MX2009001333A - Composiciones y metodos para tratar, reducir, mejorar o aliviar enfermedades oftalmicas del segmento posterior. - Google Patents

Composiciones y metodos para tratar, reducir, mejorar o aliviar enfermedades oftalmicas del segmento posterior.

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Raili Kerppola
Gary Phillips
Keith Wayne Ward
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Bausch & Lomb
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Abstract

Una composición para tratar, reducir, mejorar o aliviar una condición o trastorno de la parte posterior del ojo que tiene una etiología en inflamación comprende un agonista de receptor de glucocorticosteroide disociado ("DIGRA"). La composición también puede incluir otros agentes antiinflamatorios, agentes anti-angiogénicos, o combinaciones de los mismos. La composición se puede formular para aplicación tópica, inyección o implantación. La composición se puede administrar sola o en combinación con otro procedimiento elegido para mejorar el resultado del tratamiento.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS PARA TRATAR, REDUCIR, MEJORAR O ALIVIAR ENFERMEDADES OFTALMICAS DEL SEGMENTO POSTERIOR Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar, reducir, mejorar o aliviar enfermedades oftálmicas del segmento posterior. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden agonistas del receptor de glucocorticoide disociado ("DIGRA", por sus siglas en inglés) y a métodos para el tratamiento, reducción, mejora o alivio de enfermedades oftálmicas del segmento posterior usando estas composiciones. Además, la presente invención se refiere a composiciones y métodos para usar estos DIGRA para tratar, reducir, mejorar, o aliviar enfermedades oftálmicas del segmento posterior que tienen etiología en inflamación Antecedentes de la Invención Las condiciones oftálmicas se pueden clasificar como enfermedades del frente del ojo, tal como edema corneal, uveítis anterior, pterigio, enfermedades corneales, o pérdidas de transparencias con un componente exudativo o inflamatorio, conjuntivitis, exudación inducida por alergia y láser, o enfermedades de la parte posterior del ojo tal como degeneración macular exudativa, edema macular, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada a la edad, o Ref . : 199884 retinopatía de premadurez. Las enfermedades de la parte posterior del ojo comprenden el número más grande de causas de pérdida de visión. Hay evidencia creciente que muchas enfermedades de la parte posterior del ojo tienen etiologías en inflamación. Entre las enfermedades de la parte posterior del ojo, la retinopatía diabética es la causa principal de ceguera en adultos entre las edades de 18 a 72, quienes padecen de diabetes. En la etapa temprana, la vasculatura de la retina se obstruye cada vez más por la adhesión de células comprendidas en la respuesta inmunitaria, tal como leucocitos, en moléculas, tal como la molécula-1 de adhesión intercelular ("ICAM-1", por sus siglas en inglés) o la molécula-1 de adhesión de células vasculares ("VCAM-1", por sus siglas en inglés) , que se sobreexpresan en la capa endotelial de la vasculatura inflamada. La obstrucción de la vasculatura da por resultado isquemia y conduce a una condición de hipoxia en los tejidos circundantes, especialmente la retina. En respuesta a esta condición, empiezan a proliferar de forma descontrolada nuevos vasos sanguíneos. Estos nuevos vasos sanguíneos típicamente son permeables, lo que da por resultado acumulación de fluido bajo la retina y eventualmente - la condición amenazadora de la visión conocida como edema macular. (Ver, por ejemplo, A.P. Adamis, British J. Ophthalmol. , Vol . 86, 363 (2002); S. Ishida et al., Invest.
Ophthalmol. & Visual Sci . , Vol. 44, No. 5, 2155 (2003)). El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF", por sus siglas en inglés), un factor angiogénico proinflamatorio inducido por hipoxia, se ha encontrado a niveles elevados en la retina diabética tanto durante la etapa proliferativa como no proliferativa . El VEGF también induce la expresión de ICAM-1 y VCAM-1 en células endoteliales . (I. Kim et al., Biol. Chem., Vol. 276, No. 10, 7614 (2001)). Además, las investigaciones experimentales en animales han mostrado que la expresión de ARNm para las citocinas proinflamatorias IL-1 ( interleucina-1 ) y TNF- (factor a de necrosis tumoral) se incrementa en la retina de forma temprana en el transcurso de la diabetes, y además, la inhibición de TNF-a ha demostrado efectos benéficos en la prevención de la retinopatia diabética. (J.F. Navarro y C. Mora, Nephrol. Dial.
Transplant, Vol. 20, 2601 (2005)). De esta manera, la evidencia experimental sugiere fuertemente un papel central y causal de la inflamación crónica en la patogénesis de la retinopatia diabética y del edema macular. (A.M. Joussen et al., FASEB J. , Vol. 18, 1450 (2004)). La degeneración macular, otra condición degenerativa de la parte posterior del ojo, es la causa más común de pérdida de visión central en aquellos de 50 ó más años, y su prevalencia se incrementa con la edad. La degeneración macular relacionada a la edad ("AMD", por sus siglas en inglés) es la forma más común, de la condición. La otra forma, que algunas veces se llama "degeneración macular juvenil" ("JMD", por sus siglas en inglés) se provoca más comúnmente por una condición hereditaria. Se estima que 50 millones de personas a nivel mundial padecen de AMD. Recientemente se ha descubierto que las mutaciones en genes que codifican para proteínas en la llamada cascada de complemento dan cuenta de la mayoría del riesgo de desarrollar AMD. Esta ruta molecular compleja es la primera línea de defensa del cuerpo contras bacterias invasoras, pero si se sobreactiva, la ruta puede producir inflamación dañina al tejido, que fundamentan los cambios destructores de la visión que golpean particularmente la mácula. Las proteínas asociadas con la actividad del sistema inmunitario se han encontrado en o cerca de gránulos en ojos con AMD. Con el paso del tiempo, los gránulos crecen conforme se acumulan proteínas inflamatorias y otros materiales, y persiste la inflamación, provocando daño adicional a la retina y pérdida eventual de visión. (Ver, por ejemplo, Science, Vol. 311, 1704 (2006). Otras condiciones de la parte posterior del ojo incluyen "uveítis posterior", que es un término dado a un conjunto de condiciones inflamatorias asociadas con el segmento posterior del ojo. La uveítis posterior incluye, pero no se limita a, coroiditis (inflamación del coroide) , retinitis (inflamación de la retina) , neuritis óptica (inflamación del nervio óptico), y vasculitis (inflamación de los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo) . Las complicaciones oculares de la uveítis posterior pueden producir pérdida profunda e irreversible de la visión, cuando no se reconocen ni se tratan apropiadamente. Las complicaciones más frecuentes incluyen glaucoma, desprendimiento retinal, neovascularización de la retina o nervio óptico, y edema macular cistoide (la causa más común de visión disminuida de la uveítis) . De esta manera, se ha establecido que la causa de un gran número de condiciones serias de la parte posterior del ojo se puede localizar en la inflamación. Los glucocorticoides (también referidos en la presente como "corticosteroides" ) han estado bajo investigación para el uso como un tratamiento terapéutico local para retinopatía diabética. (Ver, por ejemplo, M.A. Speicher et al., Expert Opinión on Emerging Drugs, Vol. 8, No. 1, 239 (2003); E.A. Felinski y D.A. Antonetti, Curr. Eye Research, Vol. 30, No. 11, (49-2005); y G.M. Comer y T.A. Ciulla, Expert Opinión on Emerging Drugs, Vol. 10, No. 2, 441 (2005) ) . Se ha investigado la inyección intravitreal de corticosteroides (especialmente triamcinolona-acetonuro) como un tratamiento para edema macular diabético (ver, por ejemplo, V. Vasumathy et al., Ophthalmic Practice, Vol. 54, No. 2, 133 (2006); P. Massin et al., Ophthalmology, Vol. 111, No. 2, 218 (2004)). Se ha investigado la inyección periocular de corticosteroides como un tratamiento para uveitis posterior (ver, por ejemplo, W. . Lai et al., Clin. Experiment Ophthalmol. , Vol. 32, No. 6, 563 (2004). Un ensayo clínico de fase III de inyección periocular de triamcinolona-acetonuro como terapia adjunta a terapia fotodinámica ("PDT") para AMD neovascular se completó por Johns Hopkins University School of Medicine and Oregon Health Science University en 2006 (ver, www.clinicaltrials.gov). Sin embargo, los fármacos esteroidales pueden tener efectos secundarios que amenazan la salud general del paciente. Se conoce que ciertos glucocorticoides tienen mayor potencial de elevar la presión intraocular ("IOP", por sus siglas en inglés), que otros compuestos en esta clase. Por ejemplo, se conoce que la prednisolona, que es un agente antiinflamatorio ocular muy potente, tiene una mayor tendencia a elevar la IOP que la fluorometolona, que tiene actividad antiinflamatoria ocular moderada. También se conoce que se incrementa con el paso del tiempo el riesgo de elevaciones de IOP asociadas con el uso oftálmico tópico de glucocorticoides. En otras palabras, el uso crónico (es decir, a largo plazo) de estos agentes incrementa el riesgo de elevaciones significativas de la IOP. Diferente de las infecciones bacterianas o de la inflamación ocular aguda asociada con trauma físico, que requiere terapia a corto plazo en el orden de unas pocas semanas, las condiciones de la parte posterior del ojo requieren tratamiento durante periodos prolongados de tiempo, en general de varios meses o más. Este uso crónico de corticosteroides incrementa significativamente el riesgo de elevaciones de la IOP. Además, también se conoce que el uso de corticosteroides incrementa el riesgo de formación de cataratas de una manera dependiente de la dosis y dependiente de la duración. Una vez que se desarrollan las cataratas, pueden progresar a pesar de la descontinuación de la terapia de corticosteroides. La administración crónica de glucocorticoides también puede conducir a osteoporosis inducida por fármacos al suprimir la absorción de calcio intestinal y al inhibir la formación ósea. Otros efectos secundarios adversos de la administración crónica de glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia (niveles incrementados de triglicéridos ) e hipercolesterolemia (niveles incrementados de colesterol) debido a los efectos de estos fármacos en los procesos metabólicos corporales. Por lo tanto, existe una necesidad continua de proporcionar compuestos farmacéuticos y composiciones para tratar, reducir, o mejorar las condiciones de la parte posterior del ojo, compuestos y composiciones que provocan un nivel menor de al menos un efecto secundario adverso que al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, reducir, o mejorar la misma condición. Breve Descripción de la Invención En general, la presente invención proporciona compuestos farmacéuticos y composiciones para tratar, reducir, o mejorar en un sujeto una condición o trastorno de la parte posterior del ojo, compuestos y composiciones que provocan un nivel menor de un efecto secundario adverso que al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, reducir, o mejorar la misma condición o trastorno. En un aspecto, esa condición o trastorno de la parte posterior del ojo tiene una etiología en la inflamación. En otro aspecto, esta condición o trastorno se selecciona del grupo que consiste de retinopatía diabética ("DR", por sus siglas en inglés), degeneración macular relacionada a la edad ("AMD", incluyendo AMD seca y húmeda), edema macular diabético ("DME", por sus siglas en inglés), uveítis posterior, y combinaciones de los mismos. En aún otro aspecto, los compuestos farmacéuticos y composiciones comprenden al menos un compuesto mimético de un glucocorticoide en el tratamiento, reducción o mejora de esta condición o trastorno. En aún otro aspecto, los compuestos farmacéuticos y composiciones comprenden al menos un agonista de receptor glucocorticoide disociado ("DIGRA"), un profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otro aspecto, una composición para tratar, reducir, mejorar o aliviar una condición o trastorno de la parte posterior del ojo que tiene una etiología en inflamación, comprende: (a) un DIGRA, un profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un material seleccionado del grupo que consiste de (i) agentes antiinflamatorios diferentes de un DIGRA, un profármaco, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) agentes anti-angiogénicos ; y (iii) combinaciones de los mismos. En aún otro aspecto, una composición farmacéutica de la presente invención comprende una formulación tópica oftálmica; formulación inyectable; o formulación, sistema o dispositivo implantable. En un aspecto adicional, se demuestra in vitro o in vivo al menos un efecto secundario adverso. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar, reducir, mejorar o aliviar una condición o trastorno de la parte posterior del ojo. El método comprende administrar una composición que comprende al menos un DIGRA, un profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto en necesidad de este tratamiento, reducción, mejora o alivio. En aún otro aspecto, el método comprende además realizar un procedimiento adicional en el sujeto para mejorar el tratamiento, reducción, mejora o alivio de la condición o trastorno . Otras características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las siguientes reivindicaciones. Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, un agonista de receptor de glucocorticoide disociado ("DIGRA") es un compuesto que es capaz de la unión al receptor de glucocorticoide (que es un polipéptido) , y en la unión, es capaz de producir niveles diferenciados de transrepresión y transactivación de expresión génica. Un compuesto que se une a un polipéptido se refiere algunas veces en la presente como un ligando. Como se usa en la presente, el término "alquilo" o "grupo alquilo" significa un grupo monovalente, de hidrocarburo, alifático, saturado, de cadena lineal o ramificada, que puede estar sustituido o insustituido . El grupo se puede sustituir de manera parcial o completa con átomos de halógeno (F, Cl, Br, o I) . Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil ( isopropilo) , n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletil ( t-butilo) , y similares. Se puede abreviar como "Alq". Como se usa en la presente, el término "alquenilo" o "grupo alquenilo" significa un radical monovalente, de hidrocarburo, alifático, de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tal como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo, y similares. Como se usa en la presente, el término "alquinilo" o "grupo alquinilo" significa un radical monovalente, de hidrocarburo, alifático de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tal como etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo, y similares. Como se usa en la presente, el término "alquileno" o "grupo alquileno" significa un radical divalente, de hidrocarburo, alifático, saturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tal como metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares, y se puede denotar de manera alternativa o equivalente en la presente como -(alquil)-. El término "alquenileno" o "grupo alquenileno" significa un radical divalente, de hidrocarburo, alifático, de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tal como etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares, y se puede denotar de manera alternativa o equivalente en la presente como ( alquilenil ) - . El término "alquinileno" o "grupo alquinileno" significa un radical divalente, de hidrocarburo, alifático, de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tal como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno, y similares, y se puede denotar de manera alternativa o equivalente en la presente como ( alquinil ) - . Como se usa en la presente, el término "arilo" o "grupo arilo" significa un radical monovalente o divalente, carbociclico o aromático de 5 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo individual (por ejemplo, fenilo o fenileno) , múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antranilo) , o múltiples anillos en puente (por ejemplo, bifenilo) . A menos que se especifique de otro modo, el anillo de arilo se puede unir en cualquier átomo de carbono adecuado que de por resultado una estructura estable y-, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé por resultado una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo, y similares. Se puede abreviar como "Ar". El término "heteroarilo" o "grupo heteroarilo" significa un radical monovalente o divalente, monociclico o policiclico, de 5 a 14 miembros, aromático, estable, que puede comprender uno o más anillos fusionados o en puente, de manera preferente un radical biciclico de 7 a 10 miembros o monociclico de 5 a 7 miembros, que tiene de una a cuatro heteroátomos en los anillos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado o cuaternizado . A menos que se especifique de otro modo, el anillo de heteroarilo se puede unir en cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono que dé por resultado una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, adecuado, que dé por resultado una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindoilo, isoindolilo, azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridinilo , dihidrofuranopirimidinilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo, dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benztiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, bencisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, azacinnolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo, y similares. El término "heterociclo" , "qrupo heterociclo" , "heterociclilo" , "grupo heterociclilo" , "heterocíclico" , o "grupo heterociclico" significa un anillo monovalente o divalente, monociclico o policiclico, de 5 a 14 miembros, no aromático, estable, que puede comprender uno o más anillos fusionados o en puente, de manera preferente un anillo biciclico de 7 a 10 miembros o monociclico de 5 a 7 miembros, que tiene de uno a tres heteroátomos en al menos un anilló seleccionado independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado, y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado o cuaternizado . Como se usa en la presente, un grupo heterociclilo excluye grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquinilo . A menos que se especifique de otro modo, el anillo de heterociclilo se puede unir en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que dé por resultado una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que dé por resultado una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de heterociclos incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurañilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, y similares. El término "cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" significa un radical monovalente, monociclico o policiclico, de 3 a 15 miembros, saturado, alifático, estable que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos fusionados o en puente, de manera preferente un anillo biciclico, de 7 a 10 miembros, o monociclico de 5 a 7 miembros. A menos que se especifique de otro modo, el anillo de cicloalquilo se puede unir en cualquier átomo de carbono que dé por resultado una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé por resultado una estructura estable. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, adamantilo, tetrahidronaftil ( teralino) , 1-decalinilo, biciclo [2.2.2 ] octanilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares. El término "cicloalquenilo" o "grupo cicloalquenilo" significa un radical monovalente, monociclico o policiclico, de 5 a 15 miembros, alifático, estable que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos fusionados o en puente, de manera preferente un anillo biciclico de 7 a 10 miembros o monociclico de 5 a 7 miembros. A menos que se especifique de otro modo, el anillo de cicloalquenilo se puede unir en cualquier átomo de carbono que dé por resultado una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé por resultado una estructura estable. Los grupos cicloalquenilo de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, 2-metilciclopentenilo, 2- metilciclooctenilo, y similares. El término "cicloalquinilo" o "grupo cicloalquinilo" significa un radical monovalente, monociclico o policiclico, de 8 a 15 miembros, alifático, estable que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos fusionados o en puente, de manera preferente un anillo biciclico de 12 a 15 miembros, o monociclico de 8 a 10 miembros. A menos que se especifique de otro modo, el anillo de cicloalquinilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que dé por resultado una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé por resultado una estructura estable. Los grupos cicloalquinilo de ejemplo incluyen ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecenilo, 2-metilciclooctinilo, y similares . El término "carbociclo" o "grupo carbocíclico" significa un radical monovalente o divalente, monociclico o policiclico, de 3 a 15 miembros, alifático, estable que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno que puede comprender uno o más anillos fusionados o en puente, de manera preferente un anillo biciclico de 7 a 10 miembros o monociclico de 5 a 7 miembros. A menos que se especifique de otro modo, el carbociclo se puede unir en cualquier átomo de carbono que dé por resultado una estructura estable, y si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que dé por resultado una estructura estable. El término cicloalquilo (incluyendo espiro-cicloalquilo) , cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo, y cicloalquinileno, y similares. Los términos "heterocicloalquilo" , "heterocicloalquenilo" , y "heterocicloalquinilo" significan un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo, respectivamente, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo, respectivamente. Los glucocorticoides ("GC") están entre los fármacos más potentes usados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas y crónicas. Sin embargo, como se menciona anteriormente, el tratamiento a largo plazo con los GC frecuentemente se asocia con varios efectos secundarios adversos, tal como diabetes, osteoporosis , hipertensión, glaucoma, o cataratas. Estos efectos secundarios, diferentes de otras manifestaciones fisiológicas, son resultados de expresión anormal de genes responsables de estas enfermedades. La investigación en la última década ha proporcionado entendimientos importantes de la base molecular de las acciones mediadas por los GC en la expresión de los genes sensibles a los GC. Los GC ejercen la mayoría de sus efectos genómicos por la unión al receptor citoplásmico de GC ("GR"). La unión de GC al GR induce la transcolocación del complejo GC-GR al núcleo celular donde modula la transcripción génica ya sea por un modo de regulación positiva (transactivación) o negativa (transrepresión) . Ha habido evidencia creciente que los efectos tanto benéficos como indeseables del tratamiento con GC son el resultado de niveles no diferenciados de expresión de estos dos mecanismos; en otras palabras, prosiguen a niveles similares de efectividad. Aunque no ha sido aún posible determinar los aspectos más críticos de la acción de los GC en enfermedades inflamatorias crónicas, ha habido evidencia que es probable que los efectos inhibidores de los GC en la síntesis de citocina sean de importancia particular. Los GC inhiben la transcripción, a través de mecanismo de transrepresión, de varias citocinas que son pertinentes en enfermedades inflamatorias, incluyendo IL-?ß (interleucina-?ß) , IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-a (factor a de necrosis tumoral), GM-CSF (factor de estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos ) , y quimiocinas que atraen células inflamatorias al sitio de inflamación, incluyendo IL-8, RANTES, MCP-1 (proteína-1 quimiotáctica de monocito) , MCP-3, MCP-4, ???-?a (proteína-la inflamatoria de macrófago) , y eotaxin. P.J. Barnes, Clin. Sci., Vol. 94, 557-572 (1998). Por otra parte, hay evidencia persuasiva que la síntesis de ???-cinasas, que son proteínas que tienen efectos inhibitorios en los factores de transcripción proinflamatorios de NF-??, se incrementa por los GC . Estos factores proinflamatorios de transcripción regulan la expresión de genes que codifican para muchas proteínas inflamatorias, tal como citocinas, encimas inflamatorias, moléculas de adhesión, y receptores inflamatorios. S. Wissink et al., Mol. Endocrinol . , Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998); P.J. Barnes y M. Karin, New Engl . J. Med. , Vol. 336, 1066-1077 (1997). De esta manera, tanto las funciones de trans-represión como de transactivación de los GC dirigidos a diferentes genes producen el efecto benéfico de inhibición inflamatoria. Por otra parte, la diabetes inducida por esteroides parece ser producidos por la acción de transactivación de los GC en genes responsables de estas enfermedades. H. Schácke et al., Pharmacol. Ther. , Vol. 96, 23-43 (2002). De esta manera, en tanto que la transactivación de ciertos genes por los GC produce efectos benéficos, la transactivación de otros genes por los mismos GC puede producir efectos secundarios indeseados. Por lo tanto, es muy deseable proporcionar compuestos farmacéuticos y composiciones que produzcan niveles diferenciados de actividad de transactivación y transrepresión en genes sensibles a los GC para tratar, reducir o mejorar condiciones inflamatorias crónicas. En general, la presente invención proporciona compuestos farmacéuticos y composiciones para tratar, reducir o mejorar en un sujeto una condición o trastorno de la parte posterior del ojo, compuestos y composiciones que provocan un menor nivel de al menos un efecto secundario adverso que al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, reducir o mejorar la misma condición o trastorno. En un aspecto, esta condición o trastorno tiene una etiología en inflamación. En otro aspecto, esta condición o trastorno tiene una etiología en inflamación crónica. En un aspecto, se determina in vivo o in vitro un nivel de al menos un efecto secundario adverso. Por ejemplo, se determina in vitro un nivel de al menos un efecto secundario adverso al realizar un cultivo celular y al determinar el nivel de un biomarcador asociado con este efecto secundario. Estos biomarcadores pueden incluir proteínas (por ejemplo, enzimas), lípidos, azúcares, y derivados de los mismos que participan en, o son los productos de, la cascada bioquímica que da por resultado el efecto secundario adverso. Los métodos representativos de prueba in vitro se describen adicionalmente más adelante en la presente. En otro aspecto, el por lo menos un efecto secundario adverso se selecciona del grupo que consiste de glaucoma, cataratas, hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia (niveles incrementados de triglicéridos ) e hipercolesterolemia (niveles incrementados de colesterol) . Un efecto secundario tal como hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia o hipercolesterolemia puede ser un efecto secundario sistémico. En una modalidad, un nivel de al menos un efecto secundario adverso se determina en aproximadamente un día después de que se administran primero los compuestos o composiciones, a, y están presentes en, el sujeto. En otra modalidad, un nivel de al menos un efecto secundario adverso se determina cerca de 14 días después de que se administren primero los compuestos o composiciones a, y estén presentes en, el sujeto. En aún otra modalidad, un nivel de al menos un efecto secundario adverso se determina aproximadamente 30 días después de que se administren primero los compuestos o composiciones a, y estén presentes en, el sujeto. De manera alternativa, un nivel de al menos un efecto secundario adverso se determina aproximadamente 2, 3, 4, 5 ó 6 meses después de que se administren primero los compuestos o composiciones a, y estén presentes en, el sujeto. En otro aspecto, al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, reducir, mejorar o aliviar la misma condición o trastorno se administra al sujeto a una dosis y a una frecuencia suficientes para producir un efecto benéfico equivalente en la condición o trastorno como un compuesto o composición de la presente invención después de aproximadamente el mismo tiempo transcurrido. En aun otro aspecto, el · por lo menos un glucocorticoide de la técnica anterior se selecciona del grupo que consiste de 21-acetoxipregnonolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budésonida, cloropredinisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona-acetonida, fluocinonida, fluocortin-butilo, fluocortolona, fluorometalona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida , propionato de fluticasona, formocortal , halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortanato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilpredisolona, furoato de mometasona, prametasona , prednicarbato, prednisolona, prednisonona-25-dietilamino-acetato, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, haxacetonida de triamcinolona, sus sales fisiológicamente aceptables, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el por lo menos un glucocorticoide de la técnica anterior se selecciona del grupo que consiste de dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, etabonato de loteprednol, sales fisiológicamente aceptables de los mismos, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el por lo menos un glucocorticoide de la técnica anterior es aceptable para usos oftálmicos. En un aspecto, los compuestos farmacéuticos y composiciones comprenden al menos un compuesto mimético de un glucocorticoide en el tratamiento, reducción, mejora o alivio de esta condición o trastorno. En otro aspecto, los compuestos farmacéuticos y composiciones comprenden al menos un agonista de receptor de glucocorticoide asociado ("DIGRA") . Como se usa en la presente, un DIGRA puede comprender cualquier enantiómero de la molécula o una mezcla racémica de los enantiómeros . En aun otro aspecto, los compuestos farmacéuticos y composiciones comprenden un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de al menos un DIGRA. En aun otro aspecto, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I. en donde A y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo insustituidos y sustituidos, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo insustituidos y sustituidos, grupos cicloalquenilo y heterocicloalquenilo insustituidos y sustituidos, grupo cicloalquenilo y heterocicloalquinilo insustituidos y sustituidos y grupos heterociclicos insustituidos y sustituidos; R1 y R2 sé seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C15 (de manera alternativa, C1-C10 , ó C1-C5, o C1-C3) insustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C15 (de manera alternativa, C1 -C10 ó C1 -C5 , ó C1-C3) , sustituidos, grupos C3-Ci5CÍcloalquilo insustituidos, y grupos C3-C15 (de manera alternativa, C3-C6, o C3-C5) cicloalquilo sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C15 (de manera alternativa, C1-C10 ó C1-C5 ó C1-C3 insustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C15 (de manera alternativa, C1 -C10 , ó C1-C15 ó C1-C3) sustituidos, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de C3-C15 (de manera alternativa C3-C6, ó C3-C5) insustituidos, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de C3-C15 (de manera alterativa, C3-C6 ó C3-C5) sustituidos, grupos arilo, grupos heteroarilo, y grupos heterociclilicos ; B comprende un grupo carbonilo, amino, hidrocarburo divalente o heterohidrocarburo; E es un grupo hidroxi o amino; y D está ausente o comprende un grupo carbonilo, -NH-, o -NR'-, en donde R' comprende un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C15 (de manera alternativa, C1 -C10 ó C1-C5 ó C1-C3) insustituido o sustituido; en donde R1 y R2 conjuntamente pueden formar un grupo C3-C15 cicloalquilo insustituido o sustituidos. En una modalidad, B puede comprender uno o más enlaces carbono-carbono insaturados. En otra modalidad, B puede comprender un grupo alquilenocarbonilo, alquilenoxicarbonilo, alquileno-carboniloxi, alquilenoxicarbonilamino, alquilenoamino, alquilenocarbonilo, alquenilenoxicarbonilo, alquenileno-carboniloxi, alquenilenoxicarbonilamino, alquenilenoamino, alquinilenocarbonilo, alquinilenoxicarbonilo, alquilnilenocarboniloxi , alquinilenooxicarbonilamino, alquinilooamino, arilcarboniloxi , ariloxicarbonilo o grupo ureido . En aun otra modalidad, A y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo sustituidos con al menos un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi ó grupos C1-C10 alcoxi (de manera alternativa, grupo C1-C5 alcoxi o grupo C1-C3 alcoxi); R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupo C1-C5 alquilo insustituidos y sustituidos (de manera preferente, grupos C1-C3 alquilo) ; B es un grupo C1-C5 alquileno (de manera alternativa, grupos C1-C3 alquilo) ; D es el grupo -NH- ó -NR'-, en donde R' es un grupo C1-C5 alquilo (de manera preferente, grupos C1-C3 alquilo) ; y E es el grupo hidroxi .
En aun otra modalidad, A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo C1-C10 alquilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupo C1-C5 alquilo insustituidos y sustituidos (de manera preferente, grupos C1-C3 alquilo) ; B es un grupo C -C3 alquileno; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo C1-C10 alquilo completamente halogenado (de manera preferente, grupos C1-C5 alquilo completamente halogenado; de manera más preferente, grupo C1-C3 alquilo completamente halogenado) . En aun otra modalidad, A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de flúor; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo metilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos C1-C5 alquilo insustituidos y sustituidos; B es un grupos C1-C3 alquileno; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo trifluorometilo. En una modalidad adicional, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula II ó III. en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, C1-C10 (alternativamente, C1-C5 ó C1-C3) alcoxi, grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C10 (de manera alternativa C1-C5 ó C1-C3) insustituidos , grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C10 (de manera alternativa, C1-C5 ó C1-C3) sustituidos, grupos alquilo cíclicos de C3-C10 (de manera alternativa, C3-C6 ó C3-C5) insustituidos, y grupos alquilo cíclicos de C3-C10 (de manera alternativa, C3-C6 ó C3-C5) sustituidos. En aun otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula IV.
Se describen métodos para preparar compuestos de las Fórmulas I, II, III ó IV, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,897,224; 6,903,215; 6,960,581, que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Se pueden encontrar aun otros métodos para preparar estos compuestos, también, en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2006/0116396 ó Solicitud de Patente PCT WO 2006/050998 Al. Los ejemplos no limitantes de los compuestos que tienen la Fórmula I incluyen 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -1-metilisoquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] isoquinol-1 (2H) -ona, 5- [ 4- ( fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2, 6-dimetilquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -6-cloro-2-metilquinolina, 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] isoquinolina , 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] quinolina, 5- [4- (2, 3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] quinolin-2 [ 1H] -ona, 6-fluoro-5- [4- (5-fluoro-2, 3- dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilquinolina, 8-fluoro-5- [4- ( 5-fluoro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilquinolina , 5- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino] -2-metilisoquinol-l- [2h] -ona, y enantiómeros de los mismos. En aun otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A un grupo arilo sustituido de manera opcionalmente independiente con uno a tres grupos sustituyentes , que se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-C5-alquilo, C2-C5-alquenilo, C2-C5 alquinilo, , C1-C3 alcanoilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , C1-C5 alquilaminocarboniloxo, C1-C5 dialquilaminocarboniloxi , C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaninosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está sustituido de manera opcionalmente independiente con C1-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-C5 alquílele) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, o C2-C5 alquinilo, cada uno sustituido de manera opcionalmente independiente con uno a tres sustituyentes , en donde cada sustituyente del grupo B es independientemente C1-C3 alquilo, hidroxi, halógeno, amino u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q es un grupo azaindolilo sustituido de manera opcionalmente independiente con uno a tres sustituyentes, en donde cada sustituyente del grupo Q es independientemente Ci-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , C1-C5 alquilaminocarboniloxi, 1-C5 dialquilaminocarboniloxi, C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está mono- o di-sustituido de manera opcionalmente independiente por Gi-C5 alquilo, ureido en donde el átomo de nitrógeno está sustituido de manera opcionalmente independiente con C1-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está de manera opcionalmente independiente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino y trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol : 1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4 -metí1-4 -fenil-2- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4 -meti1-4-fenil-2- ( ??-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1 , 1 , 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( IH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 5-fluoro-2- [ 4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi- 1, l-dimetil-3- ( lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- ( 1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol, 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol y 4-fluoro-2- [ 4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-1 , l-dimetil-3- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) butil ] fenol . En aun otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , que se selecciona independientemente del grupo que consiste de C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C1-C3 alcanoilo, ¦ C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1 -C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1 -C5 alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , C1 -C5 alquilaminocarboniloxi, C1 -C5 dialquilaminocarboniloxi , C1-C5 alcanoilamino, 1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1 -C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está mono- o di- sustituido de manera opcionalmente independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-C5 alquilo, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo de C3-C8 espiro-cicloalquilo; (c) B es el grupo metileno o carbonilo; (d) R3 es un carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-Cg alquilo, aril-Ci-C8 alquilo, aril-Ci-Cg haloalquilo, heterociclil-Ci-C8 alquilo, heteroaril-Ci-C8 alquilo, carbociclo-C2-C8 alquenilo, arilo-C2-C8 alquenilo, heterociclil-C2-C8 alquenilo, o heteroarilo-C2-C8 alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes ; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende una benzoxazinona metilada. Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il ) amida del ácido 2-bencil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il) amida del ácido 2-bencil-4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2- hidroxi-4-metilpentanoico; ( -metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il ) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il ) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il) amida del ácido 2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-metilpentanoico; y ( 4-metil-l-oxo-lH-benzo [d] [ 1 , 2 ] oxazin-6-il) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanoico . En aun otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , que se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci -C5 alquilo, C2 -C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C1-C3 alcanoilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2 - C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , C1-C5 alquilaminocarboniloxi , C1-C5 dialquilaminocarboniloxi , C1-C5 alcanoilamino, Ci-C5alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaninosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci~ C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-C5 alquilo, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo de C3-C8 espiro-cicloalquilo ; (c) R3 es un grupo trifluorometilo; (d) B es C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo o C2-C5 alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de B es independientemente C1-C3 alquilo, hidroxi, halógeno, amino u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q es un grupo arilo o heteroarilo, de uno a tres grupos sustituyentes, . que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C1-C3 alcanoilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , C1-C5 alquilaminocarboniloxi , C1-C5 dialquilaminocarboniloxi , C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1- C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaninosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, acilo, C1-C3 silaniloxi, C1- C5 alcoxicarbonilo, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cada átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, y trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 2- (3, 5-difluorobencil ) -1,1, ltrifluoro-4- (5-fluoro-2- metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2-bifenil-4-ilmetil-l , 1, 1- trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (3, 4-dimetilbencil ) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2- metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- ( 3-bromobencil ) -1,1,1- trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (3, 5-diclorobencil ) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2- metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol; 2- (3, 5-bis- trifluorometilbencil) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2- metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro- 2-metoxifenil ) -2- ( 3-fluoro-5-trifluorometilbencil ) -4- metilpentan-2-ol ; 2- ( 3-cloro-2-fluoro-5-trifluoro-metilbencil- ) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2- ol; 4- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil ] benzonitrilo; 2- (3, 5-dibromobencil ) - 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- (2-fluoro-3- trifluorometilbencil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2- ( 2-fluoro-5-trifluorometilbencil ) - 4-metilpentan-2-ol . En aun otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, o C5-C15 ¦ cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C1-C3 alcanoilo, C3-Cg cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, C1-C5 alquilaminocarboniloxi, C1-C5 dialquilaminocarboniloxi, C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1 -C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, C5-C15 arilalquilo o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo de C3-Cg-espiro-cicloalquilo ; (c) R3 es el grupo trifluorometilo ; (d) B es el grupo carbonilo o grupo metileno, que está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos grupos sustituyentes seleccionados de C1 -C5 alquilo, hidroxi, y halógeno; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi o grupo amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo; y (g) Q comprende un grupo pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, piperidino, lH-piridin-4-ona, 1H-piridin-2-ona, lH-piridin-4-ildenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, piran, tetrahidropirano, 1 , -diazepano, 2,5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptano, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] diazepina, dihidroquinolina , tetrahidroquinolina , 5,6,7, 8-tetrahidro-lH-quinolin-4-ona, tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina , 2 , 3-dihidro-lH-isoindol, 2 , 3-dihidro-lH-indol , croman, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1 , 2 , dihidroindazol-3-ona, 3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4 ] oxazina, 4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] tiazina, 1, 2-dihidrobenzo [d] [1, 3] oxazin4-ona, 3,4-dihidrobenzo [ 1 , ] oxazin4-ona , 3H-quinazolin4-ona, 3,4-dihidro-lH-quiozalin-2-ona, lH-quinnolin-4-ona, lH-quinazolin4-ona, 1H- [1, 5] naftiridin-4-ona, 5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-lH- [ 1 , - 5 ] naftiridin-4-ona, 2, 3-dihidro-lH- [1, 5] naftiridin-4-ona, 1,2-dihidropirido [ 3 , 2-d] [1, 3] oxazin-4-ona, pirrólo [3, 4-c] pridina-1,3-diona, 1, 2-dihidropirrolo [3, 4-c] piridin-3-ona, o tetrahidro [b] [ 1 , 4 ] diazepinona, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de Q es independientemente C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C3-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C2-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, C1-C5 alquilaminocarboniloxi, C1-C5 dialquilaminocarboniloxi, C1-C2 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo, ureido en donde cada átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, o C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de C1-C3 alquilo, Ci~C3 alcoxi, C1-C3 alcoxicarbonilo, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo, o ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 2- (2, 6-dimetilmorfolin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3, 5-dimetilpiperidin-4-ona; 1-[4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2, 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 3-fluorofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4-fenil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [ 4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-metil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-i-l ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2, 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona ; l-[4-(5-fluoro-2 hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-[1, 5] naftiridin-4-ona; 1- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2 hidroxi-2, 4-dimetilpentil ] -3, 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [2 hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-tiofen-2-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4 - ( 6 bromobenzo [1,3] dioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 4-hidroxibifenil-3 il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona ; 1- { [5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) -2-hidroxifenil ] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi 4- (2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; l-{4-[5-(3,5 dimetilisoxazol-4-il ) -2-metoxifenil ] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4-metil 4- ( 3-piridin-3-ilfenil ) -2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4 ona; 4-metoxi-3- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (4 oxo-4H-quinolin-l-ilmetil ) butil] benzaldehido; 1- [2-hidroxi-4 (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] lH-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 5-furan-3-il-2-metoxifenil ) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1 [2-hidroxi-4- ( 4-metoxibifenil-3-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-acetil-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- [3, 3, 3-trifluoro-2- ( 6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil ) -2-hidroxipropil ] -lH-quinolin-4-ona; l-(4-{3-[l-(benciloxiimino) etil] fenil } -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-acetil-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- (2-hidroxi-4- { 3- [1- (metoxiimino) etil] fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-bromo-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- (2-hidroxi-4- { 3- [ 1-(hidroxiimino) etil] fenil } -4-metil-2-trifluorometilpentil ) -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 5-bromo-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3,5-difluorofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (3, 5-dimetilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- { 2-hidroxi-4-metil-4- [3- (2-metil- [1, 3] dioxolan-2-il) fenil] -2-trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (3- [1,3] dioxan-2-ilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; l-{4- [3- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) fenil] -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil } -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il )'-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3, 4-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-( 5-fluoro-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -6-metil-lH-quinolin-4-ona; 6-cloro-1- [1- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [-4- (2-difluorometoxi-5-fluorofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona ; 1- ( 4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-metilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (3-isopropoxifenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 3-etoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-metilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2, 5-dimetilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (3-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilopentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -1, 2-dihidroindazol-3-ona; 7-fluoro-1- [4 ( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2 hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3, 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 7-fluoro-l- [4- (5-fluoro-2 metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- (2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2 trifluorometilhexil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [ 4- ( 4-fluoro-2 metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -H-quinolin-4-ona; 1- [4- (3, 4-dimetilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 triflorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-1- [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1- [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l- [4- ( 5 fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [4- (5-fluoro-2 isopropoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -H-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 2-etoxi-5-fluorofenil ) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-1 [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1- [4- (5 fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (5 metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2- trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil.) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; 3-cloro-l- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -5-trifluorometil-lH-piridin-2-ona ; 1- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il (-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona ; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-3, 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -H-quinolin-4-ona; l-[4-(3-[l,3] dioxan-2-il-4-fluorofenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 2- (1, l-dioxo-2, 3-dihidro-lH-l 6benzo [1, 4] tiazin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] oxazin4-ilmetil ) -1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -H-quinolin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -H- [1,5] naftiridin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -H-quinol'in-4-ona; 1- [4- (2, 4-dimetilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-quinolin-4-ona; 1- [4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil ] -H-quinolin-4-ona; l-[4-(3-fluoro-4-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; l-(4-benzol [1,3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] dihidroindazol-3-ona; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-^4-benzo [1,4-] tiazin-4-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -2-hidroximetil-3 , 5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona; y 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-quinolin-4-ona . En aun otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde A, R1, R2, B, D, E y Q tiene los significados descritos inmediatamente antes, y R3 es hidrógeno, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2~C8 alquinilo, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-C8 alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo-Ci-C8 alquilo, arilo-Ci-C8 haloalquilo, heterociclil-Ci-C8 alquilo, heteroaril-Ci-Ce alquilo, carbociclo-C2-C8 alquenilo, aril-C2~C8 alquenilo, heterociclil-C2-C8 alquenilo, o heteroaril-C2-C8 alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R3 es independientemente C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, C1-C5 alcoxi, fenoxi, C1-C5 alcanoilo, aroilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarboniloxi, C1-C5 alquilaminocarboniloxi, C1-C5 dialquilaminocarboniloxi, aminocarbonilo, C1-C5 alquilaminocarbonilo, C1-C5 dialquilaminocarbonilo, 1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, Ci-Csalquilsulfonilamino, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado por un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo . En aun otra modalidad, en por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, ó C5-Ci5 cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, que se selecciona independientemente del grupo que consiste de C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C1-C3 alcanoilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, C1-C5 alquilaminocarboniloxi, 1 -C5 dialquilaminocarboniloxi, C1 -C5 alcanoilamino, C1 -C5 alcoxicarbonilamino, C1 -C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, C1 -C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-C5 alquilo, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo de C3-C8 espiro-cicloalquilo; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es un grupo carbonilo; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo fenilo opcional sustituido que tiene la fórmula donde Xi, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C1-C5 alcoxi, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, C1-C5 alcanoilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 aciloxi, C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 carbamoiloxi , urea, arilo y amino en donde el átomo de nitrógeno puede estar independientemente mono- o di-sustituido por C1-C5 alquilo, y en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi ' o C1-C5 alcoxi, y en donde cualquier átomo de nitrógeno del grupo urea puede estar independientemente sustituido por C1-C5 alquilo; o Q es un anillo monociclico aromático de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos-sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C1-C5 alcoxi, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, C1-C5 alcanoilo, C1 -C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 aciloxi, C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 carbamoiloxi , urea, arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi o C1-C5 alcoxi, y amino en donde el átomo de nitrógeno puede estar independientemente mono- o di-sustituido por C1-C5 alquilo, y en donde cualquier átomo de nitrógeno del grupo urea puede estar independientemente sustituido por C1-C5 alquilo. Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometil-pentanoico; ( 3-cloro-fenil-amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; ( 2-cloro-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (2, 6-dicloro-piridin-4-il ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (2, 3-dicloro-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanoico; (3, 5-dimetil-fenil) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico ; (2, 5-dicloro-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; ( 3-bromo-fenil ) -amida del ácido 4-( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometil-pentanoico; ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico; ( 3 , 5-dibromo-fenil ) -amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxi-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico . En aún otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-C8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-C5alcoxi, C2-C5alqueniloxi, C2-C5alquiniloxi , ariloxi, acilo, Ci~ Csalcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, Ci-C5alquilaminocarboniloxi , Ci~ Csdialquilaminocarboniloxi , Ci-Csalcanoilamino, Ci~ C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci- C5dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por Ci-C5alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, Ci-C5alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-C5alquilo; (c) R3 es Ci-Csalquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-C8alquilo, aril-Ci-C8alquilo, aril-Ci- C8haloalquilo, heterociclil-Ci-C8alquilo, heteroaril-Ci- C8alquilo, carbociclo-C2-C8alquenilo, aril-C2-C8alquenilo, heterociclil-C2-C8alquenilo, o heteroaril-C2-C8alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R3 es independientemente Ci-C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, C3-C8cicloalquilo, fenilo, Ci-C5alcoxi, fenoxi, Ci-C5alcanoilo, aroilo, Ci-C5alcoxicarbonilo, Ci-C5alcanoiloxi , aminocarboniloxi, Ci-C5alquilaminocarboniloxi, Ci-C5dialquilaminocarboniloxi, aminocarbonilo, Ci~ C5alquilaminocarbonilo, Ci-C5dialquilaminocarbonilo, C]_- Csalcanoilamino, Ci-Csalcoxicarbonilamino, Ci~ Csalquilsulfonilamino, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci- Csdialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por Ci-C5alquilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno que está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, o Ci-C5alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidada a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo; (d) B es Ci-C5alquileno, C2-C5alquenileno, o C2-Csalquinileno, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de B es independientemente Ci-Csalquilo, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo azaindolilo opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de Q es independientemente Ci-Csalquilo, C2-Csalquenilo, C2-Csalquinilo, C3-C8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci~ Csalcoxi, C2-C5alqueniloxi , C2-Csalquiniloxi , ariloxi, acilo, Ci-C5alcoxicarbonilo, Ci-C5alcanoiloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino-carbonilo, aminocarboniloxi, Ci-C5alquilaminocarboniloxi, Ci- C5dialquilaminocarb.oniloxi, Ci-C5alcanoilamino, Ci- Csalcoxicarbónilamino, Ci-Csa1qui1sulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci- Csdialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono-o di-sustituido independientemente por Ci-Csalquilo, ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-Csalquilo, o Ci-C5alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionado de Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-( lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (lH-pirrol [2, 3-b] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (lH-pirrol [3,2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( lH-pirrol [ 3 , 2-b] piridin-2- ilrtietil ) pentan-2-ol ; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (1H-pirrol [2, 3-b] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (lH-pirrol [3, 2-b] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 3-fluorofenil ) -4-metil-2- (lH-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1, 1, l-trifluoro-4- (4-fluorofenil) -4-metil-2- ( lH-pirrol [ 2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1,1-trifluoro-4-metil-2- (lH-pirrol[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1, 1, l-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- ( lH-pirrol [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1 , 1 , 1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2- ( 1H-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (4-fluorofenil) -4-metil-2- (IH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilraetil) pentan-2-ol; 5-fluoro-2- [4,4, -trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) butil] fenilo; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- (1H- pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4-( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( 3-metil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro- 3-hidroxi-l, l-dimetil-3- ( 3-metil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 5-fluoro-2- [ , , 4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) butil ] pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) - 4-metil-2- ( lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (1H-pirrol [2, 3-c] - [3-metilpiridin] -2-ilmetil) butil] fenol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (1H-pirrol [2, 3-c] - [2-fluoropiridin] -2-ilmetil) butilfenol; y 4-fluoro-2- [4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (1H-pirrol[2,3-c]- [2-trifluorometilpiridin] -2-ilmetil ) butil ] fenol . En aún otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Cx-Csalquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-C8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-C5alcoxi, C2-C5alqueniloxi, C2-C5alquiniloxi , ariloxi, acilo, Ci-C5alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , Ci-Csalquilaminocarboniloxi , Ci- C5dialquilaminocarboniloxi, Ci-Csa1canoilamino, Ci- C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci-C5dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por Ci-C5alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, Ci-C5alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona ; cada uno independientemente hidrógeno o Ci-C5alquilo, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo de C3-Csespiro-cicloalquilo; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es Ci-C5alquileno, C2-C5alquenileno, o C2-Csalquinileno, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de B es independientemente Ci~ C3alquilo, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , que se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-C8CÍcloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-Csalcoxi, C2-C5alqueniloxi , C2-C5alquiniloxi, ariloxi, acilo, Ci-Csalcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, Ci-Csalquilaminocarboniloxi, Ci~ Csdialquilaminocarboniloxi , Ci-Csalcanoilamino, Ci~ Csalcoxicarbonilamino, Ci-Csalquilsulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci~ Csdialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por Ci-Csalquilo o arilo, ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, o Ci-C5alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, acilo, Ci-C3silaniloxi , Ci-C5alcoxicarbonilo, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por Ci-C5alquilo o arilo, ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-Csalquilo, o trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 4-ciclohexil-l , 1 , 1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 4-pirimidin-5-il-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol ; 4-pirimidin-5-il-2- [4,4, 4 -trifluoro-3-hidroxi-1, l-dimetil-3- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) butil] fenol; 1 , 1 , 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( 3-metil-lH-pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2- (lH-pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil) -4 -metí1-2- ( 3-metil-lH-pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (5, 7-dimetil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] - (lH-pirrol [3,2-b]piridin-5-carbonitrilo; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- ( 6-metil-lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (4-metil-lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil [-4-metil-lH-pirrol [3, 2-c] piridin-6-carbonitrilo; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-pirrol [2, 3-c] piridin-5-carbonitrilo; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-pirrol [3, 2-c] piridin-4-carbonitrilo; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-tieno [2, 3-d] piridazin-2-ilmetilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4 - ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (5H-pirrol [3,2-c]piridazin-6-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- ( 2-metil-5H-pirrol [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- (lH-pirrol [2, 3-d] pirazin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 2- ( 4 , 6-dimetil-H-pirrol [3,2-c]piridin-2-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2- (4, 6-dimetil-lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-pirrol [3, 2-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- ( 3-metil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- (5H-pirrol [3, 2-c] -piridazin-6-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7 -i1) - 1,1, 1-triflúoro-4 -meti1-2- (5H-pirrol [3, 2-c] piridazin-6-ilmetil) pentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) 1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (1-H-pirrol [2, 3-d] piridazin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2 metoxifenil) -2- (7-fluoro-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4 metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) 4-metil-2- ( -metil-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmeti1 ) pentan-2 ol; 2- (5, 7-dicloro-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1,1 trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, l-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (5-trifluorometil-lH-pirrol [ 2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1, 1, l-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2- ( 5-metoxi-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1,1 trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- (4-metil-lH-pirrol[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4 ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2- ( 5-isopropoxi-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1, l-trifluoro-4- (5 fluoro-2-metilfenil ) -2- ( 5-metoxi-lH-pirrol [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran 7-il)-l,l, 1-trifluoro-2- ( 5-metoxi-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metilfenil) -2- (7-fluoro-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1 trifluoro-4-metil-2- ( 5-trifluorometil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin 2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1 , 1 , 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2 metilfenil) -4-metil-2- ( 5-trifluorometil-lH-pirrol [ 2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-2- ( 5-isopropoxi-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (7-fluoro-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- ( 5-dimetilamino-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- ( 5-piperidin-l-il-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- ( 5-morfolin-4-il-lH-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- ( 5-piperidin-l-il-lH-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2- ( 5-etoxi-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- ( 5-benciloxi-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- ( 5-benciloxi-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2- (5-cloro-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- [5- (metilamino) -??-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil] pentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (5-amino-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2- (6-amino-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-2- (5-amino-lH-pirrol[2,3-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-( 5-metilamino-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; cloruro de 7- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -??-pirrol [2 , 3-b] piridin-7-io; cloruro de 6- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -2-metil-lH-pirrol [2,3-c]piridin-6-io; 4-(5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- ( lH-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4- (5-metil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- ( lH-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- (1H-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4-( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-pirrol [2, 3-b] piridin-1-ilmetilpentan-2-ol ; 1 , 1 , 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- ( 6-oxi-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-pirrol [2,3-c] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 2-benzo [b] tiofen-2-ilmetil-l , 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro- 2-metoxifenil ) -4-metil-2-tieno [2 , 3-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-indazol-l-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-pirazol [1, 5-a] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2, 4-dimetil-l-tieno [2 , 3-c] piridin-2-ilpentan-2-ol ; 4- ( 5-fluoro-2-metilfenil) -2, 4-dimetil-l-tieno [2, 3-c] piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-furo [2,3-c] piridin-2-ilmetil-l-4-metilpentan-2-ol ; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1-furo [2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -1-furo- [2, 3-c] piridin-2-il-2 , 4-dimetilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-2- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4-metil-4- (5-metil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, l-trifluoro-4-metil-2- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 2- (3-dimetilaminometil-lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) -1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-pirrol [3, 2-c] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-pirrol [3, 2-b] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-furo[3,2-c] piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) - 1,1, 1-trifluoro-4-metil-2-pirrol [3, 2-b] piridin-1-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2-tieno[3,2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2-pirrol [3, 2-b] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol ; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-2-tieno [3, 2-c] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2- (4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3-tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetilbutil ) fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-furo[3,2-c] piridin-2-ilmetil-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil ) fenol; 4-fluoro-2- (4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetil-3-pirrol [3, 2-b] piridin-l-ilmetilbutil ) fenol; ácido 2- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carboxilico; dimetilamida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carboxilico; { 2- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-indol-6-il }morfolin-4-ilmetanona; dimetilamida del ácido 2-[4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carboxilico; { 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-indol-6-il }morfolin-4-ilmetanona; amida del ácido 2- [4- (5- fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carboxílico; amida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-6-carboxílico ; 4-fluoro-2-[4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- ( 5-nitro-lH-indol-2-ilmetil) butil] fenol; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-6-carbonitrilo; 2- [4-( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-6-carbonitrilo; N-{2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-il } acetamida ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -2- ( 7-fluoro-4-metil-lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 5-fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3- (7-fluoro-4-metil-lH-indol-2-ilmetil) -3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil] fenil; 2- [ 4- ( 3- [ 1 , 3 ] dioxolan-2-ilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carbonitrilo; éster 2-trimetilsilaniletilico del ácido 2- [4-( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxilico; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxilico; 2- [4- (4-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpenti1-4 -metil-lH-indol-6-carbonitrilo; { 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-il }piperidin-l-ilmetanona; metilamida del ácido 2- [4- (5- fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxílico; { 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-indol-5-il }pirrolidin-l-ilmetanona; l-{2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] 1H-indol-5-carbonil }piperidin-4-ona; (2-hidroxietil ) amida del ácido 2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxilico; {2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-indol-5-il} (4-hidroxipiperidin-l-il) metanona; { 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-indol-5-il } ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) metanona; cianometilamida de ácido 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxilico; (2-dimetilaminoetil ) amida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H-indol-5-il } ( 4-metilpiperazin-l-il ) metanota; éster metílico del ácido ( {2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carbonil } amino) acético; éster metílico del ácido ( { 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carbonil}amino) acético; carbamoilmetilamida del ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxílico; éster metílico del ácido 4- ( { 2- [ 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carbonil } amino) butírico; ácido ( {2- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carbonil } amino ) acético; ácido 4- ( { 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carbonil } amino ) butírico ; 2-[4- ( 3-dimetilaminometilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carbonitrilo; 4-fluoro-2-[4,4, -trifluoro-3-hidroxi-l, l-dimetil-3- ( 5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil) butil] fenol; 2- [4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; ácido 2- [ 4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 -i1 ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxílico; amida del ácido 2- [4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxílico ; dimetilamida del ácido 2- [ 4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-carboxílico ; cianometilamida del ácido 2- [ 4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxílico; { 2- [ 4- ( 5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-il }pirrolidin-l-ilmetanona; {2- [4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil- 2-trifluoro-metilpentil] -lH-indol-5-il }morfolin-4-ilmetanona; amida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carboxilico ; {2- [4 ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-il }morfolin-4-ilmetanona; 2 (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 1,1,1 trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilhexan-2-ol; 2 [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-metilsulfanil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 il) -2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo ; 7- (4, 4, 4 trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil ) -2, 3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- (5 metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4 (2-hidroxi-5-metilfenil) -4-metil-2-trifluoro-metilpentil ] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro 2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2- ( 5-metilsulfanil-lH-indol-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 2- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5 metilsulfanilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; dimetilamida del ácido 2- [4- (5-fluoro-2, 3 dihidrobenzofuran-7-i1 ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-sulfónico; 1, 1, 1-trifluoro-4 (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2- (5-fenil-lH- indol-2-ilmetil) pentan-2-ol; 2- [4- ( 5-ter-butil-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluororaetilpentil] -1H-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-isopropilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- ( 5-hidroxi-2 , 4-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [4- (5-ter-butil-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo ; 2-[4-(5-ter-butil-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -l-metil-lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo ; 2- [ 2-hidroxi- - ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1-metil-lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-metanosulfonilfenil ) -4 -metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [ 2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-metilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 1,1, 1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-fluorofenil) -2- (1H-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (2-fluorofenil) -4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 1,1,1-trifluoro-4- ( 2-fluorofenil ) -4-metil-2-quinolin-4- ilmetilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 3-fluorofenil ) -2- (1H indol-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (3 fluorofenil) -4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 1,1,1 trifluoro-4- ( 4-fluorofenil ) -2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 4-fluorofenil ) -4-metil-2 quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3- (4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi 1, l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil ) fenol; 1, 1, 1-trifluoro 4-metil-2-quinolin-4-ilmetil) -4- (2-trifluorometilfenil ) pentan-2-ol; 1, 1, l-trifluoro-2- (lH-indol-2-ilmetil) -4-metil-4- ( 4 trifluorometilfenil ) pentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2 quinolin-4-ilmetil-4- ( 4-trifluorometilfenil ) pentan-2-ol ; 4- (3 clorofenil) -1, 1, l-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 4- ( 3-clorofenil ) -1,1, 1-trifluoro-4-metil-2 quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4- ( 4-dimetilaminofenil ) -1,1,1 trifluoro-2- (lH-indol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4 bifenil-3-il-l, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 4- ( 3-bromofenil ) -1, 1, l-trifluoro-2- (1H indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 4- (2-difluorometoxi-5 fluorofenil) -1, 1, l-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-l , 1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol 2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 4- ( 4-dimetilaminofenil ) -1, 1, 1 trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 2- [4- (5 fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 6-dihidropirrol [2, 3-c] piridin-5-ona ; 2- [4- (5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil ] -6-metil-l, 6-dihidropirrol [2, 3-c]piridin 5-ona; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metil-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -4-metil-l , 4-dihidropirrol [3, 2-b] piridin -ona; 1,1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2- ( 6-metoxi lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- [4 ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-metil-l, 5-dihidropirrol [3, 2-c] piridin 6-ona; 2- [4- ( 5-fluoro-2-metil-fenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil ] -1, 3a-dihidropirrol [3, 2-c] piridin- 6-ona; 2- [4- (5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1 , 7-dihidropirrol [3,2-c]piridina-4, 6-diona; 6- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil ] -3-metil-l, 7-dihidropirrol [2, 3-d] pirimidina-2 , -diona; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7 il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil] -1, 6-dihidropirrol [2, 3-c] piridin-5-ona ; 2- [4- (5-cloro-2, 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -6-metil-l , 6-dihidropirrol [2,3-c]piridin 5-ona; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -1, 4-dihidropirrol [3, 2-b] piridin 5-ona; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-l, -dihidropirrol [3,2-b] piridin-5-ona; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil ] -1, 5-dihidropirrol [3, 2-c] piridin-6-ona; 2- [ 4- ( 5-cloro-2 , 3 dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-metil-l, 5-dihidropirrol [3, 2-c] piridin-6-ona; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro 2- (6-metoxi-5, 6-dihidro-lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 7-dihidropirrol [3, 2 c] piridina-4 , 6-diona; 6- [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7 il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-l, 7-dihidropirrol [2 , 3-d] pirimidina-2 , 4-diona; 2- [ - ( 3 dimetilaminometilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-5-carbonitrilo ; 1,1,1 trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metil-4- ( 3-morfolin-4-ilmetilfenil ) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4-metil-4- (3 morfolin-4-ilmetilfenil) -2- ( lH-pirrol [2-, 3-d] piridazin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1 , 1 , 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2 metilfenil) -4-metil-2- ( 5-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol ; 1,1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2 metilfenil) -4-metil-2- (5-morfolin-4-ilmetil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; {2- [4- (5-fluoro-2 metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilfenil] -lH-indol 5-il } fenilmetanona; {2- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpenti-1 ] -lH-pirrol [2, 3-c] piridin-5-il } fenilmetanona; {2- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4 metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-5-il } furan-2-ilmetanona; {2- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2 trifluorometilpentil] -lH-pirrol [2, 3-c] piridin-5-il } furan-2-ilmetanona; 1,1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4-metil-4-piridin-4-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- [3- (2, 6-dimetilpiridin-4 -ilmetil ) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil] -4-fluorofenol ; 1,1,1-trifluoro-4 , 4-dimetil-5-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2-piridin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2- [ 4 , 4 , 4-trifluoro-3- ( 2-fluoropiridin-4-ilmetil ) -3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil] fenol; 2-[3- (2-brompiridin-4-ilmetil) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil ] -4-fluorofenol; 2- ( 6, 8-dimetilquinolin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -4-metilpentan-2-ol; 4- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] piridina-2-carbonitrilo; 2, 6-dicloro-4- [4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil ] nicotinonitrilo; 4- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] quinolin-2-ol; 2, 6-dicloro-4- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] nicotinonitrilo; 2- (2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil ) -1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dicloroquinolin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4- metilpentan-2-ol ; 2- [3- (2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil ) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil ] -4-fluorofenol ; 2-[3- (2, 6-dicloroquinolin-4-ilmetil ) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetilbutil] -4-fluorofenol ; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil ) -1, 1, 1-trifluoro-4- (3-fluorofenil) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1, 1-trifluoro-4- (4-fluorofenil) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1, 1, 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -4-metilpentan-2-ol ; 2- (2, 6-diraetilpiridin-4-ilmetil ) -1,1,1-trifluoro-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (2-metilquinolin-4-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4-fluoro-2- ( , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi- 1, 1, 1-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil ) fenol; 4-fluoro-2- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (2-metilquinolin-4-ilmetil) butil] fenol; 2- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil ) -1,1,1-trifluoro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, l-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenol ) -4-metil-2- (7-metilquinolin-4-ilmetil) pentan-2-ol; 2- [3- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil ] -5-fluorofenol; y 2- ( 5 , 7-dimetilquinolin-4-ilmetil ) -1 , 1 , 1-trifluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metilpentan-2-ol . En aún otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Csalq.uilo, C2-Csalquenilo, C2-C5alquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-C8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-C5alcoxi, C2-Csalqueniloxi, C2-Csalquiniloxi, ariloxi, acilo, Ci~ C5alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , Ci-Csalquilaminocarboniloxi , Ci- Csdialquilaminocarboniloxi , Ci-Csalcanoilamino, Ci~ C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci-Csdialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-C5alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, Ci-C5alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-C5alquilo; (c) R3 es hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2- C8alquinilo, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-C8alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-Ci-C8alquilo, aril-Ci-C8haloalquilo, heterociclil-Ci-C8alquilo, heteroaril-Ci-C8alquilo, carbociclo-C2-C8alquenilo, aril-C2-C8alquenilo, heterociclil-C2-C8alquenilo, o heteroaril-C2-C8alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R3 es independientemente Ci-C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, C3-C8cicloalquilo, fenilo, Ci-C5alcoxi, fenoxi, Ci-C5alcanoilo, aroilo, Ci-C5alcoxicarbonilo, Ci-C5alcanoiloxi , aminocarboniloxi , Ci~ C5alquilaminocarboniloxi, Ci-C5dialquilaminocarboniloxi , aminocarbonilo, Ci-C5alquilaminocarbonilo, Ci- C5dialquilaminocarbonilo, Ci-C5alcanoilamino, Ci-C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, Ci- C5alquilaminosulfonilo, Ci-Csdialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o disustituido de manera independiente por Ci-C5alquilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, o Ci-Csalquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo; (d) B es Ci-C5alquileno, C2-C5alquenileno, o C2- Csalquinileno, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de B es independientemente Ci-C3alquilo, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Csalquilo, C2-Csalquenilo, C2-Csalquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-C8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-C5alcoxi, C2-C5alqueniloxi , C2-C5alquiniloxi , ariloxi, acilo, Ci-C5alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , Ci-Csalquilaminocarboniloxi , Ci~ C5dialquilaminocarboniloxi , Ci-Csalcanoilamino, Ci- C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, amino'sulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci- C5dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-C5alquilo o ureido, ureido, en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, o Ci-C5alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, Ci~ C3alcoxi, acilo, Ci-C3silaniloxi, Ci-C5alcoxicarbonilo, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido, en donde cada átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, o trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 2-ciclopropil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-l-( ??-pirrol [ 3, 2-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol; ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentanoico; éster metílico del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentanoico; 2-ciclopropil-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-1- (lH-pirrol [2,3-c]piridin-2-il) pentan-2-ol ; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-ciclopropil-4-metil-l- (1H-pirrol [2, 3-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol ; 2-ciclopropil-4- ( 5-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-l- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-il) pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-ciclopropil-4-metil-l- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol; 4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 4-dimetil-l- (lH-pirrol [2,3- c]piridin-2-il) pentan-2-ol ; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2,5 dimetil-3- (??-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 5- (5 fluoro-2-metoxifenil ) -2,2, 5-trimeti1-3- (lH-pirrol [2,3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 2-ciclohexil-4- ( 5-fluoro-2 metoxifenil ) -4-metil-l- ( lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-il ) pentan-2 ol; 2-ciclopentil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-l- (1H pirrol [2, 3-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol; 5- (5-fluoro-2 metoxifenil ) -5-metil-3- ( lH-pirrol [2 , 3-c [piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 2- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 6-dimetil-4 (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) heptan-4-ol ; 2- (5-fluoro-2 metoxifenil) -2, 5, 5-trimetil-4- (lH-pirrol [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) heptan-4-ol ; 1, 1-difluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) 4-metil-2- ( lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 1 ciclohexil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-2- (1H-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 5- ( 5-fluoro-2 metilfenil) -2, 5-dimetil-3- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 5- (5-fluoro-2-metilfenil-) -2,2, 5-trimetil 3- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 5- (5-cloro 2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 5-dimetil-3- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 2-ciclobutil-4- ( 5-fluoro-2 metoxifenil) -4-metil-l- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-il) pentan-2 ol; 2- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 6, 6-trimetil-4- (1H pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) heptan-4-ol ; 5- ( 5-fluoro-2 metoxifenol (-5-metil-3- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hex l-en-3-ol; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -5-metil-3- ( 1H pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hex-l-in-3-ol ; 1-fluoro-4- (5 fluoro-2-metoxifenil) -4 -metí1-2- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 2, 2-difluoro-5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) 5-metil-3- ( lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 2 fluoro-5- ( 5-fluoro-2-metoxifenol ) -2, 5-dimetil-3- (1H-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 2-fluoro-5- ( 5 fluoro-2-metoxifenil ) -5-metil-3- ( lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 5-dimetil-3 (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) hex-l-en-3-ol ; 1, 1, 1 trifluoro-5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -5-metil-3- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4 metil-2-fenil-1- ( lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol ; 5 ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2,2, 5-trimetil-3- ( 1H-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-fluoro-2 metilfenil ) -2,2, 5-trimetil-3-tieno [2 , 3-c] piridin-2-ilmetilhexan-3-ol ; 1, 1-difluoro-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4 metí1-2- ( lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 5- ( 5 fluoro-2-metoxifenil ) -2 , 5-dimetil-3- (lH-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 5- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2,2,5 trimetil-3- ( lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 2 ( 1-fluorociclopropil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -4-metil-l- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-il ) pentan-2-ol ; 2- (1 fluorociclopropil ) -4- ( 4-fluorofenil ) -4-metil-l-quinolin-4-ilpentan-2-ol; 2- [ 4 , 4-difluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- (1H pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) butil] -4-fluorofenol; 5-(5 cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 5-dimetil-3- (1H-pirrol[3,2-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5-(5-fluoro-2-metilfenil) -2, 5-dimetil-3- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2,2, 5-trimetil-3- (lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1-difluoro-4-metil-2- (1H-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) pentan-2-ol ; 4- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1-difluoro-4-metil-2-pirrol [3, 2-b] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol ; 5-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2,2, 5-trimetil-3- (lH-pirrol [3,2-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 5- (5-fluoro-2-metilfenil) -2,2, 5-trimetil-3- ( 3-metil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 5- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 5-dimetil-3- ( 3-metil-lH-pirrol [2, 3-c]piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 5- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 5-dimetil-3- ( 5-fenil-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil) hexan-3-ol; 5- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2,2, 5-trimetil- 3- ( 5-fenil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol; 5- (5-fluoro-2-metilfenil ) -2, 5-dimetil-3- ( 5-fenil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -5-metil-3- ( 5-fenil-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 4- (5-fluoro-2-metilfenil) -2, 4-dimetil-l- (5-fenil-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-il ) -2-ol; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1-difluoro-4-metil-2- (6-metil-lH-pirrol [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 5- ( 5-fluoro-2- metilfenil) -2, 5-dimetil-3- ( 5-piridin-3-il-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 5- ( 5-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -5-metil-3- ( 5-fenil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 4-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -2, 4-dimetil-l- (5-fenil-lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-il) pentan-2-ol; 1, 1-difluoro-4- ( 5-metanosulfonil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -4-metil-2- (lH-pirrol [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol; 5- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2, 5-dimetil-3- ( 5-piridin-3-il-lH-pirrol [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) hexan-3-ol ; 2- ( 5-bromo-lH-indol-2-ilmetil ) -1, 1-difluoro-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metilpentan-2-ol ; y 2- [2-difluorometil-2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metilpentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo . En aún otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, que se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-C8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Cx-Csalcoxi, C2-C5alqueniloxi , C2-Csalquiniloxi , ariloxi, acilo, Ci-C5alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , Ci-Csalquilaminocarboniloxi , Ci~ Csdialquilaminocarboniloxi , Ci-C5alcanoilamino, Ci- C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci~ C5dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por Ci-C5alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-Csalquilo, Ci-Csalquitio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona ; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente Ci~ Csalquilo, en donde uno o ambos están independientemente sustituidos con hidroxi, Ci-C5alcoxi, Ci-C5alquitio en donde el átomo de azufre está opcionalmente sustituido a un sulfóxido o sulfona, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por Ci-C5alquilo o arilo; (c) R3 es hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-Cgalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-Ci-C8alquilo, aril-Ci-C8haloalquilo, heterociclil-Ci-C8alquilo, heteroaril-Ci-C8alquilo, carbociclo-C2-C8alquenilo, aril-C2- C8alquenilo, heterociclil-C2-C8alquenilo, o heteroarilC2-Csalquenilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R3 es independientemente Ci-C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, C3-C8CÍcloalquilo, fenilo, Ci-C5alcoxi, fenoxi, Ci-C5alcanoilo, aroilo, Ci~ C5alcoxicarbonilo, Ci-C5alcanoiloxi , aminocarboniloxi, Ci~ C5alquilaminocarboniloxi, Ci-C5dialquilaminocarboniloxi, aminocarbonilo, Ci-Csalquilaminocarbonilo, Ci~ Csdialquilaminocarbonilo, Ci-C5alcanoilamino, Ci- C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, Ci~ C5alquilaminosulfonilo, Ci-C5dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-Csalquilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, Ci-Csalquitio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (d) B es Ci-C5alquileno, C2-C5 alquenileno, o C2- C5alquinileno, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de B es independientemente Ci-C3alquilo, hidroxi, halógeno, amino, o oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, que se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-C5alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5alquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-C8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-C5alcoxi, C2-C5alqueniloxi, C2-C5alquiniloxi, ariloxi, acilo, Ci-C5alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, Ci-C5alquilaminocarboniloxi, Ci~ C5dialquilaminocarboniloxi , Ci-C5alcanoilamino, Ci- C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci- C5dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-Csalquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, Ci-C5alquitio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, acilo, Ci-C3silaniloxi , Ci-C5alcoxicarbonilo, carboxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-C5alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, o trifluorometilo . En aún otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-C8cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, que se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci~ C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-Cgcicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-C5alcoxi, C2-C5alqueniloxi, C2-C5alquiniloxi , ariloxi, acilo, Ci~ C5alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino-carbonilo, aminocarboniloxi, Ci-Csalquilaminocarboniloxi, Ci- C5dialquilaminocarboniloxi, Ci-C5alcanoilamino, Ci~ C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci~ Csdialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independientemente por Ci-C5alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, Ci-C5alquitio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, Ci-C5alquilo, C5-Ci5arilalquilo, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo de C3-C8-espiro-cicloalquilo; (c) B es el grupo carbonilo o grupo metileno, que está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci~C3alquilo, hidroxi y halógeno; (d) R3 es el grupo trifluorometilo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi o grupo amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-Csalquilo; y (g) Q comprende un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de Q es independientemente Ci~ C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, C3-C8cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-C5alcoxi, C2-C5alqueniloxi, C2-C5alquiniloxi , ariloxi, acilo, Ci~ C5alcoxicarbonilo, Ci-C5alcanoiloxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , Ci-C5alquilaminocarboniloxi , Ci~ C5dialquilaminocarboniloxi , Ci-C5alcanoilamino, Ci~ Csalcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, Ci~ Csalquilaminosulfonilo, Ci-Csdialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-Csalquilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con d-C5alquilo, o Ci-C5alquitio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituye.ntes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, Ci-C3alcoxicarbonilo, acilo, arilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-C5alquilo, y ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo o trifluorometilo, en donde Q no puede ser 1H- [ 1 , 5 ] naftiridin-4-ona . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 4- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [4 - (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H [1, 6] naftiridin-4-ona; 4- [4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 4- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- [2-hidroxi-4- (5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 4- [2-hidroxi-4- (¡2-metoxi-3-metilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxifenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4-[4- ( 3-bromo-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4 - [2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-3-metilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4 - [4- (3-bromo-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil ] -4H-tieno [ 3 , 2-b] piridin-7-ona ; 3-bromo-1 [4- (5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- [4 (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 6-bromo-4 [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2b] piridin-7-ona; 3-cloro-1 [4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-cloro 2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-lH- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [4 (5-Cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -3-metil-lH- [1,7] naftiridin-4-ona; 1- [2 hidroxi-4- (2-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] 3-metil-lH- [1,6] naftiridin-4-ona ; 1- [2 hidroxi-4- (2-metoxi-3, 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-lH- [1,7] naftiridin-4-ona ; 1- [2 hidroxi-4- ( 2-hidroxi-3 , 5-dimetilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -3-metil-lH [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [4 (5-fluoro-2-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- [1,8] naftiridin-4-ona; 1- [4- (5 fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- [1, 7] naftiridin-4-ona; 4 - [4- (5 fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tiazolo [4 , 5-b] piridin-7-ona; 4 - [4 - ( 5 fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-oxazolo [4, 5-b] piridin-7-ona ; 4- [4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-furo [3, 2-b] piridin-7-ona; 7- [4 - (5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -7H-tieno [2,3-b]piridin-4-ona; 4 - [ 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-oxazolo [5, 4-b] piridin-7-ona; 4- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tiazolo[5,4-b] piridin-7-ona; 7- [4 - (5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -7H-furo[2,3-b] piridin-4-ona; 4- [4- (5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1, 4-dihidropirrolo [3, 2-b] piridin-7-ona ; 1- [4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -5,6,7,8-tetrahidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 1- [4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -6-metil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-lH-[1,6] naftiridin-4-ona ; 1- [ 4- ( 2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 8] naftiridin-4 -ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4 -metil-2-tri fluorometilpentil ] -1H- [ 1 , 7 ] naftiridin-4-ona ; 4- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-H-tiazolo [4, 5-b] piridin-7-ona; 4- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil] -4H-oxazolo [ 4 , 5-b] piridin-7-ona; 4 - [2-hidroxi-4- ( 5-metanesulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] - H-furo [3, 2-b] piridin-7-ona; 7-[4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -7H-tieno [2, 3-b] piridin-4-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-oxazolo [5, 4-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tiazolo [5, 4-b] piridin-7-ona; 7- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona; 4- [4 - (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1, 4-dihidropirrolo [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 5-metanosulfonil-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -4 -metil-2-trifluorometilpentil] -5,6,7, 8-tetrahidro-lH- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [4- (2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -6-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-??- [1, 6] naftiridin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-lH- [1,5] naftiridin-4-ona; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil"-2-trifluorometilpentil] -5-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-lH- [1,5] naftiridin-4-ona; 4- [2-hidroxi-4- (4-metoxibifenil-3-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-piridin- 3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil ) -4 -metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 4- [2-hidroxi-4- (4-hidroxibifenil-3-il) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2-hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2- Hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- [2-hidroxi-4- ( 4-metoxibifenil-3-il ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona ; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona-; 1- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [ 1, 6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi- 4- (2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 1- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-tiofen-3-ifenil) -4-metil-2-tritluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 5- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5H-pirido [3, 2-d] pirimidin-8-ona ; 1- [4-( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-pirido [2, 3-d] piridazin-4-ona; 5- [4-( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -5H-pirido [3, 2-d] piridazin-8-ona; 4- [4-( 2-fifluorometoxi-3-metilfenil- ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 3-cloro-l-[4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 4- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -6-bromo-4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 4-(4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -6-cloro-4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-piridin-3-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 1- (4-benzo[l, 3 ] dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -3-cloro-lH- [1,6] naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin-5-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil ] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 3-cloro-1- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin- -Í1-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil ] -1H-[1,6] naftiridin-4-ona; 3-cloro-l- [2-hidroxi-4-metil-4- (5 piridin-3-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 4- [2-hidroxi 4-metil-4- ( 5-pirimidin-5-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 1- [2 hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin-5-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil ] -1H- [1,6] naftiridin-l-ona ; 6-cloro 4- [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 6-cloro-4 [2-hidroxi-4- ( 2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil ) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 6-cloro-4 [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 6-cloro-4 [2-hidroxi-4- (2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil) -4-metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 4- (4 bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil) -6-cloro-4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- ( 4-bifenil-3-il-2 hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ) -4H-tieno [3,2-b] piridin-7-ona; 3-cloro-l- { - [5- ( 5-cloropiridin-3-il ) -2, 3 dihidrobenzofuran-7-il] -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil } -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- { 4 [5- (2, 6-dimetilpiridin-4-il ) -2-metoxifenil ] -2-hidroxi-4-metil 2-trifluorometilpentil } -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; 4- [2 hidroxi-4- ( 2-hidroxi-5-piridin-2-ilfenil ) -4-metil-2- trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirazin-2-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona ; 3-cloro-1- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-pirimidin-2-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil] -1H- [1,6] naftiridin-4-ona; 5-{ 7- [3- ( 6-cloro-7-oxo-7H-tieno [3,2-b] piridin-4-ilmetil ) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , 1-dimetilbutil ] -2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il } nicotinonitrilo; 4-{ -Metoxi-3- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l , l-dimetil-3- ( 7-oxo-7H-tieno [3, 2-b] piridin-4-ilmetil ) butil] fenil }piridin-2-carbonitrilo ; 6-cloro-4-{4- [5- (2-fluoro-6-metilpiridin-4-il) -2-metoxifenil ] -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometilpentil } -4H-tieno [ 3 , 2-b] piridin-7-ona ; 3-cloro-l-{ 2-hidroxi-4- [5- ( 1H-imidazol-4-il ) -2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ] -4-metil-2-trifluorometilpentil } -1H- [1, 6] naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-morfolin-4-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3, 2-b] piridin-7-ona; y 1- [2-hidroxi-4-metil-4- ( 5-piperidin-l-il-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-trifluorometilpentil ] -1H- [ 1 , 6] naftiridin-4-ona . En aún otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde A, B, D, E, R1, y R2 tienen los significados descritos inmediatamente antes, y R3 es hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-Cealquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-Ci-C8alquilo, aril- Ci-C8haloalquilo, heterociclil-Ci-C8alquilo, heteroaril-Ci-C8alquilo, carbociclo-C2-C8alquenilo, aril-C2-C8alquenilo, heterociclil-C2-C8alquenilo, o heteroaril-C2-C8alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R3 es independientemente Ci-C5alquilo, C2-Csalquenilo, C2- C5alquinilo, C3-C8cicloalquilo, fenilo, Ci-C5alcoxi, fenoxi, Ci-C5alcanoilo, aroilo, Ci-C5alcoxicarbonilo, Ci-C5alcanoiloxi, aminocarboniloxi , Ci-Csalquilaminocarboniloxi, Ci- Csdialquilaminocarboniloxi , aminocarbonilo, Ci- C5alquilaminocarbonilo, Ci-C5dialquilaminocarbonilo, Ci- C5alcanoilamino, Ci-Csalcoxicarbonilamino, Ci- Csalquilsulfonilamino, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci- C5dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-C5alquilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, Ci-C5alquitio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo . En aún otra modalidad, el por lo menos un DIGRA tiene la Fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o C3-C8cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-C5alquilo, C2-C5alquenilo, C2-C5alquinilo, Ci-C3alcanoilo, C3-Cscicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-Csalcoxi, C2-C5alqueniloxi , C2-Csalquiniloxi , ariloxi, acilo, Ci— C5alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , Ci-C5alquiaminocarboniloxi , Ci~ Csdialquilaminocarboniloxi , C1-C5 alcanoilamino, Ci~ C5alcoxicarbonilamino, Ci-C5alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, Ci-C5alquilaminosulfonilo, Ci~ C5dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por Ci-C5alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5alquilo, Ci-C5alquitio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-Csalquilo; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es Ci-C5alquileno, C2-C5alquenileno, o C2-C5alquinileno, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de B es independientemente Ci~ C3alquilo, hidroxi, halógeno, amino, o oxo; (e) D está ausente; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende un grupo indolilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de Q es independientemente C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , C1-C5 alquilaminocarboniloxi , C1-C5 dialquilaminocarboniloxi, C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamina, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, 1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro, amino en donde átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por C1-C5 alquilo, ureido, en donde cada átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo o C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino y trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol ; 1, 1, 1-trilfuoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 4- (2, 3-dihidro-5-cianobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-2- (lH-indol-2-il-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (2,3-dihidrobenzofurn-7-il ) -1, 1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metilpentan-2-ol; 1, 1, 1-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metil-4- (5-metil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ).pentan-2-ol ; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- (lH-indol-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2-[4- (5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-i1 ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [4- (5-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo; 2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo; 2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2-triflurorometilpentil] -lH-indol-5-carbonitrilo; 4- (2, 3- dihidrobenzofuran-7-il ) -1,1, 1-trifluoro-2- ( 7-fluoro-lH-indol-2-ilmetil) 4-metilpentan-2-ol; 1- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil ] -lH-indol-3-carbonitrilo, 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) -1, 1, 1-trifluroro-4-metil-2- ( 5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil ) pentan-2-ol; y 1, 1, l-trifluoro-2- ( lH-indol-2-ilmetil ) -4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol . En una modalidad adicional, el por lo menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independientemente con uno a tres grupos sustituyentes , que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo C1-C3 alcanoilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2- C 5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-3 -alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , C1- C 5 alquilaminocarboniloxi , C1- C 5 dialquilaminocarboniloxi , C1- C5 alcanoilamino, 1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di- sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y - R2 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-C5 alquilo, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo de C3-C8-espiro-cicloalquilo; (c) R3 es carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-Cg alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-Ci-Cg alquilo, aril-Ci-C8 haloalquilo, heterociclilo-Ci-C8alquilo, heteroaril-Ci-C8alquilo, carbociclo-C2-C8alquenilo, aril-C2-C8alquenilo, heterociclilo-C2-C8alquenilo, o heteroaril-C2-C8 alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R3 es independientemente C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, C1 -C5 alcoxi, fenoxi, C1 -C5 alcanoilo, aroilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarboniloxi , C1 -C5 alquilaminocarboniloxi, C1-C5 dialquilaminocarboniloxi, aminocarbonilo, C 1-C5 alquilaminocarbonilo, C1-C5 dialquilaminocarbonilo, C 1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1 -C5 alquilsulfonilamino, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, araino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por C1-C5 alquilo, ureido en donde cada átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado o un sulfóxido o sulfona; (d) B es el grupo metileno o carbonilo; (e) D es el grupo -NH-; (f) E es el grupo hidroxi; y (g) Q comprende el grupo Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-bencil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2, 4-difenilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido . 2-hidroxi-4-metil-2-feniletil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- ( 3-metoxibencil) 4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida; del ácido 2-hidroxi-2- (4-metoxibencil) -4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxifenil ) etil] 4-metil-4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (4-ter-butilbencil) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2-naftalen-2-ilmetil-4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidrosobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- ( 3-hidroxibencil ) -4-metil-4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-2- (2-metil-2-fenilpropil) -4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-bencil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-bencil-4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-ciclohexilmetil-4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2- hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- ( 2-meti1-2-fenilpropil ) pentanoico ; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (2-cloro-6-fluorobencil) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- (2-fluorobencil-4- ( 5-fluoro-2metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- (3, 4-difluorobencil) -4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 2-cloro-6-fluorobencil) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- ( 2-fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-(3,4-difluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( -fluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4- metí1-2- ( 3-metilbencil ) pentanoico ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 4-fluorobencil ) - 4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (3-metilbencil ) pentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (3, 5-difluorofenil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metil-2- (2-metilbencil ) pentanoico ; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- ( 3 , 5-dimetilbencil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpetanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (2, 5-difluorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (2, 5-difluorobencil) -4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran- 5-il) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (2-metilbencil) pentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-(3,5-dimetilbencil) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 3-clorobencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxifenil ) etil] -4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-2- (2-metoxibencil) 4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- (5-fluoro-2-metoxifenil-2-hidroxi-4-metil-2-feniletilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- (2-clorobencil) -4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- (5-fluoro-2-hidroxifenil)—hidroxi-4-metil-2-feniletilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-2- [2- ( 4-hidroxifenil ) etil ] -4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ( 2-clorobencil ) -4 - ( 5-fluoro-2-hiroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-1, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-2- ( 2-hidroxibencil-4-metilpentanoico ; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2-(2-bromobencil) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (2-bromobencil ) -4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- ( 5-fluoro-2-metoxibencil ) -2-hidroxi-4 -metil-4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amida del ácido 2- ( 5-fluoro-2-hidroxibencil ) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5- il) amida del ácido 2- (5-fluoro-2-metoxibencil) -4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (5-fluoro-2-hidroxibencil ) -4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (3, 5-dimetoxibencil) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- (3, 5-dihidroxibencil ) -2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- (2-metoxibencil ) 4-metil-4-fenilpentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 12-hidroxi-2- (2-hidroxibencil) -4-metil-4-fenilpentanoico; (1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-2- [2- (4-hidroxifenil) etil] -4-metil-4-fenilpentanoico; 15- [ 2-bencil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentilamino] -3H-isobenzofuran-l-ona; ( 1-oxo- 1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2- ( 1-fenilvinil ) pentañoico; (1-oxo-1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2 -hidroxi-4 -metil-2- ( 1-feniletil ) petanoico; ( 1-oxo-1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (1-feniletil) pentanoico; ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2- ciclopentil-4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-ciclopentil-4- (5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; (1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) amida del ácido 2-ciclopentilmetil-4- ( 5-fluoro-2-hidroxifenil ) -2-hidroxi-4-metilpentanoico; y 2-bencil-2-hidroxi-N- ( 1-oxo-l , 3-dihidroisobenzofuran-5-il ) 4-fenil-butiramida . En aún otra modalidad, al menos un DIGRA tiene la fórmula I, en donde (a) A es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, Ci-C3 alcanoilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Ci-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-Cs alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi , C1-C5 alquilaminocarboniloxi, C1-C5 dialquilaminocarboniloxi , C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido y de manera independiente por C1-C5 alquilo o arilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con Ci-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; (b) R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-C5 alquilo, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo de C3-C8-espiro-cicloalquilo ; (c) R3 es el grupo trifluorometilo; (d) B es C1-C5 alquileno, C2-C5 alquenileno, o C2-C5 alquinileno, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de B es independientemente C1-C3 alquilo, hidroxi, halógeno, amino, u oxo; (e) D está ausente; (f) E es -NR6R7, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, Ci-C8 alcoxi, C2-C8 alqueniloxi, C2-C8 alquiniloxi, hidroxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, acilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-C8 alquilo, aril-Ci-C8 alquilo, aril-Ci-C8-haloalquilo, hetoerociclil-Ci-C8-alquilo, heteroarilo-Ci-C8-alquilo, carbociclo-C2-C8-alquenilo, arilo-C2-C8-alquenilo, heterociclil-C2-C8-alquenilo, heteroaril-C2-C8alquenilo, o Ci-C5-alquiltio en donde el átomo de azufre está oxidado a un sulfóxido o sulfona, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R6 y R7 son independientemente C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, C1-C5 alcoxi, fenoxi, C1-C5 alcanoilo, aroilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarbonilo, C1-C5 alquilaminocarbonilo, C1-C5 dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi,- C1-C5 alquilaminocarboniloxi , C1-C5 dialquilaminocarboniloxi, C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1 -C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente por C1-C5 alquilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, o C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; y (g) Q comprende un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de Q es independientemente C1-C5 alquilo, C2-C5 ' alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-Cs cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C2-C5 alquiniloxi, ariloxi, acilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarbonilo, 1-C5 alquilaminocarbonilo, 1 -C5 dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, C1 -C5 alquilaminocarboniloxi, C1-C5 dialquilaminocarboniloxi , C1-C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, C1-C5 alquilaminosulfonilo, C1-C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, nitro o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo; o ureido en donde cada átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo; o C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de Q está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l- (piridin-2-ilmetil) -1-trifluorometil-butilamina; 3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -1- ( lH-indol-2-ilmetil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 1- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -3- (5-fluoro-2-metpxi-fenil) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; l-(4,6- dimetil-piridin-2-ilmetil ) -3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 1- (2-cloro-piridin-4-ilmetil) -3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 3- ( 5-fluoro-2-metil-fenil ) -3-metil-l- (3-metil-lH-indol-2-ilmetil) -1-trifluorometil-butilamina; 3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l- ( 3-metil-lH-indol-2-ilmetil ) -1-trifluorometil-butilamina; 1- ( 6-fluoro-lH-indol-2-ilmetil ) -3-( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 3- ( 4-fluoro-fenil ) -3-metil-l- ( 3-metil-lH-indol-2-ilmetil ) -1-trifluoro-metil-butilamina; 3-benzofuran-7-il-l- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -3-metil-l-trifluorometl-butilamina ; 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il ) -1- ( 6-fluoro-lH-indol-2-ilmetil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butilamina; 1- (2-cloro-quinolin-4-ilmetil) -3- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 3- (4-fluoro-fenil) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butilamina; 7- [3-amino-3- ( lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -4,4,4-trifluoro-1, 1-dimetil-butil ] -2, 3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo; 1- ( 6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -3- (5-fluoro-2-metil-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 2- [3-amino-3- ( lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -4,4, 4-trifluoro-1 , 1-dimetil-butil] 4-fluoro-fenol ; 1- ( lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -3- ( 4-fluoro-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 1- (1H-indol-2-ilmetil ) -3-met-il-3-piridin-3-il-l-trifluorometil- butilamina ; 1- ( lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -3-metil-3-piridin-4 -il-l-trifluorometil-butilamina; 3-metil-l- ( 3-metil-lH-indol- 2-ilmetil) -3-piridin-3-il-l-trifluorometil-butilamina ; 1- (6-fluoro-lH-indol-2-ilmetil ) -3-metil-3-piridin-3-il-l-trifluorometil-butilamina; 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -1-( lH-indol-2-ilmetil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina; [3-( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-meti1-1-quinolin-4-imetil-l-trifluorometil-butil ] -metil-amina ; etil- [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l-qinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil] -amina; [3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-btil ) -propilamina ; [3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin- -ilmetil-l-trifluorometil-útil] -isobutilamina; butil- [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil ] -amina; [3-( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluoro-metil-butil] -dimetilamina ; N- [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-butil ] -acetamida; N- [3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-triluorometil-butil] -formamida; N- [3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-triluorometil-butil] -metanosulfonamida; 1- (2, 6-dimetil-piridin-4-ilmetil ) -3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-trifluorometil-butilamina ; 3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-ilmetil) -1-trifluorometil-butilamina ; 2- [2-amino-4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -4-metil-2-trifluorometil-pentil] - 4-metil-H-indol-6-carbonitrilo; N- [3- ( 5-fluoro-2-raetoxi-fenil) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-btil] -hidroxilamina ; y 2- ( 3-amino-4 , 4 , 4-trifluoro-1 , l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetil-butil) -4-fluoro-fenol . En aún otra modalidad, en por lo menos un. DIGRA tiene la fórmula I, en donde A, B, D, E, R1, R2, R6 y R7 tienen los significados descritos inmediatamente antes, y R3 es Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-Ci-C8-alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aril-Ci-C8-alquilo, aril-Ci-Cg-haloalquilo, heterociclil-Ci-C8-alquilo, heteroaril-Ci-Cs-alquilo, carbociclo-C2-C8-alquenilo, aril-C2-C8-alquenilo, heterociclil-C2-C8-alquenil , o heteroaril-C2-C8-alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a tres grupos sustituyentes , en donde cada grupo sustituyente de R3 es independientemente C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, C1-C5 alcoxi, fenoxi, C1 -C5 alcanoilo, aroilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C1-C5 alcanoiloxi, aminocarboniloxi , C1 -C5 alquilaminocarboniloxi , C1 -C5 dialquilaminocaboniloxi, aminocarbonilo, C1-C5 alquilaminocarbonilo, C1-C5 dialquilaminocarbonilo, C1 -C5 alcanoilamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, C1 -C5 alquilaminosulfonilo, C1 -C5 dialquilaminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido de manera independiente por C1-C5 alquilo, ureido en donde cualquier átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido de manera independiente con C1-C5 alquilo, C1-C5 alquiltio en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3 no puede ser trifluorometilo . Los ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen 1- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -1, 3-dimetil-butilamina ; l-etil-3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1-ciclohexilmetil-3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -1- (lH-indol-2-ilmetil) -3-metil-butilamina; 1- (2-cloro-quinoolin-4-ilmetil) -l-ciclopentil-3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-butilamina; 1- (2-cloro-piridin-4-ilmetil) -l-ciclopentilmetil-3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-butilamina; 3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil) -1, 3-dimetil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 1-ciclopropil-3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; 3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -1, 3-dimetil-l- ( lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-2-ilmetil ) -butilamin; 1-ciclopropil-3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -3-metil-l- (lH-pirrolo [2, 3-c] -piridin-2-ilmetil ) -butilamina; 2- [3-amino-l, 1, 3-trimetil-4- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-2-il ) -butil] -4-fluoro-fenol; 2- [2-amino-4- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -2, 4-dimetil-pentil ] -4-metil-lH-indol-6-carbonitrilo . Otros compuestos que pueden funcionar como DIGRA y métodos para su elaboración se describen, por ejemplo, en las publicaciones de solicitud de Patentes de los Estados Unidos Nos. 2004/0029932, 2004/0162321, 2004/0224992, 2005/0059714, 2005/0176706, 2005/0203128 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0030561, 2006/0116396, 2006/0189646, y 2006/0189647, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oftálmica para tratar, reducir, mejorar o aliviar una condición o trastorno de la parte posterior del ojo. En una modalidad, esta condición o trastorno tiene una etiología en inflamación. En otra modalidad, esta inflamación es una inflamación crónica. La composición farmacéutica oftálmica comprende al menos un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende además un portador farmacéuticamente aceptable . La concentración de un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en esta composición oftálmica puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1000 mg/ml (o de manera alternativa, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 mg/ml, o de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 300 mg/ml, o de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 250 mg/ml, o de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 mg/ml, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 mg/ml, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 250 mg/ml, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/ml. En una modalidad, una composición de la presente invención está en una forma de una suspensión o dispersión. En otra modalidad, la suspensión o dispersión se basa en una solución acuosa. Por ejemplo, una composición de la presente invención puede comprender solución salina estéril. En aún otra modalidad, las partículas de tamaño micrométrico o nanométrico de un DIGRA, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden revestir con un agente tensioactivo fisiológicamente aceptable (se describen más adelante ejemplos no limitantes) , entonces las partículas revestidas se dispersan en un medio líquido. El revestimiento puede mantener en suspensión a las partículas. En otro aspecto, una composición de la presente invención puede comprender además un agente tensioactivo no iónico, tal como polisorbatos , (tal como polisorbato 80 (monooleato de polioxietilen-sorbitan) , polisorbato 60 (monoestearato de polioxietilen-sorbitan) , polisorbato 20 (monolaurato de polioxietilen-sorbitan) , comúnmente conocido por sus nombres comerciales de TweenMR 80, TweenMR 60, TweenMR 20) poloxámeros (polímeros sintéticos de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, tal como aquellos comúnmente conocidos por sus nombres comerciales de PluronicMR; por ejemplo PluronicMR F127 o PluronicMR F108), o poloxaminas (polímeros sintéticos de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno unidos a etilen-diamina, tal como aquellos conocidos comúnmente por sus nombres comerciales de TetronicMR; por ejemplo, TetronicMR 1508 o TetronicMR 908, etc., otros agentes tensioactivos no iónicos tal como BrijMR, MyrjMR, y alcoholes grasos de cadena larga (es decir, alcohol, oleílico, alcohol estearílico, alcohol miristílico, alcohol docosohexanoílico, etc.), con cadenas de carbonos que tienen aproximadamente 12 o más átomos de carbono (por ejemplo, tal como desde aproximadamente 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono) . Estos compuestos se delinean en Martindale, 34 ed., pp 141-1416 (Martindale, "The Complete Drug Referente. "S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, Londres, 2005) y en Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 21 Ed. , p. 291 y los contenidos del capítulo 22, Lipincott Williams & Wilkins, Nueva Cork, 2006) ; los contenidos de estas secciones se incorporan en la presente como referencia. La concentración de un agente tensioactivo no iónico, cuando está presente, en una composición de la presente invención para estar en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 por ciento en peso (o de manera alternativa, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2, o de aproximadamente 0.01 a. aproximadamente 1, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.5 por ciento en peso) . Además, una composición de la presente invención puede incluir aditivos tal como amortiguadores, diluyentes, portadores, adyuvantes, u otros excipientes. Se puede usar cualquier amortiguador farmacológicamente aceptable adecuado para la aplicación al ojo. Se pueden emplear otros agentes en la composición para una variedad de propósitos. Por ejemplo, se pueden emplear agentes amortiguadores, conservadores, co-solventes, aceites, humectantes, emolientes, estabilizadores o antioxidantes. Los conservadores solubles en agua que se pueden emplear incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, alcohol etílico, metilparabeno, alcohol polivinílico, alcohol bencílico y alcohol feniletílico . Estos agentes pueden estar presentes en cantidades individuales de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 % en peso (de manera preferente, cerca de 0.01 % a aproximadamente 2 % en peso). Los agentes amortiguadores adecuados solubles en agua que se pueden emplear son carbonato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, etc., como se aprueba por la Administración Norteamericana de Fármacos y Alimentos ("US FDA") para la ruta deseada.de administración. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para mantener un pH o sistema de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 11. Como tal, el agente amortiguador puede ser tanto como aproximadamente 5 % en una base de peso a peso de la composición total. Los electrolitos tal como, pero no limitados a, cloruro de sodio y cloruro de potasio también se pueden incluir en la formulación. En un aspecto, el pH de la composición está en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 11. De manera alternativa, el pH de la composición está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9, o de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8. En otro aspecto, la composición comprende un amortiguador que tiene un pH en uno de los intervalos de pH. En otro aspecto, la composición tiene un pH de aproximadamente 7. De manera alternativa, la composición tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 7.5. En aún otro aspecto, la composición tiene un pH de aproximadamente 7.4. En aún otro aspecto, una composición también puede comprender un compuesto modificador de la viscosidad, diseñado para facilitar la administración de la composición en el sujeto o para promover la biodisponibilidad en el sujeto. En aún otro aspecto, el compuesto modificador de la viscosidad se puede elegir de modo que la composición no se disperse fácilmente después de que se administre en el cuerpo vitreo. Estos compuestos pueden mejorar la viscosidad de la composición, e incluyen, pero no se limitan a: polioles monoméricos, tal como, glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles poliméricos, tal como, polietilenglicol, varios polímeros de la familia de las celulosas, tal como hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC") , carboximetilcelulosa ("CMC") sódica, hidroxipropilcelulosa ("HPC") ; polisacáridos , tal como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, tal como dextrano 70; proteínas solubles en agua, tal como gelatina; polímeros vinílicos, tal como, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona , povidona; carbómeros, tal como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, o carbómero 974P; y polímeros de ácido acrílico. En general, una viscosidad deseada puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 centipoises ("cps") . En aún otro aspecto, la presente invención proporciona la composición para tratar, reducir, mejorar o aliviar una condición o trastorno de la parte posterior del ojo. En una modalidad, la condición o trastorno tiene una etiología en inflamación. En otra modalidad, esta inflamación es inflamación crónica. En aún otro aspecto, la condición o trastorno de la parte posterior del ojo se selecciona del grupo que consiste de DR, AMD, DME, uveitis posterior, y combinaciones de los mismos. En un aspecto adicional, esta uveitis posterior se selecciona del grupo que consiste de una de coroiditis, retinitis, vasculitis, neuritis óptica, y combinaciones de los mismos. La composición comprende: (a) al menos un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un material seleccionado del grupo que consiste de (i) agentes antiinflamatorios diferentes de un DIGRA, un profármaco del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) agentes anti-angiogénicos ; y (iii) combinaciones de los mismos; el DIGRA, profármaco del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agente antiinflamatorio, o agente anti-angiogénico que está presente en cantidades selectivas para tratar, reducir, mejorar, o aliviar la condición o trastorno de la parte posterior del ojo. En una modalidad, este agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de fármacos antiinflamatorios no esferoidales ("NSAID") , ligandos del receptor ? activado por proliferador de peroxisoma («PPARy") . Los ejemplos no limitantes de los NSAID son: derivados de ácido aminoarilcarboilico (por ejemplo, ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico) , derivados de ácido arilacético (por ejemplo, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, amfenaco, amtolmetin-guacilo, bromfenaco, bufexamaco, cinmetacina, clopiraco, diclofenaco sódico, etodolaco, felbinaco, ácido fenclozico, fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina , isofezolaco, isoxepaco, lonazolaco, ácido metiazinico, mofezolaco, oxametacina, pirazolaco, proglumetacina, sulindaco, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepiraco) , derivados de ácido arilbutirico (por ejemplo bumadizona, butibufeno, fenbufeno, xenbucina) , ácidos arilcarboxilicos (por ejemplo, clidanaco, quetorolaco, tinoridina) , derivados de ácido arilpropiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido bucloxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozin, picetoproleno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno) , pirazoles, (por ejemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por ejemplo, apazona, benzpiperilon, feprazona, mofebutazona , morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona ) , y derivados de ácido salicilico (por ejemplo, acetaminosalol , aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentisico, salicilato de glicol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, morfolina, salicilato, 1-naftil-salicilato, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, salacetamida, salicilamida o-ácido acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina) , tiazinacarboxamidas (por ejemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam) , ácido e -acetamidocaproico, S- (5' adenosil) -L-metionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutirico, amixetrina, bendazaco, bencidamina, o¡-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido-dismutasa, tenidap, zileuton, sus sales fisiológicamente aceptables, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos. En otro aspecto de la presente invención, el agente anti-inflamatorio es una molécula que se une a PPAR. En otra modalidad, esta molécula que se une a PPAR es una molécula que se une a PPARa-, PPAR6-, o PARy. En otra modalidad, esta molécula que se une a PPAR es un agonista de PPARa, PPAR6, PPARy. Este ligando de PPAR se une y activa PPAR para modular la expresión de genes que contienen el elemento apropiado de respuesta al proliferador de peroxisoma en su región promotora .
Los agonistas de PPARy pueden inhibir la producción de TNF-OÍ y otras citocinas inflamatorias por macrófagos humanos (C-Y. Jiang Et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)) y linfocitos T (A.E. Giogini et al., Horm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)). Más recientemente, el agonista natural de PPARy 15-desoxi-A-12, 14-prostaglandin J2 (o "15-desoxi-A-12 , 14-PG J2") , se ha mostrado que inhibe la neovascularización y la angiogénesis (X. Xin. Et al., J. Biol. Chem. Vol. 274:9116-9121 (1999) en cornea de rata. Spiegelman et al en la Patente de los Estados Unidos No. 6,242,196 describe métodos para inhibir la proliferación de células hiperproliferantes sensibles a PPARy al usar agonistas de PPARy; se describen numerosos agonistas sintéticos de PPARy por Spiegelman et al., asi como métodos para diagnosticar células hiperproliferantes sensibles a PPARy. Todos los documentos referidos en la presente se incorporan como referencia. Los PPAR se expresan de manera diferencial en células enfermas versus normales. El PPARy se expresa a diferentes grados de los varios tejidos del ojo, tal como algunas capas de la retina y la cornea, el coriocapilar, tracto uveal, epidermis conjuntival y músculos intraoculares (ver por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 6, 316, 465) . En un aspecto, un agonista de PPARy usado en una composición o un método de la presente invención es una tiazolidinadiona, un derivado de la misma, o un análogo de la misma. Los ejemplos no limitantes de agonistas de PPARy basados en tiazolidinadiona incluyen pioglitazona, troglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, y derivados químicos de los mismos. Otros agonistas de PPARy incluyen Clofibrato (2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropionato de etilo), ácido clofibrico (ácido (2- (2-clorofenoxi) -2-metilpropanoico) , GW 1929 (N- (2-benzoilfenil ) -O- { 2- (metil-2-piridinlamino) etil } -L-tirosina) , GW 7647 ácido (2-{{4-{2-{ { (ciclohexilamino) carbonil } (4-ciclohexilbutil ) amino } etil } fenil } tio } -2-metilpropanoico) , y WY 14643 ácido ( { { 4-cloro-6- { ( 2 , 3-dimetilfenil ) amino } -2-pirimidil}tio}acético. GW 1929, GW. 7647, y WY 14643 están comercialmente disponibles, por ejemplo, de Koma Biotechnology, Inc. (Seúl, Corea). En una modalidad, el agonista de PPARy es 15-desoxi-A-12 , 14-PG J2. Los ejemplos no limitantes de agonistas de PPAR-a incluyen los fibratos, tal como fenofibrato y gemfibrozil. Un ejemplo no limitante de agonistas de PPAR-d es GW501516 (disponible de Axxora LLC, San Diego, California o EMD Biosciences, Inc., San Diego California). En un aspecto adicional, un agente anti-angiogénico incluido en una composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de: (i) compuestos que interactúan con e inhiben una actividad de etapa posterior de VEGF extracelular ; (ii) compuestos que interactúan con al menos un receptor de VEGF y lo vuelven sustancialmente no disponible para interactuar con VEGF; (iii) compuestos que reducen un nivel de expresión de VEGF; y (iv) combinaciones de los mismos. En una modalidad, los compuestos que interactúan con o que inhiben una actividad de etapa posterior VEGF extracelular comprenden un ligando de ácido nucleico que se une a VEGF extracelular e impiden sustancialmente que participe en la cascada angiogénica. Los ejemplos no limitantes de este ligando de ácido nucleico son los aptámeros de VEGF descritos en las patentes de los Estados Unidos números 6,426,335; 6,168,788; 6,147,204; 6,051,698; y 6,011,020; que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. En una modalidad, este ligando de ácido nucleico comprende el aptámero de antagonistas de VEGF conocido por su nombre comercial "MacugenMR", que se comercializa por OSI Eye Tech Pharmaceuticals (Melleville, Nueva York) . En otra modalidad, un compuesto que interactúa con, o que inhibe una actividad de etapa posterior de VEGF extracelular comprende un anticuerpo anti-VEGF, tal como el anticuerpo monoclonal recombinante conocido como LucentisMR (ranibizumab, desarrollado por Genentech, South San Francisco, California) .
En un aspecto de la presente invención, los compuestos que interactúan con al menos un receptor de VEGF y lo vuelve sustancialmente no disponible para interactuar con VEGF comprenden inhibidores de tirosina-cinasa de VEGF, que pueden ser una molécula sintética pequeña, o proteina o fragmento de proteina que se une a los receptores transmembrana de VEGF y neutraliza su activación, tal como volverlos incapaces de iniciar o participar adicionalmente en la expresión de VEGF u otros factores angiogénicos . Los ejemplos no limitantes de inhibidores sintéticos de tirosina-cinasa de VEGF incluyen los compuestos descritos en las patentes de los Estados Unidos números 6,958,340; 6,514,971; 6,448,077; y publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos números 2005/0233921, 2005/0244475, 2005/0143442, y 2006/0014252; que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. En otro aspecto, se puede reducir un nivel de VEGF al interferir con la transcripción del gen de VEGF al unir un inhibidor orgánico pequeño del gen de VEGF a este gen, tal como uno de los compuestos descritos en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos número 2003/0282849, que se incorpora en la presente como referencia. Otros agentes anti-angiogénicos adecuados que se pueden usar en una composición de la presente invención se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos que tiene número de serie 60/97, 608 presentada el 7 de mayo de 2006, que se incorpora en la presente como referencia. En aún otro aspecto, un método para preparar una composición de la presente invención comprende combinar: (i) al menos un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del miso; y (ii) un material seleccionado del grupo que consiste de agentes antiinflamatorio diferente de un DIGRA, agentes anti-angiogénicos , y combinaciones de los mismos; y (iii) un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, este portador puede ser una solución salina estéril o un amortiguador fisiológicamente aceptable. En otra modalidad, este portador comprende un medio hidrófobo, tal como un aceite farmacéuticamente aceptable. En aún otra modalidad, este portador comprende una emulsión de un material hidrófobo y agua . Los amortiguadores fisiológicamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, un amortiguador de fosfato o un amortiguador de Tris-HCl (que comprende tris (hidroximetil ) aminometano y HC1). Por ejemplo, un amortiguador de Tris-HCl que tiene un pH de 7.4 comprende 3 g/1 de tris (hidroximetil ) aminometano y 0.76 g/1 de HC1. En aún otro aspecto, el amortiguador es solución salina de amortiguador de fosfato 10X ("PBS") o solución 5X/PBS. Otros amortiguadores también se pueden encontrar adecuados o deseables en algunas circunstancias, tal como amortiguadores basados en HEPES (ácido N-{2-hidroxietil }peperazina-N 1 - { 2-etanosulfónico } ) que tiene pKa de 7.5 a 25 °C y pH en el intervalo de aproximadamente 6.8-8.2; BES (ácido N, N-bis { 2-hidroxietil } 2-aminoetanosulfónico) que tiene pKa de 7.1 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 6.4-7.8; MOPS (ácido 3-{N-morfolinojpropanosulfónico) que tiene pKa de 7.2 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 6.5-7.9; TES (ácido N-tris { hidroximetil } -metil-2-aminoetanosulfónico) que tiene pKa de 7.4 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 6.8-8.2; MOBS (ácido 4- { N-morfolino } butanosulfónico) que tiene pKa de 7.6 a 25 °C y pH en el intervalo de aproximadamente 6.9-8.3; DIPSO (3- (N,N-bis{2-hidroxietil}amino) -2-hidroxipropano) ) que tiene pKa de 7.52 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 7-8.2; TAPSO (ácido 2-hidroxi- 3 { tris (hidroximetil ) metilamino } -1-propanosulfónico) que tiene pKa de 7.61 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 7-8.2; TAPS (ácido {( 2-hidroxi-l , 1-bis (hidroximetil ) etil ) amino } -1-propanosulfónico) ) que tiene pKa de 8.4 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 7.7-9.1; TABS (ácido N-tris (hidroximetil ) metil-4-aminobutanosulfónico) que tiene pKa de 8.9 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 8.2-9.6; AMPSO (ácido N- (1, l-dimetil-2-hidroxietil ) -3-amino-2-hidroxipropanosulfónico que tiene pKa de 9.0 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 8.3-9.7; CHES (ácido 2-ci el ohex i 1 ami no ) e t ano s u 1 fón i co ) que tiene pKa de 9.5 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 8.6-10.0; CAPSO (ácido 3 - ( ciclohexi lamino ) -2 -hidr oxi - 1 -propanosulfónico ) que tiene pKa de 9.6 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 8.9-10.3; o CAPS (ácido 3 - ( c i c 1 ohe i 1 ami no ) - 1 -pr opano- s u 1 f óni co ) que tiene pKa de 10.4 a 25°C y pH en el intervalo de aproximadamente 9.7-11.1. En ciertas modalidades, una composición de la presente invención se formula en un amortiguador que tiene un pH ligeramente ácido, tal como de aproximadamente 6 a aproximadamente 6.8. En estas modalidades, la capacidad de amortiguador de la composición permite de manera deseable que la composición llegue rápidamente a un pH fisiológico después de que se administra al paciente. Ejemplo 1 Se elaboraron dos mezclas I y II de forma separada al mezclar los ingredientes listados en la Tabla 1. Se mezclan cinco partes (en peso) de la mezcla I con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 . minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 1 Ej emplo 2 : Se elaboran de manera separada dos mezclas I y II al mezclar los ingredientes listados en la Tabla 2. Se mezclan cinco partes (en peso) de la mezcla I con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención. Tabla 2 Ingrediente Cantidad Mezcla I MacugenMR 0.2 g Ingrediente Cantidad 4- (2-fenil-lH-imidazol-l-il) -N- 0.3 g piridin-4-ilpirimidin-2-amina (un inhibidor de tirosina-cinasa) Carbopol 934P NF 0.25 g Agua purificada 99.25 g Mezcla II Propilenglicol 5 g EDTA 0.1 mg Compuesto de la Fórmula IV 50 g Ejemplo 3: Se elaboran dos mezclas I y II de forma separada al mezclar los ingredientes listados en la Tabla 3. Se mezclan cinco partes (en peso) de la mezcla I con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención. Tabla 3 Ingrediente Cantidad Mezcla II Propilenglicol 3 g Triacetina 7 g Compuesto de la Fórmula II 50 g EDTA 0.1 mg Ejemplo 4: Se elaboran de manera separada dos mezclas I y II al mezclar los ingredientes listados en la Tabla- 4. Se mezclan cinco partes (en peso) de la mezcla I con veinte partes (en peso) de la mezcla II durante 15 minutos o más. El pH de la mezcla combinada se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención. Tabla 4 Ingrediente Cantidad Mezcla I LucentisMR 0.3 g N-isoxazol-3-il-4- (2-fenil-lH- 0.3 g imidazol-l-il ) pirimidin-2-amina (un inhibidor de tirosina-cinasa) Carbopol 934P NF 0.25 g Aceite de oliva 99.15 g Ingrediente Cantidad Mezcla II Propilenglicol 7 g Glicerina 3 g Compuesto de la Fórmula III 50 g Ciclosporina A 5 g HAP (30%) 0.5 mg Alexidina 2 HC1 1-2 ppm Nota: "HAP" denota fosfonatos de hidroxialquilo, tal como aquellos conocidos bajo el nombre DequestMR. Ejemplo 5: Los ingredientes listados en la Tabla 5 se mezclan conjuntamente durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención. Tabla 5 Ingrediente Cantidad (% en peso) BAK 10-100 ppm Agua purificada c.s. a 100 Nota: "BAK" denota cloruro de benzalconio.
Ejemplo 6: Los ingredientes listados en la Tabla 6 se mezclan conjuntamente durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención. Tabla 6 Ejemplo 7: Los ingredientes listados en la Tabla 7 se mezclan conjuntamente durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención. Tabla 7 Ejemplo 8: Los ingredientes listados en la Tabla 8 se mezclan conjuntamente durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 8 Ejemplo 9: Los ingredientes listados en la Tabla 9 se mezclan conjuntamente durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 9 Ejemplo 10: Los ingredientes listados en la Tabla 10 se mezclan conjuntamente durante al menos 15 minutos. El pH de la mezcla se ajusta a 6.2-6.4 usando NaOH 1 N para producir una composición de la presente invención.
Tabla 10 En otro aspecto, un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anti-inflamatorio se incorporan en una formulación para administración tópica, administración sistémica, inyección periocular, o inyección intravitreal. Una formulación intravitreal inyectable puede comprender de manera deseable un portador que proporciona una liberación sostenida de los ingredientes activos, tal como durante un periodo más prolongado de aproximadamente 1 semana (o más prolongado de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 meses). En ciertas modalidades, la formulación de liberación sostenida comprende de manera deseable un portador que es insoluble o sólo escasamente soluble en el cuerpo vitreo. Este portador puede ser un liquido basado en aceite, emulsión, gel, o semisólido. Los ejemplos no limitantes de líquidos basados en aceite incluyen aceite de ricino, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de ajonjolí, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de hígado de pescado, aceite de cacahuate, y parafina líquida. En una modalidad, un compuesto o composición de la presente invención se puede inyectar de manera intravitreal , por ejemplo a través de la pars plana del cuerpo ciliar, para tratar o prevenir glaucoma o progreso del mismo usando una aguja de calibre fino, tal como un calibre 25-30. Típicamente, se administra al paciente una cantidad de aproximadamente 25 µ? a aproximadamente 100 µ? de una composición que comprende un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una concentración de este DIGRA, profármaco del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de los intervalos descritos anteriormente.
En otro aspecto, un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incorpora en un dispositivo oftálmico que comprende un material biodegradable, y el dispositivo se implanta en un sujeto para proporcionar un tratamiento a largo plazo (por ejemplo, más prolongado de aproximadamente 1 semana, o más prolongado de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 meses) de la condición inflamatoria crónica. Este dispositivo se puede implantar por un facultativo experto en el tejido ocular o periocular del sujeto. En aún otro aspecto, un método para tratar,, reducir, mejorar o aliviar una condición o trastorno de la parte posterior del ojo, que tiene una etiología en inflamación, comprende: (a) proporcionar una composición que comprende un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) administrar a un sujeto una cantidad de la composición a una frecuencia suficiente para tratar, reducir, mejorar o aliviar la condición o trastorno en el sujeto. En una modalidad, el DIGRA se selecciona de entre aquellos descritos anteriormente. En otra modalidad, esta inflamación es una inflamación crónica. En aún otra modalidad, esta condición o trastorno se selecciona del grupo que consiste de DR, AMD, DME, uveítis posterior, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, la composición comprende además: (i) un agente anti-inflamatorio diferente de un DIGRA, un profármaco del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un agente anti-angiogénico; o (iii) una combinación de los mismos. Este agente anti-inflamatorio o agente anti-angiogénico se selecciona de entre aquellos descritos anteriormente. La concentración del DIGRA, un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el agente anti-inflamatorio o el agente anti-angiogénico se selecciona de entre los intervalos descritos anteriormente . En otro aspecto, un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con o sin un agente anti-inflamatorio y/o un agente anti-angiogénico adicional, se incorpora en una formulación para administración tópica, administración sistémica, inyección periocular, o inyección intravitreal . Una formulación intravitreal inyectable puede comprender de manera deseable un portador que proporcione una liberación sostenida de los ingredientes activos, tal como durante un periodo más prolongado de aproximadamente 1 semana (o más prolongado de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 meses) . En aún otro aspecto, un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incorpora en un dispositivo oftálmico que comprende un material biodegradable, y el dispositivo se implanta en un sujeto para proporcionar un tratamiento a largo plazo (por ejemplo, más de aproximadamente 1 semana, o más de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 meses) de una enfermedad de la parte posterior del ojo. Este dispositivo se puede implantar por un experto en la técnica en la parte posterior del ojo del paciente para liberación sostenida del ingrediente o ingredientes activos. Un sistema o dispositivo típico de implante adecuado para el uso en un método de la presente invención comprende una matriz biodegradable con el ingrediente o ingredientes activos impregnados o dispersados en el mismo. Los ejemplos no limitantes de sistemas o dispositivos de implante oftálmico para la liberación sostenida de un ingrediente activo se describe en las patentes de los Estados Unidos números 5,378,475; 5,773,019; 5,902,598; 6,001,386; 6,051,576; y 6,726,918; que se incorporan en la presente como referencia. En aún otro aspecto, una composición de la presente invención se administra una vez por semana, una vez por mes, una vez por año, dos veces por año, cuatro veces por año, o a una frecuencia adecuada que se determina que es apropiada para tratar, reducir, mejorar o aliviar la condición o trastorno. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar, reducir, mejorar o aliviar una condición o trastorno de la parte posterior del ojo que tiene una etiología en inflamación (en particular, inflamación crónica). El método comprende: (a) administrar una cantidad de una composición que comprende un DIGRA, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto a una primera frecuencia suficiente para tratar, reducir, mejorar o aliviar la condición o trastorno en el sujeto; y (b) realizar un procedimiento seleccionado del grupo que consiste de protocoagulacion, terapia fotodinámica, y una combinación de los mismos en el sujeto a una segunda frecuencia suficiente para tratar, reducir, mejorar, o aliviar la condición o trastorno en el sujeto. En una modalidad, la composición comprende además un agente anti-inflamatorio diferente de un DIGRA, un agente anti-angiogénico, o una combinación de los mismos. Anteriormente en la presente se describen ejemplos no limitantes de estos materiales. En una modalidad, la primera frecuencia y la segunda frecuencia- son las mismas. En otra modalidad, la primera frecuencia y la segunda frecuencia son diferentes. En aún otra modalidad, la administración y realización se llevan a cabo de manera secuencial. En aún otra modalidad, la realización se lleva a cabo antes de la administración. En una modalidad adicional, la realización se lleva a cabo después de la administración. La primera frecuencia y la segunda frecuencia pueden ser, por ejemplo, una vez a la semana, una vez al mes, una vez al año, dos veces al año, cuatro veces al año, u otras frecuencias, la primera frecuencia y la segunda frecuencia que se eligen para parecer apropiadas para la condición y objetivo de tratamiento. En terapia de fotocoagulacion, se dirige luz de alta energía desde un láser hacia la vasculatura permeable para coagular el' fluido en y alrededor de los nuevos vasos permeables, dependiendo de la transferencia de la energía térmica generada por el láser al tejido patológico. Actualmente están disponibles sistemas de fotocoagulacion . En la terapia fotodinámica ("PDT"), se administra un fotosensibilizador (fármaco activado por la luz) en el paciente, típicamente mediante la ruta intravenosa seguida por aplicación de luz de longitud de onda apropiada dirigida al tejido patológico, tal como la vasculatura permeable. Las fuentes de luz más comúnmente usadas son láseres no térmicos o diodos emisores de luz ("LED"). Después de la exposición a la luz a una longitud de onda absorbida por el fotosensibilizador, se inicia una cascada de transferencia de energía, que culmina en la formación de oxígeno reactivo, que genera radicales libres. 'Estos radicales libres, a su vez, rompen las estructuras o funciones celulares, conduciendo a muerte de las células endoteliales , y de esta manera, al impedimento de la neovascularización adicional. Los ejemplos no limitantes de fotosensibilizadores y métodos para PDT incluyen aquellos descritos en las patentes de los Estados Unidos números 7,015,240 y 7,060,695; que se incorporan en la presente como referencia. Comparación de Glucocorticoides y PIGRA Una de las acciones indeseables más frecuentes de una terapia de glucocorticoides es diabetes por esferoides. La razón de esta condición indeseable es la estimulación de gluconeogénesis en el hígado por la inducción de la transcripción de enzimas hepáticas comprendidas en gluconeogénesis y metabolismo de aminoácidos libres que se producen de la degradación de proteínas (acción catabólica de glucocorticoides) . Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosina-aminotransferasa ("TAT"). La actividad de esta enzima se puede determinar de manera fotométrica a partir de cultivos celulares de células tratadas de hepatoma de rata. De esta manera, se puede, comparar la gluconeogénesis por un glucocorticoide a aquélla de un DIGRA al medir la actividad de esta enzima. Por ejemplo, en un procedimiento, las células se tratan durante 24 horas con la sustancia de prueba (un DIGRA o glucocorticoides), y luego se mide la actividad de TAT. Las actividades de TAT para el DIGRA seleccionado y el glucocorticoides entonces se comparan. Se pueden usar otras enzimas hepáticas en lugar de TAT, tal como fosfoenolpiruvato-carboxicinasa, glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-2 , 6- bifosfatasa. De manera alternativa, los niveles de glucosa sanguínea en un modelo de animal se pueden medir directamente y comparar para sujetos individuales que se tratan con un glucocorticoide para una condición seleccionada y aquéllos que se tratan con un DIGRA para la misma condición. Otro resultado indeseable de la terapia de glucocorticoides es cataratas inducida por GC. El potencial cataractogénico de un compuesto o composición se puede determinar al cuantificar el efecto del compuesto o composición en el flujo de iones de potasio a través de la membrana de las células del lente (tal como células epiteliales del lente de mamífero) in vitro. Este flujo iónico se puede determinar por ejemplo por técnicas electrofisiológicas o técnicas de formación de imágenes de flujo iónico (tal como con el uso de tintes fluorescentes) . Un método in vitro de ejemplo para determinar el potencial cataractogénico de un compuesto o composición se describe en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos número 2004/0219512, que se incorpora en la presente como referencia. Aún otro resultado indeseable de la terapia de glucocorticoides es la hipertensión. Se puede medir directamente y comparar la presión sanguínea de sujetos similarmente coincidentes, tratados con glucocorticoides y DIGRA para una condición inflamatoria.
Aún otro resultado indeseable de la terapia de glucocorticoides es IOP incrementada. Se puede medir directamente y comparar la IOP de sujetos similarmente coincidentes tratados con glucocorticoides y DIGRA para una condición inflamatoria. Prueba: Comparación del DIGRA que Tiene Fórmula IV Con Dos Corticosteroides y un NSAID en el Tratamiento de Inflamación . 1. Introducción Los procesos inflamatorios son de origen multidimensional , y se caracterizan por eventos celulares y moleculares complejos que comprenden numerosos componentes, todos los cuales no se han identificado. Las prostaglandinas están entre estos mediadores y juegan un papel importante en ciertas formas de inflamación ocular. La paracentesis de la cámara anterior en el ojo del conejo induce reacción inflamatoria debida al rompimiento de la barrera sanguínea-acuosa ("BAB"), que se media, al menos en parte, por prostaglandina E2 [Referencias 1-3 posteriores] . La administración infraocular o tópica de PGE2 rompe la BAB. [Referencia 4, posterior]. El programa de tratamiento adoptado en este estudio fue similar al programa de tratamiento clínico con NSAID (Ocufen) usado por cirujanos para pacientes antes de cirugía de cataratas. Se investigó un agonista de receptor de glucocorticoides disociado ("BOL- 303242-X", compuesto que tiene la Fórmula IV anterior) a diferentes dosis en modelo de paracentesis de conejo que evalúa niveles acuosos de biomarcadores , y la actividad de MPO en el cuerpo ciliar-iris en comparación con vehículo, dexametasona, loteprednol y flurbiprofeno . 2. Métodos 2.1 Fármacos y Materiales 2.1.1. Artículos de Prueba BOL-303242-X (formulaciones tópicas al 0.1 %, 0.5 % y 1 %), lote 2676-MLC-107 , Bauch & Lomb Incorporated ( "B&L" ) Rochester, EUA. Vehículo (PEG 3350 al 10 % ; Tween 80 al 1 % ; amortiguador de fosfato pH 7.00), lote 2676-MLC-107 , B&L Rochester, EUA. VisumetazonaMR (formulación tópica de dexametazona al 0.1 %), lote T253, Visufarma, Roma, Italia. LotemaxMR (formulación tópica de Loteprednol al 0.5 %), lote 078061, B&L IOM, Macherio, Italia. OcufenMR (formulación tópica de flurbiprofeno al 0.03 %), lote E45324, Allergan, Westport, Irlanda. 2.2 Animales Especie: Conejo Raza: Nueva Zelanda Fuente: Morini (Reggio Emila, Italia) Sexo: Macho Edad a Inicio de Experimento: 10 Semanas. Intervalo de Peso a Inicio de Experimento: 2.0-2.4 kg Número Total de Animales: 28 Identificación: Marcados en oreja con un código alfanumérico (es decir, Al significa articulo de prueba A y animal 1 ) . Justificación: El conejo es una especie no roedora estándar usada en estudios farmacodinámicos . El número de animales usados en este estudio es, a juicio de los investigadores comprendidos, el número mínimo necesario para realizar apropiadamente este tipo de estudio y es consistente con las guías regulatorias mundiales. Aclimatación/Cuarentena: Desde el arribo, un miembro del kit veterinario valoró los animales con respecto a su salud general. Siete días transcurrieron entre la recepción de los animales y el inicio del experimento a fin de aclimatar los animales al ambiente de laboratorio y de observarlos para el desarrollo de enfermedad infecciosa. Conservación de Animales: Todos los animales se alojaron en un cuarto limpio y desinfectado, con una temperatura constante (22 ± 1°C), humedad (relativa, 30 %) y bajo un ciclo constante de luz-oscuridad (luz enciende entre 8.00 y 20.00). Está disponible ad libitum agua de grifo y alimento comercial. Se midieron sus pesos corporales justo antes del experimento (Tabla T-l). Todos los animales tuvieron un peso corporal dentro de la parte central de la curva de distribución de peso corporal (10 %) . Se reemplazaron cuatro conejos con animales de edad y peso similar del mismo vendedor debido a que tres mostraron signos de inflamación ocular y uno murió en el arribo. Provisiones de Salud de los Animales: Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo a la guia de la ARVO (Asociación para la Investigación en la Visión y Oftalmología) en el uso de animales en investigación. No existe sistema relativo de prueba que se haya validado adecuadamente para permitir el reemplazo del uso de animales vivos en este estudio. Cada esfuerzo se ha hecho para obtener la cantidad máxima de información en tanto que se reduce a un mínimo el número de animales requeridos para este estudio. Para lo mejor de nuestro conocimiento, este estudio no es innecesario ni duplicativo. El protocolo de estudio se revisó y aprobó por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de los Animales (IACUC, por sus siglas en inglés) de la Universidad de Catania y cumple con las normas aceptables de cuidado de salud de los animales. 2.3 Preparaciones Experimentales 2.3.1 Aleatorización y Diseño de Estudio Se asignaron al azar veintiocho conejos en 7 grupos (4 animales/cada uno) como se muestra en la tabla a continuación.
Tabla 8 CTR = vehículo; BOL = BOL-303242-X; LE = etabonato loteprednol ; Dex = dexametasona; F = flurbiprofeno A cada articulo de prueba se asignó aleatoriamente una letra desde A hasta G A = vehículo (10 % de PEG3350/1 % de Tween 80/PB pH 7.00) B = Ocufen ( Fluorbiprofeno, 0.03 %) C = Visumetazona (Desmetasona, 0.1 %) D = Lotemax (etabonato de loteprednol, 0.5 %) E = BOL-303242-X, 0.1 % (1 mg/g) F = BOL-303242-X, 0.5 % (5 mg/g) G = BOL-303242-X, 1 % (10 mg/g) 2.3.2 Preparación de Reactivos para Ensayo de MPO 2.3.2.1 Amortiguador de Fosfato (50 m ; pH = 6) Se disolvieron 3.9 g de NaH2PC>4 2H20 en un matraz volumétrico a 500 mi con agua. El pH se ajustó a pH = 6 con NaOH 3N. 2.3.2.2 Bromuro de hexa-decil-trimetil-amonio (0.5 %) Se disolvieron 0.5 g de bromuro de hexa-decil-trimetil-amonio en 100 mi de amortiguador de fosfato. 2.3.2.3 Solución de o-dianisidina-2HCl (0.0167 %)/H202 (0.0005 i! La solución se preparó recientemente. Se diluyeron diez microlitros de H202 (30 % en peso) a 1 mi con agua (solución A). Se disolvieron 7.5 mg de o-dianisidina-2HCl en 45 mi de amortiguador de fosfato y se adicionaron 75 µ? de solución A. 2.4 Protocolos Experimentales 2.4.1 Tratamiento de Animales y Recolección de Muestras Cada conejo se colocó en un dispositivo de restricción y se marcó con el código alfanumérico . Las formulaciones se administraron por goteo (50 µ?) en el saco conjuntival de ambos ojos 180, 120, 90 y 30 minutos antes de la primera paracentesis; luego 1.5, 30, 90 minutos después de la primera paracentesis. Para realizar la primera paracentesis, los animales se anestesiaron por inyección intravenosa de 5 mg/kg de ZoletilMR (Virbac; 2.5 mg/kg de tiletamina-HCl y 2.5 mg/kg de zolazepam-HCl ) y una gota de anestésico local (NovesinaMR, Novartis) se administró al ojo. Se realizó la paracentesis de la cámara anterior con una aguja de 25 G unida a una jeringa de tuberculina; la aguja se introdujo en la cámara anterior a través de la córnea, teniendo cuidado de no dañar los tejidos. Dos horas después de la primera paracentesis, los animales se sacrificaron con 0.4 mi de TanaxMR (Intervet International B.V.) y se realizó la segunda paracentesis. Se removieron aproximadamente 100 µ? de humor acuoso en la segunda paracentesis. El humor acuoso se dividió inmediatamente en cuatro alícuotas y se almacenó a -80°C hasta el análisis. Entonces ambos ojos se enuclearon y el iris-cuerpo ciliar se extirpó cuidadosamente, se colocó en tubos de polipropileno, y se almacenó a -80°C hasta el análisis . 2.4.2 Medición de Diámetro Pupilar El diámetro pupilar de ambos ojos se midió con un calibrador Castroviejo 180 minutos y 5 minutos antes de la primera paracentesis y 5 minutos antes de la segunda paracentesis. 2.4.3 Evaluación Clínica La evaluación clínica de ambos oj'os se realizó en una lámpara de corte (4179-T; Sbisá, Italia) a 180 minutos y 5 minutos antes de la primera paracentesis y 5 minutos antes de la segunda paracentesis. La puntuación clínica se asignó de acuerdo al siguiente esquema: 0 = normal 1 = dilatación discreta de iris y vasos conj untivales 2 = dilatación moderada de iris y vasos conj untivales 3 = hiperemia iridial intensa con irritación en la cámara anterior 4 = hiperemia iridial intensa con irritación en la cámara anterior y presencia de exudados fibrinosos. 2.4.4 Medición de Prostaglandina E2 (PGE2) Para la determinación cuantitativa de PGE2 en el humor acuoso se usó el kit de inmunoensayo de PGE2 (R&D Systems; Cat. No. KGE004; Lote No. 240010). Se diluyeron once microlitros o 16 µ? de humor acuoso a 110 µ? o 160 µ? con la solución diluyente de calibración proporcionada con el kit. Cien microlitros de las muestras y de las normas se cargaron en una placa de 96 concavidades y se registraron en una disposición de placa. Se trataron las muestras siguiendo el procedimiento del ensayo descrito en el kit. Se usó un lector de microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (corrección por longitud de onda a 540 nm) para hacer la calibración y análisis de las muestras. 2.4.5 Medición de Proteína Para la determinación de la concentración de proteína en el humor acuoso se usó el Kit de Cuantificación de Proteína (Fluka; Cat. No. 77371; Lote No. 1303129) . Se diluyeron cinco microlitros de humor acuoso a 100 µ? con agua. Se cargaron veinte microlitros de muestras y de normas en una placa de 96 concavidades y se registraron en una disposición de placa. Las muestras se trataron siguiendo el procedimiento de ensayo descrito en el kit. Un . lector de microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 670 nm se usó para hacer la calibración y analizar las muestras. 2.4.6 Medición de Leucocitos (PMN) Para la determinación del número de leucocitos se usó un hemocitómetro (Cámara Neubauer Mejorada; Línea brillosa, Hausser Scientific) y un microscopio Polyvar 2 (Reichert-Jung) . 2.4.7 Medición de Leucotrieno B4 (LTB4) Para la determinación cuantitativa de concentración de LTB4 en el humor acuoso se usó el kit de inmunoensayo de LTB4 (R&D Systems; Cat . No. KGE006; Lote No. 243623). Se diluyeron 11 µ? de humor acuoso a 110 µ? con la solución diluyente de calibrador proporcionada con el kit. Se cargaron 100 µ? de muestras y de normas en una placa de 96 concavidades y se registraron en una disposición de placa. Se trataron las muestras siguiendo el procedimiento de ensayo descrito en el kit. Se usó un lector de microplaca (GDV, Italia; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (corrección por longitud de onda a 540 nm) para hacer la calibración y analizar las muestras. 2.4.8 Medición de Mieloperoxidasa (MPO) La actividad de MPO se midió como se describe anteriormente por Williams et al. [5]. El iris-cuerpos ciliares se secaron cuidadosamente, se pesaron y se sumergieron en 1 mi de solución de bromuro de hexadecil-trimetil-amonio . Entonces, las muestras se trataron con ultrasonido durante 10 segundos en hielo por un homogenizador de ultrasonido (HD 2070, Bandelin electronic) , se congelaron-descongelaron tres veces, se trataron por ultrasonido durante 10 segundos y se centrifugaron a 14,000 g durante 10 minutos para remover los desechos celulares. Un alícuota del sobrenadante (40-200 µ?) se diluyó a 3 mi con la solución de o-dianisidina-2HCl/H2C>2. El cambio en la absorbancia a 460 nm se monitorizó de forma continua durante 5 minutos por un espectrofotómetro (Espectrómetro UV/Vis Lambda EZ 201; Perkin Elmer) . La pendiente del tiempo (?/min) se determinó para cada muestra y se usó para calcular el número de unidades de MPO en el tejido como sigue: (?/min) -106 MPOunidad/g = e - µ? - mg en donde e = 11.3 mM"1. Los valores se expresaron como unidades de MPO/g de tej ido . 2.5 Análisis de Datos El diámetro pupilar, PGE2, proteína, PMN, y MPO se expresaron como media ± SEM. Se realizó el análisis estadístico usando ANOVA unidireccional seguido por una prueba post hoc de Newman-Keuls . Las puntuaciones clínicas se expresaron como % de ojos y el análisis estadístico se realizó usando Kruskal-Wallis seguido por una prueba post hoc de Dunn. Se consideró P <0.05 estadísticamente significativa en ambos casos. Se usó el software Prism 4 (GraphPad Software, Inc.) para el análisis y las gráficas. 3. Resultados 3.1 Medición de Diámetro Pupilar Los datos sin tratar se presentan en las Tablas T-2 y T-3. No se encontró significado estadístico entre el CRT y todos los tratamientos. 3.2 Evaluación Clínica Los datos sin tratar se presentan en las Tablas T-4 y T-5. Sólo el grupo de LE al 0.5 % mostró una diferencia significativa versus CTR (p <0.05). 3.3 Medición de Prostaglandina E2 (PGE2) Los datos sin tratar se presentan en las Tablas T-6 y T-7. Los tratamientos F al 0.03 %, LE al 0.5 %, BOL al 0.1 %, y BOL al 0.5 % fueron estadísticamente significativos versus CTR (p < 0.05). 3.4 Medición de Proteína Los datos sin tratar se presentan en las Tablas T-8 y T-9. Se ha encontrado un significado estadístico para los tratamientos F al 0.03 % y BOL al 1 % versus CTR con p < 0.001, y BOL al 0.5 % versus CTR con p <0.05. 3.5 Medición de Leucocitos (PMN) Los datos sin tratar se presentan en las Tablas T-10 y T-ll. Todos los tratamientos fueron estadísticamente significativos versus CTR (p <0.001). 3.6 Medición de Leucotrieno B4 (LTB4) Todas las muestras estaban bajo el límite de cuantificación (aproximadamente 0.2 ng/ml) del ensayo. 3.7 Medición de Mieloperoxidasa (MPO) Los datos sin tratar se presentan en las Tablas T-12 y T-13. Se ha encontrado un significado estadístico para todos los tratamientos versus CTR con p <0.01 para F al 0.03 %, y p <0.001 para Dex al 0.1 %, LE al 0.5 %, BOL al 0.1 %, BOL al 0.5 %, y BOL al 1 %. 4. Análisis Las conclusiones preliminares de los datos generados son: - BOL-303242-X es activo en este modelo. No hay una gran diferencia entre estas concentraciones de BOL-303242-X y NSAID y controles positivos de esferoides. No hay una respuesta a la dosis profunda para BOL- 303242-X, que se ha lebido a que están ya sea a eficiencia máxima o expresión máxima del fármaco en estas dosis. Sin embargo, los resultados muestran que BOL-303242-X es un fármaco anti-inflamatorio tan efectivo como alguno de los esferoides de la técnica anterior comúnmente aceptados o los NSAID. Algunos otros datos muy preliminares (no mostrados) sugieren que BOL-303242-X no tiene ninguno de los efectos secundarios de los corticosteroides . 5. Referencias 1. Eakins KE (1977). Descomposición mediada por prostaglandina y no mediada por prostaglandina de la barrera sanguínea-acuosa . Exp Eye Res, 25, 483-498. 2. Neufeld AH, Sears ML (1973). El sitio de acción de prostaglandina E2 en el rompimiento de la barrera sanguinea-acuosa en el ojo de conejo. Exp Eye Res, 17, 445-448. 3. Unger WG, Colé DP, Hammond B (1975) . Rompimiento de la barrera sanguinea-acuosa después de la paracentesis en el conejo. Exp Eye Res, 20, 255-270. 4. Stj ernschantz J (1984). Autacoides y neuropéptidos . In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye.
Springer-Verlag, New York, pp 311-365. 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherj ee P (1983) Cuantificación de inflamación ocular: evaluación de infiltración de leucocitos polimorfonucleares al medir la actividad de mieloperoxidasa . Curr Eye Res 2:465-469. Tabla T-l: Peso corporal de conejo medido justo antes del experimento ID de conejo Sexo Peso Corporal (g) Al M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 Bl M 2270 conejo Sexo Peso Corporal (g) B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 DI M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 El M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 Fl M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 Gl M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 ID de conejo Sexo Peso Corporal (g) Media ± Desviación Estándar 2236.8 ± 89.2 Tabla T2. - Datos sin tratar de diámetro pupilar a -180 minutos (basal) , -5 minutos (5 minutos antes de la primera paracentesis) , y a +115 min (5 minutos antes de la segunda paracentesis) , y diferencia calculada entre el valor a +115 min y el valor a -180 min. Tratamiento ID de Ojo Diámetro (mm) Conej o TI: -180 T2: -5 T3: +115 ?(?3- min min min Tl) CTR Al DX 6.0 5.5 4.0 -2.0 SX 5.5 5.5 4.0 -1.5 A2 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 A3 DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 A4 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 F al 0.03 % Bl DX 5.0 6.0 4.0 -1.0 SX 5.0 6.0 3.5 -1.5 B2 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 Tratamiento ID de Ojo Diámetro (mm) Conej o TI: -180 T2: -5 T3: +115 ?(?3- min min min Tl) SX 6.0 7.0 5.0 -1.0 B3 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 6.0 0.0 B4 DX 5.5 6.0 5.5 0.0 SX 6.0 5.5 5.0 -1.0 Dex al 0.1 Cl DX 6.0 5.5 5.5 -0.5 SX 7.0 6.5 5.5 -1.5 C2 DX 5.5 6.5 6.0 0.5 SX 5.5 6.0 5.5 0.0 C3 DX 6.5 6.0 4.5 -2.0 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 C4 DX 6.5 7.0 6.0 -0.5 SX 7.0 7.5 6.5 -0.5 LE al 0,.5 % DI DX 6.0 6.0 4.5 -1.5 SX 6.0 6.0 5.0 -1.0 D2 DX 6.5 6.5 5.5 -1.0 SX 6.5 6.5 5.5 -1.0 D3 DX 6.0 6.0 6.0 0.0 Tratamiento ID de Ojo Diámetro (mm) Conej o TI: -180 T2: -5 T3: +115 ?(?3- min min min Tl) SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 D4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 BOL al 0.1 El DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 E2 DX 6.5 7.0 5.0 -1.5 SX 6.5 7.0 6.0 -0.5 E3 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 SX 7.5 7.5 6.5 -1.0 E4 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 7.0 7.0 5.5 -1.5 BOL al 0.5 Fl DX 8.0 8.0 6.5 -1.5 SX 8.0 8.0 6.5 -1.5 F2 DX 7.0 7.0 6.5 -0.5 SX 7.0 7.0 6.0 -1.0 F3 DX 7.5 7.5 7.0 -0.5 SX 8.0 8.0 7.0 -1.0 F4 DX 7.0 7.0 6.0 -1.0 Tratamiento ID de Ojo Diámetro (mm) Conejo TI: -180 T2: -5 T3: +115 ?(?3- min min min Tl) SX 7.5 7.0 6.5 -1.0 BOL al 1 % Gl DX 6.0 6.0 5.5 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 G2 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 G3 DX 6.5 7.0 5.5 -1.0 SX 6.5 7.0 5.0 -1.5 G4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.0 6.0 -0.5 Tabla T-3.- Diferencia entre el valor de diámetro pupilar a T3 = +115 min (5 minutos antes de la segunda paracentesis) y el valor a TI = -180 min (basal) (media ± SEM) . Tratamiento ID de Grupo de Media (mm) SEM n Conejos ?(?3 - TI) CTR A -1.4 0.12 8 F al 0.03 % B -0.9 0.22 8 Dex al 0.1 % C -0.8 0.30 8 LE al 0.5 % D -0.9 0.18 8 Tratamiento ID de Grupo de Media (mm) SEM n Conejos ?(?3 - TI) BOL al 0.1 % E -1.1 0.16 8 BOL al 0.5 % F -1.0 0.13 8 BOL al 1 % G -0.9 0.15 8 Tabla T-4.- Datos sin tratar de puntuación clínica a -180 min (basal), -5 min (5 minutos antes de la primera paracentesis) y a +115 min (5 minutos antes de la segunda paracentesis) . Tratamiento ID de Ojo Puntuación Clínica Conej o -180 min -5 min +115 min CTR Al DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX - 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 F al 0.03 % Bl DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 Tratamiento ID de Ojo Puntuación Clínica Conej o -180 min -5 min +115 min SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 Dex al 0.1 Cl DX 0 0 1 o o SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 LE al 0.5 % DI DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 Tratamiento ID de Ojo Puntuación Clínica Conejo -180 min -5 min +115 min BOL al 0.1 El DX 0 0 2 o. o SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 BOL al 0.5 Fl DX 0 0 2 o o SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 BOL al 1 % Gl DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 Tratamiento ID de Ojo Puntuación Clínica Conej o -180 min -5 min +115 min SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 Tabla T5.- Puntuación clínica expresada como porcentaje de ojos a -180 min (basa), -5 min (5 minutos antes de la primera paracentesis) y a +115 min (5 minutos antes de la segunda paracentesis ) Tratamiento ID de N Puntuación (%) grupo (ojos) 0 1 2 3 4 de conej os — 180 min CTR A 8 100 — — — — F al 0.03 % B 8 100 — — — — Dex al 0.1 C 8 100 LE al 0.5 % D 8 100 — — — — BOL al 0.1 E 8 100 Tratamiento ID de N Puntuación (%) grupo (ojos) 0 1 2 3 4 de conej os BOL al 0.5 F 8 100 o o BOL al 1 % G 8 100 — — — — -5 min CTR A 8 75 25 — — — F al 0.03 % B 8 100 — — — — Dex al 0.1 C 8 75 25 O o LE al 0.5 % D 8 100 — — — — BOL al 0.1 E 8 100 O. o BOL al 0.5 % F 8 100 — — — — BOL al 1 % G 8 100 — — — — +115 min CTR A 8 — — 25 75 — F al 0.03 % B 8 — — 100 — — Dex al 0.1 C 8 75 25 o. o LE al 0.5 % D 8 — 75 25 — — BOL al 0.1 E 8 75 25 — Tratamiento ID de N Puntuación (%) grupo (ojos) 0 1 2 3 4 de conejos o 0 BOL al 0.5 F 8 37.5 62.5 o ? BOL al 1 % G 8 — — 100 — — Tabla T-6.- Datos sin tratar de niveles de PGE2 en muestras de humor acuoso recolectadas en la segunda paracentesis Tratamiento Muestra PGE2 (ng/ml) 2-D3-SX 0.68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1.10 al 0.1 % 2-E1-DX 1.62 2-El-SX 1.88 2-E2-DX 2.15 2-E2-SX 0.70 2-E3-DX 1.34 2-E3-SX 1.03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D al 0.5 % 2-F1-DX 2.31 2-Fl-SX 2.59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0.53 2-F3-DX 0.75 2-F3-SX 0.80 2-F4-DX 1.62 2-F4-SX 1.09 Tratamiento Muestra PGE2 (ng/ml) BOL al 1 % 2-Gl-DX 0.50 2-Gl-SX 1.87 2-G2-DX 1.71 2-G2-SX 4.04 2-G3-DX 1.11 2-G3-SX 3.78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D 1N/A = no disponible 2N/D = no detectable, bajo el limite de cuantificación Tabla T-7.- Niveles de PGE2 en muestras de humor acuoso recolectadas a la segunda paracentesis (media ± SEM) Tratamiento Grupo de Media SEM n muestra (ng/ml) CTR A 2.815 0.449 7 F al 0.03 % B 1.189 0.209 8 Dex al 0.1 % C 2.263 0.232 6 LE al 0.5 % D 0.672 0.250 3 BOL al 0.1 % E 1.452 0.221 6 BOL al 0.5 % F 1.384 0.306 7 BOL al 1 % G 2.168 0.586 6 Tabla T-8.- Datos sin tratar de niveles de proteina en muestras de humor acuoso recolectadas en la segunda paracentesis Tratamiento Muestra Proteina (mg/ml) 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31.81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35.95 2-C3-SX 37.15 2-C4-DX 32.12 2-C4-SX 32.40 al 0.5 % 2-D1-DX 36.14 2-D1-SX 39.10 2-D2-DX 34.69 2-D2-SX 26.10 2-D3-DX 26.30 2-D3-SX 28.16 2-D4-DX 40.90 2-D4-SX 39.85 al 0.1 % 2-E1-DX 34.87 2-E1-SX 34.41 2-E2-DX 31.14 2-E2-SX 22.82 2-E3-DX 29.46 Tratamiento Muestra Proteina (mg/ml) 2-E3-SX 31.69 2-E4-DX 35.70 2-E4-SX 49.25 BOL al 0.5 % 2-Fl-DX 33.98 2-F1-SX 33.65 2-F2-DX 19.99 2-F2-SX 27.11 2-F3-DX 19.72 2-F3-SX 36.35 2-F4-DX 27.71 2-F4-SX 32.24 BOL al 1 % 2-G1-DX 20.99 2-Gl-SX 21.48 2-G2-DX 15.11 2-G2-SX 20.28 2-G3-DX 20.94 2-G3-SX 21.89 2-G4-DX 20.03 2-G4-SX 30.76 N/A = no disponible Tabla T-9.- Niveles de proteina en muestras de humor acuoso recolectados en la segunda paracentesis (media ± SEM) Tabla T-10.- Datos sin tratar de números de PMN en muestras de humor acuoso recolectadas en la segunda paracentesis Tratamiento Muestra PMN (número/µ? ) F al 0.03 % 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 Dex al 0.1 % 2-C1-DX 20 2-Cl-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 LE al 0.5 % 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A Tratamiento Muestra PMN (número/µ?) 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 al 0.1 % 2-El-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A al 0.5 % 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 Tratamiento Muestra PMN (número/µ? ) 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 BOL al 1 % 2-G1-DX 30 2-Gl-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20 1N/A = no disponible Tabla T-ll.- Números de PMN en muestras de humor acuoso recolectadas en la segunda paracentesis (media ± SEM) Tratamiento Grupo de Media SEM n muestra (número/µ? ) CTR A 68.571 6.701 7 F al 0.03 % B 30.000 5.345 7 Dex al 0.1 % C 30.000 5.164 6 LE al 0.5 % D 28.333 4.014 6 BOL al 0.1 % E 28.333 5.426 6 Tratamiento Grupo de Media SEM n muestra (número/µ? ) BOL al 0.5 % F 21.250 4.407 8 BOL al 1 % G 28.750 2.950 8 Tabla T-12.- Datos sin tratar de actividad de MPO en muestras de iris-cuerpo ciliar recolectadas después de la segunda paracentesis . Tratamiento Muestra Peso de iris- 1Volumen 2?/p??? Unidad cuerpo ciliar (µ?) MPO/g (mg) CTR Al-DX 41.7 40 0.021 1.11 Al-SX 42.3 40 0.024 1.26 A2-DX 46.6 40 0.039 1.85 A2-SX 40.5 40 0.037 2.02 A3-DX 48.9 40 0.075 3.39 A3-SX 51.1 40 0.049 1.12 A4-DX 36.6 40 0.013 0.79 A4-SX 38.8 40 0.019 1.08 F al 0.03 % Bl-DX 39.5 100 0.049 1.10 Bl-SX 42.7 100 0.082 1.70 B2-DX 34.1 100 0.013 0.34 Tratamiento Muestra Peso de iris- 1Volumen 2A/min Unidad cuerpo ciliar (µ?) MPO/g (mg) B2-SX 36.6 100 0.031 0.75 B3-DX 45.6 100 0.038 0074 B3-SX 38.0 100 0.027 0.63 B4-DX 40.1 100 0.033 0.73 B4-SX 42.6 100 0.061 1.27 Dex al 0.1 Cl-DX 36.4 100 0.029 0.71 Cl-SX 45.8 100 0.031 0.60 C2-DX 42.9 100 0.064 1.32 C2-SX 42.7 100 0.023 0.48 C3-DX 13.0 100 0.019 0.39 C3-SX 46.8 100 0.024 0.45 C4-DX 42.3 100 0.023 0.48 C4-SX 36.1 100 0.021 0.51 LE al 0.5 % Dl-DX 38.9 200 0.026 0.30 Dl-SX 44.7 200 0.053 0.51 D2-DX 35.9 200 0.067 0.81 D2-SX 40.7 200 0.055 0.60 Tratamiento Muestra Peso de iris- ¦"¦Volumen 2A/min Unidad cuerpo ciliar (µ?) MPO/g (mg) F2-SX 42.0 100 0.049 1.03 F3-DX 39.1 100 0.033 0.75 F3-SX 40.6 100 0.034 0.74 F4-DX 36.2 100 0.022 0.54 F4-SX 39.5 100 0.026 0.58 BOL al 1 % Gl-DX 32.4 100 0.024 0.66 Gl-SX 43.1 100 0.033 0.68 G2-DX 30.6 100 0.017 0.49 G2-SX 39.9 100 0.018 0.40 G3-DX 41.3 100 0.016 0.34 G3-SX 44.9 100 0.052 1.02 G4-DX 36.6 100 0.013 0.31 G4-SX 36.9 100 0.018 0.43 """Volumen = alícuota (µ?) del sobrenadante diluido a 3 mi para el análisis. 2A/min = media de la pendiente de la línea registrada cada 15 segundos durante 5 minutos 3N/A = no disponible Tabla T-13.- Actividad de MPO en muestras de iris-cuerpo ciliar recolectadas después de la segunda paracentesis (media ± SEM) .
En tanto que se han descrito en lo anterior modalidades especificas de la presente invención, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer a esto muchos equivalentes, modificaciones, sustituciones y variaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición, caracterizada porque comprende un agonista de receptor de glucocorticoide disociado ("DIGRA") que tiene la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo sustituidos con al menos un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, o grupo Ci-Cioalcoxi ; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos Ci~ C5alquilo insustituidos y sustituidos; B es un grupo Ci~ C5alquileno; D es el grupo -NH- o -NR'-, en donde R' es un grupo Ci-C5alquilo; y E es el grupo hidroxi; y en donde el DIGRA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad efectiva para tratar, reducir, o mejorar retinopatia diabética ("DR"), degeneración macular relacionada a la edad
  3. ("AMD"), edema macular diabético ("DME"), uveitis posterior, o combinaciones de los mismos. 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el DIGRA tiene la Fórmula I en donde A comprende un grupo de hidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo Ci-Cioalquilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos Ci-Csalquilo insustituidos y sustituidos; B es un grupo Ci-C3alquileno; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo Ci-Ci0alquilo completamente halogenado. 3. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el DIGRA tiene la Fórmula I en donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de flúor; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo metilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos Ci-C5alquilo insustituidos y sustituidos; B es un grupo
  4. Ci-C3alquileno; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo trifluorometilo . 4. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el DIGRA tiene la Fórmula II en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos Ci-Cioalcoxi , grupos alquilo lineales o ramificados de Ci-Cio insustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados de Ci-Cio sustituidos, grupos alquilo cíclicos de C3-Ci0 insustituidos, y grupos alquilo cíclicos de C3-Ci0 sustituidos.
  5. 5. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el DIGRA tiene la Fórmula III en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos Ci-Cioalcoxi , grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C10 insustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C10 sustituidos, grupos alquilo cíclicos de C3-C10 insustituidos, y grupos alquilo cíclicos de C3-C10 sustituidos.
  6. 6. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el DIGRA tiene la Fórmula IV
  7. 7. Composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque además comprende un material seleccionado del grupo que consiste de: (i) agentes antiinflamatorios diferentes del DIGRA que tiene la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (ii) agentes anti-angiogénicos ; y (iii) combinaciones de los mismos.
  8. 8. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un material seleccionado del grupo que consiste de: (i) agentes antiinflamatorios diferentes del DIGRA que tiene la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (ii) agentes anti-angiogénicos ; y (iii) combinaciones de los mismos .
  9. 9. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque los agentes antiinflamatorios diferentes de DIGRA que tiene la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo se seleccionan del grupo que consiste de fármacos antiinflamatorios no esteroidales ("NSAID"), ligandos del receptor activado por proliferador de peroxisoma ("PPAR") , combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos.
  10. 10. Uso de un ("DIGRA") que tiene la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar, reducir, o mejorar retinopatia diabética ("DR"), degeneración macular relacionada a la edad ("AMD"), edema macular diabético ("DME"), uveitis posterior, o combinaciones de los mismos. en donde A y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos arilo y heteroarilo sustituidos con al menos un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, o grupo Ci-Cioalcoxi ; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos Ci- Csalquilo insustituidos y sustituidos; B es un grupo Ci~ C5alquileno; D es el grupo -NH- o -NR'-, en donde R' es un grupo Ci-C5alquilo; y E es el grupo hidroxi .
  11. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo Ci-Cioalquilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos Ci-C5alquilo insustituidos y sustituidos; B es un grupo Ci-C3al.quileno; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo Ci-Cioalquilo completamente halogenado.
  12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de flúor; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo metilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos Ci-C5alquilo insustituidos y sustituidos; B es un grupo Ci-C3alquileno; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo trifluorometilo .
  13. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el DIGRA tiene la Fórmula II en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos Ci-Cioalcoxi , grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C10 insustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados de C1-C10 sustituidos, grupos alquilo cíclicos de C3-C10 insustituidos, y grupos alquilo cíclicos de C3-Ci0 sustituidos.
  14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el DIGRA tiene la Fórmula III en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos Ci-Cioalcoxi, grupos alquilo lineales o ramificados de Ci-Cio insustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados de Ci-Cio sustituidos, grupos alquilo cíclicos de C3-C10 insustituidos, y grupos alquilo cíclicos de C3-C10 sustituidos.
  15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el DIGRA tiene la Fórmula IV
  16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, que comprende además el uso de un material seleccionado del grupo que consiste de: (i) agentes antiinflamatorios diferentes del DIGRA que tiene la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (ii) agentes anti-angiogénicos ; y (iii) combinaciones de los mismos, para la preparación del medicamento.
  17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 10, que comprende además el uso de un material seleccionado del grupo que consiste de: (i) agentes antiinflamatorios diferentes del DIGRA que tiene la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; (ii) agentes anti-angiogénicos; y (iii) combinaciones de los mismos, para la preparación de este medicamento .
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