PT2056799E - Composições e métodos para tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão - Google Patents

Description

ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Composições e métodos para tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão"

NOTA REMISSIVA 0 presente pedido de patente reivindica a prioridade do pedido provisório de patente n.° 60/841,437 apresentado em 31 de agosto de 2006.

ANTERIORIDADE DO INVENTO O presente invento refere-se a composições para o tratamento ou a prevenção do glaucoma ou da sua progressão. Em particular, o presente invento refere-se a composições que compreendem agonistas do recetor dos glucocorticoides dissociados ("DIGRA") para o tratamento ou a prevenção do glaucoma ou da sua progressão, em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica. O glaucoma constitui um grupo de doenças que são caracterizadas pela morte de células ganglionares da retina ("RGC")^ perda de campo visual específico e atrofia do nervo ótico. O glaucoma é a terceira principal causa de cegueira em todo o mundo. Uma pressão intraocular ("IOP") que seja elevada comparativamente com a média da população constitui um fator de risco para o desenvolvimento de glaucoma. Contudo, muitos indivíduos com IOP elevada não têm perda de visão glaucomatosa. Inversamente, há doentes de glaucoma com IOP normal. Portanto, foram dedicados esforços continuados à elucidação dos mecanismos patogénicos da degeneração glaucomatosa do nervo ótico.

Foi postulado que as fibras óticas são comprimidas pela IOP elevada, conduzindo a uma axotomia fisiológica efetiva e a problemas com o transporte axonal. A IOP elevada resulta também na compressão dos vasos sanguíneos que fornecem as cabeças dos nervos óticos ("ONH"), conduzindo à morte progressiva de RGC. Veja-se; e.g., M. Rudzinski e H.U. Saragovi, Curr. Med. Chem.-Central Nervous System Agents, Vol. 5, 43 (2005) . 2 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Em adição, existem evidências crescentes de que outros mecanismos moleculares causam também danos diretos nas RGC: a existência de níveis elevados de substâncias neurotóxicas tais como o glutamato e o óxido nítrico e processos pró-inflamatórios. Id. Em concentrações baixas, o NO tem um papel benéfico na neurotransmissão e vasodilatação, enquanto em maiores concentrações, está implicado na posse de um papel na patogénese de icto, desmielinização e outras doenças neurodegenerativas. R.N. Saha e K. Pahan, Antioxidants & Redox Signaling, Vol. 8, No. 5 & 6, 929 (2006). O NO foi reconhecido como um mediador e regulador de respostas inflamatórias. Possui propriedades citotóxicas e é produzido por células imunitárias, incluindo macrófagos, com o objetivo de auxiliar na destruição de micro-organismos patogénicos, mas pode também ter efeitos prejudiciais nos tecidos do hospedeiro. O NO pode também reagir com oxigénio molecular e o anião superóxido para produzir espécies de azoto reativas que podem modificar várias funções celulares. R. Korhonen et al., Curr. Drug Target-Inflam. & Allergy, Vol. 4, 471 (2005). Adicionalmente, o stress oxidativo, que ocorre não apenas na malha trabecular ("TM") mas também em células retinais, parece estar envolvido na morte de células neuronais que afetam o nervo ótico em glaucoma primário de ângulo aberto ("POAG"). A. Izzotti et al., Mutat. Res., Vol. 612, No. 2, 105 (2006).

Em adição, o fator de necrose tumoral α ("TNF-oí"), uma citocina pró-inflamatória, foi recentemente identificada como sendo um mediador da morte de RGC. O TNF-α e o recetor 1 de TNF-α estão supra-regulados em modelos experimentais de glaucoma em ratos. Estudos in vitro identificaram adicionalmente que a morte mediada por TNF-α de RGC envolve a ativação tanto da cascata da caspase mediada por recetores como de componentes mediados na mitocôndria dependentes da caspase e independentes da caspase, da cascata de morte celular. G. Tezel e X. Yang, Expt'1 Eye Res., Vol. 81, 207 (2005). Além disso, o TNF-α e o seu recetor foram encontrados em maiores quantidades em secções da retina de olhos glaucomatosos do que em olhos de controlo de dadores normais de idades correspondentes. G. Tezel et al., Invest. Ophthalmol. & Vis. Sei., Vol. 42, No.8,1787 (2001). 3 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Portanto, houve crescentes evidências de que o glaucoma pode ter uma raiz causal na inflamação crónica. A falha do controlo da resposta imunitária induzida por insultos pode resultar na patogénese autoimune e provavelmente inicia ou sustém a neurodegeneração glaucomatosa em muitos doentes.

Uma terapêutica tradicional para o glaucoma tem sido os medicamentos para baixar a IOP, por exemplo, por administração tópica. Contudo, à luz das novas evidências, esta via de tratamento pode não abordar a raiz causal inflamatória da doença que é sugerida pelo atual corpo de evidências.

Os glucocorticosteroides (também referidos aqui como "corticosteroides") representam um dos mais eficazes tratamentos clínicos para uma gama de condições inflamatórias, incluindo a inflamação aguda. No entanto, os fármacos esteroides podem ter efeitos secundários que ameaçam a saúde global do doente. A administração crónica de glucocorticoides pode conduzir a osteoporose induzida por fármacos por supressão da absorção intestinal de cálcio e inibição da formação de osso. Outros efeitos secundários adversos da administração crónica de glucocorticoides incluem hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia (aumento dos níveis de triglicéridos) e hipercolesterolemia (aumento dos níveis de colesterol) devidos aos efeitos destes fármacos nos processos metabólicos.

Em adição, sabe-se que certos glucocorticoides têm um potencial maior para aumentar a pressão intraocular ("IOP") do que outros compostos desta classe. Por exemplo, sabe-se que a prednisolona, que é um agente anti-inflamatório ocular muito potente, tem uma maior tendência para aumentar a IOP do que a fluorometolona, que tem atividade anti-inflamatória ocular moderada. Sabe-se também que o risco de aumento de elevações da IOP associado à utilização oftálmica tópica de glucocorticoides aumenta com o tempo. Noutras palavras, a utilização crónica (i.e., de longo prazo) destes agentes aumenta o risco de elevações significativas da IOP. Por conseguinte, uma raiz causal inflamatória do glaucoma não seria tratada com glucocorticoides, uma vez que estes iriam exacerbar a condição que se destinavam a tratar. 4 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ US 6, 903,215 Β2, US 6, 960,581 Β2, WO 03/082787 Al, WO 03/082280 Α1, WO 03/59899 Al, WO 03/04195 Al, WO 2004/063163 Al, WO 2004/075864 Al e WO 2005/095401 Al referem-se a miméticos de glucocorticoides ou ligandos, a métodos de preparação destes compostos, à sua utilização em composições farmacêuticas, e à sua utilização na modulação da função dos recetores de glucocorticoides e ao tratamento de estados de doença ou condições mediadas pela função dos recetores de glucocorticoides num doente necessitado de tal tratamento. US 2006/0116396 Al refere-se a derivados de quinolina e isoquinolina substituídos na posição 5, a um processo para a sua produção e à sua utilização como agentes anti-inflamatórios. WO 2008/021729 A2 descreve uma composição para o tratamento, redução, melhoria, ou alivio de uma condição ou desordem do fundo do olho que tenha uma etiologia na inflamação e compreende um agonista do recetor de glucocorticoides dissociados ("DIGRA").

Assim, existe uma necessidade continuada de proporcionar compostos, composições, para o tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão. Em adição, é também muito desejável proporcionar estes compostos, composições que pelo menos tenham poucos ou apenas baixos níveis de efeitos secundários.

SUMARIO DO INVENTO

O presente invento proporciona uma composição compreendendo um agonista do recetor de glucocorticoides dissociados ("DIGRA"), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, para o tratamento ou prevenção de glaucoma ou da sua progressão num sujeito, em que o DIGRA possui a Fórmula I

I

.D. (D

Q

E em que A é um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q é um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo alquilo (Ci-Cio) ; R1 e R2 são 5 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ selecionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo (Ci-C5) não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno (C1-C3) ; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi, R3 é um grupo trifluorometilo, e em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica.

De acordo com outro aspeto, é proporcionada uma composição compreendendo um agonista do recetor de glucocorticoides dissociados ("DIGRA"), um seu sal

farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, para o tratamento ou a prevenção do glaucoma ou da sua progressão num sujeito, em que o DIGRA possui a Fórmula II R4

R4

ou a Fórmula III

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\ R5 d») em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, grupos halogéneo, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C10) , grupos alquilo (C1-C10) lineares ou ramificados, não substituídos, grupos alquilo(C1-C10) lineares ou ramificados substituídos, grupos alquilo(C1-C10) cíclicos não substituídos e grupos alquilo(C1-C10) cíclicos substituídos, em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica.

De acordo com ainda outro aspeto, é proporcionada a utilização de um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do glaucoma ou da sua progressão, em que o DIGRA possui a Fórmula I 6 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ R1 R* R3

Ε em que A é um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q é um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo alquilo (Ci-Cio) ; R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo (Ci-C5) não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno(C1-C3); D é o grupo -NH-; e E é o grupo hidroxi, R3 é um grupo trifluorometilo, e em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica.

Num aspeto, esta condição de glaucoma é selecionada do grupo que consiste em glaucoma primário de ângulo aberto, glaucoma primário de ângulo fechado, glaucoma secundário de ângulo aberto, glaucoma secundário de ângulo fechado, glaucoma pigmentar, glaucoma neovascular, glaucoma pseudofáquico, glaucoma maligno, glaucoma uveítico, glaucoma devido a sinéquia anterior periférica, e suas combinações.

Em ainda outro aspeto, uma composição do presente invento compreende ainda um agente anti-inflamatório adicional selecionado do grupo que consiste em fármacos anti-inf lamatórios não esteroides ("ΑΙΝΕ"), ligandos do recetor ativado pelo proliferador de peroxissoma ("PPAR"), fármacos anti-histamínicos, antagonistas de, ou inibidores de citocinas pró-inflamatórias (tais como anti-TNF, anti-interleucina, anti-NF-κΒ), inibidores de óxido nítrico-sintase, suas combinações e suas misturas.

Outras características e vantagens do presente invento serão evidentes a partir das seguintes descrição detalhada e reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As Figuras 1A-1F mostram os efeitos de BOL-303242-X e de dexametasona sobre a produção estimulada por IL-Ιβ de IL-6, IL-7, TGF-a, TNF-α, VGEF e MCP-1 em células do epitélio corneano humano ("HCEC") a p < 0,05. 7 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ A Figura 2 mostra os efeitos de BOL-303242-X e de dexametasona sobre a produção estimulada por IL-Ιβ de G-CSF em HCEC a p < 0,05.

As Figuras 3A-3C mostram os efeitos de BOL-303242-X e de dexametasona sobre a produção estimulada por IL-Ιβ de GM-CSF, IL-8 e RANTES em HCEC a p < 0,05.

Nestas figuras, "*" denota comparação com o controlo, e "**" com IL-Ιβ.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Como aqui utilizado, um agonista do recetor dos glucocorticoides dissociados ("DIGRA") é um composto que é capaz de se ligar ao recetor dos glucocorticoides (que é um polipéptido) e que, após ligação, é capaz de produzir níveis diferenciados de transrepressão e transativação de expressão de genes. Um composto que se liga a um polipéptido é, por vezes aqui referido como um ligando.

Como aqui utilizado, o termo "alquilo" ou "grupo alquilo" significa um grupo monovalente de hidrocarboneto alifático saturado, de cadeia linear ou ramificada, que pode ser não substituído ou substituído. O grupo pode ser parcial ou completamente substituído com átomos de halogéneo (F, Cl, Br ou I) . Exemplos não limitantes de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), e similares. Pode ser abreviado como "Alq".

Como aqui utilizado, o termo "alcenilo" ou "grupo alcenilo" significa um radical monovalente de hidrocarboneto alifático, de cadeia linear ou ramificada, contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo, e similares.

Como aqui utilizado, o termo "alcinilo" ou "grupo alcinilo" significa um radical monovalente de hidrocarboneto alifático, de cadeia linear ou ramificada, contendo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. Este termo é 8 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ exemplificado por grupos tais como etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo, e similares.

Como aqui utilizado, o termo "alquileno" ou "grupo alquileno" significa um radical bivalente de hidrocarboneto alifático saturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono especificado. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno, etileno, propileno, n-butileno, e similares, e pode alternativa e equivalentemente ser aqui indicado como (alquil). O termo "alcenileno" ou "grupo alcenileno" significa um radical bivalente de hidrocarboneto alifático, de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono especificado e, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etenileno, propenileno, n-butenileno, e similares, e pode alternativa e equivalentemente ser aqui indicado como "-(alquilenil). 0 termo "alcinileno" ou "grupo alcinileno" significa um radical bivalente de hidrocarboneto alifático, de cadeia linear ou ramificada, contendo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno, e similares, e pode alternativa e equivalentemente ser aqui indicado como "-(alcinil)-".

Como aqui utilizado, o termo "arilo" ou "grupo arilo" significa um radical monovalente ou bivalente carbociclico aromático de 5 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenilo ou fenileno), múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftilo ou antranilo) ou múltiplos anéis em ponte (por exemplo, bifenilo) . A não ser que de outro modo especificado, o anel arilo pode ser ligado a um qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído num qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Exemplos não limitantes de grupos arilo incluem fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo, e similares. Pode ser abreviado como "Ar". 9 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ Ο termo "heteroarilo" ou "grupo heteroarilo" significa um radical monovalente ou bivalente, monociclico ou policíclico, de 5 a 14 membros, aromático, estável, que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundido(s) ou em ponte, de preferência um radical monociclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros, tendo de um a quatro heteroátomos no(s) anel(anéis) independentemente selecionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e qualquer heteroátomo de azoto pode ser opcionalmente oxidado ou ser quaternizado. A não ser que de outro modo especificado, o anel heteroarilo pode ser ligado a um qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído num qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Exemplos não limitantes de heteroarilos incluem furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroazaindoílo, isoindolilo, azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, di-hidrobenzofuranilo, di-hidrofuranopiridinilo, di-hidrofuranopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, di-hidrobenzotienilo, di-hidrotienopiridinilo, di-hidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, benzisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, di-hidroquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, isoquinolinilo, di-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, cinolinilo, azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, di-hidronaftiridinilo, tetra-hidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo e fenoxazinilo, e similares. 10 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ Ο termo "heterociclo", "grupo heterociclo", "heterociclilo", "grupo heterociclilo", "heterocíclico" ou "grupo heterocíclico" significa um anel monovalente ou bivalente, monocíclico ou policíclico, de 5 a 14 membros, não aromático, estável, que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundido(s) ou em ponte, de preferência um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros, tendo de um a três heteroátomos em, pelo menos, um anel, independentemente selecionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e qualquer heteroátomo de azoto pode ser opcionalmente oxidado ou ser quaternizado. Como aqui utilizado, um grupo heterociclilo exclui grupos heterocicloalquilo, heterocicloalcenilo e heterocicloalcinilo. A não ser que de outro modo especificado, o anel heterociclilo pode ser ligado a um qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído num qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Exemplos não limitantes de heterociclos incluem pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrofuranilo, hexa-hidropirimidinilo, hexa-hidropiridazinilo, e similares. O termo "cicloalquilo" ou "grupo cicloalquilo" significa um radical monovalente, monocíclico ou policíclico, de 3 a 15 membros, saturado, alifático, estável, constituído unicamente por átomos de carbono e hidrogénio, que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundido(s) ou em ponte, de preferência um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A não ser que de outro modo especificado, o anel cicloalquilo pode ser ligado a um qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído num qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Grupos cicloalquilo exemplificativos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, adamantilo, tetra-hidronaftilo (tetralina) , 1-decalinilo, biciclo[2.2.2]- 11 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ octanilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclo-octilo, e similares. O termo "cicloalcenilo" ou "grupo cicloalcenilo" significa um radical monovalente, monociclico ou policiclico, de 5 a 15 membros, alifático, estável, tendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e sendo constituído unicamente por átomos de carbono e hidrogénio, que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundido(s) ou em ponte, de preferência um anel monociclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A não ser que de outro modo especificado, o anel cicloalcenilo pode ser ligado a um qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído num qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Grupos cicloalcenilo exemplificativos incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, 2-metilciclopentenilo, 2-metilciclo-octenilo, e similares. O termo "cicloalcinilo" ou "grupo cicloalcinilo" significa um radical monovalente, monociclico ou policiclico, de 8 a 15 membros, alifático, estável, tendo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono e sendo constituído unicamente por átomos de carbono e hidrogénio, que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundido(s) ou em ponte, de preferência um anel monociclico de 8 a 10 membros ou bicíclico de 12 a 15 membros. A não ser que de outro modo especificado, o anel cicloalcinilo pode ser ligado a um qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído num qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Grupos cicloalcinilo exemplificativos incluem ciclo-octinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclo-octinilo, e similares. O termo "carbociclo" ou "grupo carbocíclico" significa um radical monovalente ou bivalente, monociclico ou policiclico, de 3 a 15 membros, alifático, estável, constituído unicamente por átomos de carbono e hidrogénio, que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundido(s) ou em ponte, de preferência um anel monociclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A não ser que de outro modo especificado, o carbociclo pode ser ligado a um qualquer átomo de carbono que 12 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído num qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. 0 termo compreende cicloalquilo (incluindo espirocicloalquilo), cicloalquileno, cicloalcenilo, cicloalcenileno, cicloalcinilo e cicloalcinileno, e similares.

Os termos "heterocicloalquilo", "heterocicloalcenilo" e "heterocicloalcinilo" significam grupo cicloalquilo, cicloalcenilo e cicloalcinilo, respetivamente, tendo, pelo menos, um heteroátomo, pelo menos, num anel, respetivamente.

Os glucocorticoides ("GC") estão entre os fármacos mais potentes utilizados no tratamento de doenças inflamatórias crónicas e alérgicas ou da inflamação resultante de infeções. No entanto, como acima mencionado, o tratamento a longo termo com GC está frequentemente associado a numerosos efeitos secundários adversos tais como diabetes, osteoporose, hipertensão, glaucoma ou cataratas. Estes efeitos secundários, tais como outras manifestações fisiológicas, são o resultado da expressão aberrante de genes responsáveis por tais doenças. A investigação na década passada proporcionou conhecimentos importantes na base molecular das ações mediadas por GC na expressão de genes respondedores a GC. Os GC exercem a maioria dos seus efeitos genómicos por ligação ao recetor de GC citoplasmático ("GR") . A ligação de GC a GR induz a translocação do complexo GC-GR para o núcleo da célula onde modula a transcrição de genes quer por um modo de regulação positivo (transativação) quer por um modo de regulação negativo (transrepressão). Tem havido uma evidência crescente de que quer os efeitos benéficos quer os efeitos indesejáveis do tratamento com GC são o resultado de níveis indiferenciados de expressão destes dois mecanismos: por outras palavras, prosseguem a níveis similares de eficácia. Embora não seja possível determinar os aspetos mais críticos da ação dos GC nas doenças inflamatórias crónicas, tem havido evidências de que é provável que os efeitos inibidores dos GC sobre a síntese de citocinas tenham particular importância. Os GC inibem a transcrição, através do mecanismo de transrepressão, de várias citocinas que são relevantes nas doenças inflamatórias, incluindo IL-Ιβ (interleucina-ΐβ), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-oí (fator de necrose tumoral a), GM-CSF (fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos) , e 13 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ quimiocinas que atraem células inflamatórias para o local da inflamação, incluindo IL-8, RANTES, MCP-1 (proteína quimiotática de monócitos 1), MCP-3, MCP-4, ΜΙΡ-Ια (proteína inflamatória de macrófagos la) e eotaxina. P.J. Barnes, Clin. Sei., Vol. 94, 557-572 (1998). Por outro lado, existem evidências persuasivas de que a síntese de ΙκΒα, que são proteínas com efeitos inibidores sobre os fatores de transcrição pró-inflamatórios NF-κΒ, é aumentada pelos GC. Estes fatores de transcrição pró-inflamatórios regulam a expressão de genes que codificam para muitas proteínas inflamatórias, tais como citocinas, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão e recetores inflamatórios. S. Wissink et ai., Mol. Endocrinol., Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998); P.J. Barnes e M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997). Assim, ambas as funções de transrepressão e transativação dos GC dirigidas a diferentes genes produzem o efeito benéfico de inibição inflamatória. Por outro lado, a diabetes e o glaucoma induzidos por esteroides parecem ser produzidos pela ação de transat ivação dos GC sobre os genes responsáveis por estas doenças. H. Schácke et al.r Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002). Assim, embora a transativação de certos genes pelos GC produza efeitos benéficos, a transativação de outros genes pelos mesmos GC pode produzir efeitos secundários indesejáveis, um dos quais o glaucoma. Portanto, os GC não seriam empregues para tratar ou prevenir o glaucoma ou a sua progressão. Consequentemente, é muito desejável proporcionar compostos e composições farmacêuticos que produzam níveis diferenciados de atividade de transativação e transrepressão sobre genes responsivos a GC para tratar ou prevenir o glaucoma ou a sua progressão.

O presente invento proporciona uma composição compreendendo um agonista do recetor de glucocorticoides dissociados ("DIGRA"), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, para o tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão num sujeito, em que o DIGRA tem a Fórmula I

E (I) 14 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ em que A é um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q é um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo 1 2 ~ substituídos com um grupo alquilo (Ci-Cio) ; R e R sao selecionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo (Ci-C5) não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno (C1-C3) ; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi, R3 é um grupo trifluorometilo, e em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica

de acordo com outro aspeto, é proporcionada uma composição compreendendo um agonista do recetor dos glucocorticoides dissociados ("DIGRA"), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, para o tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão num sujeito, em que o DIGRA tem a Fórmula II

em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, grupos alcoxi (C1-C10) , grupos alquilo (C1-C10) lineares ou ramificados, não substituídos, grupos alquilo(C1-C10) lineares ou ramificados, substituídos, grupos alquilo(C3-C10) cíclicos, não substituídos e grupos alquilo(C3-C10) cíclicos, substituídos, em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica. 15 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

De acordo com ainda outro aspeto, é proporcionada a utilização de um DIGRA, de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um seu éster farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do glaucoma ou da sua progressão, em que o DIGRA tem a Fórmula I 15 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ R1 RZ R3

E em que A é um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q é um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo 1 2 ~ substituído com um grupo alquilo (Ci-Cio) ; R e R sao selecionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo (Ci-C5) não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno (C1-C3) ; D é o grupo -NH-; e E é o grupo hidroxi, R3 é um grupo trifluorometilo, e em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica.

Em ainda outro aspeto, os compostos ou composições compreendem: (a) um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um sei éster farmaceuticamente aceitável como definido acima; e (b) um agente anti-inflamatório diferente do referido DIGRA, do referido seu sal farmaceuticamente aceitável e do referido seu éster farmaceuticamente aceitável. Os exemplos destes agentes anti-inflamatórios estão aqui divulgados adiante.

Em ainda outro aspeto, o referido pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I.

.D. (I)

Q E em que A compreende um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q compreende um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituídos com um grupo alquilo(C1-C10); R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo(C1-C5) não substituídos e substituídos (preferivelmente, grupos alquilo (C1-C3) ) ; B é um grupo 16 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ alquileno (C1-C3) ; D é ο grupo -NH-; E é o grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo trifluorometilo. 16 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ Numa outra concretização, tem a Fórmula II ou III.

o referido pelo menos um DIGRA

R4

Rs

(III) em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, grupos alcoxi (C1-C10) (alternativamente C1-C5 ou C1-C3) , grupos alquilo (C1-C10) (alternativamente, C1-C5 ou C1-C3) , lineares ou ramificados, não substituídos, grupos alquilo(C1-C10) (alternativamente, C1-C5 ou C1-C3), lineares ou ramificados, substituídos, grupos alquilo(C3-C10) (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5) cíclicos, não substituídos e grupos alquilo (C3-C10) (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5) cíclicos, substituídos.

Ainda numa outra concretização, o referido pelo menos um DIGRA tem a Fórmula IV.

F ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 17

Os métodos de preparação de compostos de Fórmula I, II, III ou IV estão divulgados, por exemplo, nas Patentes U.S. 6897224; 6903215; 6960581. Podem também ser encontrados na Publicação de Patente U.S. 2006/0116396 ou no Pedido de Patente PCT WO 2006/050998 Al, ainda outros métodos de preparação de tais compostos.

Exemplos de compostos tendo a Fórmula I incluem 5—[4—(5— fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentilamino]-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro- 3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentilamino]-1-metilisoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinol-1(2H)-ona, 5-[4-(5-fluoro-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimeti1quinolina, 5-[4-(5-fluoro-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinolina, 5 — [ 4 —(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]-quinolina, 5-[4-(3,2-di-hidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolin-2[1H]— ona, 6-flur0-5-[4-(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]-2-metilquinolina, 8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentilamino]-2-metilquinolina, 5 - [4-(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]-2-metilisoquinol-l-[2 H]-ona e seus enantiómeros.

Os exemplos seguintes de DIGRA não fazem parte do invento mas refletem o conhecimento técnico geral:

Por exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5), ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, 18 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (Ci-C5) aminocarboniloxi, dialquil (Cq-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (Cq- C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) sulfonilamino, aminossulf onilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulf onilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo (C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-C5) ; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) ou alcinilo (C2-C5) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo(C1-C3), hidroxi, halogéneo, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q é um grupo azaindolilo opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , hetero-ciclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoíloxi(C1-C5) , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil(C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) -amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) sulf onilamino, aminossulf onilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) -aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5), ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com 19 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ alquilo (Ci-C5) , alquil (Ci-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino e trifluorometilo.

Exemplos destes compostos incluem 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(ΙΗ-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2- [4,4,4- trif luoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3 - (lH-pirrolo- [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-(3- metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; e 4- fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,l-dimetil-3-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol.

Por exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual 20 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ ο átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(Ci-C5) ou arilo, ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (Ci-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou numa sulfona; (b) R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo (C1-C5) , ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel espirocicloalquilo(C3-C8) ; (c) B é o grupo metileno ou carbonilo; (d) R3 é um carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-Cg) , aril-alquilo(Ci-Cg) , aril-haloalquilo(Ci-C8) , heterociclil-alquilo (Ci-C8) , heteroaril-alquilo(Ci-Cs) , carbociclo-alcenilo(C2-C8) , aril-alcenilo (C2-C8), heterociclil-alcenilo (C2~C8) , ou heteroaril-alcenilo(C2-C8), cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes; (e) D é o grupo -NH-; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende uma benzoxazinona metilada.

Exemplos destes compostos incluem (4-metil-l-oxo-lH-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1,2 ] oxazin-6-il) amida do ácido 2-benzil-4- (5-f luoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (4-metil-l-oxo-lH-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (4- metil-l-oxo-lH-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (4-metil-l-oxo-lH-benzo[d][1,2]-oxazin-6- il)amida do ácido 2-benzil-2-hidroxi-4-metil-4-metil-pentanóico; e (4-metil-l-oxo-lH-benzo[d] [1,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanóico.

Por exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos 21 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulfonilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo (C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-C5) , ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel espirocicloalquilo(C3-C8) ; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) ou alcinilo (C2-C5) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo(C1-C3), hidroxi, halogéneo, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q é um grupo arilo ou heteroarilo com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo(C1-C5) , alcenilo(C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi(C1-C5)carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, 22 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ alcanoíl (Ci—C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou numa sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , acilo, silaniloxi (C1-C3) , alcoxi (C1-C5) carbonilo, carboxi, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) e trifluorometilo.

Exemplos destes compostos incluem 2-(3,5-difluorobenzil)- 1.1.1- trifluoro-4-(5—fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-bifenil-4-ilmetil-l,1,1-trifluoro-4-(5—fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- (3,5-dimetilbenzil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3-bromobenzil)- 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-diclorobenzil)-1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)- 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metilpentan-2- ol; 1,1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- (3-fluoro-5-trifluorometilbenzil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (3-cloro-2-f luoro- 5-trifluorometilbenzil)-1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidroxi-4-meti1-2-trifluoro-metilpentil]benzonitrilo; 2-(3,5-dibromobenzil)-1,1,1-tri-fluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2-(2-fluoro-3-trifluoro-metilbenzil)-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)-4-metil-pentan-2-ol.

Por exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo, heteroarilo ou cicloalquilo(C5-C15) , cada um opcional e independentemente substituído com um 23 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo(Ci-C5), alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo(C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amino- carboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5)-aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) - carbonilamino, alquil (C1-C5) sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulf onilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo (C1-C5) ou arilo, ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C5) , aril-alquilo (C5-C15) , ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel espirocicloalquilo(C3-C8); (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é o grupo carbonilo ou grupo metileno, que é opcional e independentemente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados a partir de alquilo(C1-C5), hidroxi e halogéneo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi ou grupo amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo (C1-C5) ; e (g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, 1H-piridin-2-ona, lH-piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetra-hidropirano, 1,4-diazepano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b] [1,4] — diazepina, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-quinolin-4-ona, tetra-hidroisoquinolina, deca- 24 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ hidroisoquinolina, 3,2-di-hidro-lH-isoindol, 3,2-di-hidro-lH-indol, cromano, 1,2,3, 4-tetra-hidroquinoxalina, 1,2-di-hidroindazol-3-ona, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 4H-benzo[1,4]tiazina, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazina, 1,2-di-hidrobenzo[d][1,3]oxazin-4-ona, 3,4-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-4-ona, 3H-quinazolina-4-ona, 3,4-di-hidro-lH-quinoxalina-2-ona, lH-quinolin-4-ona, lH-quinazolina-4-ona, 1H— [1,5] — naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[l,5]naftiridin-4-ona, 3,2-di-hidro-lH-[1,5]naftiridin-4-ona, 1,2-di-hidro- pirido[3,2 —d] [ 1,3]oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c]piridino-1,3-diona, 1,2-di-hidropirrolo[3,4-c]piridin-3-ona, ou tetra-hidro[b][1,4]diazepinona, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(Ci-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoiloxi (C1-C5) , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C!-C5) aminocarboniloxi, alcanoil (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, alquil (C1-C5) aminossulfonilo, dialquil (C1-C5)-aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5), ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) ou alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir de alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) carbonilo, acilo, arilo, benzilo, heteroarilo, heterociclilo, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5) ou ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) .

Exemplos destes compostos incluem 2-(2,6- dimetilmorfolina-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin- 25 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 4-ona; 1—[4 —(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3,5-dimetilpiperidina-4-ona; 1— [4—(5 — fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent il ] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3,2-di-hidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [ 4-fenil-2-hidroxi-4-metil- 2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro- 3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoromet ilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1—[4 —(5-bromo-3,2-di-hidro- benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1— [ 4 —(5-metil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1—[4—(3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4- meti1-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,5]naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2,4-dimetilpentil]-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofeno-2-ilfenil)-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(6-bromobenzo[l,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-meti1-2-tri- fluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4- meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1—{4— [5—(3,5 — dimetilisoxazol-4-il)-2-hidroxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-tiofeno-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1—{4—[5—(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2- metoxifenil]-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil}-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-metil-4-(3-piridin-3-ilfenil)- 2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 4-metoxi-3-[4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(4-oxo-4H-quinolin-l-il-metil)butil]benzaIdeido; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofeno-3- ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-furan-3-i1-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(4-metoxi- bifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- 26 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ ona; 1-[4-(5-acetil-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-tri- fluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[3,3,3-trifluoro-2-(6-fluoro-4-metilcromano-4-ilmetil)-2-hidroxipropil]-lH-quinolin-4-ona; l-(4-{3-[l-(benziloxi-imino)etil]fenil}-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1— [4—(5 — acetil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-(2-hidroxi-4-{3-[l-(metoxi-imino)etil]-fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ]-lH-quinolin-4-ona; l-(2-hidroxi-4-{3-[l-(hidroxi-imino)etil]fenil}-4-meti1-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1—[4 —(5-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(3,5-difluorofenil)- 2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(3,5-dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ]-lH-quinolin-4-ona; 1-{2-hidroxi-4-metil-4-[3 - ( 2- metil-[1,3]dioxolano-2-il)fenil]-2-trifluoromet ilpentil} -lH-quinolin-4-ona; 1—[4—(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,5]naftiridin-4-ona; l-[4-(3-[l,3]dioxano-2-ilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)- 2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3,5-dimetil-lH- piridin-4-ona; 1— [ 4 —(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-2-hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4- meti1-2-trifluorometilpentil]-3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(3-bromofenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpent il]-lH-quinolin-4-ona; 1—[4 —(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-6-metil-lH-quinolin-4-ona; 6-cloro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[-4-(2-difluoro-metoxi-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-(4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(3-isopropoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(3-etoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,5-dimetilfenil)-2- 27 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,2-di-hidroindazol-3-ona; 7-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 7-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-hexil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1—[4—(3,4— dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 8-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)- 2- hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(2-etoxi-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-1-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 6-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [2- hidroxi-4-metil-4-(5-metilsulfanil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 3-cloro-1-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-trifluoro-metil-lH-piridin-2-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil- 3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 3- metil-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-tri- fluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1— [4—(3—[1,3]dioxano-2-il-4-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 2-(1, l-dioxo-3,2-di-hidro-lH-lÀ6-benzo- [1,4]tiazin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- (3,2-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-4-il- 28 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ metil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,4-dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(3- fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,2-di-hidroindazol-3-ona; 1,1,1-trifluoro-4-(5-f luoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (l-oxo-3,2-di-hidro-lH-^4-benzo[1,4]tiazin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2-hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1-[4-(3,2-di-hidro- benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona e 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona.

Por exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual A, R1, R2, B, D, E e Q têm os significados divulgados imediatamente acima, e R3 é hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo(C2-Cs) , alcinilo(C2-Cs) , carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-Cs) , carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo(Ci-Cs) , aril-haloalquilo(Ci-Cs) , heterociclil-alquilo(Ci-C8) , hetero-aril-alquilo (Ci-C8) , carbociclo-alcenilo(C2-C8) , aril-alcenilo(C2-C8) , heterociclil-alcenilo(C2-C8) ou heteroaril-alcenilo(C2-C8), cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo(Ci-C5), alcenilo(C2-C5), alcinilo(C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, alcoxi (C1-C5) , fenoxi, alcanoílo (C1-C5) , aroílo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoíloxi (C1-C5) , aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) amino-carboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, amino-carbonilo, 29

ΕΡ 2 056 799/PT alquil (Ci-C5) aminocarbonilo, dialquil (C1-C5) amino-carbonilo, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, alquil (C1-C5) aminossulfonilo, dialquil (C1-C5) - aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5), ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil(Ci-C5)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometilo.

Por exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo, heteroarilo ou cicloalquilo(C5- C15) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo(C1-C5), alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo(C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil(C1-C5)aminossulfonilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (Cq-Cs) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-C5) , ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel espirocicloalquilo(C3-Cs) ; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é o grupo carbonilo; (e) D é o grupo -NH-; 30

ΕΡ 2 056 799/PT (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo fenilo opcionalmente substituído tendo a fórmula

na qual Xi, X2, X3 e X4 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio no qual o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, alcanoílo(C1-C5), alcoxi(Ci-C5) carbonilo, aciloxi (C1-C5) , alcanoil (C1-C5) amino, carbamoíloxi (C1-C5) , ureia, arilo e amino no qual o átomo de azoto pode ser independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo (C1-C5) , e em que o referido grupo arilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxi ou alcoxi (C1-C5) , e em que cada átomo de azoto do grupo ureia pode ser independentemente substituído com alquilo (C1-C5) ; ou Q é um anel monocíclico de 5 a 7 membros, aromático, tendo de um a quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-C5) , alcenilo(C2-C5) , alcinilo(C2-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio no qual o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, alcanoílo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) carbonilo, aciloxi (C1-C5) , alcanoil (C1-C5) amino, carbamoíloxi (C1-C5) , ureia, arilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxi ou alcoxi (C1-C5) , e amino no qual o átomo de azoto pode ser independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) , e em que cada átomo de azoto do grupo ureia pode ser independentemente substituído com alquilo(C1-C5) . 31 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Exemplos destes compostos incluem (3,5-diclorofenil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (3-clorofenil)amida do ácido 4— (5— fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (2-clorofenil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (2,6-dicloropirimidin-4-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (2,6-dicloropiridin-4-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (3,2-diclorofenil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (3,5-dimetil-fenil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (2,5-dicloro-fenil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-tri- fluorometilpentanóico; (3-bromofenil)amida do ácido 4— (5— fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (3,5-difluorofenil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentanóico; (3,5-dibromofenil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico.

Em ainda outro exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (Ci-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi(C1-C5)carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil(C1-C5)aminocarboniloxi, dialquil(C1-C5)aminocarboniloxi, alcanoil (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulfonilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada 32 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (Ci-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-C5) ; (c) R3 é alquilo (Ci-Cg) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo (Ci-Cg) , aril-alquilo (Ci-C8) , aril-haloalquilo (Ci-C8) , heterociclil-alquilo(Ci-Cg) , heteroaril-alquilo(Ci-C8) , carbociclo-alcenilo(C2-C8) , aril-alcenilo(C2-C8) , heterociclil-alcenilo (C2-C8) ou heteroaril-alcenilo(C2-C8) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo(C1-C5) , alcenilo(C2-Cs) , alcinilo(C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, alcoxi (C1-C5) , fenoxi, alcanoílo (C1-C5) , aroílo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoiloxi (C1-C5) , aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) amino-carboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, aminocarbonilo, alquil (C1-C5) aminocarbonilo, dialquil (C1-C5) aminocarbonilo, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) - aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5), ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil(Ci-C5)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometilo; (d) B é alquileno (C1-C5) , alcenileno (C2-C5) ou alcinileno(C2-C5) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo (C1-C3) , hidroxi, halogéneo, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo azaindolilo opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é 33 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ independentemente alquilo (C1-C5) , alcenilo(C2-C5) , alcinilo(C2-C5) , cicloalquilo (C3-Cs) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoiloxi (C1-C5) , amino- carbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil(C1-C5)aminocarboniloxi, dialquil(Ci-C5) aminocarboniloxi, alcanoil (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) - carbonilamino, alquil (C1-C5) sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulf onilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5), ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) ou alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir de alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3), halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometilo.

Exemplos destes compostos incluem 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(ΙΗ-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo [2,3 —b] — piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3- hidroxi-1,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-butil]fenol; 4-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetil- 3- (lH-pirrolo-[2, 3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro- 2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo-[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-tri-fluoro-3-hidroxi-1,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil) -butil]fenol; 1,1,1-trifluoro-4-(3—fluorofenil)-4-metil-2- (1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro- 4- (4-fluorofenil)-4-met il-2-(lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 34 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 1.1.1- trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(ΙΗ-pirrolo-[2,3-c]piridin- 2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-metil-2-(ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trif luoro-4- (4-f luoro-2-metoxi-fenil) -4-metil-2- (1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo- [3,2-c]piridin-2-il-metil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-met il-2- (lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmet il) pentan-2-ol ; 1, 1, l-trifluoro-4 - (5-f luoro-2-me toxi-f enil) -4-meti 1-2- (3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(3-metil-lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 5-fluoro-2-[4,4,4-tri-fluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]pentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[3-metilpiridin]-2-ilmetil)-butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetil- 3- (lH-pirrolo [2,3-c] - [2-f luoropiridin] -2-ilmetil) butil] fenol; e 4- fluoro-2-[4, 4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo-[2,3-c]-[2-trifluorometilpiridin]-2-ilmetil)butil]fenol.

Em ainda outro exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou 35 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-C5) , ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel espirocicloalquilo(C3-C8) ; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é alquileno (C1-C5) , alcenileno (C2-C5) ou alcinileno(C2-C5) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo (C1-C3) , hidroxi, halogéneo, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarilo opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) ou alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , 36 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ acilo, silaniloxi (C1-C3) , alcoxi (C1-C5) carbonilo, carboxi, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou trifluorometilo.

Exemplos destes compostos incluem 4-ciclo-hexil-l, 1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-pirimidin- 5-Í1-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-pirimidin-5-il-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetil-3-(lH-pirrolo-[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-meti1- fenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2- ol; 2-(5,7-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1, 1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-tri- fluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carbonitrilo; 1, 1, l-tri-fluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6 -met il-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-lH-pirrolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-6-carbonitrilo; 2 - [4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-pirrolo[2,3-c]-piridino-5-carbonitrilo; 2-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-4-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-meti1-2-tieno[3,2-d]piridazina-2-ilmetilpentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5H- pirrolo[3,2-c]piridazina-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,l-tri- fluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,l-tri- fluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-d]- 37 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ piridazina-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-lH-pirrolo- [3,2-c]piridin-2-ilmeti1)-1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il) - 2-(4,6-dimetil-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetil) -1,1, 1-trif luoro-4-metilpentan-2-ol; 2 - [ 4 - (5-fluoro-2-metil- fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH-pirrolo-[2,3-b]piridino-5-carbonitrilo; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo-[2,3—c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]-piridazina-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7- il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazina-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1.1.1- trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-d]piridazina-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-2-(7-fluoro-lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 4-metil-2-(4-metil-lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmeti1)-pentan-2-ol; 2-(5,7-dicloro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5- trifluorometil-lH-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-o1; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-met ilf eni1)-4-metil-2-(4-met i1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-isopropoxi-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-(7-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2- di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(5-isopropoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-o1; 4-(5- cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(7-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-o1; 38 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(5-dimetilamino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metil-2-(5-piperidina-l-il-lH-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-morfolino-4-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-tri-fluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-piperidina-l-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(5-etoxi-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benziloxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benziloxi-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-(5-cloro-3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5-cloro-lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-[5-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-amino-lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(6-amino-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(5-amino-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-metilamino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; cloreto de 7-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridínio-7; cloreto de 6—[4—(5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometil-pentil]-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridinio-6; 4-(5-bromo- 3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-(5-metil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6- oxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[2,3-c]-piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 2-benzo[b]tiofeno-2-ilmetil- 39 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno- [2,3—c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-indazol-l-ilmeti1-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirazolo- [ 1,5-a]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidro- benzofuran-7-il)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3—c]piridin-2-ilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]- piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-2-furo[2,3-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-l-furo[2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-1-furo- [2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-o1; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-meti1-4-(5-metil-3,2- di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il-metil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1.1.1- trifluoro-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il-metil)pentan-2-ol; 4-(5-bromo-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1.1.1- trifluoro-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il- metil)pentan-2-ol; 2-(3-dimetilaminometil-lH-pirrolo[3,2-c] -piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-o1; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-c]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo- [ 2,3-b] pir idin-l-ilmetilpent an-2-ol; 1,1»· 1-trif luoro-4- (5- fluoro-2-metoxifenil)-2-furo(3,2-c)piridin-2-ilmetil-4-metil-pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1, 1- trifluoro-4-meti1-2-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-tieno[3,2-c]-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-meti1-2-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-tieno-[ 3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-tri- fluoro-3-hidroxi-l,1-dimeti1-3-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetil-butil)fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimeti1-3-pirrolo-[2,3-b]piridin-1-ilmetilbutil)fenol; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-6-carboxílico; 40 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ dimetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-6-carboxílico; {2- [4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-il}morfoiino-4-ilmetanona; dimetilamina do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-6-carboxilico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-il}morfolino-4-ilmetanona; amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indolo-6-carboxilico; amida do ácido 2-[ 4 - (5-f luoro-2-metoxif enil) -2-hidroxi-4-metil-2-trif luorometilpentil] -lH-indolo-6-carboxílico; 4-fluoro-2- [4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimet il-3- (5-nitro-lH-indol-2-ilmetil) butil ] f enol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indolo-6-carbonitrilo; 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-6-carbonitrilo; N-{2-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}acetamida; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-tri-f luoro-3- ( 7-f luoro-4-metil-lH-indol-2-il-metil) -3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]fenol; 2-[4-(3-[1,3]dioxolano-2-ilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-5-carbonitrilo; éster de 2-trimetilsilaniletilo do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carboxílico; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-5-carboxilico; 2 - [4-(4-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-meti 1-2-trifluorometilpentil] -4-metil-lH-indolo-6-carbonitrilo; {2- [4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-1H-indol-5-il}piperidina-l-ilmetanona; metilamida do ácido 2 — [4— (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -lH-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}-pirrolidina-l-ilmetanona; 1-{2 - [4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-5-carbonil}-piperidina-4-ona; (2-hidroxietil)amida do ácido 2— [4— (5 — fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil ]-lH-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-indol-5-il}(4-hidroxipiperidina-l-il)metanona; (2-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 41 il) (3-hidroxipirrolidina-l-il)metanona; cianometilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-indolo-5-carboxílico; (2-dimetilamino-etil)- amida do ácido 2-[ 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-5-carboxílico; {2 —[4 — (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometil-pentil]-lH-indol-5-il}(4-metilpiperazin-l-il)metanona; éster de metilo do ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-5-carbonil}amino)-acético; carbamoilmetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-indolo-5-carboxílico; éster de metilo do ácido 4—({2—[4—(5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil ] -lH-indolo-5-carbonil } amino ) butirico; ácido ({2—[4—(5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indolo-5-carbonil}amino)acético; ácido 4—({2—[4—(5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indolo-5-carbonil}amino)butirico; 2-[4-(3-dimetil- aminometilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-5-carbonitrilo; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1,l-dimetil-3-(5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(5-bromo-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indolo-6-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indolo-6-carbo-nitrilo; ácido 2-[4-(5-bromo-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-5-carboxílico; amida do ácido 2-[4-(5-bromo-3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-5-carboxílico; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-bromo-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-5-carboxílico; cianometilamida do ácido 2-[4-(5-bromo-3,2-di-hidrobenzof uran-7-il ) -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -lH-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-bromo-3,2-di-hidrobenzof uran-7-il) -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}pirrolidina-l-ilmetanona; [2-[4-(5-bromo-3,2-di- hidrobenzof uran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil ]-lH-indol-5-il}morfolino-4-ilmetanona; amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluoromet ilpentil]-lH-indolo-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2- metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolino-4-ilmetanona; 2- (4-benzo[1,3]-dioxol-4-il-2- 42 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-lH-indolo-6-carbonitrilo; 1, 1, l-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4- ilmetil-hexano-2-ol; 2-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-metilsulfanil- 3,2-di-hidrobenzo-furan-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 7-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1- dimetil-3-quinolin-4-ilmetil-butil)-3,2-di-hidrobenzofurano-5-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metilfenil)-4-metil- 2- trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indolo-6-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-meti1-2- (5-metilsulfanil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-metilsulfanilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5- metanossulf onil-2-metoxif enil) -4-met i 1-2- trif luorometilpentil ]-lH-indolo-3-carbonitrilo; dimetilamida do ácido 2-[ 4 - (5-f luoro-3,2-di-hidrobenzof ur an- 7-il) - 2-hidroxi-4-metil-2-trif luorometil-pentil] -lH-indolo-5-sulfónico; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-f enil-lH-indol-2-il-metil) pentan-2-ol; 2- [4-(5-terc-buti1-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo- 3- carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-isopropilfenil)-4- metil-2-trif luoro-metilpentil] -lH-indolo-3-carbonitrilo; 2- [2- hidroxi-4- (2-hidroxi-3,5-dimet ilf enil) - 4-met il-2-trif luorometilpentil] -lH-indolo-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4-(5- hidroxi-2,4-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indolo-3-carbonitrilo; 2 - [ 4-(5-terc-buti1-2-metoxifenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-indolo-3-carbonitrilo; 2 - [4 - (5-terc-buti 1-2-metoxif enil) - 2-hidroxi-4-met il-2-trif luorometilpentil ] -1-met il-lH-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-isopropil-2-metoxif enil )-4- metil-2-trifluoro-metilpenti1]-lH-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-l-metil-lH-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2- hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metanossulfonilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indolo-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi- 4- (2-metoxi-5-metilfenil)-4-met il-2-trifluoromet ilpent il]- 4-metil-lH-indolo-6-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4- metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-tri-fluoro-4-(2-fluorofenil)-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-pentan-2-ol; 1,1,1-tri-fluoro-4-(2-fluorofenil)-4-metil-2- 43 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro- fenil)-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-tri- fluoro-4-(3-fluorofenil)-4-meti1-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(4-fluoro-fenil)-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-pentan-2-ol; 1,1,1-tri-fluoro-4-(4-fluorofenil)-4- metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3 -(4,4,4-trifluoro-3- hidroxi-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(2-trifluorometil-fenil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro- 4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 4-(3-clorofenil)-l,l,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3-clorofenil)-1,1,1,-trifluoro-4-metil- 2-quinolin-4-ilmetil-pentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)- 1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4- bi-fenil-3-il-l,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-pentan-2-ol; 4-(3-bromo-fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(lH-indol-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2-difluorometoxi-5-fluoro- fenil)-1,1,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bi-fenil-3-il-l,1,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)-1,1, 1-trifluoro-4- metil-2-quinolin-4-il-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,6-di-hidropirrolo-[2,3-c]-piridin-5-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-l,6-di-hidropirrolo[2,3-c]-piridin-5-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-l,4-di-hidropirrolo[2,3-b]-piridin-5-ona; 1,1,1-trifluoro-4-(5-f luoro-2-metilfenil)-2-(6-metoxi-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2- [4-(5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-l,5-di-hidropirrolo-[3,2-c]piridin-6-ona; 2 - [4-(5-fluoro-2-meti1- fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,3a-di-hidropirrolo[3,2-c]-piridin-6-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metil- fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,7-di-hidropirrolo[3,2-c]piridino-4,6-diona; 6-[4-(5-fluoro-2-meti1-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-l,7-di-hidropirrolo[3,2-d]-pirimidino-2,4-diona; 2-[4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,6-di-hidro-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2 — [ 4 — (5-cloro-3,2-di-hidrobenzo-furan-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-l,6-di-hidropirrolo[2,3-c]- ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 44 piridin-5-ona; 2- [4- (5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,4-di-hidropirrolo-[2,3-b]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofirano-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-l,4-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,5-di-hidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzof uran-7-il ) -2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -5-metil-l,5-di-hidropirrolo[3,2-c]-piridin-6-ona; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(6-metoxi-5,6-di-hidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo-furan-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,7-di-hidropirrolo-[3,2-c]piridino-4,6-diona; 6-[4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1,7-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diona; 2—[4— (3-dimetilaminometilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carbonitrilo; 1,1, 1-trif luoro-2- (lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-morfolino-4-ilmetilfenil)-pentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-meti1-4-(3-morfolino-4-il-metilfenil)-2-(1H- pirrolo[3,2-d]piridazina-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-tri- fluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolino-4-ilmetil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolino-4-ilmetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifuorometilpentil]-1H-indol-5-il}fenilmetanona; {2 - [4-(5-fluorο-2-metilfenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-5-il}fenilmetanona; {2-[4-(5-fluorο-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}furan-2-ilmetanona; {2- [4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il}furan-2-ilmetanona; 1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4- piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-metil-4-piridin-4- il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetil-piridin-4- ilmetil)-1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-tri-fluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1-tri- fluoro-4,4-dimeti1-5-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-piridin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(2-fluoro-piridin-4-ilmetil)-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]fenol; 2-[3-(2- 45 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ bromopiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetil-butil]-4-fluorofenol; 2-(6,8-dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4 —[4 — (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometil-pentil]piridino-2-carbonitrilo; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotino-nitrilo; 4 —[4 —(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]quinolin-2-ol; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro- 2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-nicotinonitrilo; 2-(2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- (2,6-dicloroquinolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2-cloro-8-metil-quinolin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 2-[3-(2,6-dicloroquinolin-4-ilmetil)-4, 4,4-tri- fluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)- 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6- dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4- metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1- trifluoro-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metilquinolin-4-il-metil)-pentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1,1- dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(2-metilquinolin-4-ilmetil)-butil]fenol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metilquinolin-4-il-metil)pentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorofenol; e 2-(5,7-dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol.

Em ainda outro exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir 46 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ do grupo constituído por alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi(C1-C5)carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil(C1-C5)aminocarboniloxi, dialquil(C1-C5)aminocarboniloxi, alcanoil (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil(C1-C5)aminossulfonilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 alquilo (C1-C5) ; sao cada um independentemente hidrogénio ou (c) R3 é hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo(C2-Cg) , carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-C8) , carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo(Ci-C8) , aril-haloalquilo(Ci-C8) , heterociclil-alquilo(Ci-C8) , heteroaril-alquilo(Ci-C8) , carbociclo-alcenilo(C2-C8) , aril-alcenilo (C2-C8) , heterociclil-alcenilo (C2-C8) ou heteroaril-alcenilo (C2-C8) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5), alcinilo (C2-C5), cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, alcoxi(C1-C5) , fenoxi, alcanoílo (C1-C5) , aroílo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoíloxi (Ci-C5), aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, aminocarbonilo, alquil (C1-C5) -aminocarbonilo, dialquil (C1-C5) aminocarbonilo, alcanoil (C1-C5) -amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) sulf onilamino, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulf onilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5), ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil(Ci- 47 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ C5)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometilo; (d) B é alquileno (Ci-C5) , alcenileno (C2-C5) ou alcinileno(C2-C5) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo (C1-C3) , hidroxi, halogéneo, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarilo opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo(C1-C5) , alcenilo(C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi(C1-C5)carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil(C1-C5)aminocarboniloxi, dialquil(C1-C5)aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , acilo, silaniloxi (C1-C3) , alcoxi (C1-C5) carbonilo, carboxi, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou trifluorometilo. ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 48

Exemplos destes compostos incluem 2-ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; ácido 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-metil)pentanóico; éster de metilo do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentanóico; 2- ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo-furan-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4- metil-1-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4 - (5- cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2,4-dimetil-l-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-il)-pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 2-ciclo-hexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclo-pentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 2 - (5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6-dimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptano-4-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5,5- trimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptano-4-ol; 1.1- difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo- [ 2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l-ciclo-hexil-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-meti1-fenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-hexano-3-ol; 5-(5-fluoro- 2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 2-ciclobutil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(1H- pirrolo-[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptano-4-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metil-3- (lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)hexe-l-eno-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-meti1-3-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-hexe-l-ino-3-ol; l-fluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2.2- difluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-meti1-3-(1H- 49 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 2-fluoro-5-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo-[2,3-c] piridin-2-ilmetil) hexano-3-ol; 2-f luoro-5- (5-f luoro-2- metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil) -hexano-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexe-l-eno-3-ol; 1,1,1-tri-fluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo-[ 2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-4-metil-2-fenil-1-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan- 2- ol; 5-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,2, 5-trimetil- 3- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5 —(5 — fluoro-2-metilfenil)-2,2, 5-trimetil-3-tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetil-hexano-3-ol; 1,1-difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5 —(5 — fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,2,5-tri me ti1-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 2 —(1 — fluorociclopropil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(1-fluorociclo- propil)-4-(4-fluorofenil)-4-meti1-1-quinolin-4-ilpentan-2-ol; 2-[4,4-difluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)butil]-4-fluorofenol; 5-(5-cloro-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin- 2- ilmetil-hexano-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil- 3- (lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-fluoro- 2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1,1-difluoro-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1- difluoro-4-meti1-2-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 5-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-fluoro-2-met ilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(3-metil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo-furan-7-il)-2, 5-dimetil-3-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-hexano-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(5- fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2, 5-dimetil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-metil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3- 50 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ οΐ; 4-(5—fluoro-2-metilfenil)-2, 4-dimetil-l-(5-fenil-lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzo- furan-7-il)-1,1-difluoro-4-metil-2-(6-metil-lH-pirrolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5- dimetil-3-(5-piridin-3-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-hexano-3-ol; 5-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-5-metil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 4- (5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-l-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; l,l-difluoro-4-(5-metanossulfonil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-3,2- di-hidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(5-piridin-3-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexano-3-ol; 2-(5-bromo-1H- indol-2-ilmetil)-1,l-difluoro-4-(5-metanossulfonil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol; e 2-[2-difluoro-metil-2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentil]-4-meti1-1H-indolo-6-carbonitrilo.

Em ainda outro exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo(Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi(C1-C5)carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil(C1-C5)aminocarboniloxi, dialquil(C1-C5)aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil(C1-C5)aminossulfonilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente alquilo(C1-C5), em que um ou ambos são independentemente substituídos com 51 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ hidroxi, alcoxi (Ci-C5) , alquil (Ci-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5) ou arilo; (c) R3 é hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo(C2-C8) , carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-C8) , carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo (Ci-C8) , aril-haloalquilo(Ci-C8) , heterociclil-alquilo(Ci-C8), heteroaril-alquilo(Ci-C8) , carbociclo-alcenilo (C2-C8) , aril-alcenilo(C2-C8) , heterociclil-alcenilo (C2-C8) ou heteroaril-alcenilo (C2-C8) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, alcoxi (C1-C5) , fenoxi, alcanoilo(C1-C5), aroilo, alcoxi(C1-C5)carbonilo, alcanoiloxi(Ci-C5) , aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, di- alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, aminocarbonilo, alquil (C1-C5)-aminocarbonilo, dialquil (C1-C5) aminocarbonilo, alcanoil (C1-C5) -amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) sulfonilamino, alquil (C1-C5) aminossulfonilo, dialquil (C1-C5) aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) , ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil(Ci-Cs)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (d) B é alquileno (C1-C5) , alcenileno (C2-C5) ou alcinileno(C2-C5) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo (C1-C3) , hidroxi, halogéneo, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarilo opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , 52 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil(Ci-C5)sulfonilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) - aminossulfonilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil(Ci-C5)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , acilo, silaniloxi (C1-C3) , alcoxi(C1-C5)carbonilo, carboxi, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou trifluorometilo.

Em ainda outro exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo ou cicloalquilo(C3-C8) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5), alceniloxi (C2-C5), alciniloxi (C2-C5), ariloxi, acilo, alcoxi(C1-C5)carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil(C1-C5)aminocarboniloxi, dialquil(Ci-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) - carbonilamino, alquil (C1-C5) sulf onilamino, aminossulf onilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulf onilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, 53 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo (C1-C5) ou arilo, ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5), alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C5) , arilalquilo (C5-C15) , ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel espirocicloalquilo (C3-C8) ; (c) B é o grupo carbonilo ou grupo metileno, que é opcional e independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo constituído por alquilo(C1-C3), hidroxi e halogéneo; (d) R3 é o grupo trifluorometilo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi ou grupo amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo (C1-C5) ; e (g) Q compreende um anel heterociclilo de 5 a 7 membros fundido num anel heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 7 membros, cada um opcional e independentemente substituído com um a tres substituinte de alcenilo (C2-C5) , heterociclilo, alceniloxi (C2-C5) , alcoxi (C1-C5) carbonilo, alquilaminocarbonilo, grupos substituintes, em que cada grupo Q é independentemente alquilo(C1-C5) , alcinilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcanoiloxi(C1-C5) , aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amino- carboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) -aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) -carbonilamino, alquil (C1-C5) sulfonilamino, alquil (C1-C5) -aminossulfonilo, dialquil (C1-C5) aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo (Cq-Cs) , ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com 54 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ alquilo (Ci-C5) ou alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) carbonilo, acilo, arilo, benzilo, heteroarilo, heterociclilo, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo (C1-C5) , e ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) ou trif luorometilo, em que Q não pode ser 1H-[1,5]naftiridin-4-ona.

Exemplos destes compostos incluem 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 1— [4—(5 — fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]-naftiridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1- [4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2- metoxi-3-metilfenil)-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno-[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil- 2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3- bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3- metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 4-[4-(3-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 3-bromo-1-[4-(5-cloro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6- cloro-4-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 6-bromo-4- 55 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ [4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-tri-fluorometilpenti]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-cloro-3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-cloro-3,2-di-hidro- benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,7]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- [1.6] naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,7]— naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-tri- fluorometilpentil]-1H-[1,8]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H- [1.7] naftiridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo-[4,5-b]-piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -4H-furo[2,3-b]piridin-7-ona; 7-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-ona; 4 - [4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[5,4-b]-piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 7-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil] -7H-furo[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-7-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,8]naftiridin-4-ona; l-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil- 3.2- di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,7]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil- 3.2- di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo- 56 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ [4,5-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil- 3.2- di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-furo[2,3 —b]piridin-7-ona; 7-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7- il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-tieno[2,3— b]piridin-4-ona; 4- [ 2-hidroxi-4-(5-metanossulfoni1-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfoni1- 3.2- di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 7-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-furo[2,3— b]piridin-4-ona; 4-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-di-hidropirrolo[2,3-b]-piridin-7-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(3,2-di-hidro- benzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4- (3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,5]-naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(4-metoxibifeni1-3-il)-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-tri- fluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofeno-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(4-hidroxi- bifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4 —[2 — hidroxi-4-(2-hidroxi-5-tiofeno-3-ilfenil)-4-meti1-2-trifluoromet ilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; l-[2-hidroxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]-naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3- ilfenil)-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofeno-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometil- 57 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ pentil]-1Η-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofeno-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]-naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-il-fenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 1—[2 — hidroxi-4-(2-hidroxi-5-tiofeno-3-ilfenil)-4-meti1-2-trifluoromet ilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 5-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-d]pirimidin-8-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirido[3,2-d]-piridazina-4-ona; 5 -[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-c]-piridazina-8-ona; 4-[4-(2-trifluorometoxi-3-metilfenil-)-2-hidroxi-4-metil- 2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 3- cloro-l-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 4-(4-benzo-[1,3]dioxol-4-i1-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil)-6-bromo-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4-(4-benzo-[l,3]dioxol-4-i1-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno-[2,3-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-meti1-4-(5- piridin-3-il-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-tri-fluorometil-pentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 1-(4-benzo-[l,3]dioxol-4-i1-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil)-3-cloro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-meti1-4-(5- pirimidin-5-il-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluoromet ilpentil ] -4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[2- hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 3-cloro-1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]— naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin- 3- ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-pirimidin- 58 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 4-(4-bif βηίΙ^-ίΙ^-ϊιίάΓΟχί-ί-ιηθίίΙ^-^ί- ί luorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4 —(4 — bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-{4-[5-(5-cloropiridin-3-il)-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il]-2-hidroxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil}-1Η-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-{4-[5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 4 —[2 — hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-2-ilfenil)-4-metil-2-trifluoro-me tilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2- hidroxi-4-metil-4-(5-pirazina-2-il-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; 3-cloro-1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-2-il-3,2-di-hidrobenzof uran-7-il ) -2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 5-{7-[3-(6-cloro-7-oxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-3,2-di-hidrobenzo-furan-5-il}nicotinonitrilo; 4-{4-metoxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimet i1-3-(7-oxo-7H-tieno[ 2,3-b]-piridin-4-ilmetil)butil]fenil}piridino-2-carbonitrilo; 6-cloro-4-{4-[5-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-2-metoxifenil] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[2,3-b]-piridin-7-ona; 3-cloro-l-{2-hidroxi-4-[5-(lH-imidazol-4-il)-3,2-di- hidrobenzofuran-7-il]-4-meti1-2-trifluorometilpentilJ-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5- morfolino-4-il-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometil-pentil]-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-ona; e 1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-piperidina-l-il-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluoromet ilpent il ] -1H-[1,6]naftiridin-4-ona.

Em ainda um outro exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual A, B, D, E, R1 e R2 têm os significados imediatamente divulgados acima e R3 é hidrogénio, alquilo(Ci-Cs), alcenilo (C2-C8) , alcinilo(C2-C8), carbociclo, hetero-ciclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(C1-C8), carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo(Ci-C8), aril- haloalquilo(Ci-Cs) , heterociclil-alquilo(Ci-Cs) , heteroaril-alquilo(Ci-Cs) , carbociclo-alcenilo(C2-C8) , aril-alcenilo(C2-Ce) , heterociclil-alcenilo(C2-C8) ou heteroaril-alcenilo(C2-Cs) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , 59 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ alcinilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, alcoxi (C1-C5) , fenoxi, alcanoílo (C1-C5) , aroílo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoíloxi (C1-C5) , aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) amino- carboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, aminocarbonilo, alquil (C1-C5) aminocarbonilo dialquil (C1-C5) aminocarbonilo, alcanoilamino (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5)-aminossulfonilo, haloqéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5), ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil(Ci-C5)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometilo.

Em ainda outro exemplo, um DIGRA tem a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo ou cicloalquilo(C3-C8), cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo(C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi(C2-C5) , alciniloxi(C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C2 — C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C2 — C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) sulf onilamino, aminossulf onilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulf onilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo (C1-C5) ou arilo, ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-C5) ; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; 60

ΕΡ 2 056 799/PT 60 ΕΡ 2 056 799/PT (d) B é alcinileno (C2-C5) , substituído com um grupo substituinte hidroxi, halogéneo, alquileno (C1-C5) , alcenileno (C2-C5) ou cada um opcional e independentemente a três grupos substituintes, em que cada de B é independentemente alquilo (C1-C3) , amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo indolilo opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoíloxi (C1-C5) , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, amino- carboniloxi, alquil(C1-C5)aminocarboniloxi, dialquil(Ci- C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) - carbonilamino, alquil (C1-C5) sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulf onilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5), ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) ou alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino e trifluorometilo.

Exemplos destes compostos incluem 4-(5-bromo-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4- metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 4-(3,2-di-hidro-5-cianobenzo-furan-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-pentan-2-ol; 4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1, 1,1-trifluoro- 2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4- 61 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ meti1-4-(5-metil-3,2-di-hidrobenzo-furan-7-il)pentan-2-ol; 4- (3,2-di-hidrobenzofuran-5-il)-1,1,l-trifluoro-2-(1H-indo1-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-indolo-3-carbonitrilo; 2 - [ 4 - (5-f luoro-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-3-carbo-ni trilo; 2-[4-(5-bromo-3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-3-carbonitrilo; 2-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-4-metil-lH-indolo-6-carbonitrilo; 2-[4- (3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indolo-5-carbonitrilo; 4-(3,2-di-hidro-benzo-furan-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-lH-indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol; 1-[4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indolo-3-carbonitrilo; 4-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-meti1-2-(5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; e 1,1,1- trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofeno-3-ilpentan-2-ol.

Numa outro exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoílo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) , alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; 62 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (Ci-C5) , ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel espirocicloalquilo(C3-C8) ; (c) R3 é carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbocicloalquilo(Ci-Cs) , carboxi, alcoxicarbonilo, aril-alquilo(Ci-Cg) , aril-haloalquilo (Ci-C8) , heterociclil- alquilo(Ci-Cg), heteroaril-alquilo(Ci-C8), carbociclo- alcenilo (C2-C8) , aril-alcenilo (C2-C8) , heterociclil- alcenilo(C2-C8) ou heteroaril-alcenilo(C2-C8), cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo(C1-C5), alcenilo(C2-C5) , alcinilo(C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, alcoxi (C1-C5) , fenoxi, alcanoílo (C1-C5) , aroílo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoiloxi (C1-C5) , aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) amino-carboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, aminocarbonilo, alquil (C1-C5) aminocarbonilo, dialquil (C1-C5) aminocarbonilo, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, alquil (C1-C5) aminossulfonilo, dialquil (C1-C5)- aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5), ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil(Ci-C5)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (d) B é 0 grupo metileno ou carbonilo; (e) D é 0 grupo -NH-; (f) E é 0 grupo hidroxi; e (g) Q compreende 0 grupo o o

Exemplos destes compostos incluem (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-2-hidroxi-4- 63 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroiso-benzofuran-5- il)amida do ácido 2-hidroxi-4-metil-2,4-difenilpentanóico; (1- oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-4-meti1-2-fenetil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroiso- benzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-2-(3-metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-2-(4-metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidro-isobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmeti1-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroiso-benzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-terc-butilbenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroiso-benzofuran-5-il)amida do ácido 2-bifenil-4- ilmeti1-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-4-metil-2-naftaleno-2-ilmetil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidro-isobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-2-(3-hidroxi-benzil)-4-metil-4-fenil-pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroiso-benzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenil-pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzo-furan-5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzo- furan-5-il) amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil) -2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l, 3-di- hidroiso-benzofuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzof uran-5-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroiso-benzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidro-isobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,4-difluorobenzil) -4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4- 64 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroiso- benzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,4-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2 —(4— fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-(3-meti1-benzil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroiso- benzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-difluorofenil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-(2-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzof uran-5-il ) amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5- dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4- metoxifenil)etil]-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzof uran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(2-metoxibenzil)-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzof uran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil- 65 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetil-pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)etil]-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzo- furan-5-il)amida do ácido 2-(2-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzof uran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibenzil)-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-hidroxibenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroiso- benzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-hidroxibenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5- dimetoxibenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-di- hidroxibenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-2-(2- metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidro-isobenzofuran-5-il)amida do ácido 12-hidroxi-2-(2- hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidro-isobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-2-[2-(4- hidroxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanóico; 15-[2-benzil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-l-ona; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(l-fenilvinil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzo-furan-5-il)amida do ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(l-feniletil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzo- 66 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ furan-5-il)amida do ácido 2-ciclopentil-4-(5—fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidro-isobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclopentilmetil-4-(5—fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; e 2- benzil-2-hidroxi-N-(1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)-4-fenilbutiramida.

Em ainda outro exemplo, um DIGRA pode ter a Fórmula I, na qual (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por alquilo(C1-C5) , alcenilo(C2-C5) , alcinilo (C2-C5) , alcanoilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi(C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi(C1-C5)carbonilo, aroílo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil(C1-C5)aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5) ou arilo, ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) ou alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-C5) , ou R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel espirocicloalquilo (C3-C8) ; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é alquileno (C1-C5) , alcenileno (C2-C5) ou alcinileno(C2-C5) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada 67 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ grupo substituinte de Β é independentemente alquilo (C1-C3) , hidroxi, halogéneo, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é -NR6R7, em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo(C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C8) , alceniloxi (C2-C8) , alciniloxi(C2-C8) , hidroxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, acilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-C8) , aril-alquilo(Ci-C8) , aril-haloalquilo (Ci-C8) , heterociclil-alquilo (Ci-C8) , heteroaril-alquilo (Ci-C8) , carbociclo- alcenilo (C2-C8) , aril-alcenilo(C2-C8) , heterociclil- alcenilo (C2-C8) , heteroaril-alcenilo (C2-C8) ou alquil (C1-C5) tio, em que o átomo de enxofre é oxidado num sulfóxido ou sulfona, cada um opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R6 e R7 são independentemente alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, alcoxi (C1-C5) , fenoxi, alcanoílo (C1-C5) , aroílo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoíloxi (C1-C5) , aminocarbonilo, alquil (C1-C5) amino- carbonilo, dialquil (C1-C5) aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo(C1-C5), ureído em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo (C1-C5) ou alquil (C1-C5) tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona; (g) Q compreende um grupo heteroarilo opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo(C1-C5), alcenilo(C2-C5), alcinilo(C2-C5) , cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (C1-C5) , alceniloxi (C2-C5) , alciniloxi (C2-C5) , ariloxi, acilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoíloxi (C1-C5) , amino carbonilo, alquil (C1-C5) aminocarbonilo, dialquil (C1-C5) aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, alcanoíl (C1-C5) amino, alcoxi (Ci- 68 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Cs) carbonilamino, alquil (C1-C5) sulf onilamino, aminossulfonilo, alquil (C1-C5) aminossulf onilo, dialquil (C1-C5) aminossulf onilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro ou amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5); ou ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5); ou alquil(C1-C5)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcional e independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados a partir de alquilo(C1-C3) , alcoxi(C1-C3), halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometilo.

Exemplos destes compostos incluem 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-(piridin-2-ilmetil)-1-tri-fluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 1-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-tri-fluorometilbutilamina; 1-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-meti1-1-trifluorometilbutilamina; l-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-tri-fluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-l-(3-metil-lH-indol-2-ilmetil)-1-trifluorometilbutil-amina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-(3-metil-lH-indol-2-ilmetil)-1-trifluorometilbutilamina; 1-(6 — fluoro-lH-indol-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-meti1-1-trifluorometil-butilamina; 3-(4-fluorofenil)-3-metil-l-(3-metil-lH-indol-2-ilmetil)-1-trifluorometilbutilamina; 3-benzofuran-7-il-l-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3-(3,2-di-hidro-benzofuran-7-il)-1-(6-fluoro-lH-indol-2-il-metil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-tri-fluorometil-butilamina; 1-(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutilamina; 7- [3-amino-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetil-butil]-3,2-di-hidrobenzofurano-5-carbonitrilo; 1-(6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 2-[3-amino-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)-3-meti1-3- 69 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ trifluorometilbutilamina; 1-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-3-piridin-3-il-l-trifluorometilbutilamina; 1-(lH-benzo-imidazol- 2- ilmetil)-3-meti1-3-piridin-4-il-l-trifluorometil-butilamina; 3- metil-l-(3-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-piridin-3-il-l- trifluorometilbutilamina; 1-(6-fluoro-lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-3-piridin-3-il-l-trifluorometilbutilamina; 3-(3,2-di-hidrobenzofuran-7-il)-1-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-l-tri-fluorometilbutilamina; [3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]metilamina; etil[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-tri-fluorometilbutil]amina; [3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmeti1-1-trifluorometilbutil]propilamina; [3—(5— fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-tri-fluorometilbutil]isobutilamina; butil-[3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil]-amina; [3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-il-metil-l-trifluorometilbutil]dimetilamina; N-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmeti1-1-trifluorometilbutil] acetamida; N-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l- quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]formamida; N-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-tri-fluorometilbutil]metanossulfonamida; 1-(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1-trifluorometilbutilamina; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-meti1-2-trifluorometil-pentil]-4-metil-lH-indolo-6-carbonitrilo; N-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmeti1-1-trifluorometilbutil] hidroxilamina; e 2-(3-amino-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)-4-fluorofenol.

Em ainda outro exemplo, um DIGRA tem a Fórmula I, na qual A, B, D, E, R1, R2, R6 e R7 têm os siqnificados imediatamente acima divulqados e R3 é alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo(C2-C8) , carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-C8) , carboxi, alcoxi-carbonilo, aril-alquilo(Ci-C8) , aril-haloalquilo(Ci-C8) , heterociclil-alquilo(Ci-C8) , heteroaril-alquilo(Ci-C8) , carbociclo-alcenilo(C2-C8) , aril-alcenilo(C2-C8) , heterociclil-alcenilo (C2-C8) ou heteroaril-alcenilo (C2-C8) , cada um opcional e independentemente substituído com um a três qrupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é 70 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ independentemente alquilo(Ci-C5) , alcenilo(C2-C5) , alcinilo(C2-C5) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo, alcoxi (C1-C5) , fenoxi, alcanoilo (C1-C5) , aroilo, alcoxi (C1-C5) carbonilo, alcanoiloxi (C1-C5) , aminocarboniloxi, alquil (C1-C5) aminocarboniloxi, dialquil (C1-C5) aminocarboniloxi, aminocarbonilo, alquil (C1-C5) aminocarbonilo, dialquil (C1-C5) aminocarbonilo, alcanoil (C1-C5) amino, alcoxi (C1-C5) carbonilamino, alquil (C1-C5) -sulfonilamino, alquil (C1-C5) aminossulfonilo, dialquil (C1-C5)- aminossulfonilo, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino no qual o átomo de azoto é opcional e independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo(C1-C5), ureido em que cada átomo de azoto é opcional e independentemente substituído com alquilo(C1-C5) ou alquil(Ci— C5)tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado num sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometilo.

Exemplos destes compostos incluem 1-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3-dimetilbutilamina; 1- etil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-il- metilbutilamina; l-ciclo-hexilmetil-3-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-l-(1H-indo1-2-ilmetil)-3-metilbutil-amina; l-(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)-l-ciclopentil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutilamina; 1-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-1-ciclopentil- metil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutilamina; 3-(5- fluoro-2-metoxifenil)-1,3-dimetil-l-quinolin-4-ilmetilbutil-amina; l-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l- quinolin-4-ilmetilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3-dimetil-1-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-butilamina; 1-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-metil-l-(lH-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)-butilamina; 2-[3-amino-l,1,3-tri-metil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il)-butil]-4-fluorofenol; 2- [2-amino-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,4-dimetilpentil]-4-metil-lH-indolo-6-carbo-nitrilo.

Outros compostos que podem funcionar como DIGRA e os métodos para o seu fabrico são divulgados, por exemplo, nas Publicações de Pedidos de Patentes U.S. 2004/0029932, 2004/0162321, 2004/0224992, 2005/0059714, 2005/0176706, 2005/0203128, 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0030561 e 2006/0116396. 71 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Num outro aspeto da presente divulgação é proporcionada uma composição farmacêutica oftálmica para tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão. A composição farmacêutica oftálmica pode compreender: (a) pelo menos um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável; e (b) um agente anti-inflamatório diferente do referido DIGRA, do seu sal farmaceuticamente aceitável e do seu éster farmaceuticamente aceitável. Num aspeto da presente divulgação, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o referido transportador é um transportador oftalmicamente aceitável. A concentração de um DIGRA, de um seu profármaco, de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um seu éster farmaceuticamente aceitável, numa tal composição oftálmica pode estar no intervalo de cerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg/ml (ou, alternativamente, de cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/ml, ou de cerca de 0,001 a cerca de 300 mg/ml, ou de cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/ml, ou de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/ml, ou de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/ml, ou de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/ml, ou de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/ml, ou de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/ml, ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml, ou de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml).

Numa concretização, uma composição do presente invento está numa forma de uma suspensão ou dispersão. Noutra concretização, a suspensão ou dispersão é à base de uma solução aquosa. Por exemplo, uma composição do presente invento pode compreender solução salina estéril. Ainda noutra concretização, as partículas de dimensão de micrómetro ou nanómetro de um DIGRA, de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um seu éster farmaceuticamente aceitável, e de um agente anti-inflamatório podem ser revestidas com um tensioativo fisiologicamente aceitável (são divulgados abaixo exemplos), e depois as partículas revestidas são dispersas num meio liquido. O revestimento pode manter as partículas numa suspensão. Um tal meio líquido pode ser selecionado para produzir uma suspensão de libertação prolongada. Por exemplo, o meio líquido pode ser um que seja fracamente solúvel no meio ocular no qual a suspensão é administrada. Em ainda outra 72 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ concretização, ο ingrediente ou ingredientes ativos estão suspensos ou dispersos num meio hidrófobo, tal como um óleo. O DIGRA e o agente anti-inflamatório diferente do referido DIGRA, do seu sal farmaceuticamente aceitável e do seu éster farmaceuticamente aceitável, estão presentes em quantidades eficazes para tratar, controlar, reduzir, melhorar, aliviar ou prevenir a condição. Numa concretização, este agente anti-inflamatório é selecionado do grupo que consiste em fármacos anti-inflamatórios não esteroides ("ΑΙΝΕ"); ligandos do recetor ativado por proliferador de peroxissomas ("PPAR") (tais como ligandos de PPARa, PPARõ ou PPARy); fármacos anti-histaminicos; antagonistas ou inibidores de citocinas pró-inflamatórias (tais como anti-TNF, anti-interleucina, anti-NF-κΒ); inibidores da óxido nítrico-sintase; suas combinações; e suas misturas. Os exemplos de fármacos anti-histaminicos incluem Patanol® (olopatadina), Emadine® (emedastina) e Livostin® (levocabastina). Os exemplos de fármacos anti-TNF incluem Remicade® (infliximab), Enbrel® (etanercept) e Humira® (adalimumab). Os exemplos de fármacos anti-interleucina incluem Kineret (anakinra), Zenapax (daclizumab), Simulect (basixilimab), ciclosporina e tacrolimus.

Exemplos dos ΑΙΝΕ são: derivados de ácido aminoarilcarboxilico (por exemplo, ácido enfenâmico, etofenamato, ácido flufenâmico, isonixina, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenâmico), derivados de ácido arilacético (por exemplo, aceclofenac, acemetacina, alclofenac, amfenac, amtolmetina guacilo, bromfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenac sódico, etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiazinico, mofezolac, oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac), derivados de ácido arilbutirico (por exemplo, bumadizona, butibufeno, fenbufeno, xenbucina), ácidos arilcarboxilicos (por exemplo, clidanac, cetorolac, tinoridina), derivados de ácido arilpropiónico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, 73 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ ibuprofeno, ibuproxamo, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, picetoprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazóis (por exemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por exemplo, apazona, benzopiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados de ácido salicilico (por exemplo, acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromossaligenina, acetilsalicilato cálcico, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentisico, salicilato de glicol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-naftilo, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, salacetamida, salicilamida do ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina), tiazinacarboxamidas (por exemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido ε-acetamidocapróico, S-(5'-adenosil)-L-metionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, α-bisabolol, bucolome, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido-dismutase, tenidap, zileuton, seus sais fisiologicamente aceitáveis, suas combinações e suas misturas.

Em outro aspeto do presente invento, um agente anti- inflamatório é uma molécula de ligaçao a PPAR. Numa concretização, uma tal molécula de ligação a PPAR é uma molécula de ligação a PPARa, PPARÔ ou PPARy. Numa outra concretização, uma tal molécula de ligação a PPAR é um agonista de PPARa, PPARÔ ou PPARy. Um tal ligando de PPAR liga e ativa PPAR para modular a expressão de genes contendo o elemento de resposta a proliferador de peroxissomas adequado na sua região promotora.

Os agonistas de PPARy podem inibir a produção de TNF-α e de outras citocinas inflamatórias por macrófagos humanos (C-Y. Jiang et ai., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)) e linfócitos T (A.E. Giorgini et ai., Horm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)). Mais recentemente, o agonista de PPARy natural 15-desoxi-A-12,14-prostaglandina J2 (ou "15-desoxi-A-12,14-PG J2"), 74 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ mostrou inibir a neovascularização e angiogénese (X. Xin et al. , J. Biol. Chem. Vol. 274:9116-9121 (1999)) na córnea de rato. Spiegelman et al na Patente U.S. 6242196 divulgam métodos para inibição da proliferação de células hiperproliferativas respondedoras a PPARy utilizando agonistas de PPARy; são divulgados por Spiegelman et al. numerosos agonistas de PPARy sintéticos, assim como métodos para diagnóstico de células hiperproliferativas respondedoras a PPARy. Os PPARy são diferencialmente expressos em células doentes versus células normais. Os PPARy são expressos em diferentes graus nos vários tecidos do olho, tais como nalgumas camadas da retina e da córnea, nos coriocapilares, no trato uveal, na epiderme da conjuntiva e nos músculos intraoculares (ver, por exemplo, Patente U.S. 6316465).

Num aspeto, um agonista de PPARy utilizado numa composição do presente invento é uma tiazolidinadiona, um seu derivado, ou um seu análogo. Exemplos de agonistas de PPARy à base de tiazolidinadiona incluem pioglitazona, troglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona e seus derivados quimicos. Outros agonistas de PPARy incluem Clofibrato (2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropionato de etilo), ácido clofíbrico (ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanóico), GW 1929 (N-(2- benzoílfenil)-0-{2-(meti1-2-piridinilamino)etil}-L-tirosina), GW 7647 (ácido 2-{{4-{2-{{(ciclo-hexilamino)carbonil}(4-ciclo-hexilbutil)amino}etil}fenil}tio}-2-metilpropanóico) e WY 14643 (ácido {{4-cloro-6-{(3,2-dimetilfenil)amino}-2-pirimidinil}-tio}acético). GW 1929, GW 7647 e WY 14643 estão comercialmente disponíveis, por exemplo, a partir de Koma Biotechnology, Inc. (Seoul, Coreia). Numa concretização, o agonista de PPARy é 15-desoxi-A-12,14-PG J2.

Exemplos de agonistas de PPAR-α incluem os fibratos, tais como fenofibrato e gemfibrozil. Um exemplo de agonista de PPAR-δ é GW501516 (disponível a partir de Axxora LLC, San Diego, Califórnia ou EMD Biosciences, Inc., San Diego, Califórnia).

Em outro aspeto, uma composição do presente invento compreende ainda um agente anti-infecioso (tal como um agente 75 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ antibacteriano, antiviral, antiprotozoárico ou antifúngico, ou uma sua combinação). A concentração deste ΑΙΝΕ, desta molécula de ligação a PP AR, deste fármaco anti-histamínico, deste antagonista ou inibidor de citocinas pró-inflamatórias, deste inibidor da óxido nitrico-sintase ou deste agente anti-infecioso numa tal composição oftálmica pode estar no intervalo de cerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg/ml (ou, alternativamente, de cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/ml, ou de cerca de 0,001 a cerca de 300 mg/ml, ou de cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/ml, ou de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/ml, ou de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/ml, ou de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/ml, ou de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/ml, ou de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/ml, ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml, ou de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml).

Exemplos de agentes antibacterianos biologicamente derivados incluem aminoglicósidos (e.g., amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecacina, di-hidroestreptomicina, fortimicina(s) , gentamicina, ísepamicma, undecilenato ribostamicina, tobramicina, azidanfenicol, ansamicinas canamicma, micronomicina, neomicina, de neomicina, netilmicina, paromomicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, trospectomicina), anfenicóis (e.g., cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol), (e.g., rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina), β-lactamas (e.g., carbacefemes (e.g., loracarbef), carbapenemes (e.g., biapenem, imipenem, meropenem, panipenem), cefalosporinas (e.g., cefaclor, cefadroxil, cefamandole, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefinenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanide, cefotaxima, cefotiam, cefozoprano, cefpimizole, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima ceftazidima, ceftriaxona, cefalexina, cefalotina, cefamicinas cefotetano, carumonam, proxetil, cefprozilo, cefroxadina, cefsulodina, cefteram, ceftezole, ceftibuteno, ceftizoxima, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrilo sódico, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefapirina sódica, cefradina, pivcefalexina), (e.g., cefbuperazona, cefinetazol, cefininox, cefoxitina), monobactamas (e.g., aztreonam, 76 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ tigemonam), oxacefemos, flomoxef, moxalactama), penicilinas (e.g., andinocilina, andinocilina pivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido benzilpenicilínico, benzilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina

sódica, oxacilina, penamecilina, iodato de penetamato, penicilina G benetamina, penicilina G benzatina, penicilina G benzidrilamina, penicilina G cálcica, penicilina G hidrabamina, penicilina G potássica, penicilina G procaína, penicilina N, penicilina O, penicilina V, penicilina V benzatina, penicilina V hidrabamina, penimepiciclina, feneticilina potássica, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina), ritipenem, lincosamidas (e.g., clindamicina, lincomicina), macrólidos (e.g., azitromicina, carbomicina, claritromicina, eritromicina, eritromicina, leucomicinas, primicina, espiramicina, anfomicina, enduracidina, gramicidina(s), ristocetina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, gluco-heptonato de lactobionato de eritromicina, propionato de estearato de eritromicina, josamicina, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, troleandromicina), polipéptidos (e.g., bacitracina, enviomicina, micamicina, teicoplanina, tirotricina, capreomicina, colistina, tuberactinomicina, tirocidina, viomicina, virginiamicina, fusafungina, gramicidina s, polimixina, pristinamicina, tiostreptona, vancomicina, apiciclina, doxiciclina, metaciclina, pipaciclina, ciclosserina, bacitracina-zinco) , tetraciclinas (e.g., clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), mupirocina e tuberina.

Exemplos de agentes antibacterianos sintéticos incluem 2,4-diaminopirimidinas (e.g., brodimoprima, tetroxoprima, trimetoprim), nitrofuranos (e.g., furaltadona, cloreto de furazólio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, 77 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoína) , quinolonas e análogos (e.g., cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, miloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, ácido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolinico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina, ou uma fluoroquinolona tendo o nome químico de monocloridrato de ácido 7-[(3R)-3-amino-hexa-hidro-lH-azepin-1 — i1]-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico), sulfonamidas (e.g., acetilsulfametoxipirazina, benzilsulfamida, cloraminas B, cloraminas T, dicloramina T, n2-formilsulfisomidina, η4-β-ϋ-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4'-(metilsulfamoil)- sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazossulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidole, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrole, sulfamidocrisoidina, sulfamoxole, sulfanilamida, ácido 4- sulfanilamidossalieilico, n -sulfanililsulfanilamida, sulfanitrano, sulfapirazina, sulfatiazol, sulfisoxazol) acetossulfona sulfanililureia, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatioureia, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfonas (e.g., acedapsona, acediasulfona, sódica, dapsona, diatimossulfona, glucossulfona sódica, solassulfona, succissulfona, ácido sulfanílico, p- sulfanililbenzilamina, sulfoxona sódica, tiazolsulfona), clofoctol, hexedina, metenamina, anidrometileno-citrato de metenamina, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfossalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina e xibomol. Numa concretização, uma composição do presente invento compreende um agente anti-infecioso selecionado a partir do grupo constituído por cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, miloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, ácido 78 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromidico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina e uma fluoroquinolona tendo o nome químico de monocloridrato de ácido 7-[(3R)-3-amino-hexa-hidro-lH-azepin-l-il]-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

Exemplos de agentes antivirais incluem Rifampina,

Ribavirina, Pleconarilo, Cidofovir, Aciclovir, Penciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Vidarabina, Amantadina, Zanamivir, Oseltamivir, Resiquimod, antiproteases, interferão PEGuilado (Pegasys™), proteases anti-VIH (e.g., lopinivir, saquinivir, amprenavir, inibidores da fusão do VIH, inibidores da TR de VIH nucleotídicos (por exemplo, AZT, Lamivudina, Abacavir), inibidores da TR de VIH não nucleotídicos, Doconosol, interferões, hidroxitolueno butilado (BHT) e Hipericina.

Exemplos de agentes antifúngicos biologicamente derivados incluem polienos (e.g., anfotericina B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina), azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, sicanina, tubercidina e viridina.

Exemplos de agentes antifúngicos sintéticos incluem alilaminas (e.g., butenafina, naftifina, terbinafina), imidazóis (por exemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (e.g., tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazóis (e.g., fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol), acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromossalicilcloranilida, buclosamida, propionato de cálcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, dicloridrato de diamtazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarbano, nifuratel, iodeto de potássio, ácido propiónico, piritiona, 79 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ salicilanilida, propionato de sódio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotiona, ácido undecilénico e propionato de zinco.

Exemplos de agentes antiprotozoários incluem sulfato de polimicina B, bacitracina-zinco, sulfato de neomicina (e.g., Neosporina), imidazóis (e.g., clotrimazol, miconazol, cetoconazol), diamidinas aromáticas (e.g., isotionato de propamidina, Broleno), poli-hexametileno biguanida ("PHMB"), cloro-hexidina, pirimetamina (Daraprim®), sulfadiazina, ácido folínico (leucovorina), clindamicina e trimetoprim-sulfametoxazol.

Num aspeto, o agente anti-infecioso é selecionado a partir do grupo constituído por bacitracina-zinco, cloranfenicol, cloridrato de ciprofloxacina, eritromicina, gatifloxacina, sulfato de gentamicina, levofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, sulfacetamida sódica, polimixina B, sulfato de tobramicina, trifluridina, vidarabina, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, fomivirsen, cidofovir, anfotericina B, natamicina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, sulfato de polimixina B, sulfato de neomicina, clotrimazol, isotionato de propamidina, poli-hexametileno biguanida, cloro-hexidina, pirimetamina, sulfadiazina, ácido folínico (leucovorina), clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol e suas combinações.

Num outro aspeto, uma composição do presente invento pode ainda compreender um tensioativo não iónico, tal como os polissorbatos (tais como polissorbato 80 (monooleato de polioxietilenossorbitano) , polissorbato 60 (monoestearato de polioxietilenossorbitano), polissorbato 20 (monolaurato de polioxietilenossorbitano), vulgarmente conhecidos pelos seus nomes comerciais Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxâmeros (polímeros de blocos sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno, tais como os vulgarmente conhecidos pelos seus nomes comerciais de Pluronic®; e.g., Pluronic® F127 ou Pluronic® F108)), ou poloxaminas (polímeros de blocos sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno ligados a etilenodiamina, tais como os vulgarmente conhecidos pelos seus nomes comerciais de Tetronic®; e.g., Tetronic® 1508 ou Tetronic® 908, etc., outros tensioativos não iónicos tais como 80 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Brij®, Myrj®, e álcoois gordos de cadeia longa (i.e., álcool oleilico, álcool estearílico, álcool miristílico, álcool docoso-hexanoilico, etc.) com cadeias de carbonos possuindo cerca de 12 ou mais átomos de carbono (e.g., tal como de cerca de 12 a cerca de 24 átomos de carbono). Estes compostos estão esboçados em Martindale, 34th ed., pp. 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference", S.C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) e em Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 21st Ed., p. 291 e conteúdo do seu capitulo 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006); A concentração de um tensioativo não iónico, quando presente, numa composição do presente invento, pode estar no intervalo de cerca de 0,001 a cerca de 5 porcento em peso (ou alternativamente, de cerca de 0,01 a cerca de 4, ou de cerca de 0,01 a cerca de 2, ou de cerca de 0,01 a cerca de 1, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 porcento em peso).

Em adição, uma composição do presente invento pode incluir aditivos tais como tampões, diluentes, transportadores, adjuvantes ou outros excipientes. Qualquer tampão farmacologicamente aceitável adequado para aplicação no olho pode ser utilizado. Podem ser empregues outros agentes na composição para várias finalidades. Por exemplo, podem ser empregues agentes tamponantes, conservantes, cossolventes, óleos, humectantes, emolientes, estabilizantes ou antioxidantes. Os conservantes solúveis em água que podem ser empregues incluem bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcónio, clorobutanol, timerosal, álcool etílico, metilparabeno, polipéptido(álcool vinílico), álcool benzílico, e álcool feniletílico. Estes agentes podem estar presentes em quantidades individuais desde cerca de 0,001 a cerca de 5% em peso (preferivelmente, de cerca de 0.01% a cerca de 2% em peso). Os agentes tamponantes solúveis em água adequados que podem ser empregues são carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, etc., como aprovado por United States Food and Drug Administration ("US FDA") para a via de administração desejada. Estes agentes podem estar presentes em quantidades suficientes para manter um pH do sistema entre cerca de 2 e cerca de 11. Como tal, o agente tamponante pode ser tanto quanto cerca de 5% numa base de peso por peso da composição total. Podem também ser incluídos na formulação os 81 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ eletrólitos tais como, mas não se lhes limitando, cloreto de sódio e cloreto de potássio.

Num aspeto, o pH da composição está no intervalo de cerca de 4 a cerca de 11. Alternativamente, o pH da composição está no intervalo de cerca de 5 a cerca de 9, de cerca de 6 a cerca de 9, ou de cerca de 6,5 a cerca de 8. Num outro aspeto a composição compreende um tampão possuindo um pH num dos referidos intervalos de pH.

Num outro aspeto, a composição tem um pH de cerca de 7. Alternativamente, a composição tem um pH num intervalo de cerca de 7 a cerca de 7,5.

Em ainda outro aspeto, a composição tem um pH de cerca de 7,4.

Em ainda outro aspeto, a composição pode também compreender um composto modificador da viscosidade desenhado para facilitar a administração da composição ao sujeito ou para promover a biodisponibilidade no sujeito. Em ainda outro aspeto, o composto modificador da viscosidade pode ser escolhido de modo a que a composição não se disperse prontamente após ser administrada no vítreo. Estes compostos podem aumentar a viscosidade da composição, e incluem, mas não se limitam: polióis monoméricos, tais como, glicerol, propilenoglicol, etilenoglicol; polióis poliméricos, tais como, polietilenoglicol; vários polímeros da família da celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose ("HPMC"), carboximetilcelulose ("CMC") de sódio, hidroxipropilcelulose ("HPC"); polissacáridos, tais como ácido hialurónico e seus sais, sulfato de condroitina e seus sais, dextranos, tais como, dextrano 70; proteínas solúveis em água, tais como gelatina; polímeros de vinilo, tais como, polipéptido(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, povidona; carbómeros, tais como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940 ou carbómero 974P; e polímeros de ácido acrílico. Em geral, uma viscosidade desejada pode estar no intervalo de cerca de 1 a cerca de 400 centipoises ("cp").

Em ainda outro aspeto da presente divulgação, um método de preparação de uma composição do presente invento compreende 82 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ a combinação de : (i) pelo menos um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável e ou um seu éster farmaceuticamente aceitável; e (ii) um transportador farmaceuticamente aceitável.

Em ainda outro aspeto da presente divulgação, um método de preparação de uma composição do presente invento compreende a combinação de: (i) pelo menos um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável; e (i i) um agente anti-inflamatório diferente do referido DIGRA, e do referido seu sal farmaceuticamente aceitável; e (iii) um transportador farmaceuticamente aceitável. Numa concretização, um tal transportador pode ser uma solução salina estéril ou um tampão fisiologicamente aceitável. Numa outra concretização, um tal transportador compreende um meio hidrofóbico, tal como um óleo farmaceuticamente aceitável. Ainda numa outra concretização, um tal transportador compreende uma emulsão de um material hidrofóbico e água.

Os tampões fisiologicamente aceitáveis incluem um tampão de fosfato ou um tampão Tris-HCl (compreendendo tris(hidroximetil)aminometano e HC1) . Por exemplo, um tampão Tris-HCl tendo um pH de 7,4 compreende 3 g/1 de tris (hidroximetil) aminometano e 0,76 g/1 de HC1. Em ainda outro aspeto, o tampão é solução salina de tampão fosfato 10X ("PBS") ou solução PBS 5X.

Podem também ser considerados adequados ou desejáveis nalgumas circunstâncias outros tampões tais como tampões à base de HEPES (ácido N-{2-hidroxietil}piperazino-N'-{2-etanossulf ónico}) tendo um pKa de 7,5 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 6,8-8,2; BES (ácido N,N-bis{2-hidroxietil}-2-aminoetanossulfónico) tendo um pKa de 7,1 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 6,4-7,8,- MOPS (ácido 3-{N-morfolino}propanossulfónico) tendo um pKa de 7,2 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 6,5-7,9,- TES (ácido N-tris{hidroximetil}-metil-2-aminoetanossulfónico) tendo um pKa de 7,4 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 6,8-8,2,- MOBS (ácido 4-(N-morfolino}butanossulfónico) tendo um pKa de 7,6 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 6,9-8,3,- DIPSO (3-(N,N-bis{2-hidroxietil}amino)-2-hidroxipropano)) tendo um pKa de 83 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 7,52 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 7-8,2; TAPSO (ácido 2-hidroxi-3{tris(hidroximetil)metilamino}-1-propanossulfónico) tendo um pKa de 7,61 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 7-8,2; TAPS (ácido {(2-hidroxi-l,1-bis(hidroximetil)etil)amino}-1-propanossulfónico) tendo um pKa de 8,4 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 7, 7-9,1; TABS (ácido N-tris(hidroximetil)meti1-4-aminobutanossulfónico) tendo um pKa de 8,9 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 8,2-9,6; AMPSO (ácido N-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)-3-amino-2-hidroxipropanossulfónico) tendo um pKa de 9,0 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 8,3-9,7; CHES (ácido 2-ciclo-hexilamino)etanossulfónico) tendo um pKa de 9,5 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 8,6-10,0; CAPSO (ácido 3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-propanossulfónico) tendo um pKa de 9,6 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 8,9-10,3; ou CAPS (ácido 3-(ciclo-hexilamino)-1-propanossulfónico) tendo um pKa de 10,4 a 25°C e um pH no intervalo de cerca de 9,7-11,1.

Em certas concretizações, uma composição do presente invento é formulada num tampão tendo um pH acidico, tal como de cerca de 4 a cerca de 6,8, ou alternativamente, de cerca de 5 a cerca de 6,8. Em tais concretizações, a capacidade do tampão da composição permite desejavelmente que a composição chegue rapidamente a um pH fisiológico após ser administrada no doente.

Deve-se compreender que as proporções dos vários componentes ou misturas nos exemplos seguintes podem ser modificadas para as circunstâncias adequadas. EXEMPLO 1 São separadamente preparadas duas misturas I e II misturando os ingredientes apresentados na Tabela 1. São misturadas cinco partes (em peso) da mistura I com uma parte (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando solução de NaOH IN ou de HC1 IN, para dar uma composição do presente invento. 84 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela 1

Ingrediente Quantidade Mistura I Carbopol 934P NF 0,25 g Água Purificada 99,75 g Mistura II Propilenoglicol 5 g EDTA 0,1 mg Composto de Fórmula IV HC1 0,5 g

Alternativamente, a água purificada pode ser substituída por um óleo, tal como óleo de fígado de peixe, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de girassol, óleo de milho ou azeite, para produzir uma formulação à base de óleo compreendendo um composto de Fórmula IV. EXEMPLO 2 São separadamente preparadas duas misturas I e II misturando os ingredientes apresentados na Tabela 2. São misturadas cinco partes (em peso) da mistura I com duas partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH IN para dar uma composição do presente invento.

Tabela 2

Ingrediente Quantidade Mistura I Moxifloxacina 0,2 g Diclofenac 0,3 g Carbopol 934P NF 0,25 g Água purificada 99,25 g Mistura II Propilenoglicol 5 g EDTA 0,1 mg Composto de Fórmula IV 0,5 g 85 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Alternativamente, a água purificada pode ser substituída por um óleo, tal como óleo de fígado de peixe, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de girassol, óleo de milho ou azeite, para produzir uma formulação à base de óleo compreendendo um composto de Fórmula IV. EXEMPLO 3: São separadamente preparadas duas misturas I e II misturando os ingredientes apresentados na Tabela 3. São misturadas cinco partes (em peso) da mistura I com duas partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH IN, para dar uma composição do presente invento.

Tabela 3

Ingrediente Quantidade Mistura I Gatifloxacina 0, 2 g Ciglitazona 0, 2 g Carbopol 934P NF 0,25 g Água purificada 99, 35 g Mistura II Propilenoglicol 3 g Triacetina 7 g Composto de Fórmula II 0,25 g EDTA S 1-1 o EXEMPLO 4: São separadamente preparadas duas misturas I e II misturando os ingredientes apresentados na Tabela 4. São misturadas cinco partes (em peso) da mistura I com uma parte (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. 0 pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH IN, para dar uma composição do presente invento. 86 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela 4

Ingrediente Quantidade Mistura I Sulfato de tobramicina 0,3 g Gemfibrozil 0,3 g Carbopol 934P NF 0,25 g Azeite 99,15 g Mistura II Propilenoglicol 7 g Glicerina 3 g Composto de Fórmula III i g Ciclosporina A 0,5 g HAP (30%) 0,5 mg Alexidina 2HC1 1-2 ppm

Nota: "ΗΑΡ" significa hidroxialquil-fosfonatos, tais como aqueles com o nome comercial Dequest®. EXEMPLO 5

Os ingredientes apresentados na Tabela 5 são misturados durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH IN, para dar uma composição do presente invento.

Tabela 5

Ingrediente Quantidade (% em peso, exceto quando indicado "ppm") Povidona 1 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de Fórmula IV 0,5 Trifluridina í—1 O Tiloxapol 0,25 BAK 10-100 ppm Água purificada q.b.p. 100

Nota: "BAK" significa cloreto de benzalcónio. 87 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ EXEMPLO 6:

Os ingredientes apresentados na Tabela 6 são misturados durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH IN, para dar uma composição do presente invento.

Tabela 6

Ingrediente Quantidade (% em peso, exceto quando indicado "ppm") Povidona ln i—1 HAP (30%) 0, 05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de Fórmula IV 0, 75 Foscavir 0,1 Tiloxapol 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Água purificada q.b.p. 100 EXEMPLO 7

Os ingredientes apresentados na Tabela 7 são misturados durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH IN, para dar uma composição do presente invento.

Tabela 7

Ingrediente Quantidade (% em peso, exceto quando indicado "ppm") CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0, 05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de Fórmula IV 0,25 Anfotericina B í—1 O Cetorolac 0,3 Tiloxapol (um tensioativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm óleo de girassol q.b.p. 100 88 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ EXEMPLO 8:

Os ingredientes apresentados na Tabela 8 são misturados durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH IN, para dar uma composição do presente invento.

Tabela 8

Ingrediente Quantidade (% em peso, exceto quando indicado "ppm") CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de Fórmula IV 0,3 Miconazol 0,2 15-Desoxi-A-12,14-prostaglandina J2 0,3 Tiloxapol (um tensioativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Água purificada q.b.p 100 EXEMPLO 9:

Os ingredientes apresentados na Tabela 9 são misturados durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH IN, para dar uma composição do presente invento.

Tabela 9

Ingrediente Quantidade (% em peso, exceto quando indicado "ppm") CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0, 05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de Fórmula IV 0,5 Bacitracina-zinco 0,2 Flurbiprofeno 0,2 Levofloxacina 0,3 Tiloxapol (um tensioativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Óleo de milho q.b.p. 100 89 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ EXEMPLO 10:

Os ingredientes listados na Tabela 10 são misturados conjuntamente durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N para obter uma composição do presente invento.

Tabela 10

Ingrediente Quantidade (% em peso, exceto quando é indicado "ppm") CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0, 05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de Fórmula IV 0, 75 Moxifloxacina 0,2 15-Desoxi-A-12,14-prostaglandina J2 0,3 Clotrimazol 0,2 Tiloxapol (um tensioativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Água purificada q.s. a 100

Em outro aspeto do presente invento, um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável e um agente anti-inflamatório, são incorporados numa formulação para administração tópica, administração sistémica, injeção periocular ou injeção intravítreal. Uma formulação intravitrea injetável pode compreender desejavelmente um transportador que proporcione uma libertação prolongada dos ingredientes ativos, tal como durante um período maior do que cerca de 1 semana (ou maior do que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses). Em certos exemplos, a formulação de libertação prolongada compreende desejavelmente um transportador que é insolúvel ou apenas fracamente solúvel no vítreo. Um tal transportador pode ser um líquido à base de óleo, uma emulsão, um gel ou um semissólido. Exemplos de líquidos à base de óleo incluem óleo de rícino, óleo de amendoim, azeite, óleo de coco, óleo de sésamo, óleo de algodão, óleo de milho, óleo de 90 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ girassol, óleo de fígado de peixe, óleo de amendoim e parafina liquida.

Um composto ou uma composição do presente invento podem ser injetados por via intravitreal, por exemplo via pars plana do corpo ciliar, para tratar ou prevenir o glaucoma ou a sua progressão, utilizando uma agulha de calibre fino, tal como de calibre 25-30. Tipicamente, é administrada num doente, uma quantidade de cerca de 25 μΐ a cerca de 100 μΐ de uma composição compreendendo um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. Uma concentração de um tal DIGRA, seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu éster farmaceuticamente aceitável , é selecionada a partir dos intervalos acima divulgados.

Em ainda outro aspeto da presente divulgação, um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, são incorporados num dispositivo ou sistema oftálmicos que compreendem um material biodegradável, e o dispositivo é injetado ou implantado num sujeito para proporcionar um tratamento ou uma prevenção a longo termo (e.g., superior a cerca de 1 semana ou superior a cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses) do glaucoma ou da sua progressão. Um tal dispositivo ou sistema pode ser injetado ou implantado por um médico perito no tecido ocular ou periocular do sujeito.

Em ainda outro aspeto da presente divulgação, um método para tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão, compreende: (a) proporcionar uma composição compreendendo um DIGRA, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável; e (b) administrar a um sujeito uma quantidade eficaz da composição numa frequência suficiente para tratar ou prevenir o referido glaucoma ou a sua progressão.

De acordo com o presente invento, este glaucoma resulta de inflamação crónica.

Em outro exemplo, as composições para utilização em qualquer dos métodos anteriores compreendem ainda um agente 91 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ anti-inflamatório diferente de um DIGRA, de um seu sal farmaceuticamente aceitável e de um seu éster farmaceuticamente aceitável. Este agente anti-inflamatório é selecionado entre os acima divulgados. As concentrações do DIGRA, do seu sal farmaceuticamente aceitável, do seu éster farmaceuticamente aceitável e do agente anti-inflamatório são selecionadas para estarem nos intervalos divulgados acima.

Num outro aspeto da presente divulgação, uma composição do presente invento é administrada intravitrealmente ou periocularmente. Em ainda outro aspeto da presente divulgação, uma composição do presente invento é incorporada num sistema ou dispositivo de implante oftálmico e o sistema ou dispositivo de implante é cirurgicamente implantado na cavidade vítrea ou no fundo do olho do doente para a libertação prolongada ou de longo prazo do ingrediente ou ingredientes ativos. Um sistema ou dispositivo de implante típico adequado para utilização num tal método compreende uma matriz biodegradável com o ingrediente ou ingredientes ativos impregnados ou dispersos. Exemplos de sistemas ou dispositivos de implante oftálmico para libertação prolongada de um ingrediente ativo são divulgados nas Patentes U.S. 5378475; 5773019; 5902598; 6001386; 6051576; e 6726918.

Em ainda outro aspeto da presente divulgação, uma composição do presente invento é administrada uma vez por dia, várias vezes por dia (e.g. duas, três, quatro ou mais), uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez por ano, duas vezes por ano, quatro vezes por ano ou com uma frequência adequada que se determine ser adequada para o tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão.

TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO A composição do presente invento pode ser utilizada com outros agentes terapêuticos e adjuvantes ou profiláticos vulgarmente utilizados para reduzir, tratar ou prevenir (a) um aumento da pressão intraocular, (b) uma perda de células ganglionares da retina, ou (c) ambos, desse modo proporcionando um tratamento globalmente melhorado ou melhorando os efeitos dos outros agentes terapêuticos, agentes profiláticos e agentes adjuvantes utilizados para tratar e 92 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ gerir os diferentes tipos de glaucoma. Os agentes terapêuticos utilizados para tratar o glaucoma de ângulo estreito ou congestivo agudo incluem, por exemplo, salicilato de fisostigmina e nitrato de pilocarpina. A terapêutica adjuvante utilizada na gestão do glaucoma de ângulo estreito inclui, por exemplo, a administração intravenosa de um inibidor de anidrase carbónica tal como acetozolamida para reduzir a secreção de humor aquoso, ou de um agente osmótico tal como manitol ou glicerina para induzir desidratação intraocular. Os agentes terapêuticos utilizados para gerir o glaucoma de ângulo largo ou crónico simples e o glaucoma secundário incluem, por exemplo, análogos de prostaglandina, tais como Xalatan® e Lumigan®, antagonistas β-adrenérgicos tais como maleato de timolol, agonistas α-adrenérgicos, tais como brimonidina e apraclonidina, agentes colinérgicos muscarinicos (tais como pilocarpina ou carbacol), e inibidores de anidrase carbónica, tais como Dorzolamida (Trusopt® ou Cosopt®) ou brizolamida (Azopt®). Outros agentes terapêuticos utilizados para gerir o glaucoma incluem os inibidores de acetilcolinesterase tais como Ecotiofato (iodeto de fosfolina).

Podem ser necessárias doses elevadas para alguns agentes terapêuticos presentemente utilizados para se atingirem níveis que efetuem a resposta alvo, mas podem frequentemente estar associadas a uma maior frequência de efeitos adversos relacionados com a dose. Assim, a utilização combinada dos compostos ou composições do presente invento com agentes vulgarmente utilizados para tratar o glaucoma permite a utilização de doses relativamente menores destes outros agentes, resultando uma menor frequência de efeitos secundários adversos associados a administração de longo prazo destes agentes terapêuticos. Assim, outra indicação para os compostos ou composições neste invento é reduzir efeitos secundários adversos de fármacos do estado de técnica utilizados para tratar glaucoma, tais como o desenvolvimento de cataratas com agentes anticolinesterase de atuação longa incluindo demecário, ecotiofato e isoflurofato. 93 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

COMPARAÇÃO DE EFEITOS SECUNDÁRIOS DE GLUCOCORTICOIDES E DIGRA

Os efeitos secundários dos glucocorticoides e dos DIGRA podem ser comparados na sua utilização para tratar uma inflamação exemplificativa.

Num aspeto, um nivel de pelo menos um efeito secundário adverso é determinado in vivo ou in vitro. Por exemplo, um nivel do referido pelo menos um efeito secundário adverso é determinado in vitro realizando uma cultura celular e determinando o nivel de um biomarcador associado ao referido efeito secundário. Estes biomarcadores podem incluir proteínas (e.g., enzimas), lípidos, açúcares e seus derivados, que participam em, ou são os produtos de, a cascata bioquímica que resulta no efeito secundário adverso. Os métodos de teste in vitro representativos estão adicionalmente aqui divulgados adiante.

Em outra concretização, um nível do referido pelo menos um efeito secundário adverso é determinado in vivo cerca de um dia após o referido glucocorticoide ou DIGRA (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável) ser primeiro administrado a, e estar presente em, o referido sujeito. Em outra concretização, um nível do referido pelo menos um efeito secundário adverso é determinado cerca de 14 dias após a referida composição ser primeiro administrada a, e estar presente em, o referido sujeito. Em ainda outra concretização, um nível do referido pelo menos um efeito secundário adverso é determinado cerca de 30 dias após a referida composição ser primeiro administrada a, e estar presente em, o referido sujeito. Alternativamente, um nivel do referido pelo menos um efeito secundário adverso é determinado cerca de 2, 3, 4, 5, ou 6 meses após os referidos compostos ou composições serem primeiro administrados a, e estarem presentes em, o referido sujeito.

Em outro aspeto, o referido glucocorticoide utilizado para tratar a referida inflamação exemplificativa é administrado ao referido sujeito numa dose e com uma frequência suficientes para produzir um efeito benéfico sobre a referida inflamação equivalente a um composto ou uma composição do presente invento após decorrido aproximadamente o mesmo tempo. 94 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Uma das ações indesejáveis mais frequentes de uma terapêutica com glucocorticoides (tal como uma terapêutica anti-inflamação) é a diabetes por esteroides. A razão desta condição indesejável é a estimulação da gluconeogénese no figado por indução da transcrição das enzimas hepáticas envolvidas na gluconeogénese e metabolismo dos aminoácidos livres que são produzidos a partir da degradação de proteínas (ação catabólica dos glucocorticoides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosina-aminotransferase ("TAT"). A atividade desta enzima pode ser fotometricamente determinada a partir de culturas de células de células de hepatoma de rato tratadas. Assim, a gluconeogénese por um glucocorticoide pode ser comparada à de um DIGRA por medição da atividade desta enzima. Por exemplo, num procedimento, as células são tratadas durante 24 horas com a substância de teste (um DIGRA ou glucocorticoide) medindo-se, em seguida, a atividade da TAT. As atividades da TAT para o DIGRA selecionado e o glucocorticoide são então comparadas. Podem ser utilizadas em vez de TAT, outras enzimas hepáticas, tal como a fosfoenolpiruvato-carboxiquinase, glucose-6-fosfatase ou frutose-2,6-bifosfatase. Alternativamente, os níveis de glucose sanguíneos num modelo animal podem ser medidos diretamente e comparados em sujeitos individuais que são tratados com um glucocorticoide para uma condição selecionada e aqueles que são tratados com um DIGRA para a mesma condição.

Um outro resultado indesejável da terapêutica com glucocorticoides é a catarata induzida por GC. 0 potencial cataratogénico de um composto ou composição pode ser determinado por quantificação do efeito do composto ou composição no fluxo de iões potássio através da membrana das células do cristalino (tal como células epiteliais do cristalino de mamíferos) in vitro. Um tal fluxo de iões pode ser determinado, por exemplo, por técnicas eletrofisiológicas ou técnicas de imagem de fluxo de iões (tal como pela utilização de corantes fluorescentes). Um método in vitro exemplificativo para determinação do potencial cataratogénico de um composto ou composição é divulgado na Publicação de Pedido de Patente U.S. 2004/0219512. 95 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Ainda um outro resultado indesejável da terapêutica com glucocorticoides é a hipertensão. A pressão sanguínea de sujeitos similarmente equiparados tratados com glucocorticoides e DIGRA para uma condição inflamatória pode ser diretamente medida e comparada.

Ainda um outro resultado indesejável da terapêutica com glucocorticoides é a IOP aumentada no sujeito. A IOP de sujeitos similarmente equiparados tratados com glucocorticoides e DIGRA para uma condição inflamatória pode ser diretamente medida e comparada.

Um glucocorticoide que é utilizado para ensaios comparativos, por exemplo, nos procedimentos anteriores, pode ser selecionado do grupo que consiste em 21- acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, corticosterona, desoximetasona, difluprednato, flumetasona, fluocinonida, fluorometolona, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, flucloronida, fluocinolona, fluocortolona, acetato de enoxolona, fluazacort, flunisolida, acetonido de fluocortina butilo, acetato de fluperolona, fluprednidena, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona de sódio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triancinolona, acetonido de triancinolona, benetonido de triancinolona, hexacetonido de triancinolona, seus sais fisiologicamente aceitáveis, suas combinações, e suas misturas. Numa concretização, o referido glucocorticoide é selecionado do grupo que consiste em dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triancinolona, loteprednol etabonato, sues sais fisiologicamente aceitáveis, suas combinações, e suas misturas. Em outra concertização, o referido glucocorticoide é aceitável para utilizações oftálmicas. 96 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ ENSAIO 1: Comparação do DIGRA Tendo a Fórmula IV Com Dois Corticosteroides e Um ΑΙΝΕ no Tratamento de Inflamação do Segmento Anterior

1. INTRODUÇÃO

Os processos inflamatórios são multidimensionais na origem e são caracterizados por acontecimentos celulares e moleculares complexos que envolvem numerosos componentes os quais não foram ainda totalmente identificados. As prostaglandinas estão entre estes mediadores e desempenham um papel importante em certas formas de inflamação ocular. A paracentese da câmara anterior do olho de coelho induz reação inflamatória devido ao rompimento da barreira sangue-aquoso ("BAB"), que é mediada, pelo menos em parte, pela prostaglandina E2 [Referências 1-3 abaixo]. A administração intraocular ou tópica de PGE2 rompe a BAB [Referência 4, abaixo]. 0 esquema de tratamento adotado neste estudo foi similar ao esquema de tratamento clinico com ΑΙΝΕ (Ocufen) utilizado pelos cirurgiões em doentes antes da cirurgia às cataratas. Os inventores investigaram um agonista do recetor dos glucocorticoides dissociados ("BOL-303242-X", composto tendo a Fórmula IV acima) em diferentes doses no modelo de paracentese de coelho avaliando os níveis de biomarcadores aquosos e a atividade da MPO na íris-corpo ciliar em comparação com o veículo, dexametasona, loteprednol e flurbiprofeno.

2. MÉTODOS 2.1 Fármacos e Materiais 2.1.1. Produtos em estudo BOL-303242-X (formulações tópicas a 0,1%, 0,5% e 1%) , lote 2676-MLC-107, Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester, EUA. fosfato

Veículo (PEG 3350 a 10%; Tween 80 a 1%; tampão de pH 7,00), lote 2676-MLC-107, B&L Rochester, EUA. 97 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Visumetazone® (Formulação tópica de dexametasona a 0,1%), lote T253, Visufarma, Roma, Itália.

Lotemax® (Formulação tópica de loteprednol a 0,5%), lote 078061, B&L IOM, Macherio, Itália.

Ocufen® (Formulação tópica de flurbiprofeno a 0,03%), lote E45324, Allergan, Westport, Irlanda. 2.2 Animais

Espécie: Coelho

Raça: Nova Zelândia

Origem: Morini (Reggio Emila, Itália)

Sexo: Masculino

Idade no Inicio da Experiência: 10 semanas.

Intervalo de Peso no Inicio da Experiência:: 2,0-2,4 kg Número Total de Animais: 28

Identificação: Orelha marcada com um código alfanumérico (i.e. AI significa produto em estudo A e animal 1).

Justificação: O coelho é uma espécie não-roedora padrão utilizada em estudos farmacodinâmicos. O número de animais utilizados neste estudo é, na opinião dos investigadores envolvidos, o número minimo necessário para realizar adequadamente este tipo de estudo, sendo compatível com as normas reguladoras mundiais.

Aclimatação/Quarentena: Após chegada, um membro do corpo veterinário avalia os animais quanto à sua saúde geral. Decorreram sete dias entre a receção dos animais e o início da experiência de forma a aclimatizar os animais ao meio de laboratório e a observá-los quanto ao desenvolvimento de doença infeciosa.

Criação de Animais: Todos os animais são alojados numa sala limpa e desinfetada, com uma temperatura (22±1 °C), humidade (relativa, 30%) constantes e sob um ciclo de luz- 98 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ escuro constante (luz entre as 8.00 e as 20.00). A alimentação comercial e a água da torneira estavam disponíveis ad libitum. Os seus pesos corporais foram medidos imediatamente antes da experiência (Tabela T-l). Todos os animais tinham um peso corporal dentro da parte central da curva de distribuição de peso corporal (10%). Quatro coelhos foram substituídos por animais de idade e peso similares do mesmo vendedor porque três deles mostraram sinais de inflamação ocular e um morreu à chegada.

Condições de Saúde dos Animais: Todas as experiências foram realizadas de acordo com as normas da ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology) referentes à utilização de animais em investigação. Não existem quaisquer outros sistemas de teste alternativos que tenham sido adequadamente validados para permitir a substituição da utilização de animais vivos neste estudo. Foram realizados todos os esforços para obter a maior quantidade de informação reduzindo ao minimo o número de animais necessários para este estudo. No melhor do nosso conhecimento, este estudo não é desnecessário ou duplicado. O protocolo do estudo foi revisto e aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) da Universidade da Catania e cumpre com os padrões aceitáveis de segurança de saúde animal. 2.3 Preparações Experimentais 2.3.1. Desenho do estudo e aleatorização

Vinte e oito coelhos foram aleatoriamente distribuídos em 7 grupos (4 animais/cada) como mostrado na tabela abaixo. 99 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela

Grupo No de coelhos I 4 CTR II 4 BOL 1% III 4 BOL 0,5% IV 4 BOL 0,1% V 4 LE 0,5% VI 4 Dex 0,1% VII 4 F 0, 03% Tratamento

Gotas de 50 μι aos 180, 120, 90 e 30 min antes da primeira paracentese e aos 15, 30, 90 min após a primeira paracentese.

Observações e medições

Terminação e testes

Observações clinicas e diâmetro da pupila aos 180 e 5 min antes da primeira paracentese e aos 5 min antes da segunda paracentese Paracentese às 0 e às 2 horas.

Terminação imediatamente após a segunda paracentese.

Humor aquoso recolhido para medições de PGE2, proteínas, leucócitos e LTB4. íris-corpo ciliar recolhido para medição da atividade de MPO. CTR=veículo; BOL=BOL-303242-X; LE=etabonato de loteprednol; Dex=dexametasona; F=flurbiprofeno

A cada produto em estudo foi atribuída, ao acaso, uma letra de A a G A = veículo (PEG3350 a 10% /Tween 80 a 1% /PB pH 7,00) B = Ocufen (Flurbiprofeno a 0,03%) C = Visumetazon (Dexametasona a 0,1%) D = Lotemax (Etabonato de loteprednol a 0,5%) E = BOL-303242-X a 0,1% (1 mg/g) F = BOL-303242-X a 0,5% (5 mg/g) G = BOL-303242-X a 1% (10 mg/g)

2.3.2 Preparação do reagente para teste MPO 2.3.2.1 Tampão de fosfato (50mM; pH=6) 3,9 g de NaH2P04 2H20 foram dissolvidos num balão volumétrico até 500 ml com água. O pH foi ajustado a pH=6 com NaOH 3N. 100 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 2.3.2.2 Brometo de hexadeciltrimetilamónio (0,5%) 0,5 g de brometo de hexadeciltrimetilamónio foi dissolvido em 100 ml de tampão fosfato. 2.3.2.3 Solução de o-dianisidina 2HC1 (0,0167%)/H202 (0,0005%) A solução foi preparada pouco antes. Diluíram-se dez microlitros de H2O2 (30 % em peso) para 1 ml com água (solução A) . Dissolveram-se 7,5 mg de o-dianisidina 2HC1 em 45 ml de tampão de fosfato e adicionaram-se 75 μΐ de solução A. 2.4 Protocolos Experimentais 2.4.1 Tratamento de animais e recolha de amostras

Cada coelho foi colocado num dispositivo de barreira e marcado com o código alfanumérico. As formulações foram instiladas (50 μΐ) no saco conjuntival dos dois olhos 180, 120, 90 e 30 min antes da primeira paracentese; em seguida 15, 30, 90 min depois da primeira paracentese. Para se realizar a primeira paracentese, os animais foram anestesiados por injeção intravenosa de 5 mg/kg de Zoletil® (Virbac; 2,5 mg/kg de tiletamina HC1 e 2,5 mg/kg de zolazepam HC1) e administrou-se no olho uma gota de anestésico local (Novesina®, Novartis). A paracentese da câmara anterior foi realizada com uma agulha de 26 G ligada a uma seringa de tuberculina; a agulha foi introduzida na câmara anterior através da córnea, tendo o cuidado de não lesar os tecidos. Duas horas após a primeira paracentese, os animais foram sacrificados com 0,4 ml de Tanax® (Intervet International B.V.) e realizou-se a segunda paracentese. Removeram-se na segunda paracentese cerca de 100 μΐ de humor aquoso. O humor aguoso foi imediatamente dividido em quatro alíquotas e armazenado a -80°C até análise. Em seguida os dois olhos foram enucleados e a íris-corpo ciliar foram cuidadosamente excisados, colocados em tubos de polipropileno e armazenados a -80°C até análise. 2.4.2 Medição do diâmetro da pupila O diâmetro da pupila dos dois olhos foi medido com calibrador Castroviejo 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese. 101 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 2.4.3 Avaliação clínica A avaliação clínica dos dois olhos foi realizada com uma lâmpada de fenda (4179-T; Sbisà, Itália) 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese. A pontuação clínica foi atribuída de acordo com o esquema seguinte: 0 = normal 1 = dilatação discreta dos vasos da íris e da conjuntiva 2 = dilatação moderada dos vasos da íris e da conjuntiva 3 = anterior hiperemia da íris intensa com brilho na câmara 4 = hiperemia da íris intensa com brilho na câmara anterior e presença de exsudados fibrinosos 2.4.4. Medição da Prostaglandina E2 (PGE2)

Para a determinação de PGE2 no humor aquoso, os investigadores utilizaram o estojo de Imunoensaio com PGE2 (R&D Systems; N.° de Cat. KGE004; N.° de Lote 240010). Onze microlitros ou 16 μΐ de humor aquoso foram diluídos até 110 μΐ ou 160 μΐ com a solução diluente calibradora fornecida no estojo. Introduziram-se numa placa de 96 cavidades, cem microlitros de amostras e de padrões e registou-se num traçado de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento de teste descrito no estojo. Utilizou-se um leitor de microplacas (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) regulado para 450 nm (correção do comprimento de onda a 540 nm) para preparar a calibração e a análise das amostras. 2.4.5. Medição das proteínas

Para determinação da concentração de proteínas no humor aquoso, os investigadores utilizaram o Estojo de Quantificação de Proteínas (Fluka; N.° de Cat. 77371; N.° de Lote 1303129). Cinco microlitros de humor aquoso foram diluídos para 100 μΐ com água. Introduziram-se numa placa de 96 cavidades, vinte microlitros de amostras e de padrões e registou-se num traçado de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento de teste descrito no estojo. Utilizou-se um leitor de 102 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ microplacas (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) regulado para 670 nm para preparar a calibração e a análise das amostras. 2.4.6 Medição dos leucócitos (PMN)

Para a determinação do número de leucócitos os investigadores utilizaram um hemocitómetro (Câmara de Neubauer Melhorada; Espelhada, Hausser Scientific) e um microscópio Polyvar 2 (Reichert-Jung). 2.4.7 Medição do leucotrieno B4 (LTB4)

Para a determinação quantitativa da concentração de LTB4 no humor aquoso, os investigadores utilizaram o estojo de Imunoensaio com LTB4 (R&D Systems; N.° de Cat. KGE006; N.° de Lote 243623). 11 μΐ de humor aquoso foram diluídos para 110 μΐ com a solução diluente calibradora fornecida com o estojo. Introduziram-se numa placa de 96 cavidades, 100 μΐ de amostras e de padrões e registou-se num traçado de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento de teste descrito no estojo. Utilizou-se um leitor de microplacas (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) regulado para 450 nm (correção do comprimento de onda a 540 nm) para preparar a calibração e a análise das amostras. 2.4.8 Medição da mieloperoxidase (MPO) A atividade da MPO foi medida como previamente descrito por Williams et al. [5]. As íris-corpos ciliares foram cuidadosamente secos, pesados e imersos em 1 ml de solução de brometo de hexadeciltrimetilamónio. Em seguida, as amostras foram tratadas com ultrassons durante 10 s em gelo por um homogeneizador de ultrassons (HD 2070, Bandelin electronic), congeladas-descongeladas três vezes, tratadas com ultrassons durante 10 s e centrifugadas a 14000 g durante 10 min para remover os detritos celulares. Uma alíquota do sobrenadante (40-200 μΐ) foi diluída para 3 ml com a solução de o- dianisidina 2HC1/H202· A alteração na absorvância a 460 nm foi continuamente monitorizada durante 5 min por um espectrofotómetro (UV/Vis Spectrometer Lambda EZ 201; Perkin Elmer) . O declive da linha (Δ/min) foi determinado para cada 103 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ amostra e utilizado para calcular o número de unidades de MPO no tecido, como se segue: (Δ/min)-106 unidade de MPO/g = - ε·μ! -mg em que ε = 11,3 mM 1.

Os valores foram expressos como unidades de MPO/g de tecido. 2.5 Análise dos Dados O diâmetro da pupila, a PGE2, a proteína, o PMN e a MPO foram expressos como média ± DPM. A análise estatística foi realizada utilizando ANOVA de uma via seguida por um teste post hoc de Newman-Keuls. A pontuação clínica foi expressa como % de olhos e a análise estatística foi realizada utilizando um teste post hoc de Kruskal-Wallis seguido por um teste post hoc de Dunn. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo nos dois casos. Utilizou-se o software Prism 4 (GraphPad Software, Inc.) para a análise e gráficos.

3. RESULTADOS 3.1 Medição do diâmetro da pupila

Os dados em bruto são apresentados nas Tabelas T-2 e T-3. Não se observou significância estatística entre o CTR e todos os tratamentos. 3.2 Avaliação clínica

Os dados em bruto são apresentados nas Tabelas T-4 e T-5. Apenas o grupo de LE a 0,5% mostrou uma diferença significativa versus CTR (p<0,05). 3.3 Medição da prostaglandina E2 (PGE2)

Os dados em bruto são apresentados nas Tabelas T-6 e T-7. Os tratamentos com F a 0,03%, LE a 0,5%, BOL a 0,1% e BOL a 104 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 0,5% foram estatisticamente significativos versus CTR (p<0,05). 3.4 Medição de proteínas

Os dados em bruto são apresentados nas Tabelas T-8 e T-9. Observou-se uma significância estatística nos tratamentos com F a 0,03% e BOL a 1% vs CTR com p<0,001 e BOL a 0,5% vs CTR com p<0,05. 3.5 Medição de leucócitos (PMN)

Os dados em bruto são apresentados nas Tabelas T-10 e T-ll. Todos os tratamentos foram estatisticamente significativos vs CTR (p<0,001). 3.6 Medição de leucotrieno B4 (LTB4)

Todas as amostras estavam abaixo do limite de quantificação (cerca de 0,2 ng/ml) do teste. 3.7 Medição das mieloperoxidases (MPO)

Os dados em bruto são apresentados nas Tabelas T-12 e T-13. Observou-se uma significância estatística para todos os tratamentos vs CTR com p<0,01 para F a 0,03% e p<0,001 para Dex a 0,1%, LE a 0,5%, BOL a 0,1%, BOL a 0,5% e BOL a 1%.

4. DISCUSSÃO

As conclusões preliminares a partir dos dados produzidos são: • BOL-303242-X é ativo neste modelo. • Não houve uma grande diferença entre estas concentrações de BOL-303242-X e ΑΙΝΕ e controlos positivos a esteroides. Não houve uma resposta à dose profunda para BOL-303242-X, talvez porque se está na eficácia máxima ou na exposição máxima ao fármaco nestas doses. No entanto, os resultados mostram que BOL-303242-X é um fármaco anti-inflamatório tão eficaz como alguns dos esteroides ou ΑΙΝΕ do estado da técnica 105 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ normalmente aceites. Alguns outros dados muito preliminares (não mostrados) sugerem que BOL-303242-X não tem alguns dos efeitos secundários dos corticosteroides.

5. REFERENCIAS 1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498. 2. Neufeld AH, Sears ML (1973) . The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448. 3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975) . Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20, 255-270. 4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye. Springer-Verlag, Nova Iorque, pgs 311-365. 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2:465-469.

Tabela T-l: Peso corporal do coelho medido imediatamente antes da experiência ID do Coelho Sexo Peso Corporal (g) Al M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 BI M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 106 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ ID do Coelho Sexo Peso Corporal (g) C4 M 2400 Dl M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 EI M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 F1 M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F 4 M 2200 G1 M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 Média ± D.P. 2236,8 ± 89,2

Tabela Τ-2 Dados em bruto do diâmetro da pupila aos -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e aos +115 min (5 min antes da segunda paracentese), e diferença calculada entre o valor aos +115 min e o valor aos -180 min.

Tratamento ID do Coelho Olho Diâmetro (mm) Tl: -180 min T2: -5 min T3: +115 min Δ (T3 -Tl) CTR AI DX 6,0 5,5 4,0 -2, 0 SX 5,5 5,5 4,0 -1,5 A2 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 5,0 -i,o A3 DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 A4 DX 6,0 6,5 O LO O \—1 1 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 107 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ F 0,03% BI DX O LO 6,0 4,0 -i,o SX 5,0 6,0 3,5 -1,5 B2 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 6,0 7,0 5,0 -i,o B3 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 6,0 0, 0 B4 DX 5,5 6,0 5,5 0, 0 SX 6,0 5,5 5,0 -i,o Dex 0,1% Cl DX 6,0 5,5 5,5 -0,5 SX 7,0 6,5 5,5 -1,5 C2 DX 5,5 6,5 6,0 0,5 SX 5,5 6,0 5,5 0, 0 C3 DX 6,5 6,0 4,5 -2, 0 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 C4 DX 6,5 7,0 6,0 -0,5 SX 7,0 7,5 6,5 -0,5 LE 0,5% Dl DX 6, 0 6,0 4,5 -1,5 SX 6, 0 6,0 5,0 -i,o D2 DX 6,5 6,5 5,5 -i,o SX 6,5 6,5 5,5 -i,o D3 DX 6, 0 6,0 6,0 0,0 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 D4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 BOL 0,1% EI DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 6,0 LO O 1 E2 DX 6,5 7,0 5,0 -1,5 SX 6,5 7,0 6,0 -0,5 E3 DX 7,0 7,0 6,0 -i,o SX 7,5 7,5 6,5 -i,o E4 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 7,0 7,0 5,5 -1,5 108 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ BOL 0,5% F1 DX 00 o CO o 6,5 -1,5 SX o co o co 6,5 -1,5 F2 DX 7,0 7,0 6,5 LO O 1 SX 7,0 7,0 6,0 -1,0 F3 DX 7,5 7,5 7,0 LO o 1 SX 8, 0 8,0 7,0 -1,0 F4 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,0 6,5 -1,0 BOL 1% G1 DX 6, 0 6,0 5,5 LO o 1 SX 6,5 6,5 O LO -1,5 G2 DX 6, 0 6,5 5,0 -1,0 SX 6, 0 6,5 5,0 -1,0 G3 DX 6,5 7,0 5,5 -1,0 SX 6,5 7,0 5,0 -1,5 G4 DX 6,5 6,5 6,0 LO O 1 SX 6,5 6,0 6,0 LO o 1

Tabela Τ-3 Diferença entre ο valor do diâmetro da pupila a T3=+115 min (5 min antes da segunda paracentese) e o valor a Tl=-180 min (basal) (Média ± DPM).

Tratamento ID do grupo de Coelho Média (mm) Δ (T3 - Tl) SEM n CTR A -1,4 0, 12 8 F 0,03% B -0,9 0,22 8 Dex 0,1% C -0,8 0,30 8 LE 0,5% D -0,9 0, 18 8 BOL 0,1% E -1,1 0, 16 8 BOL 0,5% F -i,o 0, 13 8 BOL 1% G -0,9 0, 15 8 109 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-4 Dados em bruto da pontuação clínica a -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese).

Tratamento ID do Coelho Olho Pontuação Clínica -180 min -5 min +115 min CTR AI DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 F 0,03% BI DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 Dex 0,1% Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 LE 0,5% Dl DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 110 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ BOL 0,1% EI DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 BOL 0,5% F1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 BOL 1% G1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 111 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-5 Pontuação Clínica expressa como percentagem de olhos a -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese).

Tratamento ID do Grupo de Coelho N (olhos) Pontuação (%) 0 1 2 3 4 -180 min CTR A 8 100 F 0,03% B 8 100 Dex 0,1% C 8 100 LE 0,5% D 8 100 BOL 0,1% E 8 100 BOL 0,5% F 8 100 BOL 1% G 8 100 -5 min CTR A 8 75 25 F 0,03% B 8 100 Dex 0,1% C 8 75 25 LE 0,5% D 8 100 BOL 0,1% E 8 100 BOL 0,5% F 8 100 BOL 1% G 8 100 +115 min CTR A 8 — — 25 75 — F 0,03% B 8 — — 100 — — Dex 0,1% C 8 — 75 — 25 — LE 0,5% D 8 — 75 25 — — BOL 0,1% E 8 — — 75 25 — BOL 0,5% F 8 — 37, 5 62,5 — — BOL 1% G 8 — — 100 — — 112 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-6 Dados em bruto dos níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese

Tratamento Amostra PGE2 (ng/ml) CTR 2-A1-DX 3,81 2-A1-SX 2,91 2-A2-DX 4, 77 2-A2-SX ΤΝ/Α 2-A3-DX 1, 46 2-A3-SX 3,00 2-A4-DX 1, 87 2-A4-SX 1,88 F 0,03% 2-B1-DX 1,04 2-B1-SX 0, 75 2-B2-DX 0, 85 2-B2-SX 1, 11 2-B3-DX 2, 11 2-B3-SX 0,93 2-B4-DX 0,61 2-B4-SX 2, 11 Dex 0,1% 2-C1-DX 2,51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2,32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2,10 2-C3-SX 3,03 2-C4-DX 2,32 2-C4-SX 1,30 113 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ LE 0,5% 2-D1-DX 2N/D 2-D1-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0,23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0,68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1, 10 BOL 0,1% 2-E1-DX 1,62 2-E1-SX 1,88 2-E2-DX 2, 15 2-E2-SX 0, 70 2-E3-DX 1,34 2-E3-SX 1,03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D BOL 0,5% 2-F1-DX 2,31 2-F1-SX 2,59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0,53 2-F3-DX 0, 75 2-F3-SX 0,80 2-F4-DX 1,62 2-F4-SX 1,09 114 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

BOL 1% 2-G1-DX 0,50 2-G1-SX 1,87 2-G2-DX 1, 71 2-G2-SX 4, 04 2-G3-DX 1, 11 2-G3-SX 3, 78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D TN/A = nao disponível 2N/D = não detetável, abaixo do limite de quantificação

Tabela T-7 Níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese (Média ± DPM).

Tratamento Grupo de amostra Média (ng/ml) DPM n CTR A 2, 815 0, 449 7 F 0,03% B 1, 189 0,209 8 Dex 0,1% C 2,263 0,232 6 LE 0,5% D 0,672 0,250 3 BOL 0,1% E 1, 452 0,221 6 BOL 0,5% F 1,384 0,306 7 BOL 1% G 2,168 0,586 6

Tabela T-8 Dados em bruto de níveis de proteínas nas amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese

Tratamento Amostra Proteína (mg/ml) CTR 2-A1-DX 50,24 2-A1-SX 53,51 2-A2-DX 28, 73 2-A2-SX 2Ν/Α 2-A3-DX 40, 09 2-A3-SX 30,84 2-A4-DX 41, 79 2-A4-SX 30,35 115 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ F 0,03% 2-B1-DX 20, 78 2-B1-SX 28,80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23,41 2-B3-DX 20,21 2-B3-SX 17,53 2-B4-DX 15, 12 2-B4-SX 20,52 Dex 0,1% 2-C1-DX 31,31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31,81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35, 95 2-C3-SX 37, 15 2-C4-DX 32,12 2-C4-SX 32,40 LE 0,5% 2-D1-DX 36,14 2-D1-SX 39,10 2-D2-DX 34,69 2-D2-SX 26,10 2-D3-DX 26,30 2-D3-SX 28,16 2-D4-DX 40, 90 2-D4-SX 39,85 116 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ BOL 0,1% 2-E1-DX 34, 87 2-E1-SX 34, 41 2-E2-DX 31,14 2-E2-SX 22, 82 2-E3-DX 29, 46 2-E3-SX 31,69 2-E4-DX 35, 70 2-E4-SX 49,25 BOL 0,5% 2-F1-DX 33,98 2-F1-SX 33,65 2-F2-DX 19, 99 2-F2-SX 27, 11 2-F3-DX 19, 72 2-F3-SX 36,35 2-F4-DX 27, 71 2-F4-SX 32,24 BOL 1% 2-G1-DX 20,99 2-G1-SX 21, 48 2-G2-DX 15, 11 2-G2-SX 20,28 2-G3-DX 20,94 2-G3-SX 21,89 2-G4-DX 20,03 2-G4-SX 30, 76 TN/A = nao disponível 117 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-9 Níveis de proteínas em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese (Média ± DPM).

Tratamento Grupo de Amostra Média (mg/ml) DPM n CTR A 39,364 3, 754 7 F 0,03% B 20,910 1,648 7 Dex 0,1% C 33,457 1, 001 6 LE 0,5% D 33,905 2,190 8 BOL 0,1% E 33,667 2,655 8 BOL 0,5% F 28,844 2,249 8 BOL 1% G 21,435 1,529 8

Tabela T-10 Dados em bruto de números de PMN em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese

Tratamento Amostra PMN (número/μΐ) CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX ΤΝ/Α 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 F 0,03% 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 118 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Dex 0,1% 2-C1-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 LE 0,5% 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 BOL 0,1% 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A BOL 0,5% 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 119 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 119 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20 ΧΝ/Α = não disponível

Tabela T-ll Números de PMN em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese (Média ± DPM) .

Tratamento Grupo de Amostra Média (número/μΐ) DPM n CTR A 68,571 6, 701 7 F 0,03% B 30,000 5,345 7 Dex 0,1% C 30,000 5, 164 6 LE 0,5% D 28,333 4, 014 6 BOL 0,1% E 28,333 5, 426 6 BOL 0,5% F 21,250 4, 407 8 BOL 1% G 28,750 2,950 8

Tabela T-12 Dados em bruto de atividade da MPO em amostras de íris-corpo ciliar recolhidas depois da segunda paracentese

Tratamento Amostra Peso da íris-corpo ciliar (mg) 1Volume (μΐ) 2A/min Unidades MPO/g CTR Al-DX 41, 7 40 0,021 1, 11 Al-SX 42,3 40 0,024 1, 26 A2-DX 46,6 40 0,039 1, 85 A2-SX 40,5 40 0,037 2, 02 A3-DX 48, 9 40 0,075 3,39 A3-SX 51, 1 40 0, 049 2, 12 A4-DX 36,6 40 0,013 0, 79 A4-SX 38, 8 40 0,019 1, 08 120 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ F 0,03% Bl-DX 39,5 100 0, 049 1, 10 Bl-SX 42, 7 100 0,082 1, 70 B2-DX 34, 1 100 0,013 0,34 B2-SX 36,6 100 0,031 0, 75 B3-DX 45, 6 100 0,038 0, 74 B3-SX 38, 0 100 0,027 0, 63 B4-DX 40, 1 100 0,033 0, 73 B4-SX 42,6 100 0,061 1,27 Dex 0,1% Cl-DX 36, 4 100 0,029 0, 71 Cl-SX 45, 8 100 0,031 0, 60 C2-DX 42, 9 100 0,064 1,32 C2-SX 42, 7 100 0,023 0, 48 C3-DX 43, 0 100 0,019 0,39 C3-SX 46, 8 100 0,024 0, 45 C4-DX 42,3 100 0,023 0, 48 C4-SX 36, 1 100 0,021 0, 51 LE 0,5% Dl—DX 38,9 200 0,026 0,30 Dl-SX 44, 7 200 0,053 0, 51 D2-DX 35, 9 200 0,067 0, 81 D2-SX 40, 7 200 0, 055 0, 60 D3-DX 46,3 200 0,076 0, 73 D3-SX 41, 9 200 0,096 1, 01 D4-DX 46, 7 3N/A N/A N/A D4-SX 32,9 N/A N/A N/A BOL 0,1% E1 -DX 43,6 100 0, 051 1, 04 El-SX 37,2 100 0,042 1, 00 E2-DX 32,6 100 0,042 1, 14 E2-SX 37,4 100 0, 045 1, 06 E3-DX 36,2 100 0,050 1, 22 E3-SX 45, 1 100 0,031 0, 61 E4-DX 30,4 100 0,036 1, 05 E4-SX 42,3 100 0,031 0, 65 121 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ BOL 0,5% Fl-DX 45,8 100 0, 044 0, 85 Fl-SX 38,2 100 0, 040 0, 93 F2-DX 34,9 100 0,031 0, 79 F2-SX 42,0 100 0,049 1, 03 F3-DX 39,1 100 0,033 0, 75 F3-SX 40,6 100 0,034 0, 74 F4-DX 36,2 100 0, 022 0,54 F4-SX 39,5 100 0,026 0,58 BOL 1% Gl-DX 32, 4 100 0,024 0, 66 Gl-SX 43, 1 100 0,033 0, 68 G2-DX 30,6 100 0,017 0, 49 G2-SX 39, 9 100 0,018 0, 40 G3-DX 41,3 100 0,016 0,34 G3-SX 44, 9 100 0,052 1, 02 G4-DX 36,6 100 0,013 0,31 G4-SX 36, 9 100 0,018 0, 43

Volume = alíquota (μΐ) do sobrenadante diluído para 3 ml para análise 2A/min = média do declive da linha registada a cada 15 s durante 5 min 3N/A = não disponível

Tabela T-13 Atividade da MPO em amostras de íris-corpo ciliar recolhidas depois da segunda paracentese (Média ± DPM).

Tratamento Grupo de Amostra Média de Unidades MPO/g DPM n CTR A 1, 703 0,297 8 F 0,03% B 0,906 0,151 8 Dex 0,1% C 0,618 0,106 8 LE 0,5% D 0,661 0,102 6 BOL 0,1% E 0, 971 0,079 8 BOL 0,5% F 0, 775 0,058 8 BOL 1% G 0,542 0,083 8 122 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ TESTE 2: Efeito de BOL-303242-X sobre a inibição da Expressão de Citocinas Induzida por IL-Ιβ em Células Epiteliais Corneais Humanas 1. ANTECEDENTES / JUSTIFICATIVOS:

Os níveis de citocinas associadas a células imunitárias são indicações diretas de atividade destas células numa condição inflamatória. Níveis reduzidos destas citocinas indicam um efeito terapêutico positivo sobre a inflamação de um composto de teste. Este estudo foi desenhado para determinar o efeito de BOL-303242-X sobre a produção de citocinas induzida por IL-Ιβ em células epiteliais corneanas humanas ("HCEC").

2. FINALIDADE

Determinar os efeitos de BOL-303242-X sobre a expressão de citocinas estimulada por IL-Ιβ em células epiteliais corneanas humanas primárias utilizando um kit Luminex de 30 citocinas. Utilizou-se dexametasona como controlo.

3. DESENHO EXPERIMENTAL

Semearam-se HCEC primárias em placas de 24 poços. Após 24 h, trataram-se as células com veículo, IL-Ιβ, IL-Ιβ + dexametasona, ou IL-Ιβ + BOL-303242-X em meio EpiLife básico durante 18 h (Tabela T-14). Cada tratamento foi realizado em triplicado. Colheram-se os meios e utilizaram-se para a determinação do teor de citocinas utilizando um kit Luminex de 30 citocinas. A viabilidade celular foi determinada através do ensaio alamarBlue (LP06013).

Grupo* Dia 1 Dia 2: as células foram tratadas com os agentes de teste em meio EpiLife básico durante 18 h Dia 3 1 As células foram semeadas em placas de 24 poços (5 x 105/poço em 0,5 ml de meio) em meio EpiLife Controlo (DMSO a 0,1%) Meios para os ensaios Luminex; células para ensaio de viabilidade celular 2 IL-Ιβ 10 ng/ml 3 IL-Ιβ a 10 ng/ml + dexametasona 1 nM 4 IL-Ιβ a 10 ng/ml + dexametasona 10 nM 5 IL-Ιβ a 10 ng/ml + dexametasona 100 nM 6 IL-Ιβ a 10 ng/ml + dexametasona 1 μΜ 7 IL-Ιβ a 10 ng/ml + dexametasona 10 μΜ 123 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 8 IL-Ιβ a 10 ng/ml + BOL-303242-X 1 ηΜ IL-Ιβ a 10 ng/ml+ BOL-303242-X 10 nM IL-Ιβ a 10 ng/ml + BOL-303242-X 100 nM IL-Ιβ a 10 ng/ml + BOL-303242-X 1 μΜ IL-Ιβ a 10 ng/ml + BOL-303242-X 10 μΜ * poços em triplicado por grupo

Dexametasona: Número do Lote: 016K14521 PM Progenitor: 392,46

Razão de PM Progenitor:Total =1,0 BOL-303242-X: Número do Lote: 6286 PM Progenitor: 462,48

Razão de PM Progenitor:Total =1,0

4. ANÁLISE DOS DADOS

Utilizou-se a intensidade mediana de fluorescência (MFI) para obter a concentração de cada uma das citocinas em pg/ml com base na curva padrão de cada citocina testada por Luminex. A gama linear da curva padrão para cada citocina foi utilizada para a determinação da concentração de citocina. Calculou-se a média de valores em duplicado para cada amostra. Os dados foram expressos como média ± DP. A análise estatística foi realizada utilizando ANOVA de uma via - teste de Dunnett, e P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

5. RESULTADOS Não foi observado nenhum efeito estatisticamente significativo sobre a atividade metabólica celular (como medido por ensaio alamarBlue) com os vários tratamentos.

Foram detetadas neste estudo quantidades substanciais de 16 das 30 citocinas testadas e 13 das 14 citocinas detetadas foram estimuladas por IL-Ιβ a 10 ng/ml (Tabela T-14). A IL-Ιβ foi excluída da análise porque foi o estímulo. A IL-lra foi excluída porque a MFI não estava dentro da gama padrão. 124 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ A dexametasona e BOL-303242-X inibiram significativamente a produção de citocinas estimulada por IL-Ιβ com potência comparável em 6 citocinas (IL-6, IL-7, MCP-1, TGF-α, TNF-a e VEGF), e foi observado um efeito inibidor significativo a 1 nM na IL-6 e a 10 nM em MCP-1, TGF-α e TNF-α (Tabela T-14 e Figuras 1A-1F). O BOL-303242-X também inibiu significativamente a produção de G-CSF estimulada por IL-Ιβ com melhor potência comparativamente com a dexametasona, e foi observado um efeito inibidor significativo a 10 pg/ml por BOL-303242-X enquanto não foi observado qualquer efeito significativo pela dexametasona sobre esta citocina (Fig. 2). 0 BOL-303242-X também inibiu significativamente a produção de citocinas estimulada por IL-Ιβ com menos potência comparativamente com a dexametasona em 3 citocinas (GM-CSF, IL-8 e RANTES). Foi observado um efeito inibidor significativo a 1 nM pela dexametasona e a 10 nM por BOL-303242-X sobre o GM-CSF. Foi observado um efeito inibidor significativo a 1 μΜ pela dexametasona sobre o RANTES enquanto não foi observado nenhum efeito significativo por BOL-303242-X sobre esta citocina (Figuras 3A-3C).

6. CONCLUSÃO 0 BOL-303242-X e a dexametasona têm potência comparável para inibição da produção de citocinas estimulada por IL-Ιβ em HCEC para os casos de IL-6, IL-7, TGF-α, TNF-a, VGEF e MCP-1. O BOL-3 032 42-X é mais potente do que a dexametasona na inibição da produção estimulada por IL-Ιβ de G-CSF em HCEC. 0 BOL-303242-X é algo menos potente do que a dexametasona na inibição da produção estimulada por IL-Ιβ de GM-CSF, IL-8 e RANTES em HCEC. 125 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-14

Inibição da produção de citocinas estimulada por IL-Ιβ por dexametasona e BOL-303242-X em células epiteliais corneanas humanas primárias

Citocinas detetadas* Estimuladas por IL-Ιβ (10 ng/ml) Inibidas por dexametasona (μΜ) Inibidas por BOL-303242-X (μΜ) 0,001 0,01 0,1 1 10 0,001 0,01 0,1 1 10 G-CSF X X GM-CSF X X X X X X X X X IL-la X IL-6 X X X X X X X X X X X IL-7 X X X IL-8 X X X X IP-10 X MCP-1 X X X X X X X X X MIP-Ioí ΜΙΡ-Ιβ X RANTES X X X TGF-a X X X X X X X X X TNF-a X X X X X X X VEGF X X X X X

Notas: (*) EGF, Eotaxina, Fractalcina, IFNy, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-13, IL15, IL-17, IL-2, IL-4, IL-5, SCD40L não foram detetados. A IL-Ιβ foi excluída da análise porque foi o estímulo. A IL-lra foi excluída porque a MFI estava fora da gama dos padrões. ENSAIO 3: Avaliação do Efeito de BOL-303242-X Tópico, Administrado Unilateralmente Quatro Vezes por Dia, Sobre a Pressão Intraocular em Coelhos Brancos New Zealand White Durante 33 Dias

INTRODUÇÃO 0 objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de BOL-303242-X tópico sobre a pressão intraocular (IOP) em coelhos New Zealand White quando administrado nos olhos direitos quatro vezes por dia durante 33 dias. A dosagem foi descontinuada após 31 dias devido a elevadas taxas de 126 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ mortalidade e fornecimento limitado dos artigos de teste. O protocolo está apenso como Apêndice 1.

MATERIAIS E MÉTODOS

Artigos de Teste

Foram identificados três artigos de teste como se segue:

Suspensão oftálmica a 10 mg/g de BOL-303242-X (Lote N.° 2676-MLC-270)

Suspensão oftálmica a 5 mg/g de BOL-303242-X (Lote N.° 2676-MLC-270)

Suspensão oftálmica a 1 mg/g de BOL-303242-X (Lote N.° 2676-MLC-270)

Foram também proporcionados um controlo negativo (solução salina equilibrada (BSS), B. Braun Medicai Inc., Lote N.° J6N011, exp. 10/08), e um controlo positivo (suspensão oftálmica a 0,1% de dexametasona (Maxidex®, Alcon

Laboratories, Inc., Lote N.° 114619F, exp. 01/09)). As formulações foram proporcionadas numa forma pronta-para-utilização e armazenadas à temperatura ambiente. As suspensões foram agitadas antes das administrações das doses para as ressuspender.

Sistema de Teste Animais

Setenta e cinco coelhos fêmea New Zealand White foram obtidos de The Coelho Source (Ramona, CA) . Os animais tinham 6-8 semanas de idade no momento do inicio do treino de IOP, e pesavam 1,38-2,05 kg aquando da distribuição (aleatória). O protocolo especificava que os animais pesariam pelo menos 1,5-2,5 kg; este desvio não teve efeito sobre o resultado do estudo. Os animais foram identificados com rótulos na orelha e cartões nas gaiolas.

Criação À chegada, os animais foram examinados para assegurar que eram saudáveis e ficaram de quarentena durante 10 dias antes da colocação no estudo. No final do período da quarentena, os 127 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ animais foram novamente examinados quanto aos parâmetros de saúde geral e quanto a quaisquer anomalias anatómicas oftálmicas. A quarentena foi conduzida de acordo com o procedimento interno de operação.

Os animais foram alojados em gaiolas de aço inoxidável individuais, suspensas. O alojamento e a higiene foram realizados de acordo com o procedimento interno de operação.

Os animais foram alimentados com dieta certificada Teklad Certified Global High Fiber Coelho Diet. A certificação e a análise da dieta foram proporcionadas pelo vendedor, Harlan Teklad. Não foram realizadas análises para além das que foram proporcionadas pelo fabricante. Os animais tinham disponível água da rede ad libitum. Não se tinha conhecimento da existência de quaisquer contaminantes na água e não foram realizadas análises adicionais para além das proporcionadas pelo fornecedor local de água e como especificado no procedimento interno de operação.

Os parâmetros ambientais foram monitorizados de acordo com o procedimento interno de operação. A temperatura da sala do estudo era de 65-72°F com 58-77% de humidade relativa

Pré-Exames de Tratamento

Antes da colocação no estudo, cada animal foi submetido a um exame oftálmico pré-tratamento (lâmpada de fenda e oftalmoscopia indireta). As observações foram pontuadas de acordo com o sistema McDonald Shadduck e registadas utilizando uma folha de recolha de dados normalizada. Os critérios de aceitação para colocação no estudo foram os seguintes: Pontuações < 1 para congestão conjuntival e inchaço; pontuações de 0 para todas as outras variáveis em observação.

Condicionamento de IOP e Pré-Seleção

Setenta e cinco coelhos foram submetidos a duas semanas de treino de IOP para os condicionar para a medição da IOP. A IOP foi determinada em ambos os olhos de cada animal utilizando um pneumatonómetro clássico Medtronic Solan, Modelo 30. Foi entregue em cada olho cloridrato de 128 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ proparacaina a 0,5% (1 gota) antes da medição da IOP. Foi estabelecida uma curva diurna de dois pontos: a IOP foi registada na Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira de cada semana, às 8 a.m. e 12 p.m., com um intervalo de ± 1 hora para cada um deste tempos. O tempo das medições foi registado. Durante as duas semanas de condicionamento da IOP, um coelho morreu e dois coelhos foram eutanizados devido a saúde fraca.

No final das duas semanas de condicionamento, foram selecionados 50 coelhos para a dosagem tópica com base na consistência das suas medições de IOP em cada ponto de tempo. Os coelhos selecionados continuaram a ter as suas IOP medidas durante uma semana adicional.

Distribuição Aleatória

Antes das dosagens, os 50 animais foram pesados e distribuídos aleatoriamente por cinco grupos de tratamento. Os grupos de tratamento estão descritos na Tabela T3-1. Os animais foram distribuídos aleatoriamente por grupos de tratamento de acordo com um quadrado latino modificado.

Procedimento de Dosagem Tópica

Nos Dias 1-31, os animais receberam diariamente doses tópicas do artigo de teste apropriado no olho direito. Os animais receberam doses quatro vezes por dia, com as doses administradas com 2 horas de afastamento. As doses foram administradas utilizando uma pipeta calibrada de 50 pL. As pálpebras foram então fechadas durante 10 segundos imediatamente após a dosagem. O tempo de cada administração de dose foi registado. 0 protocolo indicava que os animais receberiam doses quatro vezes por dia durante 33 dias. Por decisão do Patrocinador e Diretor do Estudo, a dosagem foi descontinuada após 31 dias devido às elevadas taxas de mortalidade e ao fornecimento limitado de artigos de teste. Este desvio não teve efeito adverso sobre o resultado do estudo. 129 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Mortalidade/Morbidade

Os animais foram observados quanto a mortalidade/morbidade duas vezes por dia. Os animais que se determinou estarem moribundos foram eutanizados com uma injeção intravenosa de solução de eutanásia comercial.

Pesos Corporais

Os animais foram pesados aquando da distribuição aleatória.

Medições de Pressão Intraocular A pressão intraocular ("IOP") foi determinada em ambos os olhos de cada animal nos Dias 3, 5, 10, 12, 16, 18, 22, 24, 26, 30 e 32. A IOP foi avaliada com um pneumatonómetro clássico Medtronic Solan, Modelo 30. Cloridrato de proparacaina a 0,5% (1 gota) foi entregue a cada olho antes da medição da IOP. A IOP foi medida na Segunda-feira, Quarta-feira e Sexta-feira de cada semana. Estabeleceu-se uma curva diurna de dois pontos: a IOP foi registada às 8 a.m. e às 12 p.m. no Dia 3, e às 8 a.m. e às 2 p.m. nos dias seguintes, Com um intervalo de ± 1 hora para cada um destes tempos. O tempo das medições foi registado.

Observações Oftálmicas

Foram realizados exames oftálmicos (lâmpada de fenda) antes da primeira dosagem nos Dias 5, 12, 22, 26 e 33. As observações oculares foram pontuadas de acordo com o sistema de McDonald Shadduck e registadas utilizando uma folha de recolha de dados normalizada.

Conclusão do Estudo

Depois de completadas as observações oftálmicas finais (Dia 33), os animais restantes foram devolvidos ao biotério.

Análise Estatística A estatística descritiva foi preparada para os dados de IOP de cada grupo de tratamento (olhos esquerdo e direito 130 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ separadamente) em cada intervalo de medição. A estatística incluía o número de observações ("N"), a média, o desvio padrão ("STD"), e o erro padrão ("SEM"). As análises estatísticas foram conduzidas com os resultados de IOP utilizando sistemas de análise estatística (SAS Institute, Inc., Cary, NC, V8.0). Os parâmetros foram avaliados utilizando análise de variância/Procedimento GLM seguida do teste de intervalos normalizados de Tukey (Tukey, 1985) para comparações post hoc de médias de grupos. 0 nível de significância dói estabelecido para uma probabilidade de p < 0,05 para todos os procedimentos estatísticos. As médias de grupo da IOP foram comparadas em cada intervalo, com os olhos esquerdo e direito comparados separadamente.

Os dados de IOP para os seguintes seis animais foram excluídos da estatística de grupos: Grupo A, N.os 3081, 3037, 3068 e 3011; Grupo C, N.° 3034; e Grupo E, N.° 3084. Os animais excluídos do Grupo A não apresentavam resposta de IOP à dosagem de dexametasona, e os animais excluídos do Grupo C e do Grupo E tinham dados de IOP afastados.

Declaração Quanto ao Bem-estar dos Animais

Este estudo foi realizado para desenvolver um modelo hipertensor de pressão intraocular em coelhos New Zealand White. Foram exploradas alternativas para a realização deste estudo; contudo, para desenvolver corretamente o modelo, foi necessário um sistema de teste de corpo completo. Este estudo cumpre todas as políticas internas de bem-estar animal e foi aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Committee.

RESULTADOS

Mortalidade

Os dados de mortalidade estão apresentados na Tabela T3-2. Dez coelhos morreram ou foram eutanizados entre o Dia 11 e o 33, como se segue: Seis de dez coelhos que receberam doses de dexametasona, um de dez coelhos que receberam doses de 10 mg/g de BOL-303242-X (0,5 mg/dose), dois de dez coelhos que receberam doses de BOL-303242-X a 5 mg/g (0,25 mg/dose), e um de dez coelhos que receberam doses de 1 mg/g de BOL-303242-X (0,05 mg/dose). Notou-se que sete coelhos tinham diarreia, 131 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ frequentemente descrita como grave e hemorrágica, antes da morte ou da eutanásia. Não se notaram sinais de saúde fraca em dois coelhos que foram encontrados mortos. Informação adicional sobre a mortalidade observada está apresentada na tabela que se segue.

Grupo Coelho N. ° Tratamento (4 x Dia) Dia da Morte(1) Notas Registadas A 3011 0,1% Dexametasona (0,05 mg/dose) 23 Eutanizado devido a diarreia hemorrágica profusa grave. Notou-se estar malnutrido e anoréxico. A 3016 0,1% Dexametasona (0,05 mg/dose) 27 Encontrado morto. Não estava presente rigor mortis. A 3037 0,1% Dexametasona (0, 05 mg/dose) 25 Eutanizado devido a diarreia hemorrágica grave. Notou-se estar desidratado, letárgico e caquético. A 3038 0,1% Dexametasona (0,05 mg/dose) 13 Eutanizado devido a diarreia hemorrágica grave. A 3068 0,1% Dexametasona (0,05 mg/dose) 25 Eutanizado devido a diarreia hemorrágica grave. Notou-se estar desidratado, letárgico e caquético. A 3086 0,1% Dexametasona (0,05 mg/dose) 27 Eutanizado. Muito doente/saúde fraca; olho esquerdo (não tratado) saliente. B 3008 BOL-303242-X a 10 mg/g (0,5 mg/dose) 11 Encontrado morto. Notou-se no Dia 9 ter diarreia significativa e uma descarga amarelada no olho que recebeu a dose. C 3028 BOL-303242-X a 5 mg/g (0,25 mg/dose) 17 Eutanizado devido a diarreia grave. C 3074 BOL-303242-X a 5 mg/g (0,25 mg/dose) 33 Eutanizado antes do exame ocular final devido a uma infeção respiratória. Notou-se diarreia no Dia 26. D 3010 BOL-303242-X a 1 mg/g (0,05 mg/dose) 29 Encontrado morto. (1) Dia em que foi eutanizado ou encontrado morto.

Os restantes coelhos sobreviveram até o estudo estar completo (Dia 33). Notou-se que um coelho sobrevivente que recebeu a dose de 10 mg/g de BOL-303242-X (0,5 mg/dose) tinha diarreia no Dia 18 (Grupo B, N.° 3048).

Observações Oftálmicas

As observações oftálmicas com lâmpada de fenda estão apresentadas na Tabela T3-3. Está apresentada na Tabela T3-4 a chave para a pontuação da observação oftálmica. Os olhos pareciam normais na maioria das observações. Foi esporadicamente observada congestão conjuntival moderada (pontuação = 1), maioritariamente em olhos direitos tratados, sem associação consistente com artigo de teste ou de controlo. 132 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

As únicas outras verificações foram uma pequena área de pigmentação corneana no olho esquerdo não tratado (Grupo A, N.° 3086), uma cicatriz corneana pontual localizada num olho direito que recebeu a dose de 10 mg/g de BOL-303242-X (Grupo B, N.° 3083), e uma hemorragia subconjuntival num olho direito que recebeu a dose de 1 mg/g de BOL-303242-X (Grupo D, N.° 3043). As lesões corneanas observadas podem estar relacionadas com o procedimento de pneumotonometria.

Medições de Pressão Intraocular

As estatísticas descritivas para os dados de IOP estão apresentadas na Tabela T3-5 (olhos esquerdos, a.m.), na Tabela T3-6 (olhos direitos, p.m.), na Tabela T3-7 (olhos esquerdos, p.m.) e nas Tabelas T3-8 (olhos direitos, p.m.). A IOP média variou em todo o estudo para todos os grupos; as variações forma similares para os olhos esquerdo e direito em cada grupo. Para todos os grupos (incluindo o grupo da dose BSS) , a IOP média atingiu um máximo entre o Dia 5 e o Dia 10 para ambos os olhos, esquerdo e direito, leituras a.m. e p.m.. As alterações diurnas na IOP desde a.m. até p.m. não foram evidentes durante o estudo, possivelmente devido à alimentação diária de coelhos antes das medições p.m..

Para o grupo da dexametasona (Grupo A) , a IOP média de ambos os olhos, esquerdo e direito, aumentou acentuadamente após o início do tratamento. Este aumento não foi observado nas IOP médias dos grupos de BOL-303242-X (Grupos B-D) em nenhum ponto do estudo. Em vários dias, a IOP média em um ou em ambos os olhos do grupo da dexametasona (Grupo A) foi significativamente superior (p < 0,05) à IOP média nos olhos correspondentes de outros grupos. Esta diferença foi mais comum no período a.m. do que p.m., e ocorreu em mais pontos de tempo para os olhos esquerdos não tratados do que nos olhos direitos tratados. A IOP média dos olhos direitos que receberam dose de BSSc (Grupo E) foi geralmente inferior à IOP média dos olhos direitos que receberam doses de BOL-303242-X (Grupos B-D) no período a.m. mas não no p.m. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas (p < 0,05) na IOP média entre o grupo de BSS e os grupos de BOL-3 03 2 42-X. 133 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

CONCLUSÕES Ο objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de BOL-303242-X tópico sobre a pressão intraocular (IOP) em coelhos New Zealand White quando administrado nos olhos direitos quatro vezes por dia durante 33 dias. Em conclusão, a instilação tópica unilateral de suspensão de BOL-303242-X (0,05, 0,25 ou 0,5 mg/dose), suspensão de dexametasona (0,05 mg/dose), ou solução salina equilibrada em olhos de coelhos quatro vezes por dia até 31 dias estava associada a congestão conjuntival moderada esporádica. A dosagem com dexametasona até 31 dias estava associada a uma superior taxa de mortalidade (6 mortes por 10 coelhos) do que a dosagem com BOL-303242-X até 31 dias (por nível de dose, 1-2 mortes por 10 coelhos). A dosagem diária com as suspensões de BOL-303242-X não aumenta a IOP quando comparada com a dosagem diária com dexametasona.

Tabela T3-1 Grupos de tratamento

Grupo N. ° Tratamento (4 x Dia) Localização da Dose (Olho direito) Volume da Dose Nível de Dose de Fármaco Conclusão Programada do Estudo'1’ A 10 0,1% de Dexametasona (Maxidex®) Tópica 50 pL 0,05 mg/dose Dia 33 B 10 10 mg/g de BOL-303242-X Tópica 50 pL 0,5 mg/dose Dia 33 C 10 5 mg/g de BOL-303242-X Tópica 50 pL 0,25 mg/dose Dia 33 D 10 1 mg/g de BOL-303242-X Tópica 50 pL 0,05 mg/dose Dia 33 E 10 Solução Salina Equilibrada Tópica 50 pL N/A Dia 33 N/A = Não Aplicável. (1) A dosagem foi realizada diariamente até Dia 31. Os exames oftálmicos finais foram realizados no Dia 33. 134 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ3-2

Mortalidade

Grupo N. ° Tratamento (4 x Dia) Localização da Dose (Olho direito) Volume da Dose Nível de Dose de Fármaco Conclusão Programada do Estudo d) Mortalidade (2) A 10 0,1% de Dexametasona (Maxidex®) Tópica 50 pL 0,05 mg/dose Dia 33 6/10 (3) B 10 10 mg/g de BOL-303242-X Tópica 50 pL 0, 5 mg/dose Dia 33 1/10(4) C 10 5 mg/g de BOL-303242-X Tópica 50 pL 0,25 mg/dose Dia 33 2/10 (5) D 10 1 mg/g de BOL-303242-X Tópica 50 pL 0,05 mg/dose Dia 33 1/101 E 10 Solução Salina Equilibrada Tópica 50 pL N/A Dia 33 0/10 Ν/Α = Não Aplicável. (1) A dosagem foi realizada diariamente ao longo do Dia 31. Os exames oftálmicos finais foram realizados no Dia 33. (2) A mortalidade é expressa como o número de animais encontrados mortos ou eutanizados antes da conclusão do estudo / número de animais no grupo. (3) Um coelho do Grupo A foi encontrado morto no Dia 27. Cinco coelhos do Grupo A foram eutanizados entre os Dias 13 e 27 devido a diarreia grave. (4) Um coelho do Grupo B foi encontrado morto no Dia 11; observou-se que tinha diarreia no Dia 10. (5) Um coelho do Grupo C foi eutanizado no Dia 17 devido a diarreia grave. O outro foi eutanizado no Dia 33 antes dos exames oftálmicos finais devido a uma infeção respiratória. 1

Um coelho do Grupo D foi encontrado morto no Dia 29. 135 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ3-3

Observações Oftálmicas (Lâmpada de fenda)

Grupo Animal N. ° Tratamento (4 x por dia) Olho Dia Observação Oftálmica11’ Pon tuação A 3016 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26 AN N/A Dexametasona a 0,1% Direito 5 Congestão Conjuntival 1 12, 22, 26 AN N/A A 3081 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Dexametasona a 0,1% Direito 22 Congestão Conjuntival I 5, 12, 26, 33 AN N/A A 3086 Não tratado Esquerdo 26 Córnea 1 (2) 5, 12, 22 NA N/A Dexametasona a 0,1% Direito 5, 12, 22, 26 NA N/A A 3037 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22 NA N/A Dexametasona a 0,1% Direito 5, 12, 22 AN N/A A 3006 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Dexametasona a 0,1% Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A A 3068 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22 AN N/A Dexametasona a 0,1% Direito 5, 12, 22 AN N/A A 3033 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Dexametasona a 0,1% Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A A 3029 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Dexametasona a 0,1% Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A A 3011 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22 AN N/A 0.1 % Dexametasona Direito 5, 12, 22 AN N/A A 3038 Não tratado Esquerdo 5, 12 AN N/A Dexametasona a 0,1% Direito 5, 12 AN N/A AN = Aparência normal. N/A = Não Aplicável. Veja-se na Tabela T-3-4 a chave das pontuações da observação oftálmica. (1) As observações foram feitas antes da primeira dose do dia. (2) Area pequena de pigmentação no centro da córnea. 136 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-2-3 (Continuação)

Observações Oftálmicas (Lâmpada de fenda)

Grupo Animal N. s Tratamento Tópico Olho Dia Observação Oftálmica<:L> Pon tuação B 3083 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 5 Córnea 1 (2) 5 Área da superfície de envolvimento da córnea 1 12,22,26,33 AN N/A B 3008 Não tratado Esquerdo 5 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 5 AN N/A B 3017 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 5, 12 Congestão Conjuntival 1 22, 26, 33 AN N/A B 3048 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A B 3003 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 12 Congestão Conjuntival 1 5, 22, 26, 33 AN N/A B 3042 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 26 Congestão Conjuntival I 5, 12, 22, 33 AN N/A B 3023 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A B 3004 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A B 3049 Não tratado Esquerdo 5, 12,22,26,33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A B 3026 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 10 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A AN = Aparência normal. N/A = Não Aplicável . Veja-se na Tabela T-3-4 a chave das pontuações da observação oftálmica. (1) As observações foram feitas antes da primeira dose do dia. (2) Cicatriz corneana pontual localizada. 137 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-2-3 (Continuação)

Observações Oftálmicas (Lâmpada de fenda)

Grupo Animal N. 2 Tratamento Tópico Olho Dia Observação Oftálmica(1) Pon tuação C 3028 Não tratado Esquerdo 5, 12 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 5, 12 AN N/A C 3064 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 5 Congestão Conjuntival 1 12, 22, 26, 33 AN N/A c 3031 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 22 Congestão Conjuntival 1 5, 12, 26, 33 AN N/A c 3032 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A c 3041 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A c 3034 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A c 3035 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 22, 26 Congestão Conjuntival 1 5, 12, 33 AN N/A c 3046 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A c 3058 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A c 3074 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26 AN N/A BOL-303242-X a 5 mg/g Direito 26 Congestão Conjuntival 1 5, 12, 22 AN N/A AN = Aparência normal. N/A = Não Aplicável . Veja-se na Tabela T-3-4 a chave das pontuações da observação oftálmica. (1) As observações foram feitas antes da primeira dose do dia. Tabela T-2-3 (Continuação) Observações Oftálmicas (Lâmpada de fenda) Grupo Animal Tratamento Tópico Olho Dia Observação Pon— N. 2 Oftálmica tuação D 3010 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26 AN N/A 138 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-2-3 (Continuação)

Observações Oftálmicas (Lâmpada de fenda)

Grupo Animal Tratamento Tópico Olho Dia Observação Pon- N. s Oftálmica<:L> tuação D 3039 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A D 3043 Não tratado Esquerdo 5, 12,22, 26,33 an(2) N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A D 3044 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A D 3027 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A D 3072 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A D 3040 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 22 Congestão Gonjuntival 1 5, 12, 26, 33 AN N/A D 3020 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A D 3063 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A D 3077 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A BOL-303242-X a 1 mg/g Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A AN = Aparência normal. N/A = Não Aplicável . Veja-se na Tabela T-3-4 a chave das pontuações da observação oftálmica. (1) As observações foram feitas antes da primeira dose do dia. (2) Dia 12: Observou-se hemorragia subconjuntival. 139 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-2-3 (Continuação)

Observações Oftálmicas (Lâmpada de Fenda)

Grupo Animal N. ° Tratamento Tópico Olho Dia Observação Oftálmica1 Pon tuação E 3002 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A E 3084 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A E 3057 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 12, 22, 26 Congestão Conjuntival 1 5, 33 AN N/A E 3087 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A E 3018 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 26 Congestão Conjuntival 1 5, 12, 22, 33 AN N/A E 3090 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A E 3047 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A E 3070 Não tratado Esquerdo 26 Congestão Conjuntival 1 5, 12, 22, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A E 3019 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A E 3007 Não tratado Esquerdo 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A Solução Salina Equilibrada Direito 5, 12, 22, 26, 33 AN N/A AN = Aparência normal. N/A = Não Aplicável. Veja-se na Tabela T-3-4 a chave das pontuações da observação oftálmica. 1

As observações foram feitas antes da primeira dose do dia. 140 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-3-4

Chave do Sistema de Pontuação da Observação Oftálmica

CONGESTÃO CONJUNTIVAL 1 = Cor avermelhada, corada, predominantemente confinada à conjuntiva palpebral com alguma injeção perilimbal mas principalmente confinada às partes inferior e superior do olho desde as posições das 4:00 às 7:00 e das 11:00 às 1:00.

CÓRNEA 1 = Alguma perda de transparência. Apenas o epitélio e/ou a metade anterior do estorna estão envolvidos. As estruturas subjacentes são claramente visíveis embora possa ser prontamente evidente alguma nebulosidade.

ÁREA da SUPERFÍCIE DO ENVOLVIMENTO DA CÓRNEA 1 = 1-25% de área de nebulosidade estromal. 141 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-3-5

Estatística Descritiva para Pressão Intraocular em Olhos Esquerdos Não Tratados (A.M. Readings)

Dia Pressão intraocular (mmHg) Esta tística Dexametasona a 0, 1% (Grupo A) BOL-303242-X a 10 mg/g (Grupo B) BOL-303242-X a 5 mg/g (Grupo C) BOL-303242-X a 1 mg/g (Grupo D) Solução Salina Equilibrada (Grupo E) Pré- MÉDIA 24,4 23, 8 24, 2 23,9 23,4 Estudo SEM 0, 7 0,6 0, 4 0, 4 0, 5 (5/9/07) STD 2,1 1, 8 1,2 1, 3 1, 5 N 10 10 10 10 10 3 MÉDIA 24,3 23, 3 23, 8 23,5 22, 7 SEM 0,5 0,4 0, 4 0, 6 0, 4 STD 1,2 1,2 1, 1 1, 8 1, 3 N 6 10 9 10 9 5 MÉDIA 24,3 23, 4 24, 4 24, 4 24, 1 SEM 0, 8 0,6 0,6 0, 5 0, 4 STD 2,0 1, 9 1, 7 1, 5 1, 3 N 6 10 9 10 9 10 MÉDIA 26, 9 24, 0 24, 6 24, 5 25, 4 SEM 0,5 0, 8 0,6 0, 4 0, 7 STD 1,2 2,4 1, 9 1, 2 2, 1 N 6 10 9 10 9 12 MÉDIA 26, 2 23, 8 23, 8 22,2 23, 7 SEM 0,6 0, 7 0, 7 0, 7 0, 7 STD 1,5 2,0 2,2 2, 3 2, 0 N 6 9 9 10 9 16 MÉDIA 25,0 22, 9 23, 4 21,6 20,3 SEM 1,0 0, 7 0,6 1, 1 0, 6 STD 2,2 2,1 1, 7 3, 4 1, 9 N 5 9 9 10 9 NOTA: Diferenças entre médias com o mesmo expoente na mesma linha são estatisticamente significativas (p < 0,05). 142 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-3-5 (Continuação)

Estatística Descritiva para Pressão Intraocular em Olhos Esquerdos Não Tratados (A.M. Readings)

Dia Pressão intraocular (mmHg) Esta- Dexametasona tística a 0,1% (Grupo A) BOL-303242-X a 10 mg/g (Grupo B) BOL-303242-X a 5 mg/g (Grupo C) BOL-303242-X a 1 mg/g (Grupo D) Solução Salina Equilibrada (Grupo E) 18 MÉDIA 24, 2 21, 2 21, 9 23,3 22,3 SEM 0,4 0,5 0,6 0, 4 0, 6 STD 1, 0 1,6 1, 7 1, 4 1, 9 N 5 9 8 10 9 22 MÉDIA 25,0 21, 8 21, 6 22,4 22,0 SEM 0,5 0,6 1, 1 0, 3 0, 5 STD 1,2 1, 8 3, 0 1, 0 1, 6 N 5 9 8 10 9 24 MÉDIA 23, 6 20, 2 22, 1 22,4 20,8 SEM 0, 9 0,6 0,6 0, 8 0, 7 STD 2,1 1,8 1, 7 2, 5 2, 1 N 5 9 8 10 9 26 MÉDIA 23, 7 21, 7 21, 7 22,9 20,5 SEM 1, 0 0, 7 1, 1 0, 6 0, 6 STD 2,2 2,0 3, 0 2, 0 1, 7 N 5 9 8 10 9 30 MÉDIA 24,0 22, 7 22, 6 23,4 22, 7 SEM 1, 0 0,6 1,2 0, 8 0, 5 STD 1, 7 1, 7 3, 4 2, 4 1, 5 N 3 9 8 9 9 32 MÉDIA 25, 5 22, 9 23, 1 24, 1 22,3 SEM 0, 8 0,5 0, 7 0, 6 0, 5 STD 1,3 1,6 2, 1 1, 8 1, 5 N 3 9 8 9 9 NOTA: Diferenças entre médias com o i mesmo expoente na mesma linha são estatisticamente significativas (p < 0,05) . 143 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-3-6

Estatística Descritiva para Pressão Intraocular em Olhos Direitos Tratados (A.M. Readings)

Pressão intraocular (mmHg) Dia Esta- Dexametasona BOL-303242-X BOL-303242-X BOL-303242-X Solução tística a 0,1% a 10 mg/g a 5 mg/g a 1 mg/g Salina (Grupo A) (Grupo B) (Grupo C) (Grupo D) Equilibrada (Grupo E) Pré- MÉDIA 24,1 24, 0 24, 8 24,4 24,1 Estudo SEM 0,7 0,5 0,5 0,6 0,5 (5/9/07) STD 2,2 1,7 1,6 1,9 1,6 N 10 10 10 10 10 3 MÉDIA 24,3 22,7 23,7 23,0 22,1 SEM 0,8 0,5 0,4 0,6 0,4 STD 2,0 1,5 1,3 2,0 1,3 N 6 10 9 10 9 5 MÉDIA 24,7 23,8 24,7 24,7 24, 0 SEM 0,8 0,7 0,7 0,5 0,5 STD 1,9 2,3 2,1 1,5 1,5 N 6 10 9 10 9 10 MÉDIA 26,9 24,5 25,2 24, 8 25,3 SEM 0,3 0,6 0,6 0,5 0,6 STD 0,7 2,0 1, 7 1,4 1,8 N 6 10 9 10 9 12 MÉDIA 26,7 23,9 25, 0 23,4 23,2 SEM 0,8 1,1 0, 8 0,8 0,5 STD 1,9 3,4 2,3 2,6 1,6 N 6 9 9 10 9 16 MÉDIA 25, 8 23,4 24,3 22, 1 2 0, 7b SEM 1,4 0,7 0,6 1,0 0,9 STD 3,2 2,1 1, 7 3,0 2,8 N 5 9 9 10 9 NOTA: Diferenças entre médias com o mesmo expoente na mesma linha são estatisticamente significativas (p < 0,05). 144 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-2-6 (Continuação)

Estatística Descritiva para Pressão Intraocular em Olhos Direitos Tratados (A.M. Readings)

Pressão intraocular (mmHg) Dia Esta tística Dexametasona a 0,1% (Grupo A) BOL-303242-X a 10 mg/g (Grupo B) BOL-303242-X a 5 mg/g (Grupo C) BOL-303242-X a 1 mg/g (Grupo D) Solução Salina Equilibrada (Grupo E) 18 MÉDIA 24,1 22,3 23,9 23,7 21,9 SEM 0,7 0,8 0,7 0,5 0,8 STD 1,6 2,3 1,9 1,7 2,4 N 5 9 8 10 9 22 MÉDIA 25, 4 22,4 22,4 23,2 21, 4 SEM 0,4 0,6 0,7 0,4 0,6 STD 0,8 1,9 1,9 1,4 1,8 N 5 9 8 10 9 24 MÉDIA 24,3 21,2 23,8 22, 1 21,1 SEM 0,8 0,7 0,6 0,7 0,9 STD 1,8 2,2 1, 7 2,2 2,6 N 5 9 8 10 9 26 MÉDIA 23,1 21,8 22,1 23,1 20,4 SEM 0,9 1,0 1,3 0,8 0,5 STD 1,9 3,0 3,7 2,4 1,4 N 5 9 8 10 9 30 MÉDIA 23,5 22, 7 22,9 24,2 22, 1 SEM 1,0 0,6 1,3 0,8 0,5 STD 1,8 1,8 3,5 2,4 1,4 N 3 9 8 9 9 32 MÉDIA 25,5 23,9 23,4 24,9 23,1 SEM 0,6 0,4 0,9 0,6 0,5 STD 1,0 1,2 2,5 1,9 1,4 N 3 9 8 9 9 NOTA: Diferenças entre médias com o mesmo expoente na mesma linha são estatisticamente significativas (p < 0,05). 145 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ-3-7

Estatística Descritiva para Pressão Intraocular em Olhos Esquerdos Não

Tratados (P.M. Readings)

Pressão intraocular (mmHg) Dia Esta- Dexametasona BOL-303242-X BOL-303242-X BOL-303242-X Solução Salina tística a 0,1% a 10 mg/g a 5 mg/g a 1 mg/g Equilibrada (Grupo A) (Grupo B) (Grupo C) (Grupo D) (Grupo E) Pré- MÉDIA 24,2 23,9 24, 4 24,2 24,2 Estudo SEM 0,5 0,4 0,3 0,5 0,4 (5/9/07) STD 1,5 1, 1 1,1 1,7 1,3 N 10 10 10 10 10 3 MÉDIA 24,3 23,3 23,9 25, 0 23,5 SEM 0,7 0,4 0,5 0,4 0,4 STD 1,7 1,2 1,4 1,3 1,2 N 6 10 9 10 9 5 MÉDIA 25,6 25,2 24, 8 24,7 25, 1 SEM 0,6 0,6 0,7 0,4 0,4 STD 1,4 2, 0 2,0 1,3 1,2 N 6 10 9 10 9 10 MÉDIA 26,6 23,5 24,6 24,9 24,9 SEM 0,6 1,5 0,4 0,5 0,4 STD 1,4 4, 9 1,1 1,6 1,3 N 6 10 9 10 9 12 MÉDIA 22,8 24,1 23,3 23,7 24,4 SEM 0,9 0,9 0,5 0,4 0,7 STD 2,2 2, 8 1,5 1,4 2,0 N 6 9 9 10 9 16 MÉDIA 22,6 21,4 20,4 21,9 21,3 SEM 0,6 0,4 0,6 0,4 0,5 STD 1,4 1,2 1,8 1,3 1,5 N 5 9 9 10 9 146 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela 7 (Continuação)

Estatística Descritiva para Pressão Intraocular em Olhos Esquerdos Não

Tratados (P.M. Readings)

Pressão intraocular (mmHg) Dia Esta tística Dexametasona a 0,1% (Grupo A) BOL-303242-X a 10 mg/g (Grupo B) BOL-303242-X a 5 mg/g (Grupo C) BOL-303242-X a 1 mg/g (Grupo D) Solução Salina Equilibrada (Grupo E) 18 MÉDIA 23,6 22,1 21,9 22,7 22,0 SEM 0,7 0,6 0,8 0,4 0,5 STD 1,6 1,9 2,2 1,3 1,5 N 5 9 8 10 9 22 MÉDIA 23,6 22,6 22, 1 22, 1 21,1 SEM 0,4 0,5 0,8 0,7 0,8 STD 1,0 1,5 2,2 2,1 2,4 N 5 9 8 10 9 24 MÉDIA 25,3 22,8 22,2 22,9 22, 1 SEM 0,7 0, 8 0,8 0,5 0,4 STD 1,5 2,3 2,4 1,6 1,2 N 5 9 8 10 9 26 MÉDIA 21,9 21,4 22,3 22, 1 20,9 SEM 1,2 0,9 1,1 1,0 0,7 STD 2,7 2,6 3,2 3,2 2,0 N 5 9 8 10 9 30 MÉDIA 23,3 21,7 20,9 21,3 22,9 SEM 1,1 0, 8 1,1 0,4 0,7 STD 1,9 2,4 3,0 1,1 2,0 N 3 9 8 9 9 32 MÉDIA 25,2 22,6 21,5 21,9 22,2 SEM 0,3 1,2 1,3 0,3 0,6 STD 0,6 3,5 3,5 1,0 1,7 N 3 9 8 9 9 NOTA: Diferenças entre médias com o mesmo expoente na mesma linha são estatisticamente significativas (p < 0,05). 147 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ3-8

Estatística Descritiva para Pressão Intraocular em Olhos Direitos Tratados (P.M. Readings)

Pressão intraocular (mmHg) Dia Esta tística Dexametasona a 0,1% (Grupo A) BOL-303242-X BOL-303242-X BOL-303242-X a 10 mg/g a 5 mg/g a 1 mg/g (Grupo B) (Grupo C) (Grupo D) Solução Salina Equilibrada (Grupo E) Pré- MÉDIA 23,4 24, 0 24, 5 24,2 24,2 Estudo SEM 0,6 0,4 0,3 0,5 0,5 (5/9/07) STD 1,8 1,2 0,9 1,7 1,6 N 10 10 10 10 10 3 MÉDIA 24,1 23,1 23,6 24,7 23,2 SEM 0,6 0,3 0,5 0,4 0,6 STD 1,4 0,8 1,6 1,2 1,7 N 6 10 9 10 9 5 MÉDIA 26,3 25, 7 24, 8 25,5 25,6 SEM 0,5 0,5 0,6 0,5 0,6 STD 1,2 1,7 1,9 1,6 1,8 N 6 10 9 10 9 10 MÉDIA 26,8 24,3 25, 6 25,3 24,9 SEM 0,4 1,5 0,5 0,6 0,6 STD 1,0 4,6 1,6 2,0 1,7 N 6 10 9 10 9 12 MÉDIA 23,4 23,8 23, 4 24,0 25,3 SEM 0,5 0,8 0,6 0,5 0,5 STD 1,3 2,5 1,7 1,5 1,4 N 6 9 9 10 9 16 MÉDIA 21,5 21,6 21,4 22,0 21,3 SEM 0,9 0,6 0,7 0,5 0,4 STD 2,1 1,9 2,1 1,6 1,1 N 5 9 9 10 9 148 ΕΡ 2 056 799/ΡΤ

Tabela Τ3-8 (Continuação)

Estatística Descritiva para Pressão Intraocular em Olhos Direitos Tratados (P.M. Readings)

Pressão intraocular (mmHg) Dia Esta tística Dexametasona a 0,1% (Grupo A) BOL-303242-X BOL-303242-X BOL-303242-X a 10 mg/g a 5 mg/g a 1 mg/g (Grupo B) (Grupo C) (Grupo D) Solução Salina Equilibrada (Grupo E) 18 MÉDIA 23,6 22,5 21,6 23,1 21,9 SEM 0,8 0,9 0,9 0,3 0,5 STD 1,8 2,6 2,6 0,9 1,5 N 5 9 8 10 9 22 MÉDIA 23,1 23,1 22, 8 22,5 21,2 SEM 1,4 0,5 1,1 0,4 0,8 STD 3,2 1,6 3,0 1,4 2,3 N 5 9 8 10 9 24 MÉDIA 25, 4 22,8 23, 4 23,6 22,8 SEM 0,3 0,8 0,9 0,6 0,6 STD 0,7 2,5 2,5 2,0 1,8 N 5 9 8 10 9 26 MÉDIA 21,2 20,9 22,2 22,6 20,8 SEM 1,1 0,9 1,3 0,7 0,5 STD 2,6 2,6 3,8 2,1 1,5 N 5 9 8 10 9 30 MÉDIA 22,3 22, 4 22, 4 21,8 23,5 SEM 1,1 1,1 1,0 0,3 0,5 STD 1,9 3,3 2,7 1,0 1,5 N 3 9 8 9 9 32 MÉDIA 24,2 23,3 22, 7 22,9 22,5 SEM 1,4 1,1 1,2 0,5 0,6 STD 2,4 3,4 3,4 1,5 1,8 N 3 9 8 9 9

Lisboa, 2013-10-29

Claims (25)

1. ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo um agonista do recetor de glucocorticoides dissociados ("DIGRA"), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão um sujeito, em que o DIGRA tem a Fórmula I

   E O ΈΓ Q em que A é um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q é um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo alquilo (Ci-Cio) ; R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo (Ci-C5) substituídos ou não substituídos; B é um grupo alquileno (C1-C3) ; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi, R3 é um grupo trifluorometilo, e em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica.
2. 2. Composição para utilização como na reivindicação 1, em que o referido glaucoma é selecionado do grupo que consiste em glaucoma primário de ângulo aberto, glaucoma primário de ângulo fechado, glaucoma secundário de ângulo aberto, glaucoma secundário de ângulo fechado, glaucoma pigmentar, glaucoma neovascular, glaucoma pseudofáquico, glaucoma maligno, glaucoma uveítico, glaucoma devido a sinéquia anterior periférica, e suas combinações.
3. 3. Composição para utilização como na reivindicação 1 ou 2, em que a composição causa um nível menor de pelo menos um efeito secundário adverso num sujeito do que outra composição compreendendo pelo menos um glucocorticoide, em que ambas as referidas composições são utilizadas para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição inflamatória.
4. 4. Composição para utilização como na reivindicação 3, em que o referido nível do referido pelo menos um efeito secundário adverso é determinado por ensaios in vitro. ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 2/6
5. 5. Composição para utilização como na reivindicação 3, em que o referido nivel do referido pelo menos um efeito secundário adverso é determinado in vivo.
6. 6. Composição para utilização como na reivindicação 3, em que o referido pelo mneos um glucocorticoide é selecionado do grupo que consiste em dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triancinolona, acetonido de triancinolona, fluorometolona, etabonato de loteprednol, seus sais fisiologicamente aceitáveis, suas combinações e suas misturas.
7. 7. Composição para utilização como na reivindicação 3, em que o referido pelo menos um efeito secundário adverso é selecionado do grupo que consiste em glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia.
8. 8. Composição para utilização como na reivindicação 3, em que o nivel do referido pelo menos um efeito secundário adverso é determinado num momento selecionado do grupo que consiste em cerca de 14 dias, cerca de 30 dias, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, e cerca de 6 meses, depois da composição ser primeiro administrada, e estar presente, num sujeito.
9. 9. Composição para utilização como na reivindicação 1 ou 2, em que o DIGRA tem a Fórmula I

   E I /D. (I) vr q em que A é um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de flúor; Q é um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo metilo; R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo(Ci-C5) não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno (Ci-C3) ; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi; R3 é um grupo trifluorometilo. ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 3/6
10. 10. Composição compreendendo um agonista do recetor de glicocorticoides dissociados ("DIGRA"), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, para utilização para o tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão num sujeito, em que o DIGRA tem a Fórmula II R4

    (II) ou a Fórmula III

    R4

    (III) em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, grupos alcoxi (Ci-Cio) , grupos alquilo (Ci-Ci0) lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquilo(Ci-Cio) lineares ou ramificados substituídos, grupos alquilo(C3-C10) cíclicos não substituídos e grupos alquilo(C3-Ci0) cíclicos substituídos, em que o referido glaucoma resulta de inflamação crónica.
11. 11. Composição para utilização como na reivindicação 1 ou 2, em que o DIGRA tem a Fórmula IV
12. 12. Composição para utilização como na reivindicação 11, compreendendo ainda um agente anti-inflamatório adicional selecionado do grupo que consiste em fármacos anti-inf lamatórios não esteroides ("ΑΙΝΕ"), ligandos do recetor ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 4/6 ativado pelo proliferador de peroxissoma ("PPAR"), fármacos anti-histamínicos, antagonistas de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de óxido nitrico-sintase, suas combinações, e suas misturas.
13. 13. Composição para utilização como na reivindicação 1 ou 2, compreendendo ainda um agente anti-inflamatório adicional selecionado do grupo que consiste em ΑΙΝΕ, ligandos de PPAR, fármacos anti-histamínicos, antagonistas de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de óxido nitrico-sintase, suas combinações e suas misturas.
14. 14. Composição para utilização como na reivindicação 6, compreendendo ainda um agente anti-inflamatório adicional selecionado do grupo que consiste em ΑΙΝΕ, ligandos de PPAR, fármacos anti-histamínicos, antagonistas de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de óxido nitrico-sintase, suas combinações, e suas misturas.
15. 15. Composição para utilização como na reivindicação 14, em que o referido agente anti-inflamatório adicional é selecionado do grupo que consiste em ligandos de PPAR, inibidores de citocinas pró-inflamatórias, e suas combinações.
16. 16. Composição para utilização como na reivindicação 9, compreendendo ainda um agente anti-inflamatório adicional selecionado do grupo que consiste em ΑΙΝΕ, ligandos de PPAR, fármacos anti-histamínicos, antagonistas de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de óxido nitrico-sintase, suas combinações, e suas misturas.
17. 17. Composição para utilização como na reivindicação 10 ou 11, compreendendo ainda um agente anti-inflamatório adicional selecionado do grupo que consiste em ΑΙΝΕ, ligandos de PPAR, fármacos anti-histamínicos, antagonistas de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró-inflamatórias, inibidores de óxido nitrico-sintase, suas combinações, se suas misturas. ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 5/6
18. 18. Composição para utilização como na reivindicação 16, em que o referido agente anti-inflamatório adicional compreende um inibidor de óxido nitrico-sintase.
19. 19. Composição para utilização como na revindicação 17, em que o referido agente anti-inflamatório adicional compreende um inibidor de óxido nitrico-sintase.
20. 20. Utilização de um DIGRA, de um seu sal f armaceut icamente aceitável, ou de um seu éster farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção do glaucoma ou da sua progressão, em que o DIGRA tem a fórmula I

    E em que A é um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q é um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo alquilo (Ci-Cio) ; R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste nos grupos alquilo(Ci-C5) substituídos e não substituídos; B é um grupo alquileno(Ci-C3); D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi, R3 é um grupo trifluorometilo, e em que o referido glaucoma resulta de uma inflamação crónica.
21. 21. Utilização da reivindicação 20, compreendendo ainda a utilização de um agente anti-inflamatório adicional para a preparação.
22. 22. Utilização da reivindicação 21, em que o referido agente anti-inflamatório adicional é selecionado do grupo que consiste em ΑΙΝΕ, ligandos de PPAR, suas combinações, e suas misturas.
23. 23. Utilização da reivindicação 20, em que o referido DIGRA, o seu sal f armaceut icamente aceitável ou o seu éster farmaceuticamente aceitável, é incorporado numa composição de acordo com qualquer das reivindicações 3, 4, 7 e 8. ΕΡ 2 056 799/ΡΤ 6/6
24. 24. Utilização da reivindicação 20, incluindo ainda a utilização, na referida preparação, de um outro agente terapêutico ou profilático para tratar, reduzir ou prevenir um aumento da pressão intraocular, uma perda de células ganglionares da retina, ou ambos.
25. 25. Utilização da reivindicação 24, em que o referido outro agente terapêutico ou profilático é selecionado do grupo que consiste em inibidores de acetilcolinesterase, agonistas colinérgicos muscarinicos, inibidores de anidrase carbónica, análogos de prostaglandina, antagonistas β-adrenérgicos, agonistas α-adrenérgicos, agentes osmóticos, e suas combinações. Lisboa, 2013-10-29