BRPI0714817A2 - composiÇço, mÉtodo para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar um condiÇço ou distérbio da parte posterior dos olhos, uso de um digra, e, mÉtodo para fabricar uma composiÇço - Google Patents

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Gary Phillips
Zhenze Hu
Keith Wayne Ward
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Abstract

COMPOSIÇçO, MÉTODO PARA TRATAR, REDUZIR, MELHORAR OU ALIVIAR UM CONDIÇçO OU DISTéRBIO DA PARTE POSTERIOR DOS OLHOS, USO DE UM DIGRA, E, MÉTODO PARA FABRICAR UMA COMPOSIÇçO. É descrita uma composição para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos que tem uma etiologia na inflamação e compreende um antagonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA"), A composição também pode incluir outros agentes anti-inflamatórios, agentes antiangiogênicos ou combinações dos mesmos. A composição pode ser formulada para aplicação tópica, injeção ou implante. A composição pode ser administrada sozinha ou em combinação com um outro procedimento escolhido para melhorar o resultado do tratamento.

Description

"COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA TRATAR, REDUZIR, MELHORAR OU ALIVIAR UM CONDIÇÃO OU DISTÚRBIO DA PARTE POSTERIOR DOS OLHOS, USO DE UM DIGRA, E, MÉTODO PARA FABRICAR UMA COMPOSIÇÃO" REFERÊNCIA CRUZADA
Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de patente provisório No. 60/836.110 depositado em 7 de agosto de 2006, que está aqui incorporado pela referência. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a composições e métodos para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar doenças oftálmicas do segmento posterior. Em particular, a presente invenção diz respeito a composições que compreendem agonistas do receptor de glicocorticóide dissociados ("DIGRAs") e métodos para o tratamento, redução, melhora ou alívio de doenças oftálmicas do segmento posterior usando tais composições. Além do mais, a presente invenção diz respeito a composições e métodos usando tais DIGRAs para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar doenças oftálmicas do segmento posterior que têm etiologia na inflamação.
Condições oftálmicas podem ser classificadas como doenças da frente dos olhos, tais como edema da córnea, uveíte anterior, pterígio, doenças da córnea ou opacificações com um componente exsudativo ou inflamatório, conjuntivite, exsudação induzida por alergia ou laser ou doenças da parte posterior dos olhos, tais como degeneração macular exsudativa, edema macular, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade ou retinopatia de prematuridade. Doenças da parte posterior dos olhos compreendem o maior número de causa de perda de visão. Existe evidência crescente que muitas doenças da parte posterior dos olhos têm etiologia na inflamação.
Entre as doenças da parte posterior dos olhos, retinopatia diabética é a causa que leva à cegueira em adultos entre as idades de 18 a 72 anos que sofrem de diabetes. No estágio inicial, a vasculatura da retina é crescentemente obstruída pela adesão de células envolvidas na resposta imunológica, tais como leucócitos, nas moléculas, tal como molécula de adesão intercelular-1 ("ICAM-1") ou molécula de adesão celular vascular-1 ("VCAM-1"), que são sobre-expressas na camada endotelial da vasculatura inflamada. A obstrução da vasculatura resulta em isquemia e leva a condição de hipoxia nos tecidos em volta, especialmente a retina. Em resposta a tal condição, novos vasos sangüíneos começam a proliferar incontrolavelmente. Estes novos vasos sangüíneos são tipicamente defeituosos, resultando no acúmulo de fluido na retina e eventualmente na condição que ameaça a visão conhecida como edema macular. (Ver, por exemplo, A.P. Adamis, British J. Oftalmol., Vol. 86, 363 (2002); S. Ishida et al., Invest. Oftalmol. & Visual Sci., Vol. 44, No. 5, 2155 (2003).) Fator de crescimento endotelial vascular ("VEGF"), um fator angiogênico pró-inflamatório induzido por hipoxia, foi observado em níveis elevados na retina diabética durante os estágios tanto não proliferativos quanto proliferativos. VEGF também induz a expressão de ICAM-I e VCAM-I nas células endoteliais. (I. Kim et al., Biol. Chem., Vol. 276, No. 10, 7614 (2001).) Além do mais, investigações experimentais em animais mostraram que expressão de RNAm para citocinas pró-inflamatórias IL-I (interleucina-1) e TNF-α (fator de necrose tumoral-α) é maior na retina no início do curso da diabetes, e além disso, inibição de TNF-α demonstrou efeitos benéficos na prevenção de retinopatia diabética. (J.F. Navarro e C. Mora, Nephrol. Dial. Transplant, Vol. 20, 2601 (2005).) Assim, evidência experimental fortemente sugere um papel central e causai de inflamação crônica na patogênese de retinopatia diabética e edema macular. (A.M. Joussen et al., FASEB J., Vol. 18, 1450 (2004).)
Degeneração macular, uma outra condição degenerativa da parte posterior dos olhos, é a causa mais comum de perda da visão central nas pessoas de 50 anos ou mais, e sua prevalência aumenta com a idade. Degeneração macular relacionada à idade ("AMD") é a forma mais comum da condição. A outra forma, que é algumas vezes denominada "degeneração macular juvenil" ("JMD") é mais comumente causada por uma condição hereditárea. Estima-se que 50 milhões de pessoas em todo o mundo sofram de AMD. Recentemente descobriu-se que mutações em dois genes que codificam proteínas, na então chamada cascata do complemento, é responsável pelo maior risco de desenvolver AMD. Este caminho molecular complexo é a primeira linha do corpo de defesa contra bactérias invasoras mas, se sobreativo, o caminho pode produzir inflamação que lesiona o tecido, que fundamenta as mudanças que destroem a visão que particularmente chocam com a mácula. Proteínas associadas à atividade do sistema imune foram encontradas no drusen ou próximo dele nos olhos com AMD. Com o tempo, o drusen cresce a medida em que eles acumular proteínas inflamatórias e outros materiais e a inflamação persiste, causando dano adicional à retina e eventual perda de visão. (Ver, por exemplo, Science, Vol. 311,1704 (2006))
Outras condições da parte posterior dos olhos incluem "uveíte posterior," que é um termo dado a uma coleção de condições inflamatórias associadas ao segmento posterior dos olhos. Uveíte posterior inclui, mas sem limitações, coroidite (inflamação da coróide), retinite (inflamação da retina), neurite ótica (inflamação do nervo ótico) e vasculite (inflamação dos vasos sangüíneos na parte posterior dos olhos). Complicações oculares de uveíte posterior podem produzir perda de visão profunda e irreversível, quando não reconhecidas ou inadequadamente tratadas. As complicações mais freqüentes incluem glaucoma, deslocamento da retina, neovascularização da retina ou nervo ótico, e edema macular cistóide (a causa mais comum de visão diminuída de uveíte).
Assim, estabeleceu-se que a causa de um grande número de sérias condições da parte posterior dos olhos pode ser traçada para inflamação.
Glicocorticóides (aqui também referido como "corticosteróides") estiveram em investigação para uso como um tratamento terapêutico local para retinopatia diabética. (Ver, por exemplo, M.A. Speicher et al., Expert Opinion on Emerging Drugs, Vol. 8, No. 1, 239 (2003); E.A. Felinski e D.A.
Antonetti, Cure. Eye Research, Vol. 30, No. 11, (49 (2005); e G.M. Comer T.A. Ciulla, Expert Opinion on Emerging Drugs, Vol. 10, No. 2, 441 (2005).) Injeção intravítrea de corticosteróides (especialmente triamcinolona acetonida) foi investigada como um tratamento para edema macular diabético (ver, por exemplo, V. Vasumathy et al., Oftalmic Practice, Vol. 54, No. 2, 133 (2006); P. Massin et al., Oftalmology, Vol. 111, No. 2, 218 (2004)). Injeção periocular de corticosteróides foi investigada como um tratamento para uveíte posterior (ver, por exemplo, W.W. Lai et al., Clin. Experiment Oftalmol., Vol. 32, No. 6, 563 (2004). Um experimento de fase clínica III de injeção periocular de triamcinolona acetonida como terapia adjunta para terapia fotodinâmica ("PDT") para AMD neovascular foi complete por Johns Hopkins University School of Medicine and Oregon Health Science University em 2006 (ver, www.clinicaltrials.govV Entretanto, medicamentos esteroidais podem ter efeitos colaterais que põe em risco a saúde global do paciente.
Sabe-se que certos glicocorticóides têm um maior potencial para elevar a pressão intraocular (IOP") que outros compostos nesta classe. Por exemplo, sabe-se que prednisolona, que é um agente anti-inflamatório ocular muito potente, tem uma tendência de elevar IOP maior que fluorometalona, que tem atividade anti-inflamatória ocular modular. Também sabe-se que o risco de elevações de IOP associados com uso oftálmico tópico de glicocorticóides aumenta com o tempo. Em outras palavras, o uso crônico (isto é, a longo prazo) dos mesmos agentes aumenta o risco de elevações de IOP significativas. Diferente de infecções bacterianas ou inflamação ocular aguda associadas ao trauma físico, que requerem terapia de curto prazo na ordem de poucas semanas, condições na parte posterior dos olhos requerem tratamento por longos períodos de tempo, geralmente vários meses ou mais. Este uso crônico de corticosteróides significativamente aumenta o risco de elevações de IOP. Além do mais, também sabe-se que o uso de corticosteróides aumenta o risco de formação de catarata de uma maneira dependente da dose e duração. Uma vez que a catarata se desenvolve, ela pode progredir a despeito da descontinuação de terapia de corticosteróides.
A administração crônica de glicocorticóides também pode levar a osteoporose induzida por medicamento suprimindo absorção de calico intestinal e inibindo a formação óssea. Outros efeitos colaterais adversos da administração crônica de glicocorticóides incluem hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia (maiores níveis de triglicerídeos) e hipercolesterolemia (maiores níveis de colesterol) em virtude dos efeitos dos mesmos medicamentos nos processos metabólicos do corpo.
Desta forma, existe uma necessidade continua de fornecer compostos e composições farmacêuticas para tratar, reduzir ou melhorar condições da parte posterior dos olhos, cujos compostos e composições causam um nível de pelo menos um efeito colateral adverso inferior que pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior usado para tratar, reduzir ou melhorar a mesma condição. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em geral, a presente invenção fornece compostos e composições farmacêuticas para tratar, reduzir ou melhorar em um indivíduo uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos, cujos compostos e composições causam um nível de pelo menos um efeito colateral adverso menor que pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior usado para tratar, reduzir ou melhorar a mesma condição ou distúrbio. Em um aspecto, uma condição ou distúrbio como esta da parte posterior dos olhos tem uma etiologia na inflamação.
Em um outro aspecto, uma condição ou distúrbio como esta é selecionada do grupo que consiste em retinopatia diabética ("DR"), degeneração macular relacionada à idade ("AMD," incluindo AMD seca ou úmida), edema macular diabético ("DME"), uveíte posterior, e combinações dos mesmos.
Ainda em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um mimético de um glicocorticóide no tratamento, redução ou melhora de uma condição ou distúrbio como esta.
Ainda em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA"), uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda em um outro aspecto, uma composição para tratar,
reduzir, melhorar ou aliviar um condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos que tem uma etiologia na inflamação compreende: (a) um DIGRA, uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um material selecionado do grupo que consiste em (i) agentes anti-inflamatórios a não ser um DIGM, uma pró-droga, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) agentes antiangiogênicos; e (iii) combinações dos mesmos.
Ainda em um outro aspecto, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um formulação tópica oftálmica; formulação injetável; ou formulação, sistema ou dispositivo implantável. Ainda em um aspecto adicional, o dito pelo menos um efeito
colateral adverso é demonstrado in vitro ou in vivo.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos. O método compreende administrar uma composição compreendendo pelo menos um DIGRA, uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, redução, melhora ou alívio.
Ainda em um outro aspecto, o método adicionalmente compreende realizar um procedimento adicional no indivíduo para melhorar o tratamento, redução, melhora ou alívio da condição ou distúrbio.
Outras características e vantagens da presente invenção ficarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Da forma aqui usada, um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA") é um composto que é capaz de se ligar ao receptor de glicocorticóide (que é um polipeptídeo) e, mediante a ligação, é capaz de produzir níveis diferenciados de transrrepressão e transativação da expressão genética. Um composto que se liga a um polipeptídeo é algumas vezes aqui referido como um ligante.
Da forma aqui usada, o termo "alquila" ou "grupo alquila" significa um grupo monovalente hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada, que pode ser não substituído ou substituído. O grupo pode ser parcial ou completamente substituído com átomos de halogênio (F, Cl, Br ou I). Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, l-metiletil(isopropil), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletil (t-butil), e similares. Ele pode ser abreviado como "Alk".
Da forma aqui usada, o termo "alquenila" ou "grupo alquenila" significa um radical monovalente hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Este termo é exemplificado por grupos, tais como etenila, propenila, n-butenila, isobutenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, heptenila, octenila, decenila, e similares.
Da forma aqui usada, o termo "alquinila" ou "grupo alquinila" significa um radical monovalente hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos, tais como etinila, propinila, nburinila, 2- butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, heptinila, octinila, decinila, e similares.
Da forma aqui usada, o termo "alquileno" ou "grupo alquileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos, tais como metileno, etileno, propileno, n-butileno, e similares, e pode alternativa ou equivalentemente ser aqui denotado como-(alquil)-.
O termo "alquenileno" ou "grupo alquenileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos, tais como etenileno, propenileno, n-butenileno, e similares, e pode alternativa ou equivalentemente ser aqui denotado como-(alquilenil)-.
O termo "alquinileno" ou "grupo alquinileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Este termo é exemplificado por, tais como etinileno, propinileno, nbutinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heprinileno, octinileno, decinileno, e similares, e pode alternativa ou equivalentemente ser aqui denotado como- (alquinil)-.
Da forma aqui usada, o termo "arila" ou "grupo arila" significa um radical monovalente ou divalente carbocíclico aromático de 5 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila ou fenileno), múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila ou antranil) ou múltiplos anéis ligados (por exemplo, bifenil). A menos que de outra forma especificada, o anel arila pode ser anexado a qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila, naftila, antrila, fenantrila, indanila, indenila, bifenila, e similares. Ele pode ser abreviado como "Ar". O termo "heteroarila" ou "grupo heteroarila" significa um radical mono valente ou divalente monocíclico ou policíclico de 5 a 14 membros aromático estável, que pode compreender um ou mais anéis fundidos ou ligados, preferivelmente um radical monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros, tendo de um a quatro heteroátomos no anel(s) independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem opcionalmente ser oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente oxidado ou ser quaternizado. A menos que de outra forma especificada, o anel heteroarila pode ser anexado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Exemplos não limitantes de heteroarilas incluem furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, azaindolizinila, indolila, azaindolila, diazaindolila, diidroindolila, diidroazaindoila, isoindolila, azaisoindolila, benzofuranila, furanopiridinila, furanopirimidinila, furanopirazinila, furanopiridazinila, diidrobenzofuranila,
diidrofuranopiridinila, diidrofuranopirimidinila, benzotienila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, tienopiridazinila, diidrobenzotienila, diidrotienopiridinila, diidrotienopirimidinila, indazolila, azaindazolila, diazaindazolila, benzimidazolila, imidazopiridinila, benztiazolila, tiazolpiridinila, tiazolpirimidinila, benzoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, oxazolpiridinila, oxazolpirimidinila, benzisoxazolila, purinila, cromanila, azacromanila, quinolizinila, quinolinila, diidroquinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, diidroisoquinolinila,
tetraidroisoquinolinila, cinnolinila, azacinnolinila, ftalazinila, azaíltalazinila, quinazolinila, azaquinazolinila, quinoxaliila, azaquinoxalinila, naftiridinila, diidronaftiridinila, tetraidronaftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, e fenoxazinila, e similares.
O termo "heterociclo", "grupo heterociclo" "heterociclila", "grupo heterociclila" "heterocíclico" ou "grupo heterocíclico, significa um anel monocíclico ou policíclico, monovalente ou divalente de 5 a 14 membros não aromático estável que pode compreender um ou mais anéis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros, tendo de um a três heteroátomos em pelo menos um anel independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente oxidado ou quaternizado. Da forma aqui usada, um grupo heterociclila exclui grupos heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heterocicloalquinila. A menos que de outra forma especificada, o anel heterociclila pode ser anexado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Exemplos não limitantes de heterociclos incluem pirrolinila, pirrolidiila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidro puranila, hexaidropirimidinila, hexaidropiridazinila, e similares.
O termo "cicloalquila" ou "grupo cicloalquila" significa um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 3 a 15 membros saturado alifático estável que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anéis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outra forma especificada, o anel cicloalquila pode ser anexado a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, norbornila, adamantila, tetraidronaftila (tetralin), 1- decalinila, biciclo [2.2.2j oetanila, 1-metilciclopropila, 2-metilciclopentila, 2- metilciclooctila, e similares.
O termo "cicloalquenila" ou "grupo cicloalquenila" significa um radical monovalente monocícloco ou policíclico de 5 a 15 membros alifático estável tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio que pode compreender um ou mais anéis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outra forma especificada, o anel cicloalquenila pode ser anexado a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Grupos cicloalquenila exemplares incluem ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclooctenila, ciclononenila, ciclodecenila, norbornenila, 2-metilciclopentenila, 2-metilciclooctenila, e similares.
O termo "cicloalquinila" ou "grupo cicloalquinila, significa um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 8 a 15 membros alifático estável tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anéis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monocíclico de 8 a 10 membros ou bicíclico de 12 a 15 membros. A menos que de outra forma especificada, o anel cicloalquinila pode ser anexado a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. Grupos cicloalquinila exemplares incluem ciclooctinila, ciclononinila, ciclodecinila, 2-metilciclooctinila, e similares.
O termo "carbociclo" ou "grupo carbocíclico" significa um radical monovalente ou divalente monocíclico ou policíclico de 3 a 15 membros alifático estável que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anéis fundidos ou ligados, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outra forma especificada, o carbociclo pode ser anexado a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulta em uma estrutura estável. O termo compreende cicloalquila (incluindo espiro cicloalquil), cicloalquileno, cicloalquenila, cicloalquenileno, cicloalquinila, e cicloalquenileno, e similares.
Os termos "heterocicloalquila", "heterocicloalquenila", e "heterocicloalquinila" significam grupo cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila, respectivamente, tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, respectivamente.
Glicocorticóides ("GCs") estão entre os medicamentos mais potentes usados para o tratamento de doenças inflamatórias alérgicas e crônicas. Entretanto, da forma mencionada anteriormente, tratamento a longo prazo com GCs é freqüentemente associado a inúmeros efeitos colaterais adversos, tais como diabetes, osteoporose, hipertensão, glaucoma ou catarata. Estes efeitos colaterais, como outras manifestações fisiológicas, são resultados de expressões genéticas aberrantes de tais doenças. Pesquisas na última década forneceram revelações importantes na base molecular de ações mediadas por GC na expressão de genes responsivos ao GC. GCs exercem a maioria de seus efeitos genômicos ligando-se ao receptor de GC citoplasmático ("GR"). A ligação de GC a GR induz a translocação do complexo GC-GR para o núcleo celular onde ele modula a transcrição genética de um modo de regulação tanto positivo (transativação) quanto negativo (transrrepressão). Existem evidências crescentes que efeitos tanto benéficos quanto indesejáveis de tratamento com GC são os resultados de níveis indiferenciados de expressão destes dois mecanismos; em outras palavras, eles prosseguem em níveis similares de efetividade. Embora ainda não tenha sido possível verificar a maioria dos aspectos críticos de ação dos GCs em doenças inflamatórias crônicas, existem evidências de que é provável que os efeitos inibitórios de GCs na síntese de citocina sejam de particular importância. GCs inibem a transcrição, apesar do mecanismo de transrrepressão, de várias citocinas que são relevantes em doenças inflamatórias, incluindo IL-β (interleucina-1 β), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF- α (fator de necrose tumoral-α), GM-CSF (fator que estimula colônia de macrófago-granulócito), e quimiocinas que atraem células inflamatórias para o sítio de inflamação, incluindo IL-8, RANTES, MCP-I (proteína quimiotática de monócito-1), MCP-3, MCP-4, MM-I α (proteína inflamatória-macrófago-1 a), e eotaxina. P.J. Barnes, Clin. Scl., Vol. 94, 557- 72 (1998). Por outro lado, existe evidência persuasiva que a síntese de IKB quinases, que são proteínas tendo efeitos inibitórios nos fatores de transcrição pró-inflamatórios de NF-KB, é aumentada por GCs. Estes fatores de transcrição pró-inflamatórios regulam a expressão de genes que codificam para muitas proteínas inflamatórias, tais como citocinas, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão, e receptores inflamatórios. S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998); P.J. Barnes e M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997). Assim, as funções tanto de transrrepressão e transativação de GCs direcionadas a diferentes genes produzem o efeito benéfico de inibição inflamatória. Por outro lado, diabetes e glaucoma induzidos por esteróide parecem ser produzidos pela ação de transativação dos GCs nos genes responsáveis por estas doenças. H. Schacke et at., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002). Assim, embora a transativação de certos genes por GCs produza efeitos benéficos, a transativação de outros genes pelos mesmos GCs pode produzir efeitos colaterais indesejados. Desta forma, é muito desejável fornecer compostos e composições farmacêuticas que produzem níveis diferenciados de atividade de transativação e transrrepressão em genes responsivos a GC para tratar, reduzir ou melhorar chronic condições inflamatórias.
No geral, a presente invenção fornece compostos e composições farmacêuticas para tratar, reduzir ou melhorar em um indivíduo uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos, cujos compostos e composições causam um nível inferior de pelo menos um efeito colateral adverso que pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior usado para tratar, reduzir ou melhorar a mesma condição ou distúrbio. Em um aspecto, uma condição ou distúrbio como esta tem uma etiologia na inflamação. Em um outro aspecto, uma condição ou distúrbio como esta tem uma etiologia na inflamação crônica.
Em um aspecto, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado in vivo ou in vitro. Por exemplo, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado in vitro realizando uma cultura celular e determinando o nível de um biomarcador associado ao dito efeito colateral. Tais biomarcadores podem incluir proteínas (por exemplo, enzimas), lipídeos, açúcares, e derivados dos mesmos que participam ou são os produtos, da cascata bioquímica que resulta no efeito colateral adverso. Métodos de teste in vitro representativos são adicionalmente descritos daqui em diante.
Em um outro aspecto, o dito pelo menos um efeito colateral adverso é selecionado do grupo que consiste em glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia (maiores níveis de triglicerídeos), e hipercolesterolemia (maiores níveis de colesterol). Um efeito colateral, tais como hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia ou hipercolesterolemia pode ser um efeito colateral sistêmico. Em uma modalidade, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de um dia depois que os ditos compostos ou composições são primeiramente administrados, e estão presentes, no dito indivíduo. Em uma outra modalidade, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de 14 dias depois que os ditos compostos ou composições são primeiramente administrados, e estão presentes no dito indivíduo. Ainda em uma outra modalidade, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de 30 dias depois que os ditos compostos ou composições são primeiramente administrados, e estão presentes, no dito indivíduo. Alternativamente, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de 2, 3, 4, 5 ou 6 meses depois que os ditos compostos ou composições são primeiramente administrados, e estão presentes, no dito indivíduo.
Em um outro aspecto, o dito pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior usado para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a mesma condição ou distúrbio é administrado ao dito indivíduo em uma dose e uma freqüência suficientes para produzir um efeito benéfico equivalente na dita condição ou distúrbio como um composto ou composição da presente invenção depois que cerca do mesmo tempo transcorrido.
Ainda em um outro aspecto, o dito pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior é selecionado do grupo que consiste em 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolone acetonida, fluocinonida, fluocortin butila, fluocortolona, fluorometalona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, fliroato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino- acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona de sódio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida, seus sais físiologicamente aceitáveis, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o dito pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior é selecionado do grupo que consiste em dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, etabonato de loteprednol, sais físiologicamente aceitáveis dos mesmos, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos. Em uma outra modalidade, o dito pelo menos um glicocorticóide da tecnologia anterior é aceitável para usos oftálmicos.
Em um aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um mimético de um glicocorticóide no tratamento, redução, melhora ou alívio de uma condição ou distúrbio como esta.
Em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA"). Da forma aqui usada, um DIGRA pode compreender qualquer enantiômero da molécula ou uma mistura racêmica dos enantiômeros.
Ainda em um outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável de pelo menos um DIGRA.
Ainda em um outro aspecto, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I.
R1 H* A3
MeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterociclialquila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquenila e heterociclialquenila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquinila e heterociclialquinila não substituídos e substituídos, e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila lineares ou ramificados não substituído CrCi5 (alternativamente, CrCi0 ou CrC5 ou Cr C3), grupos alquila lineares ou ramificados substituídos por CrCi5 (alternativamente, CrCi0 ou CrC5 ou CrC3), grupos cicloalquila C3-C i5 não substituídos, e grupos cicloalquila C3-Ci5 substituídos (alternativamente, C3- C6 ou C3-C5); R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila lineares ou ramificados não substituídos CrCi5 (alternativamente, Cr Cio ou CrC5 ou CrC3), grupos alquila lineares ou ramificados CrCi5 substituídos (alternativamente, CrCi0 ou CrC5 ou CrC3), grupos cicloalquila ou heterocicloalquila C3-Cj5 não substituídos (alternativamente, C3-C6 ou C3- C5), grupos cicloalquila ou heterocicloalquila substituídos C3-Ci5 (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5), grupos arila, grupos heteroarila, e grupos heterocíclicos; B compreende um carbonila, amino, hidrocarboneto divalente ou grupo heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D está ausente ou compreende um grupo carbonila,-NH-ou-NR'-, em que R' compreende um grupo alquila linear ou ramificado CrCi5 não substituído ou substituído (alternativamente, CrCi0 ou CrC5 ou CrC3); e em que R1 e R2 juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Ci5 não substituído ou substituído.
Em uma modalidade, B pode compreender uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas. Em uma outra modalidade, B pode compreender um grupo alquilenocarbonila, alquilenoxicarbonila, alquilenocarbonilóxi,
alquilenoxicarbonilamino, alquilenoamino, alquenilenocarbonila,
alquenilenoxicarbonila, alquenilenocarbonilóxi, alquenilenoxicarbonila mino, alquenilenoamino, alquinilenocarbonila, alquinilenoxicarbonila,
alquinilenocarbonilóxi, alquinilenoxicarbonilamino, alquinilenoamino, arilacarbonilóxi, arilaoxicarbonila ou ureído.
Ainda em uma outra modalidade, AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi ou grupo alcóxi CrCi0 (alternativamente, grupo alcóxi CrC5 ou grupo alcóxi Cj-C3); R1, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila Cj-C5 não substituídos e substituídos (preferivelmente, grupos alquila CrC3); B é um grupo alquileno CrC5 (alternativamente, grupos alquila CrC3); D é o grupo-NH-ou-NR'-, em que R' é um grupo alquila CrC5 (preferivelmente, grupo alquila CrC3); e E é o grupo hidróxi.
Ainda em uma outra modalidade, A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído por um átomo de halogênio; Q compreende
um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído por um grupo alquila Cr
12·
C i0; R e R são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila CrC5 não substituídos ou substituídos (preferivelmente, grupos alquila CrC3); B é um grupo alquileno CrC3; D é o grupo-NH-; E é grupo hidróxi; e R compreende um grupo alquila CrCi0 completamente halogenado (preferivelmente, grupo alquila CrC5 completamente halogenado; mais preferivelmente, grupo alquila CrC3 completamente halogenado).
Ainda em uma outra modalidade, A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído por um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído por um grupo metila; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C3; D é o grupo-NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo trifluorometila.
Em uma modalidade adicional, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula II ou III.
R4
(II)
(III)
em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi C1-C10 (alternativamente, CrC5 ou CrC3), grupos alquila lineares ou ramificados não substituídos CrCi0 (alternativamente, CrC5 ou C1-C3), grupos alquila lineares ou ramificados substituídos C3-C10 (alternativamente, CrC5 ou Cp C3), grupos alquila cíclicos não substituídos C3-Ci0 (alternativamente, C3-Ce ou C3-C5) e grupos alquila cíclicos substituídos C3-Ci0 (alternativamente, C3- C6 ou C3-C5).
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula IV.
(IV) Métodos para preparar compostos da fórmula I, II, III ou IV são descritos, por exemplo, nas patentes U.S. 6.897.224; 6.903.215; 6.960.581, que estão aqui incorporados pela referência na íntegra. Ainda outros métodos para preparar tais compostos também podem ser encontrados no pedido de patente U.S. 200610116396 ou pedido de patente PCT WO 2006/050998 Al.
Exemplos não limitantes de compostos tendo a fórmula I incluem 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-
2-trifluorometilpentilamino]-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1 -
metilisoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometil-pentilamino] isoquinol-1 (2H)-ona, 5-[4-(5-fluoro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6- dimetilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] isoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentilamino] quinolina, 5-[4-(2,3-diidro-5-fluoro-7- benzofuranil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] quinolin-2 [ 1 H]-ona, 6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinolina, 8-fluoro-,5-[4-(5-fluoro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2- metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentilamino]-2-metilisoquinol-l-[2h]-ona, e enantiômeros dos mesmos.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Cr C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di- substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que tanto o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou
alquila CrC5;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquila CrC5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q é um grupo azaindolila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono- ou di -substituído por alquila Cr C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1H- pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-metil-4-fenil-2- (1 H-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrol[2,3-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-fenil-2-( 1 H-pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrol[3,2-c] piridin- 2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-( 1H- pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-1,1 -dimetil-3-( 1 H-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1- trifluoro-4-(5 -fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrol [3,2-c] piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3- metil-1 H-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; e 4-fluoro-2- [4,4,4trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrol[2,3-c]piridin- 2-ilmetil)butil)fenol. Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são
independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, amila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são
comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C5;
(c) B é o grupo metileno ou carbonila;
(d) R3 é um carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC5, arilalquila-CrC5, aril-haloalquila CrC5,
heterociclilalquila-CrC5, heteroarilalquil-CrC5, carbociclo alquenil-C2-C5, aril-alquenila C2-C5, heterociclil alquenil-C2-C5 ou heteroaril alquenil-C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes;
(e) D é o grupo-NH-; (f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende uma benzoxazinona metilada.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (4-metil-1- oxo-1 H-benzo[d] [l,2j oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1 -oxo-1 H-benzo[d) [ 1,2] oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (4-metil-1-oxo-ΙΗ-benzo[d] [l,2)oxazin-6-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1-oxo-lH-benzo[d] [ 1,2] oxazin-6-il)amida do ácido 2-ciclo- hexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4- metil-l-oxo-lH-benzo[d] [1,2] oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-2-hidróxi- 4-metil-4-metilpentanóico; e (4-metil-1-oxo-ΙΗ-benzo [d] [1,2] oxazin-6- il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-2-hidróxi-4-metilpentanóico.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-Cs, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Cj-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Cj-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C5;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquila CrC5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q é um grupo arila ou heteroarila um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Cj-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi CrC3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2-(3,5- difluorobenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-bifenil-4-ilmetil-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2- ol; 2-(3,5-dimetilbenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-
metilpentan-2-ol; 2-(3-bromobenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-4-metilpent an-2-ol; 2-(3,5-diclorobenzil)-1,1,1 -fluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)- 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(3-fluoro-5-triflurometilbenzil)-4-metilpentan-2- ol; 2-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzil-)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-
2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]benzo nitrila; 2-(3,5- dibromobenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-3-trifluorometilbenzil)- 4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-5- trifluorometilbenzil)-4-metilpentan-2-ol.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila, hetero arila ou cicloalquila C5-C15,
cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, hetero arila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o
átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila Cj-C5, arilalquila C5-Cj5 ou R1eR2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-Cg;
(c) R3 é o grupo trifluorometila;
(d) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcionalmente independentemente substituído por um ou dois grupos substituintes selecionados de alquila C1-C5, hidróxi, e halogênio;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila C1-C5; e
(g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, IH- piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetraidropirano, 1,4-diazepam, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b] [1,4] diazepina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, 5,6,7,8-tetraidro-lH-quinol in- 4-ona, tetraidroisoquinolina, decaidroisoquinolin e, 2,3-diidro-lH-isoindol, 2.3-diidro-1 H-indol, cromano, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina, 1,2-diidroindazol- 3-ona, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4] oxazina, 4H-benzo[l,4]tiazina,
3.4-diidro-2H-benzo[l,4]tiazina, l,2-diidrobenzo[d] [l,3]oxazin4-ona, 3,4-diidrobenzo [1,4] oxazin 4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3,4-diidro-lH- quinoxalin-2-ona, lH-quinnolin-4-ona, lH-quinazolin4-ona, IH- [ 1,5]naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetraidro-1 H-[l,-5]naftiridin-4-ona, 2,3-diidro- 1 H-[ 1,5]naftiridin-4-ona, 1,2-diidropirido [3,2-d] [1,3] oxazin-4-ona, pirrol [3,4-c]piridina-1,3 -diona, 1,2-diidropirrol [3,4-c]piridin-3 -ona ou tetraidrofb] [1,4] diazepinona cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi C1- C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5,
alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila C1-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di- substituído por alquila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5 ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alcoxicarbonila C1-C3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila C1-C5 ou ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2-(2,6- dimetilmorfolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-triíluorometilpentil]-3,5-dimetilpiperidin-4-ona; l-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-2,3-diidro- lH-quinolin-4-ona; 1 -[4-(4-fluorofenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3-
fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -[4-fenil-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-
quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5- metil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 1 [4 {5 cloro-2,3-diidrobenzofuran 7 il) 2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 -[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,51 naftiridin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-2,4-dimeti)pentil]-3,5-dimetil- 1 H-piridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-2-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona;l-[4-(6-bromobenzo[l,3]dioxol-4-il)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona;l-[4-(5-fluoro- 2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin- 4-ona; l-[2-hidróxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; l-(4-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-hidroxifenil]l-2- hidróxi-4-meti 1 -2-trifluorometilpentil} -1 H-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4- (2-hidróxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona; l-{ 4[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-metil-4-(3 -piridin-3 - ilfenil)-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 4-metóxi-3-[4,4,4-trifluoro- 3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-(4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil)butil]benzaldeído; l-[2- hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil^ quinolin-4-ona; l-[4-(5-furan-3-il-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-
2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(4-metoxibifenil-3- il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-acetil-2-
hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [3,3,3-trifluoro-2-(6-fluoro-4-metilcromano-4-ilmetil)-2-hidroxipropil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -(4-{3-[l -(benziloxilimino)etil} fenil} -2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil)- lH-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-acetil-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-(2-hidróxi-4-{3- [1 -(metoximino)etil] fenil} -4-metil-2-trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H- quinolin-4-ona; 1 -(2-hidróxi-4-(3,4 [-(hidroxiimino)etil] fenil} -4-metil-2- trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(5 -bromo-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3,5-
difluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 - [4-(3,5-dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona; 1 - {2-hidróxi-4-metil-4- [3 -(2-metil-[ 1,3,1 -dioxolan-2-il} fenil] -
2-trifluorometilpentil}-lH-qunolin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1Η-[ 1,5]naftiridin-4-ona; 1 -[4-(3- [l,3]dioxan-2-ilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona; 1 - {4-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil} -1 H-quinol in-4-ona; 1 -[4-(2,3 -diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-24rifluoroetilpentil]-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2- hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(3-bromofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6- metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-cloro-1 -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[-4-(2-difluorometóxi-5- fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - (4-bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(3-isopropoxifenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3-etoxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-
metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2,5- dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil pentil]-lH-quinolin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1,2-diidroindazol-3-ona; 7-fluoro-1 -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin.-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2-
hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil-3,5-dimetil-lH^ 4-ona; 7-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-(2-hidróxi-4-metil-4-fenil-
2-trifluorometilexil)-lH-quinolin-4-ona;l-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3,4-
dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-on 1- [4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-
quinolin-4-ona; 6-fluoro 1 -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l-[4-(5-fluoro-2-
hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoronietilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(2-etóxi-5-fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 8-fluoro-1 -[4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 6- fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona;l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-23-diidrobenzofliran-7^ il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l H-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 7-cloro-1 -[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 3-cloro-1 -[4-(5-fluoro
2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-trifluorometil-1H- piridin-2-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-tri
l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H^ quinolin-4-ona; l[4-(3-[l,3] diox-2-il-4-fluomfenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 2-( 1,1 -diox o-2,3-diidro- 1Η-1λ6- benzo[ 1,4]tiazin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ο 1 [2-(2,3-diidrobenzo[ 1,4] oxazin4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-[ 1,5] naftiridin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H- quinolin-4-ona; 1 -[4-(2,4-dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - (4-benzo[ 1,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1H- quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1,2-diidroindazol-3-ona; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-( 1 -oxo-2,3 -diidro-1H-1 λ4-όαιζο[1,4-]tiazin- 4-ilmetil)pentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-2-hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin--4-ona;l-[4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(2-metóxi-3,5 -dimetilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-l H-quinol in-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin- 3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; e l-[2-hidróxi-4- (2-hidróxi-5-piridin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quin^ ona.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um
DIGRA tem a fórmula I, em que A, R1, R2, B, D, E, e Q têm os significados descritos imediatamente antes, e R3 é hidrogênio, alquila Ci-C8, alquenila C2- Cs, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila Ci-C8, aril-haloalquila Ci- C8, heterociclilalquila-C]-C5, heteroaril-alquila Ci-C8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por
3 '
um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R e independentemente alquila CrC5, alquenila C2-Cs, alquinila C2-Cs, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla Ci-C5, aroíla, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi Cj-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Cr C5;alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Cr C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Cr C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula 1, em que (a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Ci5, cada
um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,
aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o
átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou
• 12*
alquila CrC5 ou R e R juntos com o átomo de carbono ao qual eles são
comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-Cg;
o
(c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é o grupo carbonila;
(e) D é o grupo-NH-;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo fenila opcionalmente substituído tendo a fórmula em que X1, X2, X3 e X4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcóxi Ci-C5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla CrC5, alcoxicarbonila Cj-C5, acilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, carbamoilóxi Ci-C5, uréia, arila, e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, e em que dito grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi Ci-C5, e em que qualquer um dos átomos de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila Cj-C5; ou Q é um anel monocíclico de 5 a 7 membros aromático tendo de um a quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, opcionalmente independentemente substituídos por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcóxi CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla Ci-C5, alcoxicarbonila Cj-C5, acilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, carbamoilóxi Q- C5, uréia, arila opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi Cj-C5, e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono-ou di-substituído por alquila Cj-C5, e em que qualquer um dos átomos de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila Cj-C5.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (3,5- dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3-cloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluarometil-pentanóico; (2-cloro-fenil)- amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (2,6-dicloro-pirimidin-4-il)-amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2,6- dicloro-piridin-4-il)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometii-pentanóico; (2,3-dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5- dimetilfenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (2,5- dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentanóico; (3-bromo-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5-difluoro- fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3,5-dibromo-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
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(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou
alquila CrC5;
(c) R é alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, aril-
alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclila alquila CrC5, heteroaril- alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla Ci-C5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonil CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R não pode ser trifluorometila;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo azaindolila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que
cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, arila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi C3-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Cj-C5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de C3-C3 alquila, alcóxi Ci-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1H- pirrol[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1; l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pinOl[3,2-b]pirídin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-( IH- pirrol[2,3-c] piridin-2-ilmetil)butil) fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-1,1 -dimetil-3-(lH-pirrol[2,3- b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro- 2-14,4,4-trífluoro-3 -hidróxi-1, 1 -dimetil-3-( 1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-
ilmetil)butil] fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1-dimetil-3-( IH- pirrol[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil] fenol; 1,1,1 -trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4- metil-2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1 ,l-trifluoro-4-(4- fluorofenil)-4-metil-2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-24 1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2- (1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-fenil- 2-( 1 H-pirrol[2,3-c]piridina-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pinOl[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrol[3,2-c]piridin- 2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-fenil-2-( 1 H-pirrol[3,2-
c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2- (lH-pirrol[3,2-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-1, l-dimetil-3-(lH-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin- 2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3- metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-
trifluoro-3-hidróxi-1, 1 -dimetil-3-(3-metil-1 H-pirrol [2,3-c)piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH- pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3- diidrobenzoíuran-7-il)-4-metil-2-(l H-pirrol [2,3-c]piridina-2-ilmetil)pentan-2- ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrol[2,3-c]-[3- metilpiridin]-2-ilmetil)butil] fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1- dimetil-3-(lH-pirrol [2,3-c]-[2-fluoropiridin]-2-ilmetil)butil]fenol; e 4-fluoro- 2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l.-dimetil-3-(lH-pirrol[2,3-c]-[2- trifluorometilpiridin]-2-ilmetil)butil] fenol. Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes que são
independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R' e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são
comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três
grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi Cr C3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila C I-C5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-ciclo- hexil-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-pirimidin-5-il- 2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrol [2,3-c]piridin-2-
ilmetil)butil]fenol;4-pirimidin-5-il-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3- (lH-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(lH- pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metilfenil)-4-metil-2-(3-metil-lH^irrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2 2- (4,6-dimetil-1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5,7-dimetil-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-pirrol[3,2-
b]piridina-5-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (6-metil-1 H-pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5 -
fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-l H-pirrol [3,2-c]piridin-2-
ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-
2-trifluorometilpentil] -4-metil-1 H-pirrol [3,2-c]piridina-6-carbanitrila; 2- [4-(5 - fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrol[2,3-
c]piridina-5-carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-4-carbonitrito; ,1,1,1 -trifluoro-4-
(5-fluoro-2-etoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan- 2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[2,3-
d]piridazin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-2-(5H-pirrol [3,2-c] piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-
fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metil-5H-pirrol [3,2-d]pirimidin-6-
ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-( 1H- pirTol[2,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol;2-(4,6-dimetil-H-pirrol[3,2-
e]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2- ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2-(4,6-dimetil-lH-pirrol(3,2-
c)piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-metitpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil pentil]-lH-pirrol[3,2-b]piridina- 5-carbonitrila; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2- (3 -metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5H-piirol(3,2-c]-piridazin-6-ilmetil)pentan- 2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-rnetil-2-(5H- pinOl[3,2-c]piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrol [2,3 -d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-2ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-
2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-lH-piiTol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 2-(5,7-dicloro-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-I, l,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1, 1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1 H-pirrol [2,3 -c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5-metóxi- 1 H-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-l H-pirrol [2,3-cjpiridin- 2-ilmetil)pentan-2-o 1; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(5- isopropóxi-1 H-pinOl[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-
trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-metóxi-l H-pirrol [2,3-c]piridin-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l, 1,1- trifluoro-2-(5-metóxi-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1, I^-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(7-fluoro- lH-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1 -trifluoro- 4-metil-2-(5-trifluorometil-l H-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trífluorometil-1H- pinOl[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiiran-7- il)-1,1,1 -trifluoro-2-(5-isopropóxi- lH-pinOl[2,3-c)piridin-2-ilmetil)- 4-metilpentan-2-ol;4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-(7- fluoro-lH-pirrol[2,3-c] piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-(5-dimetilamino-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1,1,1 -trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- l,l,l-trifluoro-4-metil-2-(5-piperidin—il-1 H-pirrol [2,3-c] piridin-2-
ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4- metil-2-(5-morfolin-4-il-lH-pirrol[23-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-piperidin-l-il-lH-pirrol[2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5 -cloro-2,3 -diidrobenzofiiran-7-il)-2-(5 - etóxi-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- (5-benzilóxi-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benzilóxi-lH-pirroll2,3-c]piridin-2- ilmetil)-4-(5-cloro-2,3-diidrobenzouran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metilpentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5-cloro-1 H-pirrol [2,3-c- ]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-4-metil-2-[5-(metilamino)-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-
ilmetil]pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5- amino- lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(6-amino-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol;4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-(5- amino-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5-metilamino-1 H-pirrol [2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; cloreto de 7-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-pirrol[2,3-b]piridin-7-ona; cloreto de 6-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2- metil-1 H-pirrol [2,3-c]piridin-6-ona;4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-pirrol[2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metil-2-(l H-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrol [2,3-b]piridin-l-
ilmetilpentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6- óxi-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrol[2,3-c]piridin-l-ilmetilpentan-2- ol;2-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-I, l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-2-indazol-1 -ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirazol[l,5-a]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; A- (5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2-
ilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-1 -tieno[2,3-c]piridin-2- ilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-furo [2,3-c]piridin- 2-ilmetil-1 -4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1 - furo [2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-l- faro- [2,3 -c]piridin-2-il-1 -2,4-dimetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3 -diidrobenzofuran-7-il)-2-( 1 H-pirrol [3,2- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-bromo- 2,3 -diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrol [3,2-c]piridin- 2-ilmetil)pentan-2-ol;2-(3-dimetilaminometil-lH-pirrol[3,2-c]piridin-2- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1- trífluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pinOl[3,2-c]piridin-l- ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-
pirrol[3,2-b]piridin-lilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -tri fluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-furo [3,2-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-pirrol[3,2-b]piridin-1 - ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-1,1, l-trifluoro-4-metil-2 -tieno [3,2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-pirrol[3,2-b]piridin-l- ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-
tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi- l,l-dimetil-3-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4- trifluoro-3-furo [3,2-c]piridin-2-ilmetil-3-hidróxi-l,l-dimetilbutil)fenol; 4- fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 dimetil-3 -pirrol [3,2-b]piridin-1 -
ilmetilbutil)fenol; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; dimetilamida do ácido 2-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-indol-6- carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-
2-trifluorometilpentil]-1 H-indol-6-il} morfolin-4-ilmetanona; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-
2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-ilmorfolin- 4-ilmetanona; amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; amida do ácido 2-[4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6- carboxílico; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi 1,1 -dimetil-3-(5-nitro-1H- indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil} -1 H-indol-6-carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carbonitrila; N-(2-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil {-1 H-indol-5 -il} acetamida; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H- indo-1 -2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro- 4-metil-1 H-indol-2-ilmetil)-3 -hidróxi-1,1 -dimetilbutil] fenol; 2- [4-(3 -
[l,3]dioxolan-2-ilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- carbonitrila;éster 2-trimetilsilaniletílico do ácido 2-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-carboxílico; 2-[4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6 carbonitrila; {2-[4-(5-íluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il) piperidin-lilmetanona; metilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluoronietilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; (2-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-indol^ il)pirrolidin-1 -ilmetanona; 1 - {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-
metil-2-trifluorometilpentil] lH-indol-5-carbonil} piperidin-4-ona; (2- hidroxietil)amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il} (4-hidroxipiperidin-l- il)metanona; (2- [4-(5 -fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil] -1 H-indol-5 -il} (3 -hidroxipirrolidin-1 -il)metanona;
cianometilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-indol-5-carboxílico; (2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-il} (4-metilpiperazin-1 -il)metanona; éster metílico do ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-carbonil} amino)acético;
carbamoilmetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; éster metílico do ácido 4-({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-indol-5-carbonil} amino)butírico; ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carbonil} amino)acético; ácido 4-({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-carbonil} amino)butírico; 2-[4-(3- dimetilaminometilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- carbonitrila;4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(5-
trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(5-bromo-2, 3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH- indol-6-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-4-metil 2-trifluorometilpentil]J-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; ácido 2- [4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; amida do ácido 2-[4-(5-bromo- 23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-indol- 5-carboxílico; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico;
cianometilamida do ácido 2-[4-(5-Bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5- bromo-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-ilpirrolidin-l-ilmetanona; {2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifIuorometilpentil]-lH-indol-5-il}morfolin-
4-ilmetanona; amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; (2-[4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-il} morfolin-4-ilmetanona; 2-(4-benzo [I,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-4-metil-1 H-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-metil- 4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilhexan-2-ol; 2-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-
metilsulfanil-2-,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil)-H-indol-3- carbonitrila; 7-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-quinolin-4-
ilmetilbutil)-2,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-
metanossulfonil-2, 3-diidrobenzofuran-7-il)-4-meti 1-2-trifluorometilpentil)- lH-indol-3-carbonitrila; {2-[4-(2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metilfenil)-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-4-metil- lH-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-metilsulfanil-lH-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-metilsulfanilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila;2-[2-Hidróxi-4-(5-
metanossulfonil-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1 H-indol-3 - carbonitrila; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)- lH-indol-5-sulfônico; 1,1,1-
trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-4-metil-2-(5-fenil-H-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; 2{-4[-4-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-1 H-indol-3-carbonitrila; 2{-4[-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- isopropilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-indol-3-carbonitrila;2- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-1H- indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-hidróxi-2,4-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil)-1 H-indol-3 -carbonitrila; 2-(4-(5-terc-butil-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometi] pentil)-l H-indol-3 -
carbonitrila; 2-[4-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil)-1 -metil-1 H-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-
isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-tnifluorometilpentil]-l H-indol-3- carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil)-l-metil-1 H-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2- hidróxi-5-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-metilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4-metil-1 H-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-metil- 2-quinolin-4-ilmetil-4-otolilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4- ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(2-fluorofenil)-2-( 1 H-indol-2-
ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(2-fluorofenil)- 4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2- (1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4- metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-( 1H- indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil- 2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3 -(4,4,4-trifluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3 - quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(2- trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil- 4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4- ilmetil-4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 4-(3-clorofenil)-1,1,1 -trifluoro-2- (1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3-clorofenil)-1,1,1 -trifluoro-4- metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)-1,1,1 -trifluoro- 2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1 -trifluoro-4- metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3-bromofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1H- indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2-difluorometóxi-5-fluorofenil)-1,1,1- trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1- trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)- 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l,6-diidropirrol[2,3- c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-6-metil-l,6-diidropirrol[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5- fluoro-2-metil-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-
1,4-diidropirrol[3,2-b]piridin-5-ona; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)- 2-(6-metóxi-1 H-pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2- [4-(5 - fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-l,5- diidropirrol [3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-l,3 a-diidropirrol[3,-2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l,7- diidropirrol[3,2-c]piridina-4,6-diona; 6-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trfluorometilpentil]-3-metil-l,7-diidropirrol[2,3-d]pirimidina-2,4- diona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro- metilpentil]-1,6-diidropirrol[2,3-c]piridin-5-ona;2-[4-(5-cloro-2,3-
diirobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-l,6- diidropirrol[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-meti l-2-trifluorometilpentil]-I,4-diidropinOl[3,2-b]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofíran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-4-metil-l,4-diidropirrol[3,2-b]piridin-5-ona; 2-[4-(5- cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l,5- diidropirrol[3, 2-c}piridin-6-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-tri fluorometilpentil-5-metil-1,5-diidropirrol[3,2-c]piridin- 6-ona; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-(6-metóxi-5,6- diidro-lH-pirrol[3,2-c}piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-cloro- 2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-2-hidróxi-4-metü^
diidropirrol[3,2-c]piridina-4,6-diona; 6-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzo furan-7- il)-2-hidróxi-4-metil-2^rifluorometilpentil]-3-metil-lJ-diidropirrol[23-
d]pirimidina-2,4-diona; 2-[4-(3-dimetilaminometilfenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-1 H-indol-5-carbonitrito; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2- ilmetil)-4-metil-4-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4- metil-4-(3 -morfolin-4-ilmetilfenil)-2-( 1 H-pirrol[2-,3 -d]piridazin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5- morfolin-4-ilmetil-lH-indo 1-2-ilmetil) pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolin-4-ilmetil-lH-pirrol[2,3-c] piridin- 2-ilmetil) pentan-2-ol; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2- triflúormetilpentil]-1 H-indol-5 -il} fenilmetanona; (2-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-meti 1-2-trifluorometil pentil]-lH-pirrol[2, 3-c]piridin- 5-il} fenilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il} furan-2-ilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-pirrol[2,3-c]piridi il} furan-2-ilmetanona; l,l,l-trifluoro-2-(lH-indo l-2-ilmetil)-4-metil-4- piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-piridin-4-il-2-quinolin-4- ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4, 4- trifluoro-3-hidróxi-l, 1 -dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1 -trifluoro-4,4-dimetil- 5-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-4-metil-2-piridin-4-ilmetil pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil]fenol; 2-[3- (2-bromopiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil]-4- fluorofenol; 2-(6,8-dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxi-fenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]piridina-2-carbonitrila; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]nicotinonitrila; 4-[4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]quinolin-2- ol; 2,6 dicloro 4[4 (5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]nicotinonitrila; 2-(2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)- 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-
dicloroquinolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; 2-[3-(2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-1,1 -dimetilbutil-1 -4-fluorofenol; 2-[3-(2,6-dicloroquinolin-4-ilmetil)- 4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetilbutil]-4-fluorofenol;4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-
metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(3-
fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-
trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metilfenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6- dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metilquinolin-4- ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1,1 -dimetil-3- quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1-
dimetil-3-(2-metilquinolin-4-ilmetil)butil]fenol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-rnetilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7-metilquinolin-4- ilmetil)pentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-1,1 -dimetilbutil]-5-fluorofenol; e 2-(5,7-dimetilquinolin-4-ilmetil)- 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio C3-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R' e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou
alquila CrC5;
(c) R é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-C,-C5 alquila, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila CrC5, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila Cj-C8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi CrC5, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C1-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Ci- C5,alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Cj-C5, alquilsulfonilamino Cr C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CpC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio C1- C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sul fona, em que R3 não pode ser trifluorometila;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três
grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são
independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Cj-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C3-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Cj-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi Cr C3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 2- ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrol[3,2-c]piridin-2- il)pentan-2-ol; ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(lH- pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentanóico; éster metílico do ácido 4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentanóico; 2-ciclopropil-4-(5-fiuoro-2-metilfenil)-4-metil-1 -(1H- pirrol [2,3-cjpiridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 2-ciclopropil-4-metil-1 -(1 H-pirrol[2,3-cjpiridin-2-il)pentan-2-ol; 2-
ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-l-(lH-pirrol[3,2-c]piridin-2- il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-1 - (1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,4- dimetil-1 -(1 H-pirrol [2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2,2,5-dimetil-3-(lH-pirrol [2,3-c]piridin-2-
ilmetil)hexan-3-ol; 2-ciclo-hexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-l-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-I-(lH-pirrol[2,3-c] piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro- 2-metoxifenil-5-metil-3-(lH-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2,6-dimetil-4-(lH-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan- 4-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5,5-trimetil-4-(lH-pirrol [2,3-c] piridin-2- ilmetil)heptan-4-ol; 1,1 -difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l-ciclo-hexil-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-o 1; 5-(5- fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil)hexan-3- ol; 5-(5-fiuoro-2-metilfenil-)-2,2,5-trimetil-3-(l H-pirrol [2,3-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH- pirrol [2,3 -c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 2-ciclobutil-4-(5-fluoro-
2-metoxifenil)-4-metil-1 -(1 H-pirrol [2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2--(5- fluoro-2-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)heptan-4-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrol[2,3- c]piridin-2-ilmetil)hex-l-en-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH- pirrol[2,3-c] piridin-2-ilmetil)hex-l-in-3-ol; l-fluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pin-ol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2,2- difluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrol[2,3-e]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol;2-fluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH- pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-fluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 5-metil-3-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-
metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-l-en^ ol; 1,1, l-trifluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrol[2,3- c}piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-fenil-l- (1 H-pirrol [2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiiran-7- il)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrol[2,3-cpiridin-2-ilmetil)liexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2- metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilexan-3-ol; 1,1-
difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrol[3,2-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 5 -(5 -fluoro-2-metoxifenil)-2,5 -dimetil-3 -(IH-
pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 5 -(5 -fluoro-2-metoxifenil)-2,2,5 - trimetil-3 -(1 H-pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 2-( 1 -
fluorociclopropil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(l H-pirrol [2,3- c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(l-fluorociclopropil)-4-(4-fluorofenol)-4-metil-l- quinolin-4-ilpentan-2-ol; 2-[4,4-difluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-(1H-
pirrol[3,2-cpiridin-2-ilmetil)butil]-4-fluorofenol;5-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH-pirc^ 3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrol[3,2-c]piridin-
2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrol[3,2- c)piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1- difluoro-4-metil-2-(lH-pirrol(3,2-c)piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro- 2,3 -diidrobenzofuran-7-il)-1,1 -difluoro-4-metil-2-pirrol [3,2-b]piridin-1 - ilmetilpentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(lH- pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5- trimetil-3 -(3 -metil-1 H-pirrol [2,3 -c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 5 -(5 -cloro- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(3-metil-lH-pirrol[2,3-c]piridm^ ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(5- fenil-1 H-pirrol [2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)- 2,2,5-trimetil-3-(5-fenil-l H-pirrol [2,3-cjpiridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5- fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-lH-pirrol[2,3-c] piridin-2-
ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-metil-3-(5-fenil-lH-pirrol[2,3- c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-1 -
(5-fenil-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-1,1 -difluoro-4-metil-2-(6-metil-1 H-pirrol [3,2-
c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5- piridin-3-il-lH-pirrol[2,3-e]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-5-metil-3-(5-fenil-lH-pirrol[2,3-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetiI-1 -(5- fenil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 1,1 -difluoro-4-
(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(lH-pirrol [2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzoíliran-7-il)-2,5- dimetil-3 -(5 -piridin-3 -il-1 H-pirrol [2,3 -c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 2-(5 - bromo-H-indol-2-ilmetil)-1,1 -difluoro-4-(5-metanossulfonil-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol;e2-[2-difluorometil-2-hidróxi-4- (5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentil]-4-metil-lH- indol-6-carbonitrila.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaaminocarboila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, alcanoilamino Cj-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R' e Rz são cada um independentemente alquila CrC5, em que um ou ambos são independentemente substituído por hidróxi, alcóxi Cr C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5;
(c) R é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila Ci-C3, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Ci-C8, heterociclil-alquila CrC5, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C8, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi C1-C5, fenóxi, alcanoíla C1-C5, aroíla, alcoxicarbonila C1-C5, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C1-C5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-C5, dialquilaminocarbonila C1- C5,alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino C1- C5, alquilaminossulfonila C1-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5, alquiltio C1- C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(d) B é alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila C1-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C1-C5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, alcóxi Ci- C3, acila, silanilóxi C1-C3, alcoxicarbonila CrC5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, amino carbonila,alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, amino
carbonilóxi,alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Cj-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila C1-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC5, arilalquila C5-Ci5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-Cg;
(c) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcionalmente independentemente substituído por um ou dois grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, hidróxi, e halogênio;
(d) R é o grupo trifluorometila;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Ci-C5; e
(g) Q compreende um anel heterociclila de 5 a 7 membros fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 7 membros, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, C,-C5 alcoxicarbonila, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Cj-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Ci-C5, e ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5 ou trifluorometila, em que Q não pode ser lH-[l,5]naftiridin-4-ona.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tri fluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b)piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b)piridin-7-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]- 1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H-tieno [3,2- b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofiiran-7- il)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H-tieno [3,2-b)piridin-7-ona; 1 -[2-hidróxi- 4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- trifluorometilpentil]- 1Η-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi- 4-(2-metóxi-3-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]pirídin-7-ona; 4-[4-(3-bromo-2-
metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tien[3,2-b] piridin- 7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 3-bromo-l-[4-(5- cloro-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-bromo-4-[4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 3-cloro-[44-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]- 1Η-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[4-(5-cloro-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-meti [l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-Cloro-2,3-diidro benzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[,7]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4- (2-metóxi-3,5 -dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3 -metil-1H-
[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[I,7]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2- hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1H-[ 1, 8]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-[ 1,7]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazol[4,5- b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifiuorometilpentil]-4H-oxazol[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-
metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-furo[3,2-b]piridin
ona; 7-[4-(5-fluoro-2-meti lfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 7H-tieno[2, 3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-tritluormetilpentil]-4H-oxazol[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazol[5,4-b]pirid 7-ona; 7-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 7H-furo[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4 { 5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil] -1,4-diidropirrol [3,2-b]piridin-7-ona; 1 - [4-(5 - fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7,8- tetraidro-1 H-[I,6]naftiridin-4-ona; l-[4(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,6]naftiridin ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1 H-[ 1,81 naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(5- metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1H- [1,7]naftiridin-4-ona;4- [2-hidróxi-4-(5 -metanossul fonil-2,3 -
diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trífluorometilpentil]-4-H-tiazol [4,5-
b]piridin-7-ona; 4-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-oxazol[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-
metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-furo [3,2-b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3-diidrobenzoíliran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil] -7H-tieno [2,3 -b]piridin-4-ona; 4- [2-hidróxi-4-(5 - metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil)- 4H-oxazol[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-me tanossulfonil 1-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazol [5,4-b]
piridin-7-ona; 7-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-7H-furo [2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l,4- diidropirrol [3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2, 3- diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7, 8-tetraidro-lH- [ 1,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil l-6-metil-5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4- (2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-meti 5,6,7,8-tetraidro-1 H-[ 1,5]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7, 8-tetraidro-lH-[l, ] naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno [3,2-b] piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi- -piridin-3 -il fenil) 4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7- ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b] piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi- 5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7- ona; 4-[2-hidróxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno [3,2-b]piridin-7-ona;4[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-3-ilfenil)-
4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4- (2-hidróxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H-tieno[
b]piridin-7-ona; 4-[2-Hidróxi-4-(2-hidróxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-(4-
metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-[l,6]naftiridin^ 1- [2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometil pentil]- 1 H-[I,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil} -1 H-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-24ri
ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-1 H-[I,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- piridin-3-ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-[l,6]nafliri 1-
[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-pirimidin-5-ilfenü^
1H- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-tiofen-3 -ilfenil)-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 5-[4-(5-Moro-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5 1-
[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-meti 1 -2-trifluorometilpentil]-1H-
pirido[2,3-d]piridazin-4-ona; 5[-4{4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentill]-5H-pirido[3,2-c]piridazin-8-ona; 4-[4-
(2-trifluorometóxi-3-metilfenil-)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpenti^ tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 4-(4-
benzo[13]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-6-bromo-4H- tieno[3 2-b]piridin-7-ona; 4-(4-benzo[l ,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2-b] piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2- hidróxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-
2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b] piridin-7-ona; l-(4-benzo[l,3]dioxol- 4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-3-cloro-1 H-[ 1,6]naftiridin-4- ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5^irimidin-5-il-2,3-diidrobenzofliran-7- il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-1 -[2-hidróxi- 4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]- lH-[I,6]naftiridin-4-ona; 3-cloro-l-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-2,3- diidrobenzoíuran-7-il)-2-trifIuorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona 4-[2- hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-23-diidrobenzofuran-7-il)-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-metil-4-(5- pirimidin-5-il-23-diidrobenzofliran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-
[ 1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-clorc>-4-
[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilp 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-3- ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro- 4-[2-hidróxi-4-(-2-hidróxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4-bifenil-3-il-2-hidróxi-
4-metil-2-trífluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4- bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil)-4H-tieno[3,2-b]piridi
ona; 3-cloro-l-{ 4-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2,3-diidrobenzoíliran-7-il]-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-lH-[l,6] naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- 14-[5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-
5-piridin-2-ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7- ona; 6-cloro-442-hidróxi-4-metil-4(5-pirazin-2-il-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[2-hidróxi-4- metil-4-(5-pirimidin-2-il-2,3-diidrobenzofur^
H-[l ,6]naftiridin-4-ona; 5-(7-[3-(6-cloro-7-oxo-7H-tieno [3,2-b)piridin-4- ilmetil)-4,4,-4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil]-2,3-diidrobenzofliran-5- il]nicotinonitrila; 4- {4-Metóxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-(7- oxo-7H-tieno [3,2-b]piridin-4-ilmetil)butil]fenil} piridina-2-carbonitrila; 6- cloro-4-(4-[5-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-{2-hidróxi-4- [5-(lH-imidazol-4-il)-2,3-diidrobenzofuran-7-il]-4-metil-2- trifluorometilpentil} -1H- [ 1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4- (5-morfolin-4-il-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; e l-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-piperidin-l-il-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-24rifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula 1, em que A, B, D, E, R1, e R2 têm os significados descritos imediatamente antes, e R2 é hidrogênio, alquila CrC5, alquenila C2- C8, alquinila C2-Cg, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarboxila, aril-alquila CrCs, aril-haloalquila Ci- C5, heterociclilalquila-Ci-C5, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla Ci-C5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Ci- C5,alcanoilamino Cj-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci- C5, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Cr C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que
(a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, amino carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Cj-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou
alquila CrC5;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquileno Ci-C5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende um grupo indolila opcionalmente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi Cr C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila Cj-C3, alcóxi Ci-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-(5- bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l, 1,1 -trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)- 4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2- ilpentan-2-ol; 4-(2,3-diidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1H- indol-2-il-metil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l, 1,1- trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5 -metil-2,3 - diidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-
trifluoro-2-( 1 H-indoi-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(2, 3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2 3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-, lH-indol-3-carbonitrila; 2-[4-(5-bromo-2,3- diidrobenzofüran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-
trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; 2-[4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-indol-5- carbonitrila; 4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-(7-fluoro-1H- indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-
hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 4-(2,3-
diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1 H-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; e 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen- 3-il pentan-2-ol.
Em uma modalidade adicional, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente
independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi,
alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C3-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-Cg;
(c) R3 é carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC5, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cr C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC5, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila Cj-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Ci- C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
(d) B é o grupo metileno ou carbonila; (e) D é o grupo-NH-;
(f) E é o grupo hidróxi; e
(g) Q compreende o grupo
Exemplos não limitantes destes compostos incluem (1-oxo- l,3-diidroisobenzofliran-5-il)amida do ácido 2-benzil-2-hidróxi-4-metil-4- fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzoíliran-5-il)amida do ácido 2- hidróxi-4-metil-2,4-difenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-I,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(3-metoxibenzil) 4-metil-4-fenilpentanóico; l-oxo-l,3-diidroisobenzo furan-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-[2-(4- metoxifenil)etil]4-metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-2-hidróxi-4-rnetil-4-fenilpentanóico; (1- oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-terc-butilbenzil)-2- hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-bifenil-4-ilmetil-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-naftalen-2- ilmetil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-düdroisobenzo furan-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(3-hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-(2-meti 1-2- fenilpropil)-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-
l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro- 2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-I,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)pentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6- fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico ácido; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-
l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran- 5-il)amida do ácido 2-(3,4-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l ,3-diidroisobenzoíuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzoíliran-5-il)amida do ácido 2-(3- fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1- oxo-l,3-diidroisobenzoíuran-5-il)amida do ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,4-difluorobenzil)-4-(5-fluoro- 2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran- 5-il)amida do ácido 2-(4-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi- 4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il} amida do ácido 4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4fluorobenzil}-4-{5-fluoro-2- hidroxifenil) 2-hidróxi-4 metilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(3- metilbenzil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-difluorofenil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico;l-oxo-l,3-diidroibenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2-metilbenzil)pentanóico; (1 -oxo-1,3- diidrobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2- metoxifeenil)-2-hidróxi-4-metillpentanóico; (1 -oxo-,3-diidroisobenzofiiran-5- il)amida do ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxipfenil)-2- hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro- 2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2-metilbenzil)pentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofiiran-5- il)amida do ácido 2-(3-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-2-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-2-(2-metoxibenzil)4-metil pentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil>- 2-hidróxi-4-metil-2-fenetil pentanóico; (1-oxo-l ,3-diidroisobenzofiiran-5- il)amida do ácido 2-(2-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-fenetilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metil pentanóico; (1-oxo-l ,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil pentanóico; (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-2-(2-hidroxibenzil)-4- metil pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-(2- bromobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil pentanóico; (1-oxo-
l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)- 2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-hidroxibenzil)-2-hidróxi-4-metil-4- fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5- fluoro-2-metoxibenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5- fluoro-2-hidroxibenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5- dimetoxibenzil)-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-1,3-
diidroisobenzofur an-5-il)-amida do ácido 2-(3,5-diidroxibenzil)-2-hidróxi-4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(2-metoxibenzil) 4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido l,2-hidróxi-2-(2-hidroxibenzil)-4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-I,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanóico; {5-[2-benzil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil pentilamino]-3 H-isobenzofuran-1 - ona; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-( 1 -fenilvinil)pentanóico; (1 -oxo-1,3-
diidroisobenzoíuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-4-fenil-2-piridin- 2-ilmetilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-( 1 -feniletil-)pentanóico; (1 -oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-( 1 -feniletil)pentanóico;( 1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico;(l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- ciclopentil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico;(l-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-ciclopentilmetil-4-(5-fluoro- 2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; e 2-benzil-2-hidróxi-N-(l -oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)4-fenilbutiramida.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C3-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C3-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C3-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C3-C5, dialquilaminocarbonilóxi C3-C5, alcanoilamino C3-C5, alcoxicarbonilamino C3-C5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente
oxidado a um sulfóxido ou sulfona;
1 2
(b) R' e R são cada um independentemente hidrogênio ou
1 2
alquila Ci-C5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8;
(c) R é o grupo trifluorometila;
(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;
(e) D está ausente;
(f) E é NR6R7, em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2- C8, alcóxi CrC8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8, hidróxi, carbociclila, heterociclila, arila, arilóxi, acila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, aril- alquila CrC8, aril-haloalquila CrC5, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril- alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8, heteroaril-alquenila C2-C8 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R6 e R7 é independentemente alquila Cx-C5, alquenila C2-C5, alquila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi C1-C5, fenóxi, alcanoíla Cj-C5, aroíla, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, aminocarbonilóxi,alquilaminocarbonilóxi Ci-C5,dialquilaminocarbonilóxi Cr C5,alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cr C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Cr C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; e
(g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi Cj-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila C1-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5; ou ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5; ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem 3-(5- fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 -
trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-l-(lH-indol-2-ilmetil)- 3-metil-l-trifluorometil-butilamina; l-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5- fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(4,6-dimetil- piridin-2-ilmetil)-3 -(5 -fluoro-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 -trifluorometil- butilamina; l-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil- 1-trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-l-(3-metil-lH- indol-2-ilmetil)-1 -trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3- metil-1 -(3-metil-1 H-indol-2-ilmetil)-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(6-fluoro- lH-indol-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-trifluorometil- butilamina; 3 -(4-fluoro-fenil)-3 -metil-1 -(3 -metil-1 H-indol-2-ilmetil)-1 -
trifluoro-metil-butilamina; 3-benzofuran-7-il-1 -(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)- 3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; 3-(2,3-diidro-benzofuran-7-il)-1 -(6- fluoro-1 H-indol-2-ilmetil)-3-metil-1 -trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2- metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometilbutilamina; 1 -(2- cloro-quinolin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-l-trifluorometil- butilamina; 3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil- butilamina; [-4(3-amino-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-l, 1- dimetil-butil]-2,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrila; l-(6-fluoro-lH-benzoi midazol-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-l-trifluorometil- butilamina; 2-[3-amino-3-( lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-1,1- dimetil-butil]4-fluoro-fenol; 1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(4-fluoro- fenil)-3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; l-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-3- piridin-3-il-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3- metil-3-piridin-4-il-1 -trifluorometil-butilamina; 3-metil-1 -(3-metil- lH-indol-
2-ilmetil)-3 -piridin-3 -il-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(6-fluoro-1 H-indol-2- ilmetil)-3 -metil 3 -piridin-3 -il-1 -trifluorometil-butilamina; 3 -(2,3 - diidrobenzofuran-7-il)-1 -(1 H-indol-2-ilmetil)-3-metil-1 -trifluorometil- butilamina; [3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l- trifluorometil-butil]-metil-amina; etil-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 - quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-amina; [3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-
3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-propilamina; [3-(5-fluoro-
2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]- isobutilamina; butil-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-
1-trifluorometil-butil]-amina;[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-
4-ilmetil-1 -trifluorometil-butilj-dimetilamina; N-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-
3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-acetamida; N-[3-(5-fluoro-
2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]- formamida; N- [3 -(5 -fluoro-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 -quinolin-4-ilmetil-- trifluorometil-butil]-methanesulfonamida; l-(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-3- (5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2- metóxi-fenil)-3-metil-1 -1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1 -trifluorometil- butilamina; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil- fenil]-4- metil-lH-indol-6-carbonitrila; N-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil- 1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-hidroxilamina; e 2-(3-amino-4,4,4- trifluoro-1,1 -dimetil-3-quinolin-4-ilmetil-butil)-4-fluoro-fenol.
Ainda em uma outra modalidade, o dito pelo menos um DIGRA tem a fórmula I, em que A, B, D, E, R1, R2, R6, e R7 têm os significados descritos imediatamente antes, e R3 é alquila Ci-C8, alquenila C2- C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cr C5, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila Ci-C5,dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Cj-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Cr C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila.
Exemplos não limitantes destes compostos incluem l-(2,6- dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-l,3-dimetil-butilamina; 1 etil-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1- ciclo-hexilmetil-3 -(5 -fluoro-2-metóxi-fenil)-1 -(1 H-indol-2-ilmetil)-3 - metilbutilamina; l-(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)-l-ciclopentil-3-(5-fluoro-2- metoxifenil)-3 -metil-butilamina; 1 -(2-cloro-piridin-4-ilmetil)- l-ciclopentilmetil-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-butilamina; 3-(5-
fluoro-2-metóxi-fenil)-1,3-dinietil-1 -quinolin-4-ilmetilbutilamina; 1 -
ciclopropil-3 -(5 -fluoro-2-metoxifenil)-3 -metil-1 -quinolin-4-ilmetil- butilamina;3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-l,3-dimetil-l-(lH-pirrol[2,3-c]piridin- 2-ilmetil)-butilamina; l-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l- (1 H-pirrol [2,3 -c] -piridin-2-ilmetil)-butilamina; 2- [3 -amino-1,1,3 -trimetil-4- (1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-butil]-4-fluoro-fenol; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2- metóxi-fenil)-2,4-dimetil-pentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila.
Outros compostos que podem funcionar como DIGRAs e métodos para sua fabricação são descritos, por exemplo, nos pedidos de patente U.S. 2004/00299, 2004/01 62321, 2004/0224992, 2005/005971 4, 2005/02031, 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0116396, 2006/0189646 e 2006/0189647, todos os quais estão aqui incorporados pela referência na íntegra.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica oftálmica para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos. Em uma modalidade, uma condição ou distúrbio como esta tem um etiologia na inflamação. Em uma outra modalidade, uma inflamação como esta é uma inflamação crônica. A composição farmacêutica oftálmica compreende pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, a composição farmacêutica adicionalmente compreende um veículo farmaceuticamente aceitável.
A concentração de um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma composição oftálmica como esta pode ser na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 1.000 mg/mL (ou, alternativamente, de cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/mL ou de cerca de 0,001 a cerca de 300 mg/mL ou de cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/mL ou de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/mL ou de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/mL ou de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/mL ou de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/mL ou de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/mL ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/mL ou de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/mL).
Em uma modalidade, uma composição da presente invenção é em uma forma de uma suspensão ou dispersão. Em uma outra modalidade, a suspensão ou dispersão é com base em uma solução aquosa. Por exemplo, uma composição da presente invenção pode compreender solução de salina estéril. Ainda em uma outra modalidade, partículas micrométricas ou nanometerizadas de um DIGRA ou pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser revestidas com um agente tensoativo fisiologicamente aceitável (exemplos não limitantes estão descritos a seguir), então as partículas revestidas são dispersas em um meio líquido. O revestimento pode manter as partículas em uma suspensão.
Em um outro aspecto, uma composição da presente invenção pode adicionalmente compreender um agente tensoativo não iônico, tais como polissorbatos (tais como polissorbato 80 (monooleato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 60 (monoestearato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 20 (monolaurato de polioxietileno sorbitano), comumente conhecido por seus nomes comerciais de Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxâmeros (polímeros bloco sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno, tais como os comumente conhecidos por seus nomes comerciais de Pluronic® por exemplo, Pluronic® F127 ou Pluronic® F108)) ou poloxaminas (polímeros bloco sintéticos de óxido de etileno e propileno oxide anexados ao etileno diamina, tais como os comumente conhecidos por seus nomes comerciais de Tetronic®; por exemplo, Tetronic® 1508 ou Tetronic® 908, etc., outros agentes tensoativos não iônicos, tais como Brij®, Myrj®, e álcoois graxos de cadeia longa (isto é, álcool oleílico, álcool estearílico, álcool miristílico, álcool docosoexanoílico, etc.) com cadeias de carbono tendo cerca de 12 ou mais átomos de carbono (por exemplo, tais como de cerca de 12 a cerca de 24 átomos de carbono). Tais compostos são delineados em Martindale, 34a ed., pp 1.411-1.416 (Martindale, "The Complete Drug Reference, S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) e em Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21a Ed., p. 291 e os conteúdos do capítulo 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006); os conteúdos destas seções estão aqui incorporados pela referência. A concentração de um agente tensoativo não iônico, quando presente, em uma composição da presente invenção pode ser na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 5 porcento em peso (ou alternativament de cerca de 0,01 a cerca de 4 ou de cerca de 0,01 a cerca de 2 ou de cerca de 0,01 a cerca de 1, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 porcento em peso).
Além do mais, uma composição da presente invenção pode incluir aditivos, tais como tampões, diluentes, veículos, adjuvantes ou outros excipientes. Qualquer tampão farmacologicamente aceitável adequado para aplicação nos olhos pode ser usado. Outros agentes podem ser empregados na composição para uma variedade de propósitos. Por exemplo, agentes de tamponamento, conservantes, co-solventes, óleos, umectantes, emolientes, estabilizantes ou antioxidantes podem ser empregados. Conservantes solúveis em água que podem ser empregados incluem bissulfato de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, álcool etílico, metilparabeno, álcool polivinílico, álcool benzílico e álcool feniletílico. Estes agentes podem estar presentes em quantidades individuais de cerca de 0,001 a cerca de 5% em peso (preferivelmente, cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso). Agentes de tamponamento solúveis em água adequados que podem ser empregados são carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, etc., conforme aprovado por United States Food and Drug Administration ("US FDA") para a via desejada de administração. Estes agentes podem estar presentes em quantidades suficientes para manter um pH do sistema entre cerca de 2 e cerca de 11. Como tal, o agente de tamponamento pode ser tanto quanto cerca de 5em uma base de peso para peso da composição total. Eletrólitos tais como, mas sem limitações, cloreto de sódio e cloreto de potássio também podem estar incluídos na formulação. Em um aspecto, o pH da composição é na faixa de cerca de 4 a cerca de 11. Alternativamente, o pH da composição é na faixa de cerca de 5 a cerca de 9, de cerca de 6 a cerca de 9 ou de cerca de 6,5 a cerca de 8. Em um outro aspecto, a composição compreende um tampão tendo um pH em uma das ditas faixas de pH.
Em um outro aspecto, a composição tem um pH de cerca de 7. Alternativamente, a composição tem um pH em uma faixa de cerca de 7 a cerca de 7,5.
Ainda em um outro aspecto, a composição tem um pH de
cerca de 7,4.
Ainda em um outro aspecto, uma composição também pode compreender um composto que modifica a viscosidade designado para facilitar a administração da composição em um indivíduo ou para promover a biodisponibilidade no indivíduo. Ainda em um outro aspecto, o composto que modifica a viscosidade pode ser escolhido de maneira tal que a composição não seja prontamente dispersa depois de ser administrada no vítreo. Tais compostos podem melhorar a viscosidade da composição, e incluem, mas sem limitações: polióis monoméricos, tais como, glicerol, propileno glicol, etileno glicol; polióis poliméricos, tal como, polietileno glicol; vários polímeros da família de celulose, tais como hidroxipropilmetil celulose ("HPMC"), carboxilmetil celulose ("CMC") de sódio, hidroxipropil celulose ("HPC"); polissacarídeos, tais como ácido hialurônico e seus sais, sulfato de condroitina e seus sais, dextranas, tal como, dextrana 70; proteínas solúveis em água, tais como gelatina; polímeros de vinila, tais como, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona; carbômeros, tais como carbômero 934P, carbômero 941, carbômero 940 ou carbômero 974P; e polímeros de ácido acrílico. No geral, uma viscosidade desejada pode ser na faixa de cerca de 1 a cerca de 400 centipoises ("cps").
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos. Em uma modalidade, a condição ou distúrbio tem uma etiologia na inflamação. Em uma outra modalidade, tal inflamação é inflamação crônica. Ainda em um outro aspecto, a condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos é selecionada do grupo que consiste em DR, AMD, DME, uveíte posterior, e combinações dos mesmos. Ainda em um aspecto adicional, tal uveíte posterior é selecionada do grupo que consiste em um de coroidite, retinite, vasculite, neurite ótica, e combinações dos mesmos. A composição compreende; (a) pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um material selecionado do grupo que consiste em (i) agentes anti-inflamatórios a não ser um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) agentes antiangiogênicos; e (iii) combinações dos mesmos; o dito DIGRA, pró-droga do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, agente anti-inflamatório ou agente antiangiogênico estando presente em quantidades efetivas para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a dita condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos. Em uma modalidade, um agente anti-inflamatório como este é selecionado do grupo que consiste em medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais ("NSAIDs"), ligantes do receptor γ ativado por proliferador de peroxissoma ("PPARy"), combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos.
Exemplos não limitantes dos NSAIDs são: derivados do ácido aminoarilacarboxílico (por exemplo, ácido enfenâmico, etofenamato, ácido flufenâmico, isonixina, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenâmico), derivados do ácido arilacético (por exemplo, aceclofenac, acemetacina, alclofenac, amfenac, amtolmetin guacil, bromfenac, bufexamac, cinmetacin, clopirac, diclofenac de sódio, etodolac, felbinac, ácido fenclozínico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, mofezolac, oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac), derivados do ácido arilbutírico (por exemplo, bumadizon, butibufeno, fenbufeno, xenbucina), ácidos arilcarboxílico (por exemplo, clidanac, cetorolac, tinoridina), derivados do ácido arilpropiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoproleno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofênico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazóis (por exemplo, difenamizol, epirizol), pirazolnas (por exemplo, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilabutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazone), derivados do ácido salicílico (por exemplo, acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de sódio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, glicol salicilato, imidazol salicilato, lisina acetilsalicilato, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de L-naftila, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenila, salicilato de fenila, salacetamida, salicilamida ácido o-acético, ácido salicilsulfurico, salsalato, sulfassalazina), tiazinacarboxamidas (por exemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido s-acetamidocapróico, ácido S-(5'-adenosil)-l-metionina, 3-amino-4- hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzilamina, abisabolol, bucolome, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido dismutase, tenidap, zileuton, seus sais fisiologicamente aceitáveis, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos.
Em um outro aspecto da presente invenção, um agente anti- inflamatório é uma molécula que se liga a PPAR. Em uma modalidade, uma molécula que se liga a PPAR como esta é uma molécula que se liga a PPARa- , PPS δ-ou PPAR γ. Em uma outra modalidade, uma molécula que se liga a PPAR-é um agonista PPAR a, PPAR δ ou PPAR γ. Um ligante PPAR se liga e ativa PPAR para modular a expressão de genes contendo o elemento de resposta proliferador de peroxissoma apropriado na sua região promotora.
Agonistas PPAR γ podem inibir a produção de TNF-α e outras citocinas inflamatórias por macrófagos humanos (C-Y. Jiang et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)) e linfócitos T (A.E. Giorgini et al., Harm. Metab. Res. Vol. 31,1-4 (1999)). Mais recentemente, o agonista natural PPAR γ 15- desoxi-A-12, 14-prostaglandin J2 (ou "15-desoxi-A-12, 14-PG J2"), mostrou inibir a neovascularização e angiogênese (X. Xin et at., J. Biol. Chem. Vol. 274:9116-9121(1999)) na córnea de ratos. Spiegelman et al., na patente U.S. 6.242.196, descreve métodos para inibir a proliferação de células hiperproliferativas responsivas ao PPARy usando agonistas PPARy; inúmeros agonistas PPARy sintéticos são descritos por Spiegelman et al., bem como métodos para diagnosticar células hiperproliferativas responsivas a PPARy. Todos os documentos aqui referidos estão incorporados pela referência. PPARy são diferencialmente expressos em células doentes em função de normais. PPARy é expresso para diferentes graus nos vários tecidos dos olhos, tais como algumas camadas da retina e da córnea, do coriocapilar, trato uveal, epiderme conjuntiva e músculos intraoculares (ver, por exemplo, patente U.S. 6.316.465).
Em um aspecto, um agonista PPARy usado em uma composição ou um método da presente invenção é um tiazolidinediona, um derivado do mesmo ou um análogo do mesmo. Exemplos não limitantes de agonistas PPARy a base de tiazolidinediona incluem pioglitazona, troglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, e derivados químicos dos mesmos. Outros agonistas PPARy incluem Clofibrato (etil 2-(4-clorofenóxi)- 2-metilpropionato), ácido clofíbrico ácido (2-(4-clorofenóxi)-2- metiipropanóico), GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-0-{2-(metil-2- piridinilamino)etil} -1 -tirosina), GW 7647 ácido (2-1 { 4-12-({ (ciclo- hexilamino)carbonil} (4-ciclo-hexilbutil)amino} etil 'fenil) tio)-2- metilpropanóico) e WY 14643 ácido ({ { 4-cloro-6-{ (2,3-dimetilfenil)amino 1-2-pirimidinil} tio} acético). GW 1929, GW 7647, e WY 14643 são comercialmente disponíveis, por exemplo, da Kona Biotechnology, Inc. (Seoul, Korea). Em uma modalidade, o agonista PPARy é 15-desoxi-A-12, 14-PG J2.
Exemplos não limitantes de agonistas PPAR-α incluem os fibratos, tais como fenofíbrato e gemfibrozil. Um exemplo não limitante de agonista PPAR-δ é GW501516 (disponível da Axxora LLC, San Diego, Califórnia ou EMD Biosciences, Inc., San Diego, Califórnia).
Ainda em um aspecto adicional, um agente antiangiogênico incluído em uma composição farmacêutica da presente invenção é selecionado do grupo que consiste em: (i) compostos que interagem e inibem uma atividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um receptor VEGF e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem um nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações dos mesmos.
Em uma modalidade, compostos que interagem e inibem um atividade a jusante de VEGF extracelular compreendem um ligante de ácido nucléico que se liga a VEGF extracelular e substancialmente o impede de participar da cascata angiogênica. Exemplos não limitantes de um ligante de ácido nucléico como este são os aptâmeros VEGF descritos nas patentes U.S. 6.426.335; 6.168.778; 6.147.204; 6.051.698; e 6.011.020; que estão aqui incorporados pela referência na íntegra. Em uma modalidade, um ligante de ácido nucléico como este compreende o aptâmero antagonista VEGF conhecido por seu nome comercial "Macugen®", sendo comercializado por OSI EyeTech Pharmaceuticals (Melleville, New York), Em uma outra modalidade, um composto que interage e inibe uma atividade a jusante de VEGF extracelular compreende um anticorpo anti-VEGF, tal como o anticorpo monoclonal recombinante conhecido como Lucentis® (ranibizumab, desenvolvido por Genentech, South San Francisco, Califórnia).
Em um aspecto da presente invenção, compostos que interagem com pelo menos um receptor VEGF e o tornam substancialmente indisponíveis para interagir com VEGF compreende inibidor de VEGF tirosina quinase, que pode ser uma molécula sintética pequena ou proteína ou fragmento de proteína que se liga aos receptores VEGF transmembrana e neutraliza sua ativação, tal como tornando-os incapaz de iniciar ou participar adicionalmente da expressão de VEGF ou outros fatores angiogênicos.
Exemplos não limitantes de inibidores VEGF tirosina quinase sintéticos incluem os compostos descritos nas patentes U.S. 6.958.340; 6.514.971; 6.448.077; e pedidos de patente U.S. 2005/0233921, 2005/0244475, 200510143442, e 2006/0014252; que estão aqui incorporados pela referência na íntegra.
Em um outro aspecto, um nível de VEGF pode ser reduzido interferindo com a transcrição do gene VEGF ligando um inibidor do gene VEGF orgânico pequeno ao dito gene, tal como um dos compostos descritos no pedido de patente U.S. 2003/0282849, que está aqui incorporado pela referência.
Outros agentes antiangiogênicos adequdos que podem ser usados em uma composição da presente invenção são descritos no pedido de patente U.S. tendo No. de série 60/797.608 depositado em 7 de maio de 2006, que está aqui incorporado pela referência.
Ainda em um outro aspecto, um método para preparar uma composição da presente invenção compreende combinar: (i) pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um material selecionado do grupo que consiste em agente anti- inflamatório a não ser um DIGRA, agentes antiangiogênicos, e combinações dos mesmos; e (iii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, um veículo como este pode ser uma solução de salina estéril ou um tampão fisiologicamente aceitável. Em uma outra modalidade, um veículo como este compreende um meio hidrofóbico, tal como um óleo farmaceuticamente aceitável. Ainda em uma outra modalidade, um veículo como este compreende uma emulsão de um material hidrofóbico e água.
Tampões fisiologicamente aceitáveis incluem, mas sem limitações, um tampão de fosfato ou um tampão Tris-HCl (compreendendo tris(hidroximetil)amino metano e HCl). Por exemplo, um tampão Tris-HCl tendo pH de 7,4 compreende 3 g/L de tris(hidroximetil)amino metano e 0,76 g/L de HCl. Ainda em um outro aspecto, o tampão é salina de tampão de fosfato IOX ("PBS") ou solução de PBS 5X.
Observa-se que outros tampões também são adequados ou desejáveis em algumas circunstâncias, tais como tampões a base de HEPES ácido (N-(2-hidroxietil)peperazina-N'-(2-etanossulfônico)) tendo pKa de 7,5 a 25°C e pH na faixa de cerca de 6,8-8,2; BES ácido (Ν,Ν-bis {2-hidroxietil}2- aminoetanossulfônico) tendo pKa de 7,1 a 25°C e pH na faixa de cerca de 6,4-7,8; MOPS ácido (3-(N-morfolino}propanossulfônico) tendo pKa de 7,2 a 25°C e pH na faixa de cerca de 6,5-7,9; TES ácido (N-tris(hidroximetil}- metil-2-aminoetanossulfônico) tendo pKa de 7,4 a 25°C e pH na faixa de cerca de 6,8-8,2; MOBS ácido (4-{N-morfolino}butanossulfônico) tendo pKa de 7,6 a 25°C e pH na faixa de cerca de 6,9-8,3; DIPSO (3-(N,N-bis(2- hidroxietil} amino)-2-hidroxipropano)) tendo pKa de 7,52 a 25°C e pH na faixa de cerca de 7-8,2; TAPSO ácido (2-hidróxi-3 { tris(hidroximetil)metilamino}-l-propanossulfônico)) tendo pKa de 7,61 a 25°C e pH na faixa de cerca de 7-8,2; TAPS ácido (l(2-hidróxi-l, 1- bis(hidroximetil)etil)amino}-lpropanossulfônico)) tendo pKa de 8,4 a 25°C e pH na faixa de cerca de 7,7-9,1; TABS ácido (N-tris(hidroxilmetil)metil-4- aminobutanossulfônico) tendo pKa de 8,9 a 25°C e pH na faixa de cerca de 8,2-9,6; AMPSO ácido (N-(l,l-dimetil-2-hidroxietil)-3-amino-2- hidroxipropanossulfônico)) tendo pKa de 9,0 a 25°C e pH na faixa de cerca de 8,3-9,7; CHES ácido (2-ciclo-hexilamino)etanossulfônico) tendo pKa de 9,5 a 25°C e pH na faixa de cerca de 8,6-10,0; CAPSO ácido (3-(ciclo- hexilamino)-2-hidróxi-1 -propanossulfônico) tendo pKa de 9,6 a 25°C e pH na faixa de cerca de 8,9-10,3; ou CAPS ácido (3-(ciclo-hexilamino)-l- propanossulfônico) tendo pKa de 10,4 a 25°C e pH na faixa de cerca de 9,7- 11,1.
Em certas modalidades, uma composição da presente invenção
é formulada em um tampão tendo um pH ligeiramente ácido, tal como de cerca de 6 a cerca de 6,8. Em tais modalidades, a capacidade tampão da composição desejavelmente permite que a composição chegue rapidamente a um pH fisiológico depois de ser administrada no paciente.
EXEMPLO 1
Duas misturas I e II são preparadas separadamente misturando
os ingredientes listados na tabela 1. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 1
Ingrediente Quantidade Mistura I Macugen® 0,2 g Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,55 g Mistura II Propileno glicol 5g EDTA 0,1 mg Composto de fórmula IV 50 mg
EXEMPLO 2:
Duas misturas I e II são preparadas separadamente misturando os ingredientes listados na tabela 2. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 2
Ingrediente Quantidade Mistura I Macugen® 0,2 g 4-(2-fenil-H-imidazol-1 -il)-N- piridin-4-ilpirimidin-2-amina (um inibidor de tirosina quinase) 0,3g Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,25 g Mistura II Propileno glicol 5g EDTA 0,1 mg Composto da fórmula IV 50 g
EXEMPLO 3:
Duas misturas I e II são preparadas separadamente misturando
os ingredientes listados na tabela 3. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 3
Ingrediente Quantidade Mistura I Lucentis® 0,2 g Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,55 g Mistura II Propileno glicol 3g Triacetina 7g Composto de fórmula II 50 g EDTA 0,1 mg
EXEMPLO 4:
Duas misturas t e II são preparadas separadamente misturando os ingredientes listados na tabela 4. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais.
O pH da mistura combinada é ajustado para 6,2-6.4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 4
Ingrediente Quantidade Mistura I Lucentis® 0,3β N-isoxazol-3-il-4-(2-fenil-lH- imidazol-1 -il)pirimidin-2-amina 0,3g Carbopol 934P NF 0,25 g Oleo de oliva 99,15 Mistura II g Propileno glicol 7g Glicerina 3g Composto da fórmula III 50 Ciclosporina A g 5g HAP (30%) 0,5 mg Alexidine 2HCI 1 -2 ppm
Nota: "HAP" denota fosfonatos de hidroxialquila, tais como os conhecidos com o nome comercial bequest®. EXEMPLO 5:
Os ingredientes listados na tabela 5 são misturados juntos por
pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 4
Ingrediente Quantidade (% em peso) Povidona 1,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,5 Lucentis® 0,1 Tiloxapol 0,25 BAK 10-100 ppm Agua purificada q,s, para 100
"BAK" BAK" denota cloreto de benzalcônio.
EXEMPLO 6:
Os ingredientes listados na tabela 6 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 6
Ingrediente Quantidade (% em peso) Povidona 1,5 HA P (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 VEGF ribozima 0,1 Tiloxapol 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Agua purificada q,s, para 100
EXEMPLO 7:
Os ingredientes listados na tabela 7 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 7
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0,05 Glieerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 LucentisO 0,1 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2-fenil-1 H-imidazol-1 - 0,3 il)pirimidin-2-amina(um inibidor de tirosina cinase) Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 -2 ppm Oleo de girassol q,s. para 100
EXEMPLO 8:
Os ingredientes listados na tabela 8 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.
Tabela 8
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 dsRNA tendo seqüência correspondente ao RNAm VEGF de fita simples 0,2 N-(3 -metilisoxazol-5 -il)-4-(2-fenil-1 H-imidazol-1 - il)pirimidin-2-amina (um inibidor de tirosina cinase) 0.3 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 -2 ppm Agua purificada q.s. para 100 EXEMPLO 9:
Os ingredientes listados na tabela 9 são misturados juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 9
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP(30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 Lucentis® 0,2 DsRNA tendo seqüência que corresponde ao RNAm de VEGF de fita simples 0,2 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2- fenil-1 H-imidazol-1 -il)pirimidin-2-amina (um inibidor de tirosina quinase) 0,3 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Amido de milho q,s, para 100
EXEMPLO 10:
Os ingredientes listados na tabela 10 são misturadas juntos por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado para 6,2-6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 10
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da fórmula IV 0,75 Macugena 0,2 anticorpo contra polipeptídeo 0,3 N-(3 -metilisoxazol-5 -il)-4-(2-1 H-imidazol-1 - il)pirimidin-2-amina (um inibidor de tirosina cinase) 0,3 Tiloxapol (um agente tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 -2 ppm Agua purificada q,s, para 100
Em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente anti- inflamatório são incorporados em uma formulação para administração tópica, administração sistêmica, injeção periocular ou injeção intravítrea. Uma formulação intravítrea injetável pode desejavelmente compreender um veículo que fornece uma liberação prolongada dos ingredientes ativos, tal como por um período maior que cerca de 1 semana (ou maior que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses). Em certas modalidades, a formulação de liberação prolongada desejavelmente compreende um veículo que é insolúvel ou somente ligeiramente solúvel no vítreo. Um veículo como este pode ser um líquido a base de óleo, emulsão, gel ou semi-sólido. Exemplos não limitantes de líquidos a base de óleo incluem óleo de rícino, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de coco, óleo de sésamo, óleo de algodão, amido de milho, óleo de girassol, óleo de fígado de peixe, óleo de araquis e parafina líquida.
Em uma modalidade, um composto ou composição da presente invenção pode ser injetado intravitrealmente, por exemplo, através dos pares planos do corpo ciliar, para tratar ou prevenir glaucoma ou progressão do mesmo usando uma agulha de calibre fino, tal como calibre 25-30. Tipicamente, uma quantidade de cerca de 25 μί a cerca de 100 μΙ. de uma composição compreendendo um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada em um paciente. Uma concentração de tal DIGRA, pró-droga do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionada das faixas descritas anteriormente.
Em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é incorporado em um dispositivo oftálmico que compreende um material biodegradável, e o dispositivo é implantado em um indivíduo para fornecer um tratamento a longo prazo (por exemplo, mais que cerca de 1 semana ou mais que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses) da condição inflamatória crônica. Um dispositivo como este pode ser implantado por um versado na tecnologia no tecido ocular ou periocular do indivíduo.
Ainda em um outro aspecto, um método para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos, que tem uma etiologia na inflamação, compreende: (a) fornecer uma composição compreendendo um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) administrar a um indivíduo uma quantidade da composição em uma freqüência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou distúrbio no indivíduo.
Em uma modalidade, a DIGRA é selecionado entre as descritas anteriormente.
Em uma outra modalidade, tal inflamação é uma inflamação
crônica.
Ainda em uma outra modalidade, condição ou distúrbio como este é selecionada do grupo que consiste em DR, AMD, DME, uveíte posterior, e combinações dos mesmos.
Em uma outra modalidade, a composição adicionalmente compreende: (i) um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA, uma pró- droga do mesmo, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um agente antiangiogênico; ou (iii) uma combinação dos mesmos. Um agente anti-inflamatório ou agente antiangiogênico como este é selecionado entre os descritos anteriormente. A concentração de o DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o agente anti- inflamatório ou agente antiangiogênico é selecionado entre as faixas descritas anteriormente.
Em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com ou sem um agente anti-inflamatório adicional e/ou um agente antiangiogênico, é incorporado em uma formulação para administração tópica, administração sistêmica, injeção periocular ou injeção intravítrea. Uma formulação intravítrea injetável pode desejavelmente compreender um veículo que fornece uma liberação prolongada dos ingredientes ativos, tal como por um período maior que cerca de 1 semana (ou maior que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses).
Ainda em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é incorporado em um dispositivo oftálmico que compreende um material biodegradável, e o dispositivo é implantado em um indivíduo para fornecer um tratamento a longo prazo (por exemplo, maior que cerca de 1 semana ou mais que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses) de uma doença da parte posterior dos olhos. Um dispositivo como este pode ser implantado por um versado na tecnologia na parte posterior dos olhos do paciente para a liberação prolongada do ingrediente ou ingredientes ativo. Um sistema ou dispositivo de implante típico adequado para uso em um método da presente invenção compreende uma matriz biodegradável com o ingrediente ou ingredientes ativo impregnado ou disperso nela. Exemplos não limitantes de sistemas ou dispositivos de implantes oftálmicos para a liberação prolongada de um ingrediente ativo são descritos nas patentes U.S. 5.378.475; 5.773.019; 5.902.598; 6.001.386; 6.051.576; e 6.726.918; que estão aqui incorporados pela referência.
Ainda em um outro aspecto, uma composição da presente invenção é administrada uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez por ano, duas vezes por ano, quatro vezes ao ano ou em uma freqüência adequada que é determinada apropriada para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou distúrbio.
Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos que tem uma etiologia na inflamação (em particular, inflamação crônica). O método compreende: (a) administrar uma quantidade de uma composição compreendendo um DIGRA, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em uma primeira freqüência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou distúrbio no indivíduo; e (b) realizar um procedimento selecionado do grupo que consiste em protocoagulação, terapia fotodinâmica, e uma combinação dos mesmos no indivíduo em uma segunda freqüência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou distúrbio no indivíduo. Em uma modalidade, a composição adicionalmente compreende um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA, um agente antiangiogênico ou uma combinação dos mesmos. Exemplos não limitantes dos mesmos materiais são descritos aqui anteriormente.
Em uma modalidade, a primeira freqüência e a segunda freqüência são as mesmas. Em uma outra modalidade, a primeira freqüência e a segunda freqüência são diferentes. Ainda em uma outra modalidade, o dito administrar e o dito realizar são realizados seqüencialmente. Ainda em uma outra modalidade, o dito realizar é realizado antes do dito administrar. Em uma modalidade adicional, o dito realizar é realizado depois da administração. A primeira freqüência e a segunda freqüência pode ser, por exemplo, uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez ao ano, duas vezes ao ano, quatro vezes ao ano ou outras freqüências, a dita primeira freqüência e segunda freqüência sendo escolhidas da forma suposta apropriada para a condição e tratamento objetivos.
Na terapia de fotocoagulação, luz de alta energia de um laser é direcionada à vasculatura defeituosa para coagular o fluido nos novos vasos defeituosos ou em torno dos mesmos, dependendo da transferência de energia térmica gerada pelo laser ao tecido patológico. Sistemas de fotocoagulação são atualmente disponíveis.
Na terapia fotodinâmica ("PDT"), um fotosensibilizador (medicamento ativado pela luz) é administrado no paciente, tipicamente por meio da via intravenosa depois da aplicação de luz de comprimento de onda apropriado direcionada ao tecido patológico, tal como a vasculatura deficiente. As fontes de luz mais comumente usadas são laseres não térmicos ou diodos que emitem luz ("LEDs"). Depois da exposição à luz em um comprimento de onda absorvido pelo fotosensibilizador, uma cascata de transferência de energia é iniciada, culminando na formação de oxigênio reativo, que gera radicais livres. Estes radicais livres, por sua vez, rompem estruturas e funções celulares, levando à morte de células endoteliais e, assim, prevenindo neovascularização adicional. Exemplos não limitantes de fotosensibilizadores e métodos para PDT incluem os descritos nas patentes U.S. 7.015.240 e 7.060.695; que estão aqui incorporadas pela referência. COMPARAÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES E DIGRAS Uma das ações indesejáveis mais freqüentes de uma terapia
com glicocorticóide é diabetes de esteróide. O motivo para esta condição indesejável é a estimulação de gliconeogênese no fígado pela indução da transcrição de enzimas hepáticas envolvidas na gliconeogênese e metabolismo de aminoácidos livres que são produzidos da degradação de proteínas (ação catabólica de glicocorticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosina aminotransferase ("TAT"). A atividade desta enzima pode ser determinada fotometricamente de culturas celulares de células de hepatoma de rato tratadas. Assim, a gliconeogênese por um glicocorticóide pode ser comparada à de um DIGRA medindo a atividade desta enzima. Por exemplo, em um procedimento, as células são tratadas por 24 horas com a substância de teste (um DIGRA ou glicocorticóide), e então a atividade TAT é medida. As atividades TAT para o DIGRA e glicocorticóide selecionados são então comparadas. Outras enzimas hepáticas podem ser usadas no lugar de TAT, tais como fosfoenolpiruvato carboxiquinase, glicose- 6-fosfatase ou frutose-2,6-bifosfatase. Alternativamente, os níveis de glicose sangüínea em um modelo animal podem ser medidos diretamente e comparados para indivíduos individuais que são tratados com um glicocorticóide para uma condição selecionada e os que são tratados com um DIGRA para a mesma condição. Um outro resultado indesejável da terapia com glicocorticóide é catarata induzida por GC. O potencial cataratogênico de um composto ou composição pode ser determinado quantificando o efeito do composto ou composição no fluxo de íons potássio através da membrana das células do cristalino (tais como células epiteliais do cristalino de mamífero) in vitro. Um fluxo de íons como este pode ser determinado, por exemplo, por técnicas eletrofisiológicas ou técnicas de imageamento de fluxo iônico (tal como com o uso de corantes fluoroescentes). Um método in-vitro exemplar para determinar o potencial cataratogênico de um composto ou composição é descrito no pedido de patente U.S. 2102/9512, que está aqui incorporado pela referência.
Ainda um outro resultado indesejável da terapia de glicocorticóide é hipertensão. A pressão sangüínea de indivíduos adaptados similarmente tratados com glicocorticóide e DIGRA para uma condição inflamatória pode ser medida diretamente e comparada.
Ainda um outro resultado indesejável de terapia de glicocorticóide é maior IOP. IOP de indivíduos adaptados similarmente tratados com glicocorticóide e DIGRA para uma condição inflamatória pode ser medido diretamente e comparado. TESTE: Comparação do DIGRA tendo a fórmula IV com dois
corticosteróides e um NSAID no tratamento de inflamação 1. INTRODUÇÃO
Processos inflamatórios são de origem multidimensional e são caracterizados por eventos celular e molecular complexos que envolvem inúmeros componentes todos os quais não foram identificados. Prostaglandinas estão entre esters mediadores e exercem um papel importante em certas formas da inflamação ocular. Paracentese da câmara anterior no olho de coelho induz reação inflamatória em virtude do rompimento da barreira aquosa do sangue ("BAB"), que é mediada, pelo menos em parte, pela prostaglandina E2 [Referências 1-3 atopical formulation), Iot seguir]. Administração intraocular ou tópica de
PGE2 rompe o BAB. [Referência 4, a seguir], Oformulation)'lot 07806^ esquema de tratamento adotado neste estudo foi
similar ao esquema de tratamento com NSAIDsformulation)'lot E45324' clínico (Ocufen) usado por ciruegiões para pacientes antes da cirurgia de catarata. Investigou-se um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("BOL-303242-X", composto tendo a fórmula IV anterior) em diferentes doses em modelo de paracentese de coelho avaliando níveis de biomarcadores aquosos e atividade MPO do corpo ciliar da íris em comparação com veículo, dexametasona, loteprednol e flurbiprofeno. 2. MÉTODOS
2.1 Medicamentos e Materiais 2.1.1. Artigos de Teste
BOL-303242-X (0,1%, 0,5% e 1% de formulações tópicas), lote 2676-MLC- 107, Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester, USA. Veículo (10% de PEG 3350; 1% de Tween 80; tampão de fosfato pH 7,00), lote 2676-MLC-107, B&L Rochester, USA.
Visumetazona (0,1% de Dexametasona T253, Visufarma, Rome, Italy. Lotemax® (0,5% de Loteprednol tópico B&L IOM, Macherio, Italy. Ocufen® (0,03% de Flurbiprofeno tópico Allergan, Westport, Ireland.
2.2 Animais
Espécies: coelho Raça: New Zealand Fonte: Morini (Reggio Emila, Italy) Sexo: Macho
Idade no início do experimento: 10 semanas Faixa de peso no início do experimento: 2,0-2,4 Kg Número total de animais: 28 Identificação: ouvido identificado com um código alfanumérico (isto é Al significa artigo de teste A e animal 1).
Justificativa: O coelho é uma espécie não roedora padrão usada nos estudos farmacodinâmicos. O número de animais usados neste estudo é, no julgamento dos investigadores envolvidos, o número mínimo necessário para realizar adequadamente este tipo de estudo e é consistente com a linha regulatória de todo o mundo.
Aclimatação/Quarentena: Depois da chegada, um membro da equipe de veterinários avaliou os animais quanto a sua saúde geral. Sete dias transcorreram entre a chegada do animal e o início do experimento de maneira a aclimatar os animais ao ambiente do laboratório e para observá-los quanto ao desenvolvimento de doença infecciosa.
Pecuária animal: Todos os animais foram alojados em uma quarto limpo e desinfectado, com uma temperatura constante (22 ± 1°C), umidade (relativa, 30%) e em um ciclo luz-escuro constante (luz aceza entre 8:00 e 20:00). Alimento comerical e água de torneira foram disponíveis ad libitum. Seus pesos corporais foram medidos logo antes do experimento (Tabela T-1). Todos os animais tinham um peso corporal dentro da parte central da curva de distribuição do peso corporal (10%). Quatro coelhos foram substituídos por animais de idade e peso similar do mesmo vendedor em virtude de três deles mostrarem sinais de inflamação ocular e um morreu na chegada.
Condições de bem-estar dos animais: Todos os experimentos foram realizados de acordo com alinha do ARVO (Association for Research in Vision and Oftalmology) no uso de animais em pesquisa. Não existe nenhum sistema de teste alternativo que seja adequadamente validado para permitir substituição do uso de animais vivos neste estudo. Todos os esforços foram feitos para obter a quantidade máxima de informação, reduzindo ao mesmo tempo a um mínimo o número de animais necessários para este estudo. Até o que se sabe, este estudo não é desnecessário ou duplicativo. O protocolo do estudo foi revisado e aprovado por Institutional Animal Care and Use Committee (IA.CUC) da University of Catania e segue os padrões aceitáveis de saúde e bem-estar do animal.
2.3 Preparações experimentais
2.3.1 Projeto e aleatorização do estudo
Vinte oito coelhos foram aleatoriamente alocados em 7 grupos (4 animais/cada) da forma mostrada na tabela a seguir.
Tabela 8
Grupo No. de coelhos Tratamento Observações e medições Terminação e ensaios I 4 CTR 50 μ] de gotas a 180, 120,, 90, e 30 min antes da primeira paracentese, e em 15, 30, 90 min após a primeira paracentese Observações clínicas e diâmetro da pupila a 180 e 5 minutos antes da primeira paracentese, e em 5 segundos antes da segunda paracentese Paracentese a 0 e 2 horas Finalização imediatamente depois da segunda paracentese Humor aquoso coletado para medições de proteína, leucócitos e LTB4. Corpo ciliar da íris coletado para medição da atividade MPO II 4 1% de BOL III 4 0,5% de BOL IV 4 0,1% de BOL V 4 0,5% de LE VI 4 0,1% de Dex VII 4 0,03% de F
CTR=veículo; BOL=BOL-303242-X; LE= etabonato de loteprednol; Dex=dexametasona; F=flurbiprofeno
Cada artigo de teste foi aleatoriamente destinada uma letra de
AaG
A = veículo (10% de PEG3350/ 1% de Tween 80/PB pH 7,00) B = Ocufen (Fluorobiprofeno 0,03%)
C = Visumetazona (Desmetasona 0,1 %) D = Lotemax (etabonato de loetprednol 0,5%) E = BOL-303242-X 0,1% (1 mg/g) F = BOL-303242-X 0.5% (5 mg/g) G = BOL-303242-X 1% (10 mg/g)
2.3.2 Preparação do reagente para o ensaio MPO 2.3.2.1 Tampão de fosfato (50 mM; pH=6)
3,9 g de NaH2PO4 2H20 foram dissolvidos em um frasco volumétrico para 500 mL com água. O pH foi ajustado para pH=6 com NaOH 3 N.
2.3.2.2 Brometo de hexa-decil-trimetil-amônio (0,5%)
0,5 g de brometo de hexa-decil-trimetil-amônio foi dissolvido em 100 mL de tampão de fosfato.
2.3.2.3 Solução de o-dianisidina 2HC1 (0,0167%)/ H2O2 (0,000 5%)
A solução foi recém-preparada. Dez microlitros de H2O2 (30% em peso) foram diluídos para 1 mL com água (solução A). 7,5 mg de o- dianisidina 2HC1 foram dissolvidos em 45 mL de tampão de fosfato e 75 μί de solução A foram adicionados. 2.4 Protocolos experimentais 2.4.1 Tratamento dos animais e coleta de amostra Cada coelho foi colocado em um dispositivo de restrição e
identificado com o código alfanumérico. As formulações foram instiladas (50 μί) no saco conjuntival de ambos os olhos 180, 120, 90 e 30 min antes da primeira paracentese; então 15, 30, 90 min depois da primeira paracentese. Para realizar a primeira paracentese os animais foram anestesiados por injeção intravenosa de 5mg/kg de Zoletil® (Virrbac; 2,5mg/kg de tiletamina HCl e 2,5mg/kg de zolazepam HCl) e uma gota de anestésico local (Novesina®, Novartis) foi administrada ao olho. A Paracentese da câmara anterior foi realizada com uma agulha 26 G anexada a uma seringa de tuberculina; a agulha foi introduzida na câmara anterior por meio da córnea, tomando cuidado para não danificar os tecidos. Duas horas depois da primeira paracentese, os animais foram sacrificados com 0,4 mL de Tanax® (Intervet International B.V.) e a segunda paracentese foi realizada. Cerca de 100 de humor aquoso foram removidos da segunda paracentese. Humor aquoso foi imediatamente dividido em quatro alíquotas e armazenado a-80°C até a análise. Então ambos os olhos foram enucleados e o corpo ciliar da íris foi cuidadosamente excisado, colocado em tubos de polipropileno, e armazenados a-80°C até a análise.
2.4.2 Medição do diâmetro da pupila
O diâmetro da pupila de ambos os olhos foi medido com um paquímetro Castroviejo 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese.
2.4.3 Avaliação clínica
A avaliação clínica de ambos os olhos foi realizada por uma lâmpada de fenda (4179-T; Sbisa, Italy) a 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min andas da segunda paracentese. A pontuação clínica foi designada de acordo com o seguinte esquema:
0 - normal
1 = dilatação discreta dos vasos da íris e conjuntiva
2 = dilatação moderada dos vasos da íris e conjuntiva
3 = hiperemia iridal intensa com brilho na câmara anterior
4 = hiperemia iridal intensa com brilho na câmara anterior e presença de exsudatos fibrinosos.
2.4.4 Medição de prostaglandina E2 (PGE2)
Para a determinação quantitativa de PGE2 no humor aquoso usou-se o estojo de imunoensaio de PGE2 (R&D Systems; Cat.No. KGE004; Lot.No. 240010). Onze microlitros ou 16 μι de humor aquoso foram diluídos para 110 pL ou 160 μι com a solução diluente calibradora fornecida com o estojo. Cem microlitros de amostras e de padrões foram carregados em uma placa de 96 poços e registrado em um esboço de placa. Amostras foram tratadas seguindo o procedimento de ensaio descrito no estojo. Um leitor de microplaca (GDV, Italy; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (correção do comprimento de onda a 540 nm) foi usado para fazer a calibração e analisar as amostras. 2.4.5 Memdição de proteína
Para a determinação da concentração de proteína no humor aquoso usou-se o estojo de quantificação de proteína (Fluka; Cat.No. 77371; Lot.No. 1303129). Cinco microlitros de humor aquoso foram diluídos parao 100 μΐ. com água. Vinte microlitros de amostras e de padrões foram carregados em uma placa de 96 poços e registrado em um esboços de placa. Amostras foram tratadas seguindo o procedimento do ensaio descrito no estojo. Um leitor de microplaca (GDV, Italy; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 670 nm foi usado para fazer a calibração a analisar as amostras.
2.4.6 Medição de leucócitos (PMN)
Para a determinação do número de leucócitos usou-se um hemocitômetro (Improved Neubauer Chamber; Brigth-lina, Hausser Scientific) e um microscópio Polivar 2 (Reichert-Jung).
2.4.7 Medição de leucotrieno B4 (LTB4)
Para a determinação quantitativa da concentração de LTB4 no humor aquoso usou-se o estojo de imunoensaio LTB4 (R&D Systems; Cat.No. KGE006; Lot.No. 243623). 11 μί de humor aquoso foram diluídos para 110 μί com a solução diluente calibradora fornecida com o estojo. 100 μ L de amostras e de padrão foram carregados em uma placa de 96 poços e registrado em um esboço de placa. Amostras foram tratadas seguindo o procedimento de ensaio descrito no estojo. Um leitor de microplaca (GDV, Italy; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (correção de comprimento de onda a 540 nm) foi usado para fazer a calibração e analisar as amostras.
2.4.8 Medição de mieloperoxidase (MPO)
A atividade de MPO foi medida da forma previamente descrita por Williams et al. [5] Os corpos ciliares da íris foram cuidadosamente secos, pesados e imergidos em 1 mL de solução de brometo de hexadecil-trimetil- amônio. Então, as amostras foram sonicadas por 10 segundos em gelo por um homogeneizador de ultras-som (HD 2070, Bandelin electronic), congeladas- descongeladas três vezes, sonicadas por 10 segundos e centrifugadas a 14.000
g por 10 minutos para remover fragmentos celulares. Uma alíquota do
sobrenadante (40-200 μί) foi diluída para 3 mL com a solução o-dianisidina
2HC1 / H2O2. A mudança na absorbância a 460 nm foi continuamente
monitorada por 5 minutos por um espectrofotômetro (UV/vis Spectrometer
Lambda EZ 201; Perkin Elmer). A inclinação da linha (Δ/min) foi
determinada para cada amostra e usada para calcular o número de unidades de
MPO no tecido como se segue:
unidadesdeMPO / g = ^ min) 10
s.^.mg
onde ε = 11,3 mM"1
Valores foram expressos como unidades de MPO/g de tecido. 2.5 Análise dos dados
Diâmetro da pupila, PGE2, proteína, PMN, e MPO foram expressos como média ± SEM. Análise estatística foi realizada usando ANOVA de uma direção seguido por um teste post-hoc de Newman-Keuls. A pontuação clínica foi expressa como% dos olhos e a análise estatística foi realizada usando Kruskal-Wallis seguido por um teste post hoc de Dunn. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo em ambos os casos. Prism 4 software (GraphPad Software, Inc.) foi usado para análise e gráficos. 3. RESULTADOS
3.1 Medição do diâmetro da pupila
Os dados da fileira estão apresentados nas tabelas T-2 e T-3. Nenhuma significância estatística foi encontrada entre o CRT e todos os tratamentos. 3.2 Avaliação clínica
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T-4 e T-5. Somente o grupo LE 0,5% mostrou uma diferença significativa em função de CTR (p<0,05).
3.3 Medição de prostaglandina E2 (PGE2) Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T-6 e T-7. Os tratamentos 0,03% de F, 0,5% de LE, 0,1% de BOL, e 0,5% de BOL foram estatisticamente significativos em função de CTR (p<0,05).
3.4 Medição de proteína
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T-8 e T-9. Observou-se uma significância estatística para os tratamentos 0,03% de F e 1% de BOL vs CTR com p<0,001, e 0,5% de BOL vs CTR com p<0,05.
3.5 Medição de leucócitos (PMN)
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T-IO e T41. Todos os tratamentos foram estatisticamente significativos vs CTR (p<0,001).
3.6 Medição de leucotrieno B4 (LTB4)
Todas as amostras estavam abaixo do limite de quantificação (cerca de 0,2 ng/mL) do ensaio.
3.7 Memdição de mieloperoxidase (MPO)
Os dados das fileiras estão apresentados nas tabelas T-12 e Τ- Ι 3. Observou-se uma significância estatística para todos os tratamentos vs CTR com p<0,001 para 0,03% de F, e p<0,001 para 0,1% de Dex, 0,5% de J.F, 0,1% de BOL, 0,5% de BOL e 1% de BOL. 4. DISCUSSÃO
As conclusões preliminares dos dados gerados são:
• BOL-303242-X é ativo neste modelo.
• não houve uma grande diferença entre estas concentrações de BOL-303242-X e NSAID e controles positivos de esteróide.
Não houve uma dose-resposta profunda para BOL-303242-X, talvez em virtude de se estar tanto em uma eficácia máxima quanto em uma exposição de medicamento máxima nestas doses. Entretanto, os resultados mostram que BOL-303242-X é um medicamento anti-inflamatório tão efetivo quanto alguns esteróides ou NSAID comumente aceitos da tecnologia anterior. Alguns outros dados muito preliminares (não mostrados) sugerem que BOL-303242-X não tem alguns dos efeitos colaterais de corticosteróides. 5. REFERENCIAS
1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498.
2. Neufeld AR, Sears ML (1973). The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448.
3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20, 255-270.
4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the eye. Springer-Verlag, New York, pp 311-365.
5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polimorfonuclear leucócito infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2:465-469.
Tabela T-I: Peso corporal do coelho medido logo antes do experimento
ID do Coelho Sexo Peso corporal (g) Al M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 Bl M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 Dl M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 El M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 FI M 2190 F2 M
F3 M
F4 M
Gl M
G2 M
G3 M
G4 M Média ± D.Ρ.
2240 2120 2200 2410 2270 2310 2130 2236,8 ± 89,2
Tabela T-2: Dados brutos de diâmetro da pupila a-180 min (basal),-5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese), e calculada diferença entre o valor a +115 min e o valor a-180 min.
Tratamento ID do Coelho Olho Diâmetro (mm) TI:-180 min T2:-5 min T3: +115 min ACT3-T1) CTR Al DX 6,0 5,5 4,0 -2,0 SX 5,5 5,5 4,0 -1,5 A2 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 A3 DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 A4 DX 6,0 6,5 5,0 -1,0 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 0,03% F BI DX 5,0 6,0 4,0 -1,0 SX 5,0 6,0 3,5 -1,5 B2 DX 7,0 6,5 5,5 -1.5 SX 6,0 7,0 5,0 -1,0 _ B3 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 _ SX 6,0 6,5 6,0 0,0 B4 DX 5,5 6,0 5,5 0,0 SX 6,0 5,5 5,0 -1,0 0,1% Dex Cl DX 6,0 5,5 5,5 -0,5 SX 7,0 6,5 5,5 -1,5 . C2 DX 5,5 6,5 6,0 0,5 SX 5,5 6,0 5,5 0,0 C3 DX 6,5 6,0 4,5 -2,0 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 C4 DX 6,5 7,0 6,0 -0,5 SX 7,0 7,5 6,5 -0,5 0,5% LE Dl DX 6,0 6,0 4,5 -1,5 SX 6,0 6,0 5,0 -1,0 D2 DX 6,5 6,5 5,5 -1,0 SX 6,5 6,5 5,5 -1,0 D3 DX 6,0 6,0 6,0 0,0 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 D4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 0,1% BOL El DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 E2 DX 6,5 7,0 5,0 -1,5 SX 6,5 7,0 6,0 -0,5 E3 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,5 6,5 -1,0 E4 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 7,0 7,0 5,5 -1,5 0,5% BOL Fl DX 8,0 8,0 6,5 -1,5 SX 8,0 8,0 6,5 -1,5 F2 DX 7,0 7,0 6,5 -0,5 SX 7,0 7,0 6,0 -1,0 F3 DX 7,5 7,5 7,0 -0,5 SX 8,0 8,0 7,0 -1,0 F4 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,0 6,5 -1,0 1% BOL Gl DX 6,0 6,0 5,5 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 G2 DX 6,0 6,5 5,0 -1,0 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 G3 DX 6,5 7,0 5,5 -1,0 SX 6,5 7,0 5,0 -1,5 G4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,0 6,0 -0,5
Tabela T-3: Diferença entre o valor de diâmetro da pupila a T3=+ 115 min (5 min
antes da segunda paracentese) e o valor a Tl=-180 min (basal) (Média ± SEM).
Tratamento ID de grupo de coelho Média (mm) A(T3-T1) SEM η CTR A -1,4 0,12 8 0,03% F B -0,9 0,22 8 0,1% Dex C -0,8 0,30 8 0,5% LE D -0,9 0,18 8 0,1% BOL E -1,1 0,16 8 0,5% BOL F -1,0 0,13 8 P/oBOL G -0,9 0,15 8
Tabela T-4: Dados brutos da pontuação clínica a-180 min (basal),-5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese).
Tratamento ID do Olho Pontuação clínica Coelho -180 min -5 min +115 min CTR Al DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0,03% F Bl DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 0,1% Dex Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0,5% LE Dl DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0,1% BOL El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0,5% BOL Fl DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 1% BOL Gl DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2
Tabela T-5: Pontuação clínica expressa como porcentagem dos olhos a-180 min (basal),-5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a + 115 min (5 min antes da segunda paracentese)
Tratamento Id do Grupo de Coelhos N (olhos) Classificação (%) 0 1 2 3 4 -180 min CTRA 8 100 — — — 0,03% F B 8 100 — — 0,1% Dex C 8 100 — — — 0,5% LE D 8 100 — — 0,1% BOL E 8 100 — — — 0,5% BOL F 8 100 — — 1% BOL G 8 100 — — — — -5 min CTR A 8 75 25 — — 0,03% F B 8 100 — — — -- 0,1% Dex C 8 75 25 — — 0,5% IF2 D 8 100 — -- — 0,1% BOL E 8 100 — — — 0,5% BOL F 8 100 — — — -- 1% BOL G 8 100 — — +115 min CTR A 8 — — 25 75 — 0,03% F B 8 — 100 — — 0,1% Dex C 8 — 75 — 25 — 0,5% LE D 8 -- 75 25 ~ — 0,1% BOL E 8 — ~ 75 25 0,5% BOL F 8 — 37,5 62,5 — 1% BOL G 8 — — 100 —
Tabela T-6: Dados brutos de níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra PGE2 (ng/ml) CTR 2-AI-DX 3,81 2-A1-SX 2,91 2-A2-DX 4,77 2-A2-SX N/A 2-A3-DX 1,46 2-A3-SX 3,00 2-A4-DX 1,87 2-A4-SX 1,88 0,03% F 2-B1-DX 1,04 2-B1-SX 0,75 2-B2-DX 0,85 2-B2-SX 1,11 2-B3-DX 2,11 2-B3-SX 0,93 2-B4-DX 0,61 2-B4-SX 2,11 0,1% Dex 2-C I-DX 2,51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2,32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2,10 2-C3-SX 3,03 2-C4-DX 2,32 2-C4-SX 1,30 0,5% IF 2-D1-DX 2N/D 2-D1-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0,23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0,68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1,10 0,1% BOL 2-E1-DX 1,62 2-E1-SX 1,88 2-E2-DX 2,15 2-E2-SX 0,70 2-E3-DX 1,34 2-E3-SX 1,03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D 0,5% BOL 2-F1-DX 2,31 2-F1-SX 2,59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0,53 2-F3-DX 0,75 2-F3-SX 0,80 2-F4-DX 1,62 2-F4-SX 1,09 1% BOL 2-G1-DX 0,50 2-G1-SX 1,87 2-G2-DX 1,71 2-G2-SX 4,04 2-G3-DX 1,11 2-G3-SX 3,78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D
1NAA.= não disponível
2
N/D = não detectável, abaixo do limite de quantificação Tabela T-7: Níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso coletados na segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo de Média SEM η amostra (ng/ml) CTR A 2,815 0,449 7 0,03% F B 1,189 0,209 8 0,1% Dex- C 2,263 0,232 6 0,5% LE D 0,672 0,250 3 0,1% BOL E 1,452 0,221 6 0,5% BOL F 1,384 0,306 7 1% BOL G 2,168 0,586 6
Tabela T-8: Dados brutos de níveis de proteína em amostras de humor aquoso coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra Proteína (mg/ml) CTR 2-A1-DX 50,24 2-A1-SX 53,51 2-A2-DX 28,73 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 40,09 2-A3-SX 30,84 2-A4-DX 41,79 2-A4-SX 30,35 0,03% F 2-B1-DX 20,78 2-B1-SX 28,80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23,41 2-B3-DX 20,21 2-B3-SX 17,53 2-B4-DX 15,12 2-B4-SX 20,52 0,1% Dex 2-C1-DX 31,31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31,81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35,95 2-C3-SX 37,15 2-C4-DX 32,12 2-C4-SX 32,40 0,5% LE 2-D1-DX 36,14 2-D1-SX 39,10 2-D2-DX 34,69 2-D2-SX 26,10 2-D3-DX 26,30 2-D3-SX 28,16 2-D4-DX 40,90 2-D4-SX 39,85 0,1% BOL 2-E1-DX 34,87 2-E1-SX 34,41 2-E2-DX 31,14 2-E2-SX 22,82 2-E3-DX 29,46 2-E3-SX 31,69 2-E4-DX 35,70 2-E4-SX 49,25 0,5% BOL 2-F1-DX 33,98 2-F1-SX 33,65 2-F2-DX 19,99 2-F2-SX 27,11 2-F3-DX 19,72 2-F3-SX 36,35 2-F4-DX 27,71 2-F4-SX 32,24 1% BOL 2-G1-DX 20,99 2-G1-SX 21,48 2-G2-DX 15,11 2-G2-SX 20,28 2-G3-DX 20,94 2-G3-SX 21,89 2-G4-DX 20,03 2-G4-SX 30,76 Tabela T-9: Níveis de proteína em amostras de humor aquoso coletadas na segunda paracentese (Média ±SEM)
Tratamento Grupo de Média SEM η amostra (mg/ml) CTR A 39,364 3,754 7 0,03% F B 20,910 1,648 7 0,1% Dex C 33,457 1,001 6 0,5% LE D 33,905 2,190 8 0,1% BOL E 33,667 2,655 8 0,5% BOL F 28,844 2,249 8 1% BOL G 21,435 1,529 8
Tabela T-10: Dados brutos de números PMN em amostras de humor aquoso coletadas na segunda paracentese
Tratamento Amostra PMN (número/μΐ) CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX IN/A 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 0,03% F 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 0,1% Dex 2-C I-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0,5% LE 2-D I-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 0,1% BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 0,5% BOL 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1% BOL 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20
Tabela T-Il: Números PMN em amostras de humor aquoso coletadas na segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo de amostra Média (número/μΐ) SEM η CTR A 68,571 6,701 7 0.03% F B 30,000 5,345 7 0.1% Dex C 30,000 5,164 6 0.5% LE D 28,333 4,014 6 0.1% BOL E 28,333 5,426 6 0.5% BOL F 21,250 4,407 8 1 % BOL G 28,750 2,950 8
Tabela T-12: Dados brutos de atividade MPO em amostras de corpo ciliar da
íris coletadas na segunda paracentese.
Tratamento Amostra Peso corposral da Iris- ciliar(mg) 1Volume (μΐ) 2 Δ/min MPO Unid/g CTR Al-DX 41,7 40 0,021 1,11 Al-SX 42,3 40 0,024 1,26 A2-DX 46,6 40 0,039 1,85 A2-SX 40,5 40 0,037 2,02 A3-DX 48,9 40 0,075 3,39 A3-SX 51,1 40 0,049 2,12 A4-DX 36,6 40 0,013 0,79 A4-SX 38,8 40 0,019 1,08 0,03% F B I-DX 39,5 100 0,049 1,10 B I-SX 42,7 100 0,082 1,70 B2-DX 34,1 100 0,013 0,34 B2-SX 36,6 100 0,031 0,75 B3-DX 45,6 100 0,038 0,74 B3-SX 38,0 100 0,027 0,63 B4-DX 40,1 100 0,033 0,73 B4-SX 42,6 100 0,061 1,27 0,1% Dex C I-DX 36,4 100 0,029 0,71 CI-SX 45,8 100 0,031 0,60 C2-DX 42,9 100 0,064 1,32 C2-SX 42,7 100 0,023 0,48 C3-DX 43,0 100 0,019 0,39 C3-SX 46,8 100 0,024 0,45 C4-DX 42,3 100 0,023 0,48 C4-SX 36,1 100 0,021 0,51 0,5% LE Dl-DX 38,9 200 0,026 0,30 Dl-SX 44,7 200 0,053 0,51 D2-DX 35,9 200 0,067 0,81 D2-SX 40,7 200 0,055 0,60 D3-DX 46,3 200 0,076 0,73 D3-SX 41,9 200 0,096 1,01 D4-DX 46,7 3Ν/Α Ν/Α Ν/Α D4-SX 32,9 Ν/Α Ν/Α Ν/Α 0,1% BOL El-DX 43,6 100 0,051 1,04 El-SX 37,2 100 0,042 1,00 E2-DX 32,6 100 0,042 1,14 E2-SX 37,4 100 0,045 1,06 E3-DX 36,2 100 0,050 1,22 E3-SX 45,1 100 0,031 0,61 E4-DX 30,4 100 0,036 1,05 E4-SX 42,3 100 0,031 0,65 0,5% BOL Fl-DX 45,8 100 0,044 0,85 Fl-SX 38,2 100 0,040 0,93 F2-DX 34,9 100 0,031 0,79 F2-SX 42,0 100 0,049 1,03 F3-DX 39,1 100 0,033 0,75 F3-SX 40,6 100 0,034 0,74 F4-DX 36,2 100 0,022 0,54 F4-SX 39,5 100 0,026 0,58 1% BOL Gl-DX 32,4 100 0,024 0,66 Gl-SX 43,1 100 0,033 0,68 G2-DX 30,6 100 0,017 0,49 G2-SX 39,9 100 0,018 0,40 G3-DX 41,3 100 0,016 0,34 G3-SX 44,9 100 0,052 1,02 G4-DX 36,6 100 0,013 0,31 G4-SX 36,9 100 0,018 0,43 1Volume = alíquota (μί) do sobrenadante diluída para 3 mL para a análise. 2 · ·
Δ/min = média da inclinação da linha registrada a cada 15 segundos por 5 minutos
N/A = não disponível Tabela T-13: Atividade MPO nas amostras de corpo ciliar da íris coletadas depois da segunda paracentese
Tratamento Grupo de Média SEM η Amostra MPO Unid/g CTR A 1,703 0,297 8 0,03% F B 0,906 0,151 8 0,1% Dex C 0,618 0,106 8 0,5% LE D 0,661 0,102 6 0,1% BOL E 0,971 0,079 8 0,5% BOL F 0,775 0,058 8 1% BOL G 0,542 0,083 8
Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido descritas anteriormente, versados na tecnologia perceberão que muitos equivalentes, modificações, substituições e variações podem ser feitas nela sem fugir do espírito e escopo da invenção, da forma definida nas reivindicações em anexo.

Claims (82)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA"), uma pró- droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um material selecionado do grupo que consiste em: (i) agentes anti-inflamatórios a não ser o dito DIGRA, pró-drogas dos mesmos, e sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; (ii) agentes antiangiogênicos; e (iii) combinações dos mesmos.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um veículo fisiologicamente aceitável.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que (a) o DIGRA, as pró-drogas dos mesmos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e (b) os agentes anti-inflamatórios ou os agente antiangiogênicos estão presentes na composição em quantidades suficientes para ser efetivo para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar um condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos, que tem uma etiologia na inflamação.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a condição ou distúrbio é selecionada do grupo que consiste em retinopatia diabética ("DR"), degeneração macular relacionada à idade ("AMD"), edema macular diabético ("DME"), uveíte posterior, e combinações dos mesmos.
5. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o DIGRA compreende um composto tendo a fórmula I <formula>formula see original document page 122</formula> em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterociclialquila não substituídos e substituídos, não substituído e substituído cicloalquenila e heterocicloalquinila grupos, grupos cicloalquinila e heterociclialquinila não substituídos e substituídos, e grupos não substituídos e substituídos heterocíclicos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila Ci-Ci5 não substituídos lineares ou ramificados, grupos cicloalquila C3-Ci5 não substituídos, e grupos cicloalquila C3-Ci5 substituídos; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila CrCi5 substituídos lineares ou ramificados, grupos cicloalquila e heterocicloalquila C3-Cj5 não substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila C3-Ci5 substituídos, grupos arila, grupos heteroarila, e grupos heterocíclicos; B compreende um carbonila, amino, hidrocarboneto divalente ou grupo heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D está ausente ou compreende um grupo carbonila,-NH- ou-NR'-, em que R' compreende um grupo alquila CrC45 linear ou ramificado não substituído ou substituído; e em que R1 e R2 juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Cj5 não substituído ou substituído.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a composição causa um nível de pelo menos um efeito colateral adverso em um indivíduo inferior que pelo menos um glicocorticóide usado para tratar, reduzir ou melhorar a mesma condição ou distúrbio.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um glicocorticóide é selecionado do grupo que consiste em dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, loteprednol etabonato, sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um efeito colateral adverso é selecionado do grupo que consiste em glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, maiores níveis de triglicerídeos, e maiores níveis de colesterol.
9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em cerca de 30 dias depois que a composição é primeiramente administrada, e está presente, no indivíduo.
10. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I <formula>formula see original document page 124</formula> em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi ou grupo alcóxi CrCi0; R1* R\ e R são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CrC5; D é o grupo-NH-ou-NR'-, em que R' é um grupo alquila CrC5; e E é o grupo hidróxi.
11. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I R2 B3 d. (I) Q em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído por um átomo de halogênio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído por um grupo alquila Ci-Ci0; e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila Ci- C5 não substituídos ou substituídos; B é um grupo alquileno CrC3; D é o Λ grupo-NH-; E é o grupo hidróxi; e R compreende um grupo alquila Ci-Ci0 completamente halogenado.
12. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I R1 R2 R3 (I) em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído por um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído por um grupo metila; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila Ci-C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno Ci-C3; D é o grupo-NH-; E é o grupo hidróxi; e R compreende um grupo trifluorometila.
13. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula II H3Cv OH3 ^ ^ ^ Il (II) em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alcóxi Ci-Cio, grupos alquila Ci-Cio não substituídos lineares ou ramificados, grupos alquila Ci-Cio substituídos lineares ou ramificados, grupos alquila cíclicos C3-Cio não substituídos e grupos alquila cíclicos C3-Cio substituídos.
14. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula III <formula>formula see original document page 126</formula> em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi CrCi0, grupos alquila Ci-Ci0 não substituídos lineares ou ramificados, grupos alquila Ci-Cio substituídos lineares ou ramificados, grupos alquila cíclicos C3-Cio não substituídos e grupos alquila cíclicos C3-C14 substituídos.
15. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula IV <formula>formula see original document page 126</formula> (IV)
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA compreende um material selecionado do grupo que consiste em medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais ("NSAIDs"), ligantes do receptor ativado proliferador de peroxissoma ("PPAR"), combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos.
17. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquimia C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Cp C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio nCi-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5; (c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é alquila CrC5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila Ci-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q é um grupo azaindolila opcionalmente independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CpC5, alcanoilóxi CpC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CpC5, dialquilaminocarbonilóxi CpC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometila.
18. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C5; (c) B é o grupo metileno ou carbonila; o (d) R é um carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquilaCrC5, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroarilalquila-Ci-C8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2- C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes; (e) D é o grupo-NH-; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende uma benzoxazinona memtilada.
19. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA. tem a fórmula 1, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquinilóxi C2-C5, alquinilóxi C2- C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Cj-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CpC5, alquilsulfonilamino C4-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8; (c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é alquila CrC5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q é um grupo arila ou heteroarila um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, amila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila C1-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila Cj-C3, alcóxi Cj-C3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila Ci-C5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, e trifluorometila.
20. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Ci5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino C3-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R' e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila Ci-C5, arilalquila C5-Cj5 ou R'eR2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C5; (c) R3 é o grupo trifluorometila; (d) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcionalmente independentemente substituído por um ou dois grupos substituintes selecionados de alquila CrC5, hidróxi, e halogênio; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Cj-C5; e (g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperadina, lH-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, IH- piridin-4-ilidenomina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetraidropirano, 1,4-diazepane, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b] [1,4]diazepina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, 5,6,7,8-tetraidro-lH- quinolin-4-ona, tetraidroisoquinolina, decaidroisoquinolina, 2,3-diidro-lH- isoindol, 2,3-diidro-lH-indol, cromano, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina, 1,2- diidroindazol-3 -ona, 3 ,4-diidro-2H-benzo[l,4] oxazina, 4H- benzo[l,4]tiazina, 3 ,4-diidro-2H-benzo[l ,4]tiazina, l,2-diidrobenzo[d] [l,3]oxazin4-ona, 3,4-diidrobenzo [1,4] oxazin4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3,4-diidro-1 H-quinoxalin-2-ona, lH-quinilin-4-ona, lH-quinazolin4-ona, IH- [1 ,5]naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,-5] naftiridin-4-ona, 2,3-diidro- EH-[1 ,5]naftiridin-4-ona, 1,2-diidropirido[3 ,2-d][l,3] oxazin-4-ona, pirrol[3,4-c] piridina-1, 3-diona, l,2-diidropirrol[3 ,4-c]piridin-3-ona ou tetraidro[b] [1 ,4] diazepinona, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Cp C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amiinocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquila Cr C5Sulfonilamino, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi C1-C3, alcoxicarbonila CrC3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila C1-C5 ou ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5.
21. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Ci5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3- C5, heterociclila, arila C2-C5, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi C]-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila C1-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C5, arilalquila C5-C15 ou R1 eR2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8; o (c) R é hidrogênio, alquila Ci-Cg, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-Cl-Ca alquila, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrCs, aril-haloalquila Ci-Cg, heterociclilalquila-CrC5, heteroarilalquila-Ci-C5, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2- C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Cj-C5, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Cj-C5, alquiltio Ci- C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila; (d) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcionalmente independentemente substituído por um ou dois grupos substituintes selecionados de alquila CrC5, hidróxi, e halogênio; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o nitrogênio atom é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila C1-C5; e (g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, IH- piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetraidropirano,1,4-diazepam, 2,5-diazabiciclo [2.2. I]heptano, 2,3 ,4,5-tetraidrobenzo[b] [1,4] diazepina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, 5,6,7,8-tetraidro-lH- quinolin-4-ona, tetraidroisoquinolina, decaidroisoquinolina, 2,3-diidro-lH- isoindol, 2,3-diidro-lH-indol, cromano, 1,2,3 ,4-tetraidroquinoxalina, 1 ,2- diidroindazol-3-ona, 3 ,4-diidro-2H-benzo[l,4] oxazina, 4H-benzo[l,4]tiazina, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4]tiazina, 1 ,2-diidrobenzo[d] [l,3]oxazin4- ona, 3 ,4-diidrobenzo[l,4] oxazin4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3 ,4-diidro-lH- quinoxalin-2-ona, lH-quinnolin-4-ona, IH-quinazolin4-ona, 1H-[1,5]naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetraidro-lH-[ 1 ,-5]naftiridin-4-ona, 2,3- diidro-lH-[l ,5]naftiridin-4-ona, l,2-diidropirido[3 ,2-d] [l,3]oxazin-4-ona, pirrol[3 ,4-c]piridina-l,3-diona, l,2-diidropirrol[3 ,4-c]piridin-3-ona, ou tetraidro[b] [l,4]diazepinona, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila Ci-C5, alquenila C2-Cg, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Cp C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi C3-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino C]-C5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Cj-C5 ou ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5.
22. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Ci5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaaminocarboila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar anel espiro cicloalquila C3-C5; (c) R é o grupo trifluorometila (d) D é o grupo carbonila (e) D é o grupo-NH- (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo fenila opcionalmente substituído tendo a fórmula Xs V X3 em que X1, X2, X3 e X4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2- C5, alcóxi Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla Ci-C5, alcoxicarbonila Ci-C5, acilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, carbamoilóxi Ci-C5, uréia, arila, e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono-ou di- substituído por alquila CrC5, e em que dito grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi CrC5, e em que qualquer um dos átomos de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila Ci-C5; ou Q é um anel monocíclico de 5 a 7 membros aromático tendo de um a quatro heteroátomos no anel independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2- C5, alcóxi CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla Cj-C5, alcoxicarbonila CrC5, acilóxi Cj-C5, alcanoilamino CrC5, carbamoilóxi Ci-C5, uréia, arila opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi CrC5 e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, e em que qualquer um dos átomos de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila CrC5.
23. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5; (c) R3 é alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila Ci-C8, aril- alquila C1-C5, aril-haloalquila Ci-C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroarilalquil-Ci-C5, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila Ci-C5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Cr C5, alquilsulfonilamino Cj-C5, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a uma sulfóxido ou sulfona, em que R não pode ser trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo azaindolila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Cj-C5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.
24. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula 1, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi CrC5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, amila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aniinosulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di- substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Cr C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8; (c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcóxi carbonil amino Cil-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Cj-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi CrC3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila.
25. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Cj-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Cj-C5; (c) R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC5, aril-haloalquila CrC5, heterociclil-alquila CrC5, heteroaril-alquila CrC5, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CpC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Cr C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquinileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5, em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi Cr C3, acila, silanilóxi Ci-C3, alcoxicarbonila CrC3, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila.
26. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, aroíla, aminocarboila, alquilaminocarbonila, dialquilaaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, .alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaaninosulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e Rz são cada um independentemente alquila Ci-C5, em que um ou ambos são independentemente substituídos por hidróxi, alcóxi Cr C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5; (c) R é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquilaCi-C5, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila CrC5, heterociclil-alquila CrC5, heteroarilalquila-CrC5, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C5, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2- C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-Q, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla Ci-C5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino Cj-C5, alcoxicarbonilamino Cj-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trífluorometil, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio Cr C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Cj-C3, alquiltio C4-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi Cr C3, acila, silanilóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC5, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila.
27. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cj-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi C4-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Cj-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; · (b) R e R são cada um independentemente hidrogênio, • · · 12* alquila Ci-C5, arilalquila C5-Ci5 ou R e R juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila (c) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcionalmente independentemente substituído por um ou dois grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, hidróxi, e halogênio; (d) R3 é o grupo trifluorometila; (e) D está ausente; (f) E é grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5; e (g) Q compreende um anel heterociclila de 5 a 7 membros fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 7 membros, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C2-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, CrC5 alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alcoxicarbonila CrC3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, e ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila, em que Q não pode ser lH-[I,5]naftiridin-4-ona.
28. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-Cs, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cj-C3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, Cl-C5 alcóxi, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, amila, amino carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino carbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaaminocarbonilóxi Cj-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Cj-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC5, aril alquila CrCi5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C5; (c) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é opcionalmente independentemente substituído por um ou dois grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, hidróxi, e halogênio; (d) R é hidrogênio, alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC5, carbóxi, alcoxicarbonila, arilalquila-CrC5, aril-haloalquila CrC5, heterociclil- alquila CrC5, heteroaril-alquila CrC5, carbociclo-alquenila C2-C8, aril- alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi C1-C5, fenóxi, CrC5 alcanoila, aroíla, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Cr C5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila; (e) D está ausente; (f) E é grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5; e (g) Q compreende um anel heterociclila de 5 a 7 membros fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 7 membros, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi,carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila CrC3, alcóxi CrC3, alcoxicarbonila CrC3, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, e ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou trifluorometila, em que Q não pode ser lH-[l,5]naftiridin-4-ona.
29. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, amino carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Cj-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5; (c) R3 é o grupo trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) F é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo indolila opcionalmente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C2-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, arila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Cr C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste em C5-C3 alquila, alcóxi C1-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometila.
30. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila C2-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila ou arila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R e R juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C5; (c) R3 é carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquilaCi-Cg, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cr C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-Ci-C8 alquila, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C5, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla Cj-C5, aroíla, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila Ci-C5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio Q- C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (d) B é o grupo metileno ou carbonila; (e) D é o grupo-NH-; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende o grupo o
31. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula 1, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8; (c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é-NR6R7, em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2- C8, alcóxi CrC8, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C8, hidróxi, carbociclila, heterociclila, arila, arilóxi, arila, heteroarila, carbociclo-C,-C5 alquila, aril- alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril- alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C5, heterociclil- alquenila C2-C8, heteroaril-alquenila C2-C8 ou Cr-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R6 e R7 são independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C5, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, amila, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila Ci-C5, dialquilaminocarbonila Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; e (g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, Ci-C5 alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi Ci-C5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquila Ci-C5Sulfonilamino, aminossulfonila, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5; ou ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5; ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila Ci-C3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.
32. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I, em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila Cj-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente monoou di-substituído por alquila ou arila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5 ou R e R juntos com o átomo de carbono ao qual eles são comumente anexados para formar um anel espiro cicloalquila C3-C8; (c) R é alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-C,-C5 alquila, carbóxi, alcoxicarbonila, arilalquila-CrC5, aril-haloalquila Ci-C5, heterociclil-alquila Ci-C5, heteroaril-alquila CrC5, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2- C8, heterociclil-alquenila C2-C5 ou heteroaril-alquenila C2-C8, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C5, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino Cr C5, alquilsulfonilamino CrC5, alquilaminossulfonila Ci-C5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila Ci-C5, alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é-NR6R7, em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2- C8, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, hidróxi, carbociclila, heterociclila, arila, arilóxi, acila, heteroarila, carbociclo-alquila Ci-C5, aril- alquila CrC5, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril- alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8, heteroaril-alquenila C2-C8 ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada um opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R6 e R7 são independentemente alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcoxicarbonila CrC5, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila Cj-C5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi CrC5, alcanoilamino Ci-C5, alcoxicarbonilamino Ci-C5, alquilsulfonilamino CrC5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila CrC5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5 ou alquiltio Ci-C5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; e (g) Q compreende um grupo heteroarila opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcoxicarbonila Ci-C5, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila CrC5, dialquilaminocarbonila CrC5, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi CrC5, dialquilaminocarbonilóxi Ci-C5, alcanoilamino CrC5, alcoxicarbonilamino CrC5, alquilsulfonilamino Ci-C5, aminossulfonila, alquilaminossulfonila CrC5, dialquilaminossulfonila Ci-C5, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono-ou di-substituído por alquila CrC5; ou ureído em que qualquer um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente independentemente substituído por alquila CrC5; ou alquiltio CrC5 em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.
33. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA, pró-drogas do mesmo, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo compreende um material selecionado do grupo que consiste em NSAIDs, ligantes PPAR, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos; e o agente antiangiogênico é selecionado do grupo que consiste em (i) compostos que interagem e inibem um atividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um VEGF receptor e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem um nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações dos mesmos.
34. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA, pró-drogas do mesmo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos compreende um material selecionado do grupo que consiste em NSAIDs, ligantes PPARy, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos; e o agente antiangiogênico é selecionado do grupo que consiste em (i) compostos que interagem e inibem um atividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um VEGF receptor e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem um nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações dos mesmos.
35. Composição de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que um agente antiangiogênico compreende um aptâmero de VEGF ou um anticorpo anti-VEGF.
36. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA, pró-droga do mesmo, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo compreende um material selecionado do grupo que consiste em NSAIDs, ligantes PPAR, combinações do mesmo, e misturas do mesmo; e um agente antiangiogênico é selecionado do grupo que consiste em (i) compostos que interagem e inibem um atividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um VEGF receptor e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem um nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações dos mesmos.
37. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA, pró-drogas do mesmo, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo compreende um material selecionado do grupo que consiste em NSAIDs, ligantes PPAR, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos; e o agente antiangiogênico é selecionado do grupo que consiste em (i) compostos que interagem e inibem um atividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um VEGF receptor e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem um nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações dos mesmos.
38. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA, pró-drogas do mesmo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos compreende um material selecionado do grupo que consiste em NSAIDs, ligantes PPAR, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos; e o agente antiangiogênico é selecionado do grupo que consiste em (i) compostos que interagem e inibem um atividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um VEGF receptor e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem um nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações dos mesmos.
39. Composição de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que um agente antiangiogênico compreende um aptâmero de VEGF ou um anticorpo anti-VEGF.
40. Composição de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que um agente antiangiogênico compreende um aptâmero de VEGF ou um anticorpo anti-VEGF.
41. Método para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar um condição ou distúrbio da parte posterior dos olhos, que tem uma etiologia na inflamação, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) fornecer uma composição compreendendo um DIGRA, uma pró-droga da mesma ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (b) administrar a um indivíduo uma quantidade da composição em uma freqüência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar o condição ou distúrbio no indivíduo.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I E em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterociclialquila não substituídos e substituídos, não substituído e grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila substituídos, grupos cicloalquinila e heterociclialquinila não substituídos e substituídos, e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila CrCis lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila C3-Ci5 não substituídos, e grupos cicloalquila C3-Ci5 substituídos; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila C1-Ci5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila C3-Ci5 não substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila C3-C]5 substituídos, grupos arila, grupos heteroarila, e grupos heterociclilas; B compreende um carbonila, amino, hidrocarboneto divalente ou grupo heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D está ausente ou compreende um grupo carbonila,-NH ou-NR'-, em que R' compreende um grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados não substituídos ou substituídos; e em que R1 e R2 juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Ci5 não substituído ou substituído.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a composição adicionalmente compreende um material selecionado do grupo que consiste em: (i) agentes anti-inflamatórios a não ser um DIGRA, pró-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; (ii) agente antiangiogênico; e (iii) combinações dos mesmos.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que um agente anti-inflamatório a não ser um DIGRA compreende um material selecionado do grupo que consiste em NSAIDs, ligantes PPAR, combinações dos mesmos, e misturas dos mesmos; e um agente antiangiogênico é selecionado do grupo que consiste em (i) compostos que interagem e inibem um atividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um receptor VEGF e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem um nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações dos mesmos.
45. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 6.
46. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 7.
47. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 8.
48. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 9.
49. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 10.
50. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 11.
51. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 12.
52. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 13.
53. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 14.
54. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 15.
55. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 16.
56. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 17.
57. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 18.
58. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 19.
59. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 20.
60. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 21.
61. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 22.
62. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 23.
63. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 24.
64. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 25.
65. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 26.
66. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição de acordo com a reivindicação 27.
67. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 28.
68. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 29.
69. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 30.
70. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 31.
71. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende realizar um procedimento no dito indivíduo, o dito procedimento sendo selecionado do grupo que consiste em fotocoagulação, terapia fotodinâmica, e uma combinação dos mesmos.
72. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende realizar um procedimento no dito indivíduo, o dito procedimento sendo selecionado do grupo que consiste em fotocoagulação, terapia fotodinâmica, e uma combinação dos mesmos.
73. Metodo de acordo com a reivindica^So 54, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende realizar um procedimento no dito individuo, ο dito procedimento sendo selecionado do grupo que consiste em fotocoagula9ao, terapia fotodinamica, e uma combinaQao dos mesmos.
74. Uso de um DIGRA, uma pro-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, caracterizado pelo fato de que e para produzir uma composi9ao para tratar uma condigao ou distiirbio da parte posterior dos olhos que tem uma etiologia na inflamagSo de um tecido dos olhos.
75. Uso de acordo com a reivindica9ao 74，caracterizado pelo fato de que adicionalmente inclui ο uso de um material selecionado do grupo que consiste em: (i) agentes anti-inflamatorios a nao ser um DIGRA, pro- drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos; (ii) agente antiangiogenicos; e (iii) combinagoes dos mesmos para produzir a dita composi9ao.
76. Metodo para fabricar uma composipao para tratar uma condigao ou distiirbio da parte posterior dos olhos que tem uma etiologia na inflama9ao, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) fornecer um DIGRA, uma pro-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo; (b) fornecer um material selecionado do grupo que consiste em: (i) agentes anti-inflamatorios a nao ser ο dito DIGRA, pro-drogas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos; (ii) agentes antiangiogenicos; e (iii) combinafSes dos mesmos; e (c) combinar (i) ο dito DIGRA, pro-droga do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo; e (ii) ο dito material com um veiculo farmaceuticamente aceitavel.
77. Metodo de acordo com a reivindicagao 76, caracterizado pelo fato de que ο DIGRA tem a formula I <formula>formula see original document page 168</formula> em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterociclialquila não substituídos e substituídos, não substituído e grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila substituídos, grupos cicloalquinila e heterociclialquinila não substituídos e substituídos, e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila C3-Ci5 não substituídos e grupos cicloalquila Cs-Ci5 substituídos; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila ou heterocicloalquila C3-Ci5 não substituídos, grupos cicloalquila ou heterocicloalquila C3-Ci5 substituídos, grupos heteroarila e grupos heterocíclicos; B compreende um grupo carbonila, amino, hidrocarboneto divalente ou heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D está ausente ou compreende um grupo carbonila,-NH-ou-NR'-, em que R1 compreende um grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados não substituídos ou substituídos; e em que R e R juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Ci5 não substituído ou substituído.
78. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I <formula>formula see original document page 168</formula> (I) em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos arila e heteroarila substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi ou grupo alcóxi CrCio; R > R\ e R são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila CrC5 não substituídos ou substituídos; B é um grupo alquileno CrC5; D é o grupo-NH-ou-NR'-em que R' é um grupo alquila CrC5; e E é o grupo hidróxi.
79. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula I Rl R2 R3 .D^ (I) em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído por um átomo de halogênio; Q compreende um grupo quinotinila ou isoquinolinila substituído por um grupo alquila Cj-Cio; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquila Cr C5 não substituídos ou substituídos; B é um grupo alquileno C1-C3; D é o •5 grupo-NH-; E é o grupo hidróxi; e R compreende um grupo alquila C1-C10 completamente halogenado.
80. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula II H3C CH5 li (II) em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupo alcóxi Ci-C10, grupos alquila C1-C10 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila C1-C10 lineares ou ramificados substituídos, grupos alquila C3-Ci0 cíclicos não substituídos e grupos alquila C3-C10 cíclicos substituídos.
81. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula III <formula>formula see original document page 170</formula> em que ReR são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupo alcóxi CrCio, grupos alquila CrCi0 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila CrCi0 lineares ou ramificados substituídos, grupos alquila C3-Cio cíclicos não substituídos e grupos alquila C3-Ci0 cíclicos substituídos.
82. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a fórmula IV <formula>formula see original document page 170</formula>
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