，C₁-C₃烷基)；D是-NH-或-NR′-基团，其中R′是C₁-C₅烷基(优选C₁-C₃烷基)；且E是羟基。

在又一实施方案中，A包括被卤素原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被C₁-C₁₀烷基取代的喹啉基或异喹啉基；R¹和R²独立地选自未取代和取代的C₁-C₅烷基(优选C₁-C₃烷基)；B是C₁-C₃亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R³包括完全卤代的C₁-C₁₀烷基(优选完全卤代的C₁-C₅烷基；更优选完全卤代的C₁-C₃烷基)。

在又一实施方案中，A包括被氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或异喹啉基；R¹和R²独立地选自未取代和取代的C₁-C₅烷基；B是C₁-C₃亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R³包括三氟甲基。

在进一步的实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式II或III：

其中R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₁₀(可选地，C₁-C₅或C₁-C₃)烷氧基、未取代的C₁-C₁₀(可选地，C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、取代的C₁-C₁₀(可选地，C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、未取代的C₃-C₁₀(可选地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基和取代的C₃-C₁₀(可选地，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式IV：

用于制备式I、II、III或IV的方法公开于例如美国专利6,897,224、6,903,215、6,960,581中，其在此以其全文引入作为参考。用于制备这样的化合物的其他方法也可在美国专利申请2006/0116396或PCT专利申请WO2006/050998 A1中找到。

具有式I的化合物的非限制性实例包括5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异醌醇-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2，3-二氢-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-，5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基异醌醇-1-[2h]-酮及它们的对映异构体。

在再一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A是任选独立地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³是三氟甲基；

(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基或C₂-C₅炔基，其中B的各个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

(e)D不存在；

(f)E是羟基；且

(g)Q是任选独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基，或者R¹和R²与它们共同连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)B是亚甲基或羰基；

(d)R³是各自任选独立地被1-3个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基；

(e)D是-NH-基团；

(f)E是羟基；且

(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。

这些化合物的非限制性实例包括2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺和2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基(dialkylaninosulfonyl)、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(c)R³是三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E是羟基；且

(g)Q是1-3个取代基的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基和三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括2-(3，5-二氟苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-联苯-4-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-溴苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二氯苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-双-三氟甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苄基-)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]苄腈、2-(3，5-二溴苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基或C₅-C₁₅环烷基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢、C₁-C₅烷基、C₅-C₁₅芳烷基，或者R¹和R²与它们共同连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)R³是三氟甲基；

(d)B是羰基或亚甲基，其任选独立地被1-2个选自C₁-C₅烷基、羟基和卤素的取代基取代；

(e)D不存在；

(f)E是羟基或其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基；且

(g)Q包括各自任选独立地被1-3个取代基取代的吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂

、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氢喹喔啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮(1H-quinnolin-4-one)、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂

酮基，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基。

这些化合物的非限制性实例包括2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-苯基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(6-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(4-羟基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基色原烷-4-基甲基)-2-羟丙基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-{3-[1-(苄氧亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-{3-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基苯基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-3-羟基甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮、6-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(3-异丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-乙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ⁶-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ⁴-苯并[1，4-]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮和1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、R¹、R²、B、D、E和Q具有刚在上文公开的含义，且R³是氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅、烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不为三氟甲基。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³是三氟甲基；

(d)B是羰基；

(e)D是-NH-基团；

(f)E是羟基；且

(g)Q包括下式的任选取代的苯基

其中X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、C₁-C₅烷酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅酰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅氨基甲酰基氧基、脲、芳基和其中氮原子可独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基，其中所述芳基任选被一个或多个羟基或C₁-C₅烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被C₁-C₅烷基取代；或者Q是任选独立地被1-3个取代基取代的芳族5-至7-元单环，其在环中具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、C₁-C₅烷酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅酰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅氨基甲酰基氧基、脲、任选被一个或多个羟基或C₁-C₅烷氧基取代的芳基及其中氮原子可独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被C₁-C₅烷基取代。

这些化合物的非限制性实例包括4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，3-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二溴-苯基)-酰胺。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不能为三氟甲基；

(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₅亚烷基、C₂-C₅亚烯基或C₂-C₅亚炔基，其中B的各个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

(e)D不存在；

(f)E是羟基；且

(g)Q包括任选独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[3-甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-氟吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-三氟甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³是三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E是羟基；且

(g)Q包括任选独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括4-环己基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5，7-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]-哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1-H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(5，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c-]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[5-(甲氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、氯化7-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓、氯化6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-鎓、4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(6-氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-吲唑-1-基甲基-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基甲基-1-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇-、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-3-羟基-1，1-二甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基丁基)苯酚、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-腈、N-{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}乙酰胺、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-1-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅烷基乙基酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}哌啶-1-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]1H-吲哚-5-羰基}哌啶-4-酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-羟基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸甲酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氨甲酰甲基酰胺、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸甲酯、({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮、2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇、2-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2-，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、7-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-腈、2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲硫基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-异丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-羟基-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-1，1，1，-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-联苯基-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-联苯基-3-基-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(6-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3a-二氢吡咯并[3，-2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[2-，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}呋喃-2-基甲酮、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、1，1，1-三氟-4，4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡啶-4-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[3-(2-溴吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-(6，8-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶-2-腈、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟酸腈、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟酸腈、2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-[3-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-间甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-甲基喹啉-4-基甲基)丁基]苯酚、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(7-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯酚和2-(5，7-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³是氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能为三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E是羟基；且

这些化合物的非限制性实例包括2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸甲酯、2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，4-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，6-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5，5-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基-)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-环丁基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，6，6-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-炔-3-醇、1-氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2，2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、1，1，1-三氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基己-3-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(1-氟环丙基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇、2-[4，4-二氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇和2-[2-二氟甲基-2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立地为C₁-C₅烷基，其中一个或两个都独立地被羟基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基取代；

(c)R³是氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(e)D不存在；

(f)E是羟基；且

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基或C₃-C₈环烷基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢、C₁-C₅烷基、C₅-C₁₅芳基烷基，或者R¹和R²与它们共同连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)B是羰基或亚甲基，其任选独立地被一个或多个选自C₁-C₃烷基、羟基和卤素的取代基取代；

(d)R³是三氟甲基；

(e)D不存在；

(g)Q包括各自任选独立地被1-3个取代基取代的稠合至5-至7-元杂芳基或杂环基环的5-至7-元杂环基环，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能为1H-[1，5]萘啶-4-酮。

这些化合物的非限制性实例包括4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-溴-1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-溴-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3.5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-二乙基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(4-甲氧基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(4-羟基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(4-甲氧基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-8-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-8-酮、4-[4-(2-二氟甲氧基-3-甲基苯基-)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-3-氯-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(-2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-二苯基-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-二苯基-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4H-噻吩并[-3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-{4-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡嗪-2-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、5-{7-[3-(6-氯-7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)-4，4，-4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基}烟腈、4-{4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)丁基]苯基}吡啶-2-腈、6-氯-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{2-羟基-4-[5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吗啉-4-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮和1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R¹和R²具有刚在上文公开的含义，且R³是氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能为三氟甲基。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³是三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E是羟基；且

(g)Q包括任选被1-3个取代基取代的吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基-甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)4-甲基戊-2-醇、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇和1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。

在进一步的实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³是各自任选独立地被1-3个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(d)B是亚甲基或羰基；

(e)D是-NH-基；

(f)E是羟基；且

(g)Q包括以下基团

这些化合物的非限制性实例包括2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2，4-二苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(3-甲氧基苄基)₄-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-二苯基-4-基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(3-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氯苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基苄基)₄-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-2-(2-羟基苄基)-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羟基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羟基苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲氧基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-酰胺、2-羟基-2-(2-甲氧基苄基)₄-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、12-羟基-2-(2-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、15-[2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-3H-异苯并呋喃-1-酮、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙烯基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-吡啶-2-基甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺和2-苄基-2-羟基-N-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)₄-苯基-丁酰胺。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³是三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E是-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地为氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈烯氧基、C₂-C₈炔氧基、羟基、碳环基、杂环基、芳基、芳氧基、酰基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基、杂芳基-C₂-C₈烯基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R⁶和R⁷的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；且

(g)Q包括任选被1-3个取代基取代的杂芳基，其中Q的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟-甲基-丁胺、3-苯并呋喃-7-基-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、7-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-腈、1-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、2-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]4-氟-苯酚、1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-4-基-1-三氟甲基-丁胺、3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲基-胺、乙基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-丙胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-异丁胺、丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟-甲基-丁基]-二甲基胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-乙酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲磺胺、1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-羟基胺和2-(3-氨基-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基-丁基)-4-氟-苯酚。

在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R¹、R²、R⁶和R⁷具有刚在上文公开的含义，且R³是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的各个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不能为三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-丁胺、1-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、1-环己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-1-环戊基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-1-环戊基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-丁胺、1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]-吡啶-2-基甲基)-丁胺、2-[3-氨基-1，1，3-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-丁基]-4-氟-苯酚、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2，4-二甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈。

可用作DIGRAs的其他化合物及它们的制备方法被公开在例如美国专利申请公布2004/0029932、2004/0162321、2004/0224992、2005/0059714、2005/0176706、2005/0203128、2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561、2006/0116396、2006/0189646和2006/0189647，它们的全部内容以全文引入本文作为参考。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防青光眼或其进展的眼科药用组合物。所述眼科药用组合物包含：(a)至少一种DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；(b)除所述DIGRA、所述其前药、所述其药学上可接受的盐、和所述其药学上可接受的酯以外的抗炎剂。在一个方面，药用组合物进一步包含药学上可接受的载体。在另一个方面，所述载体是眼科可接受的载体。

在所述眼科组合物中DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯的浓度范围可以是约0.001-约1000mg/ml(或，可选地，约0.001-约500mg/ml，或约0.001-约300mg/ml、或约0.001-约250mg/ml、或约0.001-约100mg/ml、或约0.001-约50mg/ml、或约0.01-约300mg/ml、或约0.01-约250mg/ml、或约0.01-约100mg/ml、或约0.1-约100mg/ml、或约0.1-约50mg/ml)。

在一个实施方案中，本发明的组合物是混悬剂或分散剂的形式。在另一个实施方案中，混悬剂或分散剂以水溶液为基础。例如，本发明的组合物可以包含无菌盐水溶液。在另一个实施方案中，可以讲DIGRA、或其前药、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯以及抗炎剂的微米-或纳米-尺寸的颗粒用生理学上可接受的表面活性剂(非限制性实例是如下公开的那些)包衣，然后将包衣的颗粒分散于液体介质中。包衣可以使颗粒保持在混悬剂中。可以选择这样的液体介质以生产持续释放的混悬剂。例如，液体介质可以是难溶解于给药混悬剂的眼睛的环境的液体介质。在另一个实施方案中，将一种或多种活性成分混悬或分散于疏水介质如油中。

DIGRA及除所述DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、和其药学上可接受的酯以外的抗炎剂以有效治疗、控制、减轻、改善、缓解或预防病征的量存在。在一个实施方案中，所述抗炎剂选自非甾体抗炎剂(“NSAID”)；过氧化物酶体增殖子-激活受体(“PPAR”)配体(如PPARα、PPARδ或PPARγ配体)；抗组胺药；促炎细胞因子的拮抗剂或抑制剂(如抗-TNF、抗-白细胞介素、抗-NF-κB)；氧化氮合酶抑制剂；其组合；及其组合物。抗组胺药的非限制性实例包括

(奥洛他定)、

(依美斯汀)和(左卡巴司汀)。抗-TNF药的非限制性实例包括

(英夫利昔单抗)、

(依那西普)和

(阿达木单抗)。抗白细胞介素药的非限制性实例包括Kineret(阿那白滞素)、Zenapax(达克珠单抗)、Simulect(basixilimab)、环孢霉素及他克莫司。

NSAID的非限制性实例是：氨基芳基羧酸衍生物(例如，蒽芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛(oxametacine)、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如，丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如，环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬(piketoprolen)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑类(例如，二苯酰胺吡唑、依匹唑)、吡唑酮类(例如，阿扎丙宗、苄哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮)、水杨酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、阿司匹林钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉秦、水杨吗啉、1-萘基水杨酸酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺O-乙酸(salicylamide o-acetic acid)、水杨酰硫酸、双水杨酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪羧酰胺类(thiazinecarboxamides)(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5′-腺苷基)-1-蛋氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、过氧化物岐化酶、替尼达普、齐留通、它们的药学上可接受的盐、其组合、及其混合物。

在本发明的另一个方面，抗炎剂是PPAR-结合分子。在一个实施方案中，所述PPAR-结合分子是PPARα-、PPARδ-或PPARγ-结合分子。在另一个实施方案中，所述PPAR-结合分子是PPARα、PPARδ或PPARγ激动剂。所述PPAR配体结合并激活PPAR以调节基因的表达，所述基因在其启动子区域包含适当的过氧化物酶体增殖子响应元件。

PPARγ激动剂可以抑制通过人巨噬细胞产生TNF-α和其他炎性细胞因子(C-Y.Jiang等人，Nature，Vol.391，82-86(1998))和T淋巴细胞(A.E.Giorgini等人，Horm.Metab.Res.Vol.31，1-4(1999))。最近，天然的PPARγ激动剂15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2(或“15-脱氧-Δ-12，14-PG J2”)已经显示出抑制大鼠角质层的新生血管形成和血管发生(X.Xin等人，J.Biol.Chem.Vol.274：9116-9121(1999))。Spiegelman等人在美国专利6,242,196中公开了使用PPARγ激动剂抑制PPARγ-应答过度增殖细胞的增殖的方法；大量合成的PPARγ激动剂以及诊断PPARγ-应答过度增殖细胞的方法由Spiegelman公开。本文引用的全部文献都通过引用并入。PPARs在患病细胞相对正常细胞中区别地表达。PPARγ在眼部的不同组织中表达至不同的程度，如视网膜和角膜的某些层、脉络膜内层、葡萄膜、结膜表皮和眼内肌肉(参见，例如，美国专利6,316,465)。

在一个方面，本发明的组合物或方法中所用的PPARγ激动剂是噻唑烷二酮、其衍生物或其类似物。基于噻唑烷二酮的PPARγ激动剂的非限制性实例包括匹格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮及其化学衍生物。其他PPARγ激动剂包括氯贝丁酯(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯)、氯贝酸(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)、GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-{2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基}-L-酪氨酸)、GW 7647(2-{{4-{2-{{(环己基氨基)羰基}(4-环己基丁基)氨基}乙基}苯基}硫代}-2-甲基丙酸)及WY14643({{4-氯-6-{(2，3-二甲基苯基)氨基}-2-嘧啶基}硫代}乙酸)。GW 1929、GW 7647和WY 14643可从例如Koma Biotechnology，Inc.(Seoul，Korea)商购获得。在一个实施方案中，PPARγ激动剂是15-脱氧-Δ-12，14-PG J2。

PPAR-α激动剂的非限制性实例包括氯贝特类如非诺贝特和吉非贝齐。PPAR-δ激动剂的非限制性实例是GW501516(可获自Axxora LLC，SanDiego，California或EMD Biosciences，Inc.，San Diego，California)。

在另一个方面，本发明的组合物进一步包含抗感染剂(如抗细菌剂、抗病毒剂、抗原虫药或抗真菌剂、或其组合)。

在所述眼科组合物中，NSAID、PPAR-结合分子、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂或抑制剂、氧化氮合酶抑制剂或抗感染剂的浓度可以是如下范围：0.0001-约1000mg/ml(或，可选地，约0.001-约500mg/ml、或约0.001-约300mg/ml、或约0.001-约250mg/ml、或约0.001-约100mg/ml、或约0.001-约50mg/ml、或约0.01-约300mg/ml、或约0.01-约250mg/ml、或约0.01-约100mg/ml、或约0.1-约100mg/ml、或约0.1-约50mg/ml)。

生物学衍生的抗细菌剂的非限制性实例包括氨基糖甙类(例如，阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、健霉素、庆大霉素、异帕米星、巴龙霉素、小诺米星、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素)、酰胺醇类(例如，叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素)、安莎霉素类(例如，利福米特、利福平、利福霉sv、利福喷汀、利福昔明)、β-内酰胺类(例如，碳头孢烯类(例如，氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如，比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、头孢菌素类(例如，头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑林、头孢卡品匹伏酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢地秦、头孢尼西、头孢哌酮、头孢胺四唑，、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢赛曲钠、头孢氨苄、头孢甘酸、头孢利素、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、泛捷复、pivcefalexin)、头霉素类(例如，头孢拉宗、cefinetazole、cefininox、头孢替坦、头孢西丁)、单环β-内酰胺类(例如，氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、氧头孢烯类、氟氧头孢、羟羧氧酰胺菌素)、青霉素类(例如，氮

脒青霉素、氮

脒青霉素匹酯、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄青霉素酸、苄青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环青霉素、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯青霉素、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧苯青霉素钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苄胺青霉素G、苄星青霉素G、二苯甲胺青霉素G、青霉素G钙、哈胺青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌环素、氨苯乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、利替培南、林可酰胺类(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯类(例如，阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、红霉素葡庚糖酸酯、乳糖红霉素、红霉素丙酸酯、红霉素硬脂酸酯、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、乙酸麦迪霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽类(例如，安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽、短杆菌肽类、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌素、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、杆菌肽锌)、四环素类(例如，阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素)、环丝氨酸、莫匹罗星及抗结核菌素。

合成抗细菌剂的非限制性实例包括2，4-二氨基嘧啶类(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧苄啶)、硝基呋喃类(例如，呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、硝呋妥因(nitrofuirantoin))、喹诺酮类和类似物(例如，西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星或者具有化学名7-[(3R)-3-氨基六氢-1H-氮杂

-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸单盐酸化物的氟喹诺酮)、磺酰胺类(例如，乙酰基磺胺甲氧吡嗪、苄基磺酰胺、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、n²-甲酰磺胺异二甲嘧啶、n⁴-β-D-葡糖基磺胺、磺胺米隆、4′-(甲基氨磺酰)磺酰苯胺(sulfanilanilide)、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺二甲噁唑脒、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺(5)对甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、n⁴-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺硝苯、磺胺-5-甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑)，砜类(例如，醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋胺磺氨苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、二葡糖氨苯砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、对氨基苯磺酸、对磺胺酰基苄胺、亚磺氨苯砜钠、噻唑砜)、氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲基枸橼酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、磺基水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺罗定和希波酚。在一个实施方案中，本发明的组合物包含选自的西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、噁喹酸(oxolinic acid)、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸(piromidic acid)、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星及具有化学名7-[(3R)-3-氨基六氢-1H-氮杂

-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸单盐酸化物中的氟喹诺酮的抗感染剂。

抗病毒剂的非限制性实例包括利福平、利巴韦林、Pleconaryl、西多福韦、阿昔洛维、Pencyclovir、更昔洛韦(Gancyclovir)、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、阿糖腺苷、金刚烷胺、扎那米韦、奥塞米韦、Resquimod、抗蛋白酶类、聚乙二醇化(PEGylated)的干扰素(Pegasys^TM)、抗HIV蛋白酶类(例如，lopinivir、沙奎那韦、安泼那韦、HIV融合抑制剂类、核苷酸HIV RT抑制剂(例如，AZT、拉米夫定、阿巴卡韦)、非核苷酸HIV RT抑制剂类、Doconosol、干扰素类、丁羟甲苯(BHT)及金丝桃素。

生物学衍生的抗真菌剂的非限制性实例包括多烯类化合物(例如，两性霉素B、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素)、偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素类、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素和绿毛菌素。

合成抗真菌剂的非限制性实例包括烯丙胺类(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑类(例如，联苯苄唑、布康唑、氯海因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯类(例如，托西拉酯、托林达酯、托萘酯)、三唑类(例如，氟康唑、依曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、巯氧吡啶、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三乙酰甘油酯、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸及丙酸锌。

抗原虫药的非限制性实例包括硫酸多霉素B、杆菌肽锌、硫酸新霉素(例如，新孢霉素)、咪唑类(例如，克霉唑、咪康唑、酮康唑)、芳香族的二脒类(例如，羟乙磺酸丙氧苯脒、羟乙磺酸双溴丙脒)、六亚甲基双胍(“PHMB”)、氯己定、乙胺嘧啶

磺胺嘧啶、亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、克林霉素及甲氧苄啶-磺胺甲噁唑.

在一个方面，抗感染剂选自杆菌肽锌、氯霉素、盐酸环丙沙星、红霉素、加替沙星、硫酸庆大霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、磺胺醋酰钠、多粘菌素B、硫酸妥布霉素、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛维、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、更昔洛韦、福米韦生、西多福韦、两性霉素B、那他霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、克霉唑、羟乙磺酸丙氧苯脒、六亚甲基双胍、氯己定、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑及其组合。

在另一个方面，本发明的组合物可以进一步包含非离子型表面活性剂如聚山梨酯类(如聚山梨酯80(聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯失水山梨醇单月硅酸酯)，它们的商品名通常称为

80、

60、

20)；泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯的合成的嵌段聚合物，如商品名通常称为

例如F127或

F108的那些))，或者泊洛沙胺(连接乙二胺的聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段聚合物，如商品名称为

的那些，例如

1508或

908等，其他非离子表面活性剂如

及具有约12个或更多个碳原子的碳链(例如约12个-约24个碳原子)的长链脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯基醇(docosohexanoyl alcohol)等)。所述化合物描述于Martindale，第34版，1411-1416页(Martindale，″The Complete Drug Reference，″S.C.Sweetman(编辑)，Pharmaceutical Press，London，2005年)及Remington，″The Science andPractice of Pharmacy，″第21版，291页和22章的内容，Lippincott Williams &Wilkins，New York，2006年)，这些段落的内容通过引用并入本文。当本发明的组合物中存在非离子型表面活性剂时，其浓度范围可以是约0.001-约5重量％(或者可选地，约0.01-约4、或约0.01-约2、或约0.01-约1、或约0.01-约0.5重量％)。

此外，本发明的组合物可以包含添加剂如缓冲剂、稀释剂、载体、佐剂或其它赋形剂。可以使用适于施用至眼睛的药学上可接受的缓冲剂。为了多种目的，可以在组合物中使用其他试剂。例如，可以施用缓冲剂、防腐剂、共溶剂、油类、湿润剂、软化剂、稳定剂或抗氧化剂。可使用的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇和苯乙醇。这些药剂各自的存在量可以为约0.001-约5重量％(优选地是约0.01％-约2重量％)。可使用的适合的水溶性缓冲剂是碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等，如由美国食品和药品监督管理局(“US FDA”)批准的用于期望的给药途径的。这些药剂可以以足以将系统的pH保持在介于约2-约11之间的量存在。同样地，缓冲剂可以是多至总的组合物重量的约5重量％。电解质类如但不限于氯化钠和氯化钾也可以包含在制剂中。

在一方面，组合物的pH范围是约4-约11。可选地，组合物的pH范围是约5-约9、约6-约9或者约6.5-约8。在另一个方面，组合物包含pH值在所述pH范围之一之内的pH的缓冲剂。

在另一个方面，组合物的pH是约7。可选地，组合物的pH的范围为约7-约7.5。

在另一个方面，组合物的pH为约7.4。

在另一个方面，组合物还可以包含设计用于促进给药组合物进入对象或者促进对象中的生物利用度的粘度改性化合物。在另一个方面，可以选择粘度改性化合物，以便组合物在给药进入玻璃体(vistreous)之后不易于被分散。所述化合物可以增强组合物的粘度，且包括但不限于：单体的多元醇类如丙三醇、丙二醇、乙二醇；聚合的多元醇类如聚乙二醇；纤维素家族的多种聚合物如羟丙甲基纤维素(“HPMC”)、羧甲基纤维素(“CMC”)钠、羟丙基纤维素(“HPC”)；多糖类如透明质酸及其盐，硫酸软骨素及其盐，葡聚糖如葡聚糖70；水溶性蛋白质类如明胶；乙烯聚合物类如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮，卡波姆如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P；以及丙烯酸聚合物。通常，期望的粘度可以在约1-约400厘泊(“cps”)的范围内。

在另一个方面，制备本发明组合物的方法包括组合：(i)至少一种DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；和(ii)药学上可接受的载体。

在另一个方面，制备本发明组合物的方法包括组合：(i)至少一种DIGRA、其前药、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；和(ii)除所述DIGRA、所述其前药、和所述其药学上可接受的盐的抗炎剂；和(iii)药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述载体可以是无菌盐水溶液或生理学上可接受的缓冲液。在另一个实施方案中，所述载体包含疏水介质，如药学上可接受的油。在另一个实施方案中，所述载体包含疏水物质和水的乳液。

生理学上可接受的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂或Tris-HCl缓冲剂(包含三(羟基甲基)氨基甲烷和HCl)。例如，pH为7.4的Tris-HCl缓冲剂包含3g/l的三(羟基甲基)氨基甲烷和0.76g/l的HCl。在另一个方面，缓冲剂是10X磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)或5X PBS溶液。

其他缓冲剂也可以发现适于或期望用于某些环境，如基于以下的缓冲剂：在25℃下pK_a为7.5且pH为约6.8-8.2的HEPES(N-{2-羟乙基}哌嗪-N′-{2-乙磺酸})；在25℃下pK_a为7.1且pH为约6.4-7.8的BES(N，N-双{2-羟乙基}2-氨基乙磺酸)；在25℃下pK_a为7.2且pH为约6.5-7.9的MOPS(3-{N-吗啉代}丙磺酸)；在25℃下pK_a为7.4且pH为约6.8-8.2的TES(N-三{羟甲基}-甲基-2-氨基乙磺酸)；在25℃下pK_a为7.6且pH为约6.9-8.3的MOBS(4-{N-吗啉代}丁磺酸)，在25℃下pK_a为7.52且pH为约7-8.2的DIPSO(3-(N，N-双{2-羟基乙基}氨基)-2-羟基丙烷))，在25℃下pK_a为7.61且pH为约7-8.2的TAPSO(2-羟基-3{三(羟基甲基)甲氨基}-1-丙磺酸))；在25℃下pK_a为8.4且pH为约7.7-9.1的TAPS({(2-羟基-1，1-双(羟基甲基)乙基)氨基}-1-丙磺酸))；在25℃下pK_a为8.9且pH为约8.2-9.6的TABS(N-三(羟基甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)；在25℃下pK_a为9.0且pH为约8.3-9.7的AMPSO(N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸))；在25℃下pK_a为9.5且pH为约8.6-10.0的CHES(2-环己基氨基)乙磺酸)；在25℃下pK_a为9.6且pH为约8.9-10.3的CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙磺酸)；或者在25℃下pK_a为10.4且pH为约9.7-11.1的CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)。

在某些实施方案中，本发明的组合物在具有酸性pH如约4-约6.8，或可选地，约5-约6.8的缓冲剂中配制。在所述实施方案中，组合物的缓冲能力理想地使组合物在给药至患者中之后快速地达到生理学pH。

应当理解，在以下实施例中不同成分或混合物的比例可以根据适当的环境而改变。

实施例

实施例1

通过混合表1中列出的成分分别制得两种混合物I和II。将5份(重量)的混合物I与1份(重量)的混合物II混合15分钟或者更久。使用1N NaOH将合并的组合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表1

成分	量
成分	量	混合物I
卡巴普934PNF	0.25g	混合物I
卡巴普934PNF	0.25g	纯水	99.75g
混合物II		纯水	99.75g
混合物II		丙二醇	5g
EDTA	0.1mg	丙二醇	5g
EDTA	0.1mg	式IV的化合物盐酸盐	0.5g

可选地，纯水可以用油如鱼肝油替代，花生油、芝麻油、椰子油、向日葵油、玉米油或橄榄油以制备包含式IV化合物的基于油的制剂。

实施例2

是通过混合表2中列出的成分分别制得两种混合物I和II。将5份(重量)的混合物I与2份(重量)的混合物II混合15分钟或者更久。使用1NNaOH将合并的组合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表2

成分	量
成分	量	混合物I
莫西沙星	0.2g	混合物I
莫西沙星	0.2g	双氯芬酸	0.3g
卡巴普934P NF	0.25g	双氯芬酸	0.3g
卡巴普934P NF	0.25g	纯水	99.25g
混合物II		纯水	99.25g
混合物II		丙二醇	5g
EDTA	0.1mg	丙二醇	5g
EDTA	0.1mg	式IV的化合物	0.5g

可选地，纯水可以用油如鱼肝油、花生油、芝麻油、椰子油、葵花油、玉米油或橄榄油替代以制备包含式IV化合物的基于油的制剂。

实施例3

通过混合表3中列出的成分分别制得两种混合物I和II。将5份(重量)的混合物I与2份(重量)的混合物II混合15分钟或者更久。使用1N NaOH将合并的组合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表3

成分	量
成分	量	混合物I
加替沙星	0.2g	混合物I
加替沙星	0.2g	环格列酮	0.2g
卡巴普934P NF	0.25g	环格列酮	0.2g
卡巴普934P NF	0.25g	纯水	99.35g
混合物II		纯水	99.35g
混合物II		丙二醇	3g
三乙酰甘油酯	7g	丙二醇	3g
三乙酰甘油酯	7g	式II的化合物	50g
EDTA	0.1mg	式II的化合物	50g

实施例4

通过混合表4中列出的成分分别制得两种混合物I和II。将5份(重量)的混合物I与1份(重量)的混合物II混合15分钟或者更久。使用1N NaOH将合并的组合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表4

成分	量
成分	量	混合物I
硫酸妥布霉素	0.3g	混合物I
硫酸妥布霉素	0.3g	吉非贝齐	0.3g
卡巴普934P NF	0.25g	吉非贝齐	0.3g
卡巴普934P NF	0.25g	橄榄油	99.15g
混合物II		橄榄油	99.15g
混合物II		丙二醇	7g
丙三醇	3g	丙二醇	7g
丙三醇	3g	式III的化合物	1g
环孢霉素A	0.5g	式III的化合物	1g
环孢霉素A	0.5g	HAP(30％)	0.5mg
阿来西定2HCl	1-2ppm	HAP(30％)	0.5mg

注：“HAP”表示羟基烷基膦酸盐类如商品名

已知的那些。

实施例5

将表5中列出的成分一起混合至少15分钟。使用1N NaOH将混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表5

成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)
成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)	聚维酮	1
HAP(30％)	0.05	聚维酮	1
HAP(30％)	0.05	丙三醇	3
丙二醇	3	丙三醇	3
丙二醇	3	式IV的化合物	0.5
三氟尿苷	0.1	式IV的化合物	0.5
三氟尿苷	0.1	泰洛沙泊	0.25
BAK	10-100ppm	泰洛沙泊	0.25
BAK	10-100ppm	纯水	q.s.至100

注：“BAK”表示苯扎氯铵。

实施例6

将表6中列出的成分在一起混合至少15分钟。使用1N NaOH将混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表6

成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)
成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)	聚维酮	1.5
HAP(30％)	0.05	聚维酮	1.5
HAP(30％)	0.05	丙三醇	3
丙二醇	3	丙三醇	3
丙二醇	3	式IV的化合物	0.75
膦甲酸钠	0.1	式IV的化合物	0.75
膦甲酸钠	0.1	泰洛沙泊	0.25
阿来西定2HCl	1-2ppm	泰洛沙泊	0.25
阿来西定2HCl	1-2ppm	纯水	q.s.至100

实施例7

将表7中列出的成分在一起混合至少15分钟。使用1N NaOH将混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表7

成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)
成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)	CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05	CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05	丙三醇	3
丙二醇	3	丙三醇	3
丙二醇	3	式IV的化合物	0.25
两性霉素B	0.1	式IV的化合物	0.25
两性霉素B	0.1	酮咯酸	0.3
泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25	酮咯酸	0.3
泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25	阿来西定2HCl	1-2ppm
葵花油	q.s.至100	阿来西定2HCl	1-2ppm

实施例8

表8中列出的成分混合在一起至少15分钟。混合物的pH使用1NNaOH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表8

成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)
成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)	CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05	CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05	丙三醇	3
丙二醇	3	丙三醇	3
丙二醇	3	式IV的化合物	0.3
咪康唑	0.2	式IV的化合物	0.3
咪康唑	0.2	15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2	0.3
泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25	15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2	0.3
泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25	阿来西定2HCl	1-2ppm
纯水	q.s.至100	阿来西定2HCl	1-2ppm

实施例9

将表9中列出的成分在一起混合至少15分钟。使用1N NaOH将混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表9

成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)
成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)	CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05	CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05	丙三醇	3
丙二醇	3	丙三醇	3
丙二醇	3	式IV的化合物	0.5
杆菌肽锌	0.2	式IV的化合物	0.5
杆菌肽锌	0.2	氟比洛芬	0.2
左氧氟沙星	0.3	氟比洛芬	0.2
左氧氟沙星	0.3	泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25
阿来西定2HCl	1-2ppm	泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25
阿来西定2HCl	1-2ppm	玉米油	q.s.至100

实施例10

将表10中列出的成分在一起混合至少15分钟。使用1N NaOH将混合物的pH调节至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。

表10

成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)
成分	量(重量％，除非指出为“ppm”)	CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05	CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05	丙三醇	3
丙二醇	3	丙三醇	3
丙二醇	3	式IV的化合物	0.75
莫西沙星	0.2	式IV的化合物	0.75
莫西沙星	0.2	15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2	0.3
克霉唑	0.2	15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2	0.3
克霉唑	0.2	泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25
阿来西定2HCl	1-2ppm	泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25
阿来西定2HCl	1-2ppm	纯水	q.s.至100

在另一个方面，将DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯以及抗感染剂掺入用于局部给药、全身给药、眼周注射或玻璃体内注射的制剂。可注射的玻璃体内的制剂可期望地包含提供活性成分的持续释放的载体，如长于约1周(或者长于约1、2、3、4、5或6个月)的时间。在某一实施方案中，持续释放的制剂期望地包含不溶于或者仅微溶于玻璃体的载体。所述载体可以是基于油的液体、乳剂、凝胶或半固体。基于油的液体的非限制性实例包括蓖麻油、花生油、橄榄油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花油、鱼肝油、花生油及液体石蜡。

在一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可以玻璃体内注射(例如使用细规格如25-30规格的针通过睫状体的平坦部)以治疗或预防青光眼或其进展。通常，将包含DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯的约25μl-约100μl的量的组合物给药于患者。所述DIGRA、其前药或其药学上可接受的盐的浓度选自以上公开的范围。

将在另一个方面，DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯掺入包含生物可降解的物质的眼科装置或系统，将所述装置注射入或植入对象以提供青光眼或其进展的长期(例如，长于约1周，或者长于约1、2、3、4、5或6个月)治疗或预防。所述装置系统可以由熟练的医师注射入或植入对象的眼睛或眼周的组织。

在另一个方面，治疗或预防青光眼或其进展的方法包括：(a)提供包含DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯的组合物；及(b)以足以治疗或预防所述青光眼或其进展的频率向对象给药有效量的组合物。

在一个实施方案中，DIGRA选自以上公开的那些。

在另一个实施方案中，所述青光眼可以具有炎症的根本原因。在另一个实施方案中，所述炎症是慢性炎症。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、控制、改善、缓解或预防可能导致增加的IOP或增加的青光眼的风险的眼科病征的方法。在一个实施方案中，所述眼科病征是炎症。在另一个实施方案中，所述眼科病征是虹膜炎。

在另一个实施方案中，用于前述任一方法的组合物还包含除DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的酯以外的抗炎剂。所述抗炎剂是选自以上公开的那些。DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的酯及抗炎剂的浓度选自以上公开的范围。

在另一个方面，本发明的组合物通过玻璃体内或眼周给药。在另一个方面，将本发明的组合物掺入眼科植入系统或装置，将所述植入系统或装置手术植入患者的玻璃体腔或眼的后部用于持续释放或长期释放一种或多种活性成分。适用于本发明方法的代表性的植入系统或装置包含生物可降解的基质与浸透或分散在其中的一种或多种活性成分。用于活性成分的持续释放的眼科植入系统或装置的非限制性实例公开于美国专利5,378,475；5,773,019；5,902,598；6,001,386；6,051,576及6,726,918中；其在此通过引用并入本文。

在另一个方面，本发明的组合物一天给药一次、一天给药数次(例如两次、三次、四次或更多次)、一周给药一次、一月给药一次、一年给药一次、一年给药两次、一年给药四次、或者以被确定以适于治疗或预防青光眼或其进展的适合的频率给药。

联合治疗

本发明的方法可以是与通常用于减轻、治疗或预防(a)眼内压的增加、(b)视网膜神经节细胞的丧失或(c)两者的其他治疗剂和佐剂或预防剂一起使用，因此提供增强的全身治疗或增强用于治疗和处理不同类型的青光眼的其他治疗剂、佐剂和辅助剂的作用。用于治疗窄角(narrow angle)或急性充血性青光眼的治疗剂包括例如水杨酸毒扁豆碱和硝酸毛果芸香碱。处理窄角青光眼中所用的辅助治疗包括例如静脉给药碳酸酐酶抑制剂如乙酰醋氨以减少房水的分泌，或者静脉给药渗透剂如甘露醇或甘油以诱导眼内脱水。用于处理宽角(wide angle)或慢性单纯青光眼及继发性青光眼的治疗剂包括例如前列腺素类似物如

和

β-肾上腺素能拮抗剂如马来酸噻吗洛尔、α-肾上腺素能激动剂如溴莫尼定和阿可乐定、毒蕈碱胆碱能激动剂(如毛果芸香碱或卡巴胆碱)以及碳酸酐酶抑制剂如多佐胺(或

)或brizolamide

用于处理青光眼的其他治疗剂包括乙酰胆碱酯酶的抑制剂如二乙氧膦酰硫胆碱(碘化磷酰硫胆碱)。

对于某些当前所用的治疗剂而言，为获得完成靶响应的水平，可能需要高剂量，但常常可能伴随更大频率的与剂量有关的副作用。因此，将本发明的化合物或组合物与共同用于治疗青光眼的药剂的组合使用使得可以使用相对低剂量的所述其它药剂，产生较低水平的与长期给药所述治疗剂有关的不良副作用。因此，本发明中化合物或组合物的另外的适应症是减少用于治疗青光眼的现有技术药物的不良副作用，如使用长效抗胆碱酯酶制剂包括癸二胺苯酯、二乙氧膦酰硫胆碱和异氟磷的白内障发展。

糖皮质激素类和DIGRA的副作用的比较

糖皮质激素和DIGRA的副作用可以在其用于治疗示例性炎症的应用中比较。

在一个方面，在体内或体外测定至少一种不良副作用的水平。例如，所述至少一种不良副作用的水平是在体外通过进行细胞培养并测定与所述副作用有关的生物标记的水平来测定。所述生物标记可以包括参与导致不良副作用的生物化学级联或是导致不良副作用的生物化学级联的产物的蛋白质(例如酶类)、脂质、糖类及其衍生物。代表性的体外实验方法在下文中进一步公开。

在另一个实施方案中，所述至少一种不良副作用的水平是在所述糖皮质激素或DIGRA(或其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯)第一次给药至所述对象并存在于所述对象中之后约1天测定。在另一个实施方案中，所述至少一种不良副作用的水平是在所述组合物第一次给药至所述对象并存在于所述对象中之后约14天测定。在另一个实施方案中，所述至少一种不良副作用的水平是在所述组合物第一次给药至所述对象并存在于所述对象中之后约30天测定。可选地，所述至少一种不良副作用的水平是在所述化合物或组合物第一次给药至所述对象并存在于所述对象中之后约2、3、4、5或6个月测定。

在另一个方面，用于治疗所述示例性炎症的所述糖皮质激素以在过去约相同时间后足以对所述炎症产生等于本发明的化合物或组合物所产生的有益作用的剂量和频率给药至所述对象。

糖皮质激素治疗(如抗炎治疗)的最常见的不期望的作用之一是甾类糖尿病。此不期望的病征的原因是通过诱导涉及糖异生和由蛋白质(糖皮质激素的分解代谢作用)的降解而产生游离氨基酸的代谢的肝酶的转录而刺激肝脏中的糖异生。肝脏中分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基移换酶(“TAT”)。此酶的活性可以从受治疗的大鼠的肝细胞的细胞培养物通过光度计测定。因此，通过测量此酶的活性，可以比较由于糖皮质激素的糖异生与由于DIGRA的糖异生。例如，在一个方法中，将细胞用试验物质(DIGRA或糖皮质激素)处理24小时，然后测量TAT活性。然后比较所选的DIGRA和糖皮质激素的TAT活性。其他肝酶可以用于替代TAT，如磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-2，6-二磷酸酶。可选地，可以直接测量动物模型中的血糖的水平，并比较用糖皮质激素治疗所选病征的个体对象及用DIGRA治疗相同病征的个体对象。

糖皮质激素治疗的另一个不期望的结果是GC-诱导的白内障。化合物或组合物的引起白内障的可能性可以通过在体外对化合物或组合物对于穿过晶状体细胞(如哺乳动物晶状体上皮细胞)的膜的钾离子流的作用进行定量而测定。所述离子流可以通过例如电生理技术或离子流成像技术(如使用荧光染料)测定。测定化合物或组合物引起白内障的可能性的体外示例性方法公开于美国申请公开2004/0219512，其通过引用并入本文。

糖皮质激素治疗的另一个不期望的结果是高血压。用糖皮质激素和DIGRA治疗炎症病征的相似地匹配的对象的血压可以直接测量并比较。

糖皮质激素治疗的另一个不期望的结果是IOP的增加。用糖皮质激素和DIGRA治疗炎症病征的相似地匹配的对象的IOP可以直接测量并比较。

用于对照试验的糖皮质激素，例如在上述方法中使用的糖皮质激素选自21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟甲叉龙、氟泼尼松龙、氟羟可舒松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、hydrocortarnate、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松糠酸酯、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基醋酸酯、磷酸泼尼松龙钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己酸丙炎松、它们的生理学上可接受的盐、及其组合、和其混合物。在一个实施方案中，所述糖皮质激素选自地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲羟松、曲安西龙、氯替泼诺碳酸乙酯、其生理学上可接受的盐、其组合、及其混合物。在另一个实施方案中，所述糖皮质激素是眼用可接受的。

试验1：在治疗前段炎症中具有式IV的DIGRA和两种皮质激素及一种NSAID的比较

1.介绍

炎性过程的起源是多面的，且特征在于涉及还未鉴定的大量组分的复杂的细胞和分子事件。前列腺素在这些介质中，并在某些形式的眼睛炎症中具有重要作用。由于血-房水屏障(“BAB”)的破坏，兔眼睛前房的穿刺诱发炎症反应，其至少部分地由前列腺素E₂介导[以下参考1-3]。眼内或局部给药PGE₂破坏BAB[以下参考4]。此研究采用的治疗计划类似于外科医生用于白内障手术前的患者的临床NSAID(欧可芬)治疗计划。通过用于评估水性生物标记水平及虹膜-睫状体MPO活性的兔穿刺模型，与运载体、地塞米松、氯替泼诺和氟比洛芬相对比，我们研究了不同剂量的分离的糖皮质激素受体激动剂(“BOL-303242-X”，具有上文式IV的化合物)。

2.方法

2.1药物和物质

2.1.1.试验样品

BOL-303242-X(0.1％、0.5％和1％局部用制剂)、lot 2676-MLC-107，Bauch & Lomb Incorporated(“B&L”)Rochester，USA。

运载体(10％PEG3350；1％Tween 80；磷酸盐缓冲剂pH 7.00)，1ot2676-MLC-107，B&L Rochester，USA。

(0.1％地塞米松局部用制剂)，lot T253，Visufarma，Rome，Italy。

(0.5％氯替泼诺局部用制剂)，lot 078061，B&L IOM，Macherio，Italy。

(0.03％氟比洛芬局部用制剂)，lot E45324，Allergan，Westport，Ireland。

2.2动物

物种：兔

品种：新西兰

来源：Morini(Reggio Emila，Italy)

性别：雄性

实验开始时的年龄：10周。

实验开始时的重量范围：2.0-2.4Kg

动物的总数：28只

鉴别：耳朵用字母数字编码标记(即，A1指试验样品A和动物1)。

理由：兔是用于药效学研究的标准的非啮齿动物物种。根据研究者的判断，此研究中所用的兔数是适当地进行这种类型的研究所需的最小数目，而且其符合世界范围的调节的规章指导。

适应/检疫：到达之后，由兽医工作人员的成员评估动物的整体健康。收到动物和开始实验之间经过7天，以便使动物适应实验室环境并观察其传染性疾病的发生。

动物饲养：全部动物都在清洁和消毒的房间内喂养，所述房间具有恒定的温度(22±1℃)、湿度(相对湿度，30％)且处于恒定的昼夜循环(在8.00-20.00之间开灯)。商购的食物和自来水可随意获得。在实验将开始之前测量其体重(表T-1)。全部动物具有处于体重分布曲线的中部(10％)之内的体重。将四只兔用来自相同的卖方的相似年龄和体重的动物替换，这是因为其中三只显示出眼睛炎症的征兆且一只在到达时已经死亡。

动物副利照顾：对于研究中的动物的使用，所有实验都是根据ARVO(Association for Research in Vision and Ophthalmology)得指导完成。不存在已经充分确认允许在此研究中替换使用活的动物的可作为选择的试验系统。进行最大的努力以获得最大量的信息，同时减少此研究所需的最少动物数。就我们的知识所知，此研究不是不必要的或重复的。实验方案由University of Catania的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)检查并批准，并且符合可接受的动物副利照顾的标准。

2.3实验准备

2.3.1研究设计和随机取样

将28只兔子随机分成7组(每组4只动物)，如下表所示。

表8

CTR＝运载体；BOL＝BOL-303242-X；LE＝氯替泼诺碳酸乙酯；Dex＝地塞米松；F＝氟比洛芬

对各个试验样品随机分配A-G的字母

A＝运载体(10％PEG3350/1％Tween 80/PB pH 7.00)

B＝欧可芬(氟比洛芬0.03％)

C＝Visumetazone(Desmethasone 0.1％)

D＝氯替泼诺滴眼液(氯替泼诺碳酸乙酯0.5％)

E＝BOL-303242-X 0.1％(1mg/g)

F＝BOL-303242-X 0.5％(5mg/g)

G＝BOL-303242-X 1％(10mg/g)

2.3.2用于MPO分析的试剂制备

2.3.2.1磷酸盐缓冲剂(50mM；pH＝6)

将3.9g的NaH₂PO₄2H₂O用水溶解于容量瓶至500ml。用3N NaOH调节pH至pH＝6。

2.3.2.2十六烷基-三甲基-溴化铵(0.5％)

将0.5g的十六烷基-三甲基-溴化铵溶解于100ml的磷酸盐缓冲剂中。

2.3.2.3邻联茴香胺2HCl(0.0167％)/H₂O₂(0.0005％)溶液

新鲜制得此溶液。将10微升的H₂O₂(30重量％)用水稀释至1ml(溶液A)。将7.5mg的邻联茴香胺2HCl溶解于45ml的磷酸盐缓冲剂中，并加入75μl的溶液A。

2.4实验方案

2.4.1动物治疗和样品采集

将各只兔放置于限制装置中并用字母数字编码标记。在第一次穿刺前180、120、90和30分钟，然后在第一次穿刺后15、30、90分钟，将制剂(50μl)滴入双眼的结膜囊。为了进行第一次穿刺，通过静脉注射5mg/kg的

(Virbac；2.5mg/kg替来他明HCl和2.5mg/kg唑拉西泮HCl)将动物麻醉，并向眼睛给药一滴局部麻醉药(

Novartis)。用连接结核菌素注射器的26G针头进行前房穿刺，针通过角膜引入前房，小心不要损伤组织。第一次穿刺两小时之后，用0.4ml

(Intervet International B.V.)处死动物，并进行第二次穿刺。在第二次穿刺时取出约100μl的房水。立即将房水分成4等份，并在-80℃下储藏直至分析。然后剜出双眼，小心切除虹膜-睫状体，放入聚丙烯导管，并在-80℃下储藏直至分析。

2.4.2瞳孔直径测量

在第一次穿刺前180分钟和5分钟以及第二次穿刺前5分钟，使用Castroviejo测径器测量双眼的瞳孔直径。

2.4.3临床评价

在第一次穿刺前180分钟和5分钟以及第二次穿刺前5分钟，使用裂隙灯(4179-T、Sbisa，Italy)进行双眼的临床评价。根据以下方案指定临床得分：

0＝正常

1＝虹膜和结膜血管的不连续的扩张

2＝虹膜和结膜血管的中度扩张

3＝前房中红肿的强烈虹膜充血

4＝前房中红肿的强烈虹膜充血并存在纤维性分泌物

2.4.4前列腺素E₂(PGE₂)测量

使用PGE₂免疫分析试剂盒(R&D Systems；Cat.号KGE004、Lot.号240010)定量测定房水中的PGE₂。将11μl或16μl的房水用随试剂盒提供的定标器稀释溶液稀释至110μl或160μl。将100微升的样品及标准品装入96-孔板并在板面上记录。根据试剂盒中所述的分析方法处理样品。使用设定在450nm(在540nm下波长校正)的酶标仪(GDV，Italy；型号DV 990 B/V6)来校准并分析样品。

2.4.5蛋白质测量

使用蛋白质定量试剂盒(Fluka；Cat.号77371；Lot.号1303129)测定房水中蛋白质浓度。将5微升的房水用水稀释至100μl。将20微升的样品和标准品装入96-孔板并在板面上记录。根据试剂盒中所述的分析方法处理样品。使用设定在670nm的酶标仪(GDV，Italy；型号DV 990B/V6)来校准并分析样品。

2.4.6白细胞(PMN)测量

使用血球细胞计数器(Improved Neubauer Chamber；Brigth-line，HausserScientific)和Poly var2显微镜(Reichert-Jung)测定白细胞数。

2.4.7白细胞三烯B₄(LTB₄)测量

使用LTB₄免疫分析试剂盒(R&D Systems；Cat.号KGE006；Lot.号243623)定量测定房水中的LTB₄浓度。将11μl的房水用随试剂盒提供的校准器稀释溶液稀释至110μl。将100μl的样品和标准品装入96-孔板并在板面上记录。根据试剂盒中所述的分析方法处理样品。使用设定在450nm(在540nm下波长校正)的酶标仪(GDV，Italy；型号DV 990B/V6)来校准并分析样品。

2.4.8髓过氧化物酶(MPO)测量

根据先前Williams等人[5]所述测量MPO的活性。将虹膜-睫状体小心地干燥、称量并浸入1ml的十六烷基-三甲基-溴化铵溶液。然后，在冰上将样品通过超声均质器(HD2070，Bandelin electronic)超声处理10秒，冷冻-解冻三次，超声处理10秒并在14,000g下离心分离10分钟以除去细胞碎片。将等分的上清夜(40-200μl)用邻联茴香胺2HCl/H₂O₂溶液稀释至3ml。通过分光光度计(UV/Vis Spectrometer Lambda EZ201；Perkin Elmer)连续监测5分钟在460nm下的吸光度的改变。测定各个样品的线的斜率(Δ/min)并根据如下计算组织中MPO的单位数：

ε＝11.3mM^-1。

将数值表示为MPO单位/g组织

2.5数据分析

将瞳孔直径、PGE₂、蛋白质、PMN和MPO表示为平均值±SEM。使用单侧ANOVA接着使用Newman-Keuls事后检验(post hoc test)进行统计学分析。将临床得分表示为眼睛的百分比，并使用Kruskal-Wallis接着使用Dunn事后检验进行统计学分析。在两种情况下均认为P＜0.05是统计学显著的。使用Prism 4软件(GraphPad Software，Inc.)用于分析和作图。

3.结果

3.1瞳孔直径测量

原始数据显示在表T-2和T-3中。在CRT和所有治疗之间没有发现统计学显著性。

3.2临床评价

原始数据显示在表T-4和T-5中。同CTR比，仅有0.5％LE组显示了显著的差异(p＜0.05)。

3.3前列腺素E₂(PGE₂)测量

原始数据显示在表T-6和T-7中。同CTR比，0.03％F、0.5％LE、0.1％BOL和0.5％BOL的治疗是统计学显著的(p＜0.05)。

3.4蛋白质测量

原始数据显示在表T-8和T-9中。已经发现，同CTR比较，0.03％F和1％BOL的治疗具有P＜0.001的统计学显著性，0.5％BOL的治疗具有P＜0.05的统计学显著性。

3.5白细胞(PMN)测量

原始数据显示在表T-10和T-11中。同CTR比较，全部治疗都具有统计学显著性(p＜0.001)。

3.6白细胞三烯B₄(LTB₄)测量

全部样品都处于分析的定量限(约0.2ng/ml)之下。

3.7髓过氧化物酶(MPO)测量

原始数据显示在表T-12和T-13中。已经发现，同CTR比较，全部治疗具有统计学显著性，对于0.03％F为P＜0.01，对于0.1％Dex、0.5％LE、0.1％BOL、0.5％BOL和1％BOL为P＜0.001。

4.讨论

从数据中得到初步结论：

BOL-303242-X在此模型中是具有活性的。

这些浓度的BOL-303242-X和NSAID及甾类阳性对照之间没有大的差异。

对于BOL-303242-X不存在显著的剂量响应，这可能是因为处于这些剂量下的最大的有效性或最大的药物暴露。然而，结果显示BOL-303242-X是与通常的可接受的现有技术的甾类或NSAID一样有效的抗炎药。一些其他非常初步的数据(未显示)暗示BOL-303242-X不具有皮质激素的某些副作用。

5.参考

1.Eakins KE(1977).Prostaglandin and non prostaglandin-mediatedbreakdown of the blood-aqueous barrier.Exp.Eye Res.，Vol.25，483-498。

2.Neufeld AH，Sears ML(1973).The site of action of prostaglandin E₂ onthe disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye.Exp.Eye Res.，Vol.17，445-448。

3.Unger WG，Cole DP，Hammond B(1975).Disruption of theblood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit.Exp.Eye Res.，Vol.20，255-270。

4.Stjernschantz J(1984).Autacoids and Neuropeptides.In：Sears，ML(ed.)Pharmacology of the Eye.Springer-Verlag，New York，pp.311-365。

5.Williams RN，Paterson CA，Eakins KE，Bhattacherjee P(1983)Quantification of ocular inflammation：evaluation of polymorphonuclearleukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity.Curr.Eye Res.，Vol.2，465-469。

表T-1：实验将开始前测量的兔的体重

表T-2在-180分钟(基线)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和+115分钟(第二次穿刺前5分钟)时的瞳孔直径的原始数据，以及+115分钟时的值和-180分钟时的值之间的计算差异。

表T-3在T3＝+115分钟(第二次穿刺前5分钟)及在T1＝-180分钟(基线)时的瞳孔直径值之间的差异(平均值±SEM)

治疗	兔的组ID	平均值(mm)Δ(T3-T1)	SEM	n
治疗	兔的组ID	平均值(mm)Δ(T3-T1)	SEM	n	CTR	A	-1.4	0.12	8
0.03％F	B	-0.9	0.22	8	CTR	A	-1.4	0.12	8
0.03％F	B	-0.9	0.22	8	0.1％Dex	C	-0.8	0.30	8
0.5％LE	D	-0.9	0.18	8	0.1％Dex	C	-0.8	0.30	8
0.5％LE	D	-0.9	0.18	8	0.1％BOL	E	-1.1	0.16	8
0.5％BOL	F	-1.0	0.13	8	0.1％BOL	E	-1.1	0.16	8
0.5％BOL	F	-1.0	0.13	8	1％BOL	G	-0.9	0.15	8

表T-4在-180分钟(基线)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和+115分钟(第二次穿刺前5分钟)时临床得分的原始数据

表T-5表示为在-180分钟(基线)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和在+115分钟(第二次穿刺前5分钟)时的眼睛百分比的临床得分

表T-6在第二次穿刺时采集的房水样品中PGE₂水平的原始数据

¹N/A＝无法获得

²N/D＝无法检测到，在定量限之下

表T-7在第二次穿刺时采集的房水样品中PGE₂的水平(平均值±SEM)

治疗	样品组	平均值(ng/m1)	SEM	n
治疗	样品组	平均值(ng/m1)	SEM	n	CTR	A	2.815	0.449	7
0.03％F	B	1.189	0.209	8	CTR	A	2.815	0.449	7
0.03％F	B	1.189	0.209	8	0.1％Dex	C	2.263	0.232	6
0.5％LE	D	0.672	0.250	3	0.1％Dex	C	2.263	0.232	6
0.5％LE	D	0.672	0.250	3	0.1％BOL	E	1.452	0.221	6
0.5％BOL	F	1.384	0.306	7	0.1％BOL	E	1.452	0.221	6
0.5％BOL	F	1.384	0.306	7	1％BOL	G	2.168	0.586	6

表T-8在第二次穿刺时采集的房水样品中的蛋白质水平的原始数据

¹N/A＝无法获得

表T-9在第二次穿刺时采集的房水样品中的蛋白质的水平(平均值±SEM)

治疗	样品组	平均值(mg/ml)	SEM	n
治疗	样品组	平均值(mg/ml)	SEM	n	CTR	A	39.364	3.754	7
0.03％F	B	20.910	1.648	7	CTR	A	39.364	3.754	7
0.03％F	B	20.910	1.648	7	0.1％Dex	C	33.457	1.001	6
0.5％LE	D	33.905	2.190	8	0.1％Dex	C	33.457	1.001	6
0.5％LE	D	33.905	2.190	8	0.1％BOL	E	33.667	2.655	8
0.5％BOL	F	28.844	2.249	8	0.1％BOL	E	33.667	2.655	8
0.5％BOL	F	28.844	2.249	8	1％BOL	G	21.435	1.529	8

表T-10在第二次穿刺时采集的房水样品中PMN数量的原始数据

N/A＝无法获得

表T-11在第二次穿刺时采集的房水样品中的PMN数量(平均值±SEM)

治疗	样品组	平均值(数量/ml)	SEM	n
治疗	样品组	平均值(数量/ml)	SEM	n	CTR	A	68.571	6.701	7
0.03％F	B	30.000	5.345	7	CTR	A	68.571	6.701	7
0.03％F	B	30.000	5.345	7	0.1％Dex	C	30.000	5.164	6
0.5％LE	D	28.333	4.014	6	0.1％Dex	C	30.000	5.164	6
0.5％LE	D	28.333	4.014	6	0.1％BOL	E	28.333	5.426	6
0.5％BOL	F	21.250	4.407	8	0.1％BOL	E	28.333	5.426	6
0.5％BOL	F	21.250	4.407	8	1％BOL	G	28.750	2.950	8

表T-12在第二次穿刺后采集的虹膜-睫状体样品中的MPO活性的原始数据

¹体积＝用于分析的稀释至3ml的等分部分的(μl)上清液。

²Δ/分钟＝5分钟内每15秒中记录的线的斜率的平均值。

³N/A＝无法获得

表T-13在第二次穿刺时采集的虹膜-睫状体样品中的MPO活性(平均值±SEM)

治疗	样品组	平均值MPO单位/g	SEM	n
治疗	样品组	平均值MPO单位/g	SEM	n	CTR	A	1.703	0.297	8
0.03％F	B	0.906	0.151	8	CTR	A	1.703	0.297	8
0.03％F	B	0.906	0.151	8	0.1％Dex	C	0.618	0.106	8
0.5％LE	D	0.661	0.102	6	0.1％Dex	C	0.618	0.106	8
0.5％LE	D	0.661	0.102	6	0.1％BOL	E	0.971	0.079	8
0.5％BOL	F	0.775	0.058	8	0.1％BOL	E	0.971	0.079	8
0.5％BOL	F	0.775	0.058	8	1％BOL	G	0.542	0.083	8

实验2：BOL-303242-X对于抑制人角膜上皮细胞中IL-1β-诱导的细胞因子表达的作用

1、背景/原理：

与免疫细胞有关的细胞因子的水平是这些细胞在炎症病症中的活性直接指征。这些细胞因子水平的降低表示对于试验化合物的炎症的阳性治疗作用。此项研究被设计用于确定BOL-303242-X对于在人角膜上皮细胞(“HCEC”)中IL-1β-诱导的细胞因子产生的作用。

2.目的

为了确定BOL-303242-X对于原发性人角膜上皮细胞中IL-1β-刺激的细胞因子表达的作用，使用30-细胞因子Luminex试剂盒。使用地塞米松作为对照。

3.实验设计

将原发性HCEC接种在24-孔板中。在24小时之后，在基础EpiLife培养基中将细胞用运载体、IL-1β、IL-1β+地塞米松、或IL-1β+BOL-303242-X处理18小时(表T-14)。各处理重复进行三次。收集培养基，使用30-细胞因子Luminex试剂盒测定细胞因子含量。通过alamarBlue分析(LP06013)测定细胞生存力。

^*每组三份孔

地塞米松：

Lot号：016K14521

母体MW：392.46

母体：总MW比＝1.0

BOL-303242-X：

Lot号：6286

母体MW：462.48

母体：总MW比＝1.0

4.数据分析

基于通过Luminex分析的各个细胞标准曲线，使用中位值荧光强度(MFI)获得各个细胞因子的浓度(pg/ml)。使用各个细胞因子的标准曲线的线性范围来测定细胞因子浓度。将各个样品的双份数值平均。将数据表示为平均值±SD。使用单侧ANOVA-Dunnett′s检验进行统计学分析，且认为P＜0.05是统计学上显著的。

5.结果

使用多种处理，没有观察到对于细胞代谢活性(通过alamarBlue分析测量)的统计学上显著的作用。

在此研究中大量检测到30个试验细胞因子中的16个，检测到的14个细胞因子中的13个受10ng/ml IL-1β刺激(表T-14)。由于IL-1β是刺激物，因此不包括在分析中。由于MFI不在标准范围内，因此IL-1ra被排除。

地塞米松和BOL-303242-X显著地抑制IL-1β-刺激的细胞因子产生，对于6种细胞因子(IL-6、IL-7、MCP-1、TGF-α、TNF-α和VEGF)有可比较的效力，并且对于IL-6，在1nM时观察到显著的抑制作用且对于MCP-1、TGF-α和TNF-α，在10nM时观察到显著的抑制作用(表T-14和附图1A-1F)。

BOL-303242-X也显著抑制IL-1β-刺激的G-CSF产生，较地塞米松具有更好的效力，而且采用BOL-303242-X在10μg/ml时观察到显著的抑制作用，而对此细胞因子采用地塞米松没有观察到显著的作用(附图2)。

BOL-303242-X也显著抑制IL-1β-刺激的细胞因子产生，相对于地塞米松，对于3种细胞因子(GM-CSF、IL-8和RANTES)具有较差的效力。对于GM-CSF，采用地塞米松在1nM时观察到显著的抑制作用且采用BOL-303242-X在10nM时观察到显著的抑制作用。对于RANTES，采用地塞米松，在1μM时观察到显著的抑制作用，而对此细胞因子，采用BOL-303242-X时没有观察到显著的作用(附图3A-3C)。

6.结论

对于IL-6、IL-7、TGF-α、TNF-α、VGEF和MCP-1的情形，BOL-303242-X和地塞米松对于抑制HCEC中IL-1β-刺激的细胞因子的产生具有可比较的效力。同地塞米松相比，BOL-303242-X在抑制HCEC中IL-1β-刺激的G-CSF中是更有效的。同地塞米松相比，BOL-303242-X在抑制HCEC中IL-1β-刺激的GM-CSF、IL-8和RANTES中是稍较不有效的。

表T-14

在原发性人角膜上皮细胞中采用地塞米松和BOL-303242-X对IL-1β刺激的细胞因子产生的抑制

注：(^*)EGF、Eotaxin、Fractalkine、IFNγ、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL15、IL-17、IL-2、IL-4、IL-5、sCD40L未检测到。由于IL-1β是刺激物，因此不包括在分析中。由于MFI超出标准的范围，因此将IL-1ra排除。

试验3：对于新西兰白兔的眼内压，评价每日单侧给药四次的局部用Bol-303242-X的作用，持续33天。

介绍

此研究的目的是当向右眼给药，每日四次，持续33天时，评价局部用BOL-303242-X对于新西兰白兔的眼内压(TOP)的作用。在31天之后由于高死亡率和试验样品的供应有限，因此停止给药。试验方案作为附录1附加。

材料和方法

试验样品

三种试验样品鉴别如下：

10mg/g BOL-303242-X眼用混悬剂(Lot号2676-MLC-270)

5mg/g BOL-303242-X眼用混悬剂(Lot号2676-MLC-270)

1mg/g BOL-303242-X眼用混悬剂(Lot号2676-MLC-270)

还提供了阴性对照(平衡盐溶液(BSS)，B.Braun Medical Inc.，Lot号J6N011，exp.10/08)和阳性对照(0.1％地塞米松眼用混悬剂(

Alcon Laboratories，Inc.，Lot号114619F，exp.01/09))。制剂以即用的形式提供，并在室温下储存。将混悬剂在给药之前振荡以将其再混悬。

试验系统

动物

七十五只雌性新西兰白兔获自兔源(Ramona，CA)。在IOP-适应开始的时间动物为6-8周龄，其重量随机为1.38-2.05kg。方案规定动物重量至少为1.5-2.5kg；此偏差对于研究的结果没有影响。动物通过耳标签和笼子卡片鉴别。

动物饲养管理

一旦送到，检查动物以确保它们是健康的，并在开始研究之前检疫10天。在检疫期结束时，动物再次检查整体健康参数和任何解剖的眼异常情况。检疫根据内部操作方法进行。

将动物四样在单独的悬挂的不锈钢笼子中。饲养和卫生根据内部操作方法进行。

给动物提供Teklad Certified Global High Fiber Rabbit Diet。饮食证明和分析由卖方Harlan Teklad提供。未进行由生产商提供的分析以外的分析。给动物供给自来水，没有限制。在水中不存在已知的污染物，未进行当地水管理部门提供的分析以外的分析，并且按照内部方法中指出的进行。

环境参数根据内部操作方法监控。研究室温是65-72°F，相对湿度是58-77％。

预处理检查

开始研究之前，每只动物经过预处理的眼科检查(裂隙灯和检眼镜间接检查法)。观察结果根据McDonald Shadduck系统记分，并使用标准数据采集表记录。开始研究的接受标准如下：结膜充血并肿胀记分为≤1；所有其他观察变量记分为0。

IOP条件适应和预选

七十五只兔经过两周的IOP训练以使其适应IOP测量。使用MedtronicSolan，Model 30 classic pneumatonometer测定每只动物的双眼的IOP。在IOP测量之前，将盐酸丙对卡因0.5％(1滴)给药至双眼。建立两点昼夜曲线：在每周的周一、周三和周五的8a.m.和12p.m.记录IOP，这些时间各自具有±1的时间范围。记录测量的时间。在IOP条件适应的两周内，由于健康不佳，一只兔子死亡，两只兔子实行安乐死。

在条件适应的两周结束时，基于在各个时间点其IOP测量结果的一致性，选择50只兔子用于局部给药。所选的兔子继续测量其IOP，持续额外的一周。

随机选择

在给药前，奖50只动物称重并随机分成五个治疗组。治疗组描述于表T3-1中。根据修改的拉丁方(Latin square)将动物随机分到治疗组。

局部给药方法

在第1-31天，动物接受每日局部给药适宜的试验样品至右眼。向动物每日给药四次，给药间隔是2小时。使用标刻度的50-μL吸量管给药。在给药之后，眼睑立刻保持闭合10秒。记录每次给药的时间。

实验方案表明动物将要每日给药四次，持续33天。根据赞助人和研究负责人的决定，由于高死亡率和试验样品的供应有限，给药在31天之后停止。这种偏差对于研究结果没有不良影响。

死亡率/发病率

动物每日观察死亡率/发病率两次。确定为濒死的动物通过静脉注射商购的安乐死液来实施安乐死。

体重

将动物随机抽样称重。

眼内压测量

在第3、5、10、12、16、18、22、24、26、30和32日测量每只动物双眼的眼内压(“IOP”)。采用Medtronic Solan，Model 30 classicpneumatonometer评价IOP。在IOP测量之前，向各眼睛给药盐酸丙对卡因0.5％(1滴)。在每周的周一、周三和周五测量IOP。建立两点昼夜曲线：在第3天的8a.m.和12p.m.以及随后每日的8a.m.和2p.m.记录IOP，这些时间具有±1的时间范围。记录测量时间。

眼科观察

在第5、12、22、26和33天，在第一次给药之前进行眼科检查(裂隙灯)。根据McDonald Shadduck体系将眼睛研究的结果记分，并使用标准数据采集表记录。

研究完成

在最终的眼科观察(33天)完成后，将剩下的动物送回到动物饲养所。

统计学分析

对于各个测量间隔的各个治疗组(左眼和右眼分别地)进行IOP数据的描述性统计。统计包括观察的数量(“N”)、均值、标准偏差(“STD”)和标准误差(“SEM”)。使用统计学分析系统(SAS Institute，Inc.，Cary，NC，V8.0)对IOP结果进行统计学分析。使用方差分析/GLM方法，接着使用Tukey′s标准范围检验(Tukey，1985)进行组平均值的后比较来评价参数。对于所有统计学方法，将显著性水平设定在p＜0.05的概率。在各个时间间隔比较组IOP均值，左眼和右眼分别地比较。

以下六只动物的IOP数据从组统计中排除：A组的3081、3037、3068和3011号；C组的3034号；以及E组的3084号。排除的A组动物对于给药地塞米松没有显示反应；排除的C组和E组动物具有无关的IOP数据。

动物福利声明

进行此研究的目的是开发新西兰白兔中眼内压的高血压模型。探索了进行此研究的供选择的方案；然而，为了适当地开发此模型，需要全身试验系统。本研究符合所有国际动物副利政策并由Institutional Animal Careand Use Committee批准。

结果

死亡率

死亡率数据示于表T3-2中。在第11天和33天之间，十只兔死亡或实施安乐死，如下：十只兔中的六只给药地塞米松，十只兔中的一只给药10mg/g的BOL-303242-X(0.5mg/剂量)，十只兔中的两只给药5mg/g的BOL-303242-X(0.25mg/剂量)，十只兔中的一只给药1mg/g的BOL-303242-X(0.05mg/剂量)。在死亡或实施安乐死之前，记录到七只兔有腹泻，常常描述为严重和出血性的。发现死亡的两只兔没有记录到差健康不佳的征兆。关于观察到的死亡率的进一步的信息如下表所示。

⁽¹⁾发现死亡或实施安乐死的天数。

剩余的兔子存活至研究完成(第33天)。给药10mg/g的BOL-303242-X(0.5mg/剂量)的一只存活的兔在第18天记录到具有腹泻(B组，3048号)。

眼科观察

裂隙灯眼科观察示于表T3-3中。眼科观察记分的说明示于表T3-4中。眼睛在大多数观察中表现出正常。偶尔发现轻度结膜充血(分数＝1)，通常是在受治疗的右眼中，与试验或对照样品没有一致的关联。仅有的其他发现是未治疗的左眼中的小范围的角膜色素沉着(A组，3086号)、给药10mg/g的BOL-303242-X的右眼中突出的结膜瘢痕(B组，3083号)、以及给药1mg/g的BOL-303242-X的右眼中的结膜下出血(D组，3043号)。观察到的角膜损伤可能与pneumotonometry方法有关。

眼内压测量

IOP数据的描述性统计示于在表T3-5(左眼，a.m.)、表T3-6(右眼，p.m.)、表T3-7(左眼，p.m.)和表T3-8(右眼，p.m.)中列出。

全部组的整个研究的平均IOP不同；各个组内的左眼和右眼的变化类似。对于所有组(包括BSS给药组)而言，第5天和第10天之间，左眼和右眼在上午和下午的读数，平均IOP均达到最大值。在研究过程中，上午到下午的IOP的昼夜变化不明显，这可能是由于每日在下午测量之前喂养兔。

对于地塞米松组(A组)而言，治疗开始之后，左眼和右眼的IOP均值急剧增加。这种增加在BOL-303242-X组(B-D组)的任何研究点的平均IOP中没有发现。对于数天而言，在地塞米松组(A组)的一只或两只眼睛中的平均IOP显著地(p＜0.05)高于其他组中相应眼睛的平均IOP。这种差异在上午较下午更常见，且与受治疗的右眼相比，其在未治疗的左眼的更多的时间点出现。在上午，给药BSS的右眼(E组)的平均IOP通常低于给药BOL-303242-X的右眼(B-D组)的平均IOP，而不是在下午。在BSS组和BOL-303242-X组之间，没有发现平均IOP的统计学显著的(p＜0.05)差别。

结论

此研究的目的是评价每日向右眼给药四次并持续33天时，局部BOL-303242-X对于新西兰白兔的眼内压(IOP)的作用。总之，向兔的眼中单侧局部滴加BOL-303242-X混悬剂(0.05、0.25或0.5mg/剂量)、地塞米松混悬剂(0.05mg/剂量)或平衡盐溶液(每日给药四次直至第31天)伴随偶尔发生的轻度结膜充血。与给药BOL-303242-X直至第31天(每剂量水平，每10只兔子死亡1-2只)相比，给药地塞米松直至第31天伴随更高的死亡率(每10只兔有6只死亡)。同每日给药地塞米松相比，每日给药BOL-303242-X混悬剂不增加IOP。

表T3-1

治疗组

N/A＝不适用.

(1)每日进行给药，经过31天。在第33天进行最后的眼科检查。

表T3-2

死亡率

N/A＝不适用.

(1)每日进行给药，经过31天。在第33天进行最后的眼科检查。

(2)将死亡率表示为研究完成之前发现死亡或实施安乐死的动物数/组内动物数。

(3)一只A组的兔在第27天发现死亡，五只A组的兔在第13-27天由于严重腹泻而实施安乐死。

(4)一只B组的兔在第11天发现死亡；其在第10天观察到具有腹泻。

(5)一只C组的兔在第17天由于严重腹泻而实施安乐死。其他在第33天在最终眼科检查之前由于呼吸道感染而实施安乐死。

(6)一只D组的兔在第29天发现死亡。

表T3-3

眼科观察(裂隙灯)

AN＝表现正常。N/A＝不适用。参见表T3-4，眼科观察记分的说明。

(1)在每天的第一次给药之前进行观察。

(2)角膜中心小面积的色素沉着。

表T3-3(续)

眼科观察(裂隙灯)

(1)在每天的第一次给药之前进行观察。

(2)突出的角膜瘢痕。

表T3-3(续)

眼科观察(裂隙灯)

(1)在每天的第一次给药之前进行观察。

表T3-3(续)

眼科观察(裂隙灯)

(1)在每天的第一次给药之前进行观察。

(2)第12天：观察到结膜下出血。

表T3-3(续)

眼科观察(裂隙灯)

(1)在每天的第一次给药之前进行观察。

表T3-4

眼科观察记分系统的说明

结膜充血

1＝潮红、淡红色主要限于一些角膜缘周注射的眼睑结膜，但是主要限于眼睛的下部和上部，从4:00至7:00和11:00至1:00的位置。

角膜

1＝透明度的某些损失。仅涉及上皮和/或气孔的前半。尽管某些混浊可能是明显的，但下面的结构清楚可见。

涉及的角膜表面积

1＝1-25％面积的间质状混浊。

表T3-5

未治疗的左眼中眼内压的描述性统计(A.M.读数)

注：同一行中具有同样的上标的平均值之间的差异是统计学显著的(p＜0.05)。

表T3-5(续)

未治疗的左眼中眼内压的描述性统计(A.M.读数)

注：同一行中具有相同的上标的平均值之间的差异是统计学显著的(p＜0.05)。

表T3-6

受治疗的右眼中眼内压的描述性统计(A.M.读数)

表T3-6(续)

受治疗的右眼中眼内压的描述性统计(A.M.读数)

注：在同一行中具有相同的上标的平均值之间的差异是统计学显著的(p＜0.05)。

表T3-7

未治疗的左眼中眼内压的描述性统计(P.M.读数)

表3-7(续)

未治疗的左眼中眼内压的描述性统计(P.M.读数)

表T3-8

受治疗的右眼中眼内压的描述性统计(P.M.读数)

表T3-8(续)

受治疗的右眼中眼内压的描述性统计(P.M.读数)

尽管本发明的具体实施方案已经在以上描述，但本领域技术人员应当理解可以在其上进行多种等价物、修改、替换和变更，而不背离附加的权利要求中所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1、组合物，其包含有效治疗或预防对象的青光眼或其进展的量的分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯。

2、如权利要求1所述的组合物，其中所述青光眼选自：原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、继发性闭角型青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、人工晶状体青光眼、恶性青光眼、葡萄膜炎青光眼、由外周虹膜前粘连导致的青光眼及其组合。

3、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA包括式I的化合物

其中A和Q独立地选自未取代的和取代的芳基和杂芳基、未取代的和取代的环烷基和杂环烷基、未取代的和取代的环烯基和杂环烯基、未取代的和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代的和取代的杂环基团；R¹和R²独立地选自氢、未取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基以及取代的C₃-C₁₅环烷基；R³选自氢、未取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基和杂环烷基、取代的C₃-C₁₅环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括羰基、氨基、二价烃或杂烃基；E是羟基或氨基；D不存在或包括羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代的或取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基；其中R¹和R²一起可以形成未取代的或取代的C₃-C₁₅环烷基。

4、如权利要求3所述的组合物，其中所述组合物同包含至少一种糖皮质激素的另一种组合物相比，导致对象中至少一种不良副作用的水平更低，其中两种所述组合物都用于治疗、控制、减轻、改善或缓解炎症病征。

5、如权利要求3所述的组合物，其中所述至少一种不良副作用的所述水平通过体外试验确定。

6、如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种不良副作用的所述水平在体内确定。

7、如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种糖皮质激素选自地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲羟松、曲安西龙、曲安奈德、氟米龙、氯替泼诺碳酸乙酯、其生理学上可接受的盐、其组合、及其混合物。

8、如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种不良副作用选自青光眼、白内障、高血压、高血糖症、高脂血症和血胆固醇过多。

9、如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种不良副作用的水平是在选自组合物首次向对象给药并在对象中存在之后的约14天、约30天、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月和约6个月的时间测定。

10、如权利要求9所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I

其中A和Q独立地选自被至少一个卤原子、氰基、羟基或C₁-C₁₀烷氧基取代的芳基和杂芳基；R¹、R²和R³独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基；B是C₁-C₅亚烷基；D是-NH-或-NR′-基团，其中R′是C₁-C₅烷基；且E是羟基。

11、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I

其中A包括被卤原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被C₁-C₁₀烷基取代的喹啉基或异喹啉基；R¹和R²独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基；B是C₁-C₃亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R³包括完全卤代的C₁-C₁₀烷基。

12、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I

其中A包括被氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或异喹咻基；R¹和R²独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基；B是C₁-C₃亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R³包括三氟甲基。

13、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式II

其中R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₁₀烷氧基、未取代的C₁-C₁₀直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₀直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₀环烷基以及取代的C₃-C₁₀环烷基。

14、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式III

15、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式IV

16、如权利要求15所述的组合物，其进一步包含另外的抗炎剂，所述抗炎剂选自非甾体抗炎药(“NSAID”)、过氧化物酶体增殖子-激活受体(“PPAR”)配体、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂、促炎细胞因子的抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、其组合、及其混合物。

17、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

A是任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地取被C₁-C₅烷基代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

R¹和R²各自独立地是氢或C₁-C₅烷基；

R³是三氟甲基；

B是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基或C₂-C₅炔基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，B的各个取代基独立地是C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

D不存在；

E是羟基；和

Q是氮杂吲哚基，其任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的取代基取代。

18、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

R¹和R²各自独立是氢或C₁-C₅烷基，或者R¹和R²与其共同连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

B是亚甲基或羰基；

R³是碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自被1-3个取代基任选地独立地取代；

D是-NH-基团；

E是羟基，和

Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。

19、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

A是芳基或杂芳基、各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

R³是三氟甲基；

B是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基或C₂-C₅炔基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地是C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

D不存在；

E是羟基，和

Q是芳基或杂芳基1-3个取代基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被C₁-C₅烷基任选地独立地取代的脲基和三氟甲基。

20、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

A是芳基、杂芳基或C₅-C₁₅环烷基，各自被1-3个取代基任选地独立地取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

R¹和R²各自独立地是氢、C₁-C₅烷基、C₅-C₁₅芳基烷基，或者R¹和R²与其共同连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

R³是三氟甲基；

B是羰基或亚甲基，其任选地独立地被1或2个选自C₁-C₅烷基、羟基和卤素的取代基取代；

D不存在；

E是羟基或氨基，其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代；和

Q包括吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂二环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂

、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氢喹噁啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂

酮基团，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、或其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基。

21、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

A是芳基、杂芳基或C₅-C₁₅环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

R³是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能是三氟甲基；

B是羰基或亚甲基，其任选地独立地被选自C₁-C₅烷基、羟基和卤素中的一个或两个取代基取代；

D不存在；

E是羟基或氨基，其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代；

Q包括吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂二环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氢喹噁啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂酮基团，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基。

22、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

A是芳基、杂芳基或C₅-C₁₅环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

R¹和R²各自独立地是氢或C₁-C₅烷基，或者R¹和R²与其共同连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

R³是三氟甲基；

B是羰基；

D是-NH-基团；

E是羟基；和

Q包括下式的任选地取代的苯基

其中X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、C₁-C₅烷酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅酰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅氨基甲酰基氧基、脲、芳基和其中氮原子可以独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、且其中所述芳基任选地被一个或多个羟基或C₁-C₅烷氧基取代，且其中脲的任一氮原子可以独立地被C₁-C₅烷基取代；或者Q是芳香族的5-至7-元的单环，在环上具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、C₁-C₅烷酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅酰氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅氨基甲酰基氧基、脲、任选地被一个或多个羟基或C₁-C₅烷氧基取代的芳基及其中氮原子可以独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基，且其中脲基的任一氮原子可以独立地被C₁-C₅烷基取代。

23、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

R¹和R²各自独立地是氢或C₁-C₅烷基；

R³是C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能是三氟甲基；

B是C₁-C₅亚烷基、C₂-C₅亚烯基或C₂-C₅亚炔基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地是C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

D不存在；

E是羟基；和

Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。

24、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

R³是三氟甲基；

D不存在；

E是羟基；和

Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基中；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基。

25、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

R¹和R²各自独立地是氢或C₁-C₅烷基；

R³是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中R³不能为三氟甲基；

D不存在；

E是羟基；和

Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基。

26、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

R¹和R²各自独立地是C₁-C₅烷基，其中一个或两者独立地被羟基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、其中氮原子被C₁-C₅烷基或芳基任选地独立地单-或二-取代的氨基取代；

R³是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

B是C₁-C₅亚烷基、C₂-C₅亚烯基或C₂-C₅亚炔基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中B的各个取代基独立地是C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代，

D不存在，

E是羟基；和

Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被C₁-C₅烷基任选地独立地取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基中；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷基氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基。

27、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

A是芳基、杂芳基、杂环基或C₃-C₈环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子被C₁-C₅烷基或芳基任选地独立地单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被C₁-C₅烷基任选地独立地取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

B是羰基或亚甲基，其任选地独立地被一个或两个选自C₁-C₃烷基、羟基和卤素的取代基取代；

R³是三氟甲基；

D不存在；

E是羟基或其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基；和

Q包括稠合至5-至7-元杂芳基或杂环基环的5-至7-元的杂环基环，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、或三氟甲基中，其中Q不能为1H-[1，5]萘啶-4-酮。

28、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

A是芳基、杂芳基、杂环基或C₃-C₈环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

R³是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不能是三氟甲基；

D不存在；

Q包括稠合至5-至7-元杂芳基或杂环基环的5-至7-元的杂环基环，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被C₁-C₅烷基任选地独立地取代的脲基、或三氟甲基，其中Q不能为1H-[1，5]萘啶-4-酮。

29、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

R¹和R²各自独立地是氢或C₁-C₅烷基；

R³是三氟甲基、

D不存在；

E是羟基；和

Q包括任选地被1-3个取代基取代的吲哚基，其中Q的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的1-3个取代基取代。

30、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

R³是碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

B是亚甲基或羰基；

D是-NH-基；

E是羟基；和

Q包括以下基团

31、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

R³是三氟甲基、

D不存在；

E是-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈烯氧基、C₂-C₈炔氧基、羟基、碳环基、杂环基、芳基、芳氧基、酰基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基、杂芳基-C₂-C₈烯基或其中硫原子被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R⁶和R⁷的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；和

Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，其中Q的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基；或其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基；或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。

32、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中

R³是C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R³的各个取代基独立地是C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基单-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不能是三氟甲基；

D不存在，

33、如权利要求1或2所述的组合物，其进一步包含另外的抗炎剂，所述抗炎剂选自NSAID、PPAR配体、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂、促炎细胞因子的抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、其组合、及其混合物。

34、如权利要求7所述的组合物，其进一步包含另外的抗炎剂，所述抗炎剂选自NSAID、PPAR配体、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂、促炎细胞因子的抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、其组合、及其混合物。

35、如权利要求34所述的组合物，其中所述另外的抗炎剂选自PPAR配体、促炎细胞因子的抑制剂、及其组合。

36、如权利要求12所述的组合物，其进一步包含另外的抗炎剂，所述抗炎剂选自NSAID、PPAR配体、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂、促炎细胞因子的抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、其组合、及其混合物。

37、如权利要求13所述的组合物，其进一步包含另外的抗炎剂，所述抗炎剂选自NSAID、PPAR配体、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂、促炎细胞因子的抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、其组合、及其混合物。

38、如权利要求15所述的组合物，其进一步包含另外的抗炎剂，所述抗炎剂选自NSAID、PPAR配体、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂、促炎细胞因子的抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、其组合、及其混合物。

39、如权利要求36所述的组合物，其中所述另外的抗炎剂包含氧化氮合酶。

40、如权利要求37所述的组合物，其中所述另外的抗炎剂包含氧化氮合酶。

41、DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯在制备用于治疗或预防青光眼或其进展的药物中的应用。

42、如权利要求41所述的应用，其中所述DIGRA具有式I

其中A和Q独立地选自未取代的和取代的芳基和杂芳基、未取代的和取代的环烷基和杂环烷基、未取代的和取代的环烯基和杂环烯基、未取代的和取代的环炔基和杂环炔基、以及未取代的和取代的杂环基团；R¹和R²独立地选自氢、未取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基、以及取代的C₃-C₁₅环烷基；R³选自氢、未取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基和杂环烷基、取代的C₃-C₁₅环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括羰基、氨基、二价烃或杂烃基；E是羟基或氨基；D不存在或包括羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代的或取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基；其中R¹和R²一起可以形成未取代的或取代的C₃-C₁₅环烷基。

43、如权利要求42所述的应用，其进一步包括使用另外的抗炎剂用于制备。

44、如权利要求43所述的应用，其中所述另外的抗炎剂选自NSAID、PPAR配体、其组合、及其混合物。

45、如权利要求41所述的应用，其中所述DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯包含在如权利要求4、5及8-34之一所述的组合物中。

46、制备用于治疗或预防青光眼或其进展的组合物的方法，所述方法包括：

提供DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；和

将所述DIGRA、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯和药学上可接受的载体组合以生成所述组合物。

47、如权利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式I

其中A和Q独立地选自未取代的和取代的芳基和杂芳基、未取代的和取代的环烷基和杂环烷基、未取代的和取代的环烯基和杂环烯基、未取代的和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代的和取代的杂环基团中；R¹和R²独立地选自氢、未取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基、以及取代的C₃-C₁₅环烷基中；R³选自氢、未取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基和杂环烷基、取代的C₃-C₁₅环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团中；B包括羰基、氨基、二价烃或杂烃基；E是羟基或氨基；D不存在或包括羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代的或取代的C₁-C₁₅直链或支链的烷基；并且其中R¹和R²一起可以形成未取代的或取代的C₃-C₁₅环烷基。

48、如权利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式I

其中A和Q独立地选自被至少一个卤原子、氰基、羟基或C₁-C₁₀烷氧基取代的芳基和杂芳基；R¹、R²和R³独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基中；B是C₁-C₅亚烷基；D是-NH-或-NR′-基团，其中R′是C₁-C₅烷基；且E是羟基。

49、如权利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式I

其中A包括被卤原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被C₁-C₁₀烷基取代的喹啉基或异喹啉基；R¹和R²独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基中；B是C₁-C₃亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；并且R³包括完全卤代的C₁-C₁₀烷基。

50、如权利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式II

51、如权利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式III

其中R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₁₀烷氧基、未取代的C₁-C₁₀直链或支链的烷基、取代的C₁-C₁₀直链或支链的烷基、未取代的C₃-C₁₀环烷基、以及取代的C₃-C₁₀环烷基。

52、如权利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式IV

53、如权利要求41所述的应用，其进一步包括在所述制备中使用另一种治疗剂或预防剂以治疗、减轻或预防增加的眼内压、视网膜神经节细胞的丧失、或者两者。

54、如权利要求53所述的应用，其中所述另一种治疗剂或预防剂选自乙酰胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱胆碱能激动剂、碳酸酐酶抑制药、前列腺素类似物、β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素能激动剂、渗透剂及其组合。