KR20140035481A - 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 조성물은 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다. 조성물은 추가의 항염증제를 포함할 수 있고, 국소 적용, 주사 또는 이식을 위해 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 이것이 다른 치료제를 사용하여 보여진 유해 부작용을 도출할 보다 낮은 위험을 갖도록 수술후 안구 통증을 관리하는 방법에 사용될 수 있다.

Description

염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING, CONTROLLING, REDUCING, OR AMELIORATING INFLAMMATORY PAIN}
본 발명은 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 염증성 통증의 치료, 감소 또는 개선을 위한 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 수술후 통증의 치료, 감소 또는 개선을 위한 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
염증은 자극, 손상 또는 감염에 대한 조직의 반응이다. 염증의 증상은 통증, 종창, 부위에 대한 적색 착색, 및 때때로 운동 또는 기능의 상실을 포함한다. 만성 염증성 상태인 관절염의 통증성 성분은 널리 공지되어 있다. 급성 염증을 유발하는 조직에 대한 일과성 손상 또는 외상, 예컨대 수술 절차의 결과는 또한 통증을 생성한다.
만성 또는 급성 염증으로부터 유발되는 조직 손상은 침해수용체를 둘러싸는 세포외 공간 내로 내인성 매개물의 혼합물을 방출한다. 염증 매개물 브라디키닌, 세로토닌 및 프로스타글란딘 E2 ("PGE2")는 상호작용하여 침해수용체 뉴런을 흥분시키고 감작시킴으로써 통증의 감각을 생성한다. 문헌 [O. Lindhart et al., Neuroscience, Vol. 118, 69 (2003)].
손상된 세포 막의 디아실글리세롤 또는 인지질로부터 포스포리파제 A2 ("PLA2")에 의해 방출된 후, 아라키돈산은 구성적으로 발현되는 시클로옥시게나제-1 ("COX-1") 또는 유도성 시클로옥시게나제-2 ("COX-2") 및 퍼옥시다제에 의해 프로스타글란딘 H2 ("PGH2")로 전환된다. 이어서, PGH2는 PGE 신타제 ("PGES")에 의해 PGE2로 전환된다. 문헌 [S. Kunori et al., Glia, Vol. 59, 208 (2011)].
비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID")은 수술후 통증의 제어를 위한 효과적인 진통제이다. 그의 작용 메카니즘은 COX-1 및 COX-2 동종효소 둘 다의 억제를 포함한다. COX-2의 억제는 그의 치료 효과 (즉, 해열제, 진통제 및 항염증 작용)로 번역되는 것으로 여겨지고, 한편 COX-1의 억제는 위장 유해 사례, 신장 기능 장애, 및 일부 희귀한 울혈성 심부전 사건을 유발하는데 기여하였다. 선택적 COX-2 억제제 (콕시브)는 비선택적 NSAID의 유해 부작용을 감소시키기 위해 개발되었다. 선택적 COX-2 억제제는 효과적인 진통제인 것으로 밝혀졌고, 몇몇은 관절염 환자에서 만성 통증을 완화하도록 도왔다. 그러나, 일부 선택적 COX-2 억제제를 사용하여 심혈관 유해 사례가 관찰되었다. 문헌 [M.G. Sciulli et al., Pharmacological Reports, Vol. 57, Suppl., 66 (2005)].
글루코코르티코이드 (또한 본원에서 "코르티코스테로이드" 또는 "스테로이드"로도 지칭됨)는 급성 염증을 비롯한 소정 범위의 염증성 상태에 대한 가장 효과적인 임상 치료 중 하나를 대표한다. 글루코코르티코이드는 특히 PLA2의 발현을 억제하여 PGE2를 비롯한 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 감소를 유발한다. 또한, 글루코코르티코이드는 COX 동종효소의 합성을 억제하여 결과적으로 PGE2를 억제한다. 상기 동일 문헌을 참조한다. 그러나, 스테로이드성 약물은 환자의 전반적 건강을 위협하는 부작용을 가질 수 있다.
특정 글루코코르티코이드는 동일한 부류의 다른 화합물 및 다른 항염증제보다 안내압 ("IOP")을 상승시킬 가능성이 더 큰 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 매우 강력한 안구 항염증제인 프레드니솔론은 중간 정도의 안구 항염증 활성을 갖는 플루오로메톨론보다 IOP를 상승시키는 경향이 더 크다. 또한, 글루코코르티코이드의 국소적인 안과적 사용과 연관된 IOP 상승의 위험은 시간의 경과에 따라 증가하는 것으로 공지되어 있다. 즉, 지속적인 안구 상태를 치료하거나 또는 제어하기 위한 이러한 작용제의 장기간 사용은 유의한 IOP 증가의 위험을 증가시킨다. 또한, 코르티코스테로이드의 사용은 용량- 및 지속시간-의존적 방식으로 백내장 형성의 위험을 증가시키는 것으로도 공지되어 있다. 백내장은 일단 발병하게 되면 코르티코스테로이드 요법이 중단되어도 계속 진행될 수 있다. 따라서, 글루코코르티코이드는 안구에서 장기간 사용하도록 권고되지 않는다.
글루코코르티코이드의 만성 투여는 또한 장 칼슘 흡수의 저해 및 골 형성의 억제에 의해 약물-유발 골다공증으로 이어질 수 있다. 글루코코르티코이드의 만성 투여의 다른 유해 부작용은 이들 약물이 신체 대사 과정에 미치는 영향으로 인한 고혈압, 고혈당증, 고지혈증 (증가된 트리글리세리드 수준) 및 고콜레스테롤혈증 (증가된 콜레스테롤 수준)을 포함한다.
따라서, 염증성 통증의 중간 정도의 기간 내지 장기간 제어 또는 개선을 위한 현재 이용가능한 치료 옵션이 충분하지 않다. 따라서, 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공할 필요성이 계속 존재한다. 또한, 적어도 부작용이 거의 없거나 또는 단지 낮은 수준의 부작용만을 갖는 이러한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것은 매우 바람직하다.
일반적으로, 본 발명은 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 동일한 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 또는 제어하는데 사용되는 하나 이상의 선행-기술의 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물보다 더 낮은 수준의 하나 이상의 유해 부작용을 유발한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 수술후 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 이러한 수술후 염증성 통증은 안구 수술 절차 후에 발생한다.
또 다른 측면에서, 상기 수술 절차는 광굴절 각막절제술, 백내장 제거 수술, 안내 렌즈 ("IOL") 이식, 레이저 각막절삭가공성형술 ("라식(LASIK)"), 전도성 각막이식술, 방사상 각막절개술 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 상기 하나 이상의 유해 부작용은 IOP의 증가 또는 그의 또 다른 부작용을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 화합물 또는 조성물은 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 글루코코르티코이드의 하나 이상의 모방체를 포함한다.
추가 측면에서, 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"), 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 ("PPAR") 리간드, 항히스타민 약물, 염증유발 시토카인에 대한 길항제 또는 염증유발 시토카인의 억제제 (예컨대, 항-TNF, 항-인터류킨, 항-NF-κB), 산화질소 신타제 억제제, 퍼옥시다제 억제제, 그의 조합물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항염증제를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 국소 제제; 주사가능한 제제; 또는 이식가능한 제제, 시스템 또는 장치를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법을 제공한다. 방법은 이러한 치료, 제어, 감소 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 하나 이상의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 염증성 통증은 수술후 통증을 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염증성 통증은 수술후 안구 통증을 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염증성 통증은 안구 수술 절차로부터 생성된다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a-1f는 인간 각막 상피 세포 ("HCEC")에서의 Il-6, IL-7, TGF-α, TNF-α, VGEF 및 MCP-1의 IL-1β-자극된 생산에 대한 BOL-303242-X 및 덱사메타손의 효과를 p < 0.05로 보여준다.
도 2는 HCEC에서의 G-CSF의 IL-1β-자극된 생산에 대한 BOL-303242-X 및 덱사메타손의 효과를 p < 0.05로 보여준다.
도 3a-3c는 HCEC에서의 GM-CSF, IL-8 및 RANTES의 IL-1β-자극된 생산에 대한 BOL-303242-X 및 덱사메타손의 효과를 p < 0.05로 보여준다.
상기 도면에서, "*"는 대조군과의 비교를 표시하고, "**"는 IL-1β와의 비교를 표시한다.
도 4는 통증이 해결된 시험-4 연구의 대상체의 백분율을 보여준다.
도 5는 시험-4 연구의 대상체의 평균 IOP를 보여준다.
도 6은 인간 결막 섬유모세포 ("HConF")에서 IL-1β-유도된 PGE2 방출에 대한 BOL-303242-X의 효과를 보여준다. *20 pg/ml IL-1β에 대해 P < 0.05. 데이터는 이원 ANOVA-터키-크라머(ANOVA-Tukey-Kramer) 검정에 의해 분석하였고, 테일러(Taylor) 급수 전개에 의해 추정된 기하 평균 ± SE로서 나타내었다.
도 7은 BOL-303242-X 또는 덱사메타손을 사용하는 처리에서 IL-β-유도된 HConF에 의한 COX-2 생산의 억제를 보여준다.
본원에 사용된 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")는 글루코코르티코이드 수용체 (이것은 폴리펩티드임)에 결합할 수 있고, 결합시 차등 수준의 유전자 발현의 전사억제 및 전사활성화를 일으킬 수 있는 화합물이다. 폴리펩티드에 결합하는 화합물은 본원에서 때때로 리간드로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 관심 치료제 또는 화합물의 변형이고 표적 부위에서 (예를 들어, 효소적 전환을 통해) 치료제 또는 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 전구약물은, 예를 들어 치료제 또는 화합물 그 자체에 대한 증진된 생체이용률 또는 그의 감소된 독성을 제공하기 위해 환자에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 비치환 또는 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 1가 기를 의미한다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 포함한다. 이것은 "알크"로 약칭될 수 있다. "저급 알킬" 기는 1-5개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 또는 "알케닐 기"는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐 등과 같은 기에 의해 예시된다. "저급 알케닐" 기는 2-5개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐" 또는 "알키닐 기"는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등과 같은 기에 의해 예시된다. "저급 알키닐" 기는 2-5개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌 기"는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, "-(알킬)-"로서 대안적으로 및 등가적으로 본원에 표시될 수 있다. "저급 알킬렌" 기는 1-5개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알케닐렌" 또는 "알케닐렌 기"는 명시된 개수의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, "-(알킬레닐)-"로서 대안적으로 및 등가적으로 본원에 표시될 수 있다. "저급 알케닐렌" 기는 2-5개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알키닐렌" 또는 "알키닐렌 기"는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-메틸부티닐렌, n-펜티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 데시닐렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, "-(알키닐)-"로서 대안적으로 및 등가적으로 본원에 표시될 수 있다. "저급 알키닐렌" 기는 2-5개의 탄소 원자를 갖는다
본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 "아릴 기"는 단일 고리 (예를 들어, 페닐 또는 페닐렌), 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트라닐) 또는 다중 가교 고리 (예를 들어, 비페닐)를 갖는 5 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 고리는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있고, 치환된 경우에는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 비페닐 등을 포함한다. 이것은 "아르"로 약칭될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 기"는 1개 이상의 융합 또는 가교 고리(들)를 포함할 수 있는, 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 방향족 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화되거나 4급화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있고, 치환된 경우에는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리디닐, 디히드로푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로티에노피리디닐, 디히드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이속사졸릴, 푸리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로나프티리디닐, 테트라히드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클 기", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릭 기"는 1개 이상의 융합 또는 가교 고리(들)를 포함할 수 있는, 1개 이상의 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 안정한 비-방향족 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 고리, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 고리를 의미하며, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화되거나 4급화될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클릴 기는 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알키닐 기를 제외한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 고리는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있고, 치환된 경우에는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 헤테로사이클의 비제한적 예는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로피리다지닐 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬" 또는 "시클로알킬 기"는 1개 이상의 융합 또는 가교 고리(들)를 포함할 수 있는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족 포화 3- 내지 15-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 고리를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬 고리는 임의의 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있고, 치환된 경우에는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르닐, 아다만틸, 테트라히드로나프틸 (테트랄린), 1-데칼리닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등을 포함한다. "저급 시클로알킬" 기는 1-5개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "시클로알케닐" 또는 "시클로알케닐 기"는 1개 이상의 융합 또는 가교 고리(들)를 포함할 수 있고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 안정한 지방족 5- 내지 15-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 고리를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알케닐 고리는 임의의 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있고, 치환된 경우에는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로데세닐, 노르보르네닐, 2-메틸시클로펜테닐, 2-메틸시클로옥테닐 등을 포함한다. "저급 시클로알케닐" 기는 2-5개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "시클로알키닐" 또는 "시클로알키닐 기"는 1개 이상의 융합 또는 가교 고리(들)를 포함할 수 있고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 안정한 지방족 8- 내지 15-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼, 바람직하게는 8- 내지 10-원 모노시클릭 또는 12- 내지 15-원 비시클릭 고리를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알키닐 고리는 임의의 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있고, 치환된 경우에는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 시클로알키닐 기의 예는 시클로옥티닐, 시클로노니닐, 시클로데시닐, 2-메틸시클로옥티닐 등을 포함한다. "저급 시클로알키닐" 기는 2-5개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 기"는 1개 이상의 융합 또는 가교 고리(들)를 포함할 수 있고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족 3- 내지 15-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 고리를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보사이클은 임의의 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있고, 치환된 경우에는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 카르보시클릭 기의 예는 시클로알킬 (스피로 시클로알킬 포함), 시클로알킬렌, 시클로알케닐, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐 및 시클로알키닐렌 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로시클로알키닐"은 각각 1개 이상의 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 기를 각각 의미한다.
글루코코르티코이드 ("GC")는 알레르기성 및 만성 염증성 질환, 또는 감염으로 인한 염증의 치료에 사용되는 가장 강력한 약물 중 하나이다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, GC를 사용하는 장기간 치료는 다수의 유해 부작용, 예컨대 증가된 IOP, 당뇨병, 골다공증, 고혈압, 녹내장 또는 백내장과 종종 연관된다. 이들 부작용은, 다른 생리적 징후와 같이, 이러한 질환의 원인인 유전자의 이상 발현의 결과이다. 지난 10년간의 연구는 GC-반응성 유전자의 발현에 대한 GC-매개 작용의 분자적 기초로의 중요한 통찰을 제공하였다. GC는 세포질 GC 수용체 ("GR")에 결합함으로써 GC의 유전적 효과 중 대부분을 발휘한다. GR에 대한 GC의 결합은 GC-GR 복합체의 세포 핵으로의 전위를 유도하며, 이때 GC-GR 복합체는 양성 (전사활성화) 또는 음성 (전사억제) 조절 방식에 의해 유전자 전사를 조절한다. GC 치료의 유익한 효과 및 바람직하지 않은 효과가 둘 다 이들 2개의 메카니즘의 차등되지 않은 수준의 발현의 결과라는 것; 즉, 이들이 유사한 수준의 효과로 지속된다는 것에 대한 증거가 늘어나고 있다. 만성 염증성 질환에서 GC 작용의 가장 중요한 측면은 아직까지 확인할 수 없었으나, 시토카인 합성에 대한 GC의 억제 효과가 특히 중요할 것이라는 증거가 존재한다. GC는 전사억제 메카니즘을 통해, IL-1β (인터류킨-1β), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-α (종양 괴사 인자-α), GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니-자극 인자)를 비롯한 염증성 질환에 연관된 몇몇 시토카인, 및 IL-8, RANTES, MCP-1 (단핵구 화학주성 단백질-1), MCP-3, MCP-4, MIP-1α (대식세포-염증성 단백질-1α) 및 에오탁신을 비롯한 염증성 세포를 염증 부위로 유인하는 케모카인의 전사를 억제한다. 문헌 [P.J. Barnes, Clin. Sci., Vol. 94, 557-572 (1998)]. 한편, NF-κB 염증유발 전사 인자에 대한 억제 효과를 갖는 단백질인 IκBα 키나제의 합성이 GC에 의해 증가된다는 설득력있는 증거가 존재한다. 이들 염증유발 전사 인자는 시토카인, 염증성 효소, 부착 분자 및 염증성 수용체와 같은 다수의 염증성 단백질을 코딩하는 유전자의 발현을 조절한다. 문헌 [S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998); P.J. Barnes and M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997)]. 따라서, 상이한 유전자에 지시된 GC의 전사억제 및 전사활성화 기능은 둘 다 염증성 억제의 이로운 효과를 생성한다. 한편, 스테로이드-유발 당뇨병 및 녹내장은 이들 질환의 원인인 유전자에 대한 GC의 전사활성화 작용에 의해 생성되는 것으로 보인다. 문헌 [H. Schaecke et al., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002)]. 따라서, GC에 의한 특정 유전자의 전사활성화가 이로운 효과를 생성하는 반면, 동일한 GC에 의한 다른 유전자의 전사활성화는 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 증가된 IOP 또는 녹내장을 생성할 수 있다. 따라서, GC는 수술후 안구 통증을 비롯한 안구 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는데 적합하거나 또는 권고할 만하지 않을 것이다.
따라서, 수술후 안구 통증을 비롯한 안구 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위해 GC-반응성 유전자에 대해 차등 수준의 전사활성화 및 전사억제 활성을 일으키는 제약 화합물 및 조성물을 제공하는 것은 매우 바람직하다.
일반적으로, 본 발명은 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 동일한 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 또는 제어하는데 사용되는 하나 이상의 선행-기술의 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물보다 더 낮은 수준의 하나 이상의 유해 부작용을 유발한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 수술후 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 이러한 수술후 염증성 통증은 안구 수술 절차 후에 발생한다.
또 다른 측면에서, 상기 수술 절차는 광굴절 각막절제술, 백내장 제거 수술, 안내 렌즈 ("IOL") 이식, 레이저 각막절삭가공성형술 ("라식"), 전도성 각막이식술, 방사상 각막절개술 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 상기 하나 이상의 유해 부작용은 IOP의 증가 또는 그의 또 다른 부작용을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 화합물 또는 조성물은 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 글루코코르티코이드의 하나 이상의 모방체를 포함한다.
추가 측면에서, 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"), 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 ("PPAR") 리간드, 항히스타민 약물, 염증유발 시토카인에 대한 길항제 또는 염증유발 시토카인의 억제제 (예컨대, 항-TNF, 항-인터류킨, 항-NF-κB), 산화질소 신타제 억제제, 퍼옥시다제 억제제, 그의 조합물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 항염증제를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 국소 제제; 주사가능한 제제; 또는 이식가능한 제제, 시스템 또는 장치를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법을 제공한다. 방법은 이러한 치료, 제어, 감소 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 하나 이상의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 염증성 통증은 수술후 통증을 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염증성 통증은 수술후 안구 통증을 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염증성 통증은 안구 수술 절차로부터 생성된다.
또 다른 측면에서, 화합물 또는 조성물은 글루코코르티코이드의 하나 이상의 모방체를 포함한다. 본원에 사용된 글루코코르티코이드의 모방체는 글루코코르티코이드와 유사한 유익한 생리학적 효과를 나타내거나 또는 생성하지만 구조적으로 스테로이드가 아닌 화합물이거나 또는 그러한 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")를 포함한다. 본원에 사용된 DIGRA는 분자의 임의의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 DIGRA의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화합물 또는 조성물은 (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 및 (b) 상기 DIGRA, 그의 상기 전구약물, 그의 상기 제약상 허용되는 염 및 그의 상기 제약상 허용되는 에스테르 이외의 항염증제를 포함한다. 이러한 항염증제의 비제한적 예는 하기 본원에 개시되어 있다.
또 다른 측면에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 하기 화학식 I을 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, A 및 Q는 독립적으로 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 기 및 치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6, 또는 C3-C5) 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6, 또는 C3-C5) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6, 또는 C3-C5) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로시클릴릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 부재하거나 또는 카르보닐 기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하고, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고; 여기서 R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 상기 기 중 임의의 것의 치환기는 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 히드록실 기, 아미노 기, 할로겐, 시아노 기, C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 알콕시 기, 카르복실산 기, C5-C14 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하거나 또는 그로 이루어질 수 있다.
한 실시양태에서, B는 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, B는 알킬렌카르보닐, 알킬렌옥시카르보닐, 알킬렌카르보닐옥시, 알킬렌옥시카르보닐아미노, 알킬렌아미노, 알케닐렌카르보닐, 알케닐렌옥시카르보닐, 알케닐렌카르보닐옥시, 알케닐렌옥시카르보닐아미노, 알케닐렌아미노, 알키닐렌카르보닐, 알키닐렌옥시카르보닐, 알키닐렌카르보닐옥시, 알키닐렌옥시카르보닐아미노, 알키닐렌아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐 또는 우레이도 기를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, A 및 Q는 독립적으로 1개 이상의 C1-C10 알킬 기 (다르게는, C1-C5 알킬 기, 또는 C1-C3 알킬 기), 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기 또는 C1-C10 알콕시 기 (다르게는, C1-C5 알콕시 기, 또는 C1-C3 알콕시 기)로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 독립적으로 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬 기 (바람직하게는, C1-C3 알킬 기)로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌 기 (다르게는, C1-C3 알킬렌 기)이고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이고, 여기서 R'는 C1-C5 알킬 기 (바람직하게는, C1-C3 알킬 기)이고; E는 히드록시 기이다.
또 다른 실시양태에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐 기이고; Q는 C1-C10 알킬 기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 독립적으로 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬 기 (바람직하게는, C1-C3 알킬 기)로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌 기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시 기이고; R3은 완전 할로겐화 C1-C10 알킬 기 (바람직하게는, 완전 할로겐화 C1-C5 알킬 기; 보다 바람직하게는, 완전 할로겐화 C1-C3 알킬 기)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, A는 플루오린 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐 기이고; Q는 메틸 기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 독립적으로 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌 기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시 기이고; R3은 트리플루오로메틸 기를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 하기 화학식 II 또는 III을 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시 기, 비치환된 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C10 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클릭 알킬 기 및 치환된 C3-C10 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클릭 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 기 중 임의의 것의 치환기는 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 히드록실 기, 아미노 기, 할로겐, 시아노 기, C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 알콕시 기, 카르복실산 기, C5-C14 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하거나 또는 그로 이루어질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 하기 화학식 IV를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 제조 방법은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 6,897,224; 6,903,215; 6,960,581에 개시되어 있다. 이러한 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 또한 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 2006/0116396 또는 PCT 특허 출원 WO 2006/050998 A1에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물의 비제한적 예는 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-1-메틸이소퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]이소퀴놀-1(2H)-온, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2,6-디메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-6-클로로-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]이소퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]퀴놀린, 5-[4-(2,3-디히드로-5-플루오로-7-벤조푸라닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]퀴놀린-2[1H]-온, 6-플루오로-5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸이소퀴놀-1-[2h]-온 및 그의 거울상이성질체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴 기이고, 상기 치환기는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
c) R3은 트리플루오로메틸 기이고;
d) B는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴 기이고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이들 화합물의 비제한적 예는 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 및 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
c) B는 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
d) R3은 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
e) D는 -NH- 기이고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 메틸화 벤족사지논을 포함한다.
이들 화합물들의 비제한적 예는 2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-벤질-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-벤질-2-히드록시-4-메틸-4-메틸펜탄산 (4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 및 2-시클로헥실메틸-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
c) R3은 트리플루오로메틸 기이고;
d) B는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 아릴 또는 헤테로아릴 기 1 내지 3개의 치환기이고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이들 화합물의 비제한적 예는 2-(3,5-디플루오로벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-비페닐-4-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-디메틸벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3-브로모벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-디클로로벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질- )-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]벤조니트릴; 2-(3,5-디브로모벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
c) R3은 트리플루오로메틸 기이고;
d) B는 카르보닐 기 또는 메틸렌 기이고 (이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기 또는 아미노 기 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨)이고;
g) Q는 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라히드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 2,3-디히드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2-디히드로인다졸-3-온, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디히드로벤조[d][1,3]옥사진4-온, 3,4-디히드로벤조[1,4]옥사진4-온, 3H-퀴나졸린4-온, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라히드로[b][1,4]디아제피논 기를 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨) 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이들 화합물의 비제한적 예는 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-페닐-2-히드록시-4-메틸- -2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(4-히드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-히드록시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-아세틸-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-히드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-{3-[1-(히드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{2-히드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-히드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-히드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[-4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(3-이소프로폭시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-에톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디히드로인다졸-3-온; 7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-메틸술파닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 2-(1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디히드로인다졸-3-온; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-1λ4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-히드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘- -4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 및 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서 A, R1, R2, B, D, E 및 Q는 직전에 개시된 의미를 갖고, R3은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수 없다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
c) R3은 트리플루오로메틸 기이고;
d) B는 카르보닐 기이고;
e) D는 -NH- 기이고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 하기 화학식을 갖는 임의로 치환된 페닐 기를 포함한다.
Figure pct00005
상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 기는 1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 우레아 기의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 치환될 수 있거나; 또는 Q는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 아릴, 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 내 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리이고, 여기서 우레아 기의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 치환될 수 있다.
이들 화합물의 비제한적 예는 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3-클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2-클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,6-디클로로-피리딘-4-일)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,3-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디메틸-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,5-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3-브로모-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디플루오로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디브로모-페닐)-아미드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
c) R3은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수 없고;
d) B는 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴 기를 포함하고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이들 화합물의 비제한적 예는 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[3-메틸피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[2-플루오로피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀; 및 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[2-트리플루오로메틸피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
c) R3은 트리플루오로메틸 기이고;
d) B는 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴 기를 포함하고, 상기 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이들 화합물의 비제한적 예는 4-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-피리미딘-5-일-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-피리미딘-5-일-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[2,3-d]피리다진-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(4,6-디메틸-H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]-피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(5,7-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(5-디메틸아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(5-에톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조피란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(6-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-메틸아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 7-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-이움 클로라이드; 6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-이움 클로라이드; 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-인다졸-1-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,4-디메틸-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디메틸-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-푸로[2,3-c]피리딘-2-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1-푸로[2,3-c]피리딘-2-일-2,4-디메틸펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-푸로-[2,3-c]피리딘-2-일-2,4-디메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(3-디메틸아미노메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸부틸)페놀; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-3-히드록시-1,1-디메틸부틸)페놀; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸부틸)페놀; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 아미드; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(5-니트로-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르보니트릴; N-{2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}아세트아미드; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]페놀; 2-[4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산-2-트리메틸실라닐에틸 에스테르; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산; 2-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피페리딘-1-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피롤리딘-1-일메타논; 1-{2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]1H-인돌-5-카르보닐}피페리딘-4-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시에틸)아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 시아노메틸아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-디메틸아미노에틸)아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논; ({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)아세트산 메틸 에스테르; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 카르바모일메틸아미드; 4-({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)부티르산 메틸 에스테르; ({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)아세트산; 4-({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)부티르산; 2-[4-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 시아노메틸아미드; {2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피롤리딘-1-일메타논; {2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메타논; 2-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸헥산-2-올; 2-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-메틸술파닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 7-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(5-메틸술파닐-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸술파닐페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-술폰산 디메틸아미드; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(5-페닐-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[4-(5-tert-부틸-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-이소프로필페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-히드록시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메탄술포닐페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(2-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 3-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 4-(3-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(3-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-(4-디메틸아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-비페닐-3-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-비페닐-3-일-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(4-디메틸아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,3a-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,7-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-4,6-디온; 6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조피란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(6-메톡시-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,7-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-4,6-디온; 6-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디온; 2-[4-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}페닐메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일}페닐메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}푸란-2-일메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일}푸란-2-일메타논; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-피리딘-4-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[3-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 1,1,1-트리플루오로-4,4-디메틸-5-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피리딘-4-일메틸펜탄-2-올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]페놀; 2-[3-(2-브로모피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 2-(6,8-디메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피리딘-2-카르보니트릴; 2,6-디클로로-4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]퀴놀린-2-올; 2,6-디클로로-4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴; 2-(2-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디클로로퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[3-(2-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 2-[3-(2,6-디클로로퀴놀린-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸)부틸]페놀; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올; 2-[3-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로페놀; 및 2-(5,7-디메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
c) R3은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수 없고;
d) B는 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴 기를 포함하고, 상기 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이들 화합물의 비제한적 예는 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄산; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄산 메틸 에스테르; 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-시클로프로필-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-시클로프로필-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-시클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5,5-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1-시클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐- )-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-시클로부틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-엔-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-인-3-올; 1-플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2,2-디플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-엔-3-올; 1,1,1-트리플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸헥산-3-올; 1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(1-플루오로시클로프로필)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-(1-플루오로시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-퀴놀린-4-일펜탄-2-올; 2-[4,4-디플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]-4-플루오로페놀; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디메틸-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-(6-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-5-메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,4-디메틸-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 1,1-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(5-브로모-1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜탄-2-올; 및 2-[2-디플루오로메틸-2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬이고, 여기서 하나 또는 둘 다는 독립적으로 히드록시, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨), 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨)로 치환되고;
c) R3은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고;
d) B는 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴 기를 포함하고, 상기 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
c) B는 카르보닐 기 또는 메틸렌 기이고, 이것은 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
d) R3은 트리플루오로메틸 기이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기 또는 아미노 기 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨)이고;
g) Q는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 및 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 Q는 1H-[1,5]나프티리딘-4-온일 수 없다.
이들 화합물의 비제한적 예는 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-브로모-1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-브로모-4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-푸로[3,2-b]피리딘-7-온; 7-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 7-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-푸로[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-푸로[3,2-b]피리딘-7-온; 7-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 7-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-푸로[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(4-히드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5H-피리도[3,2-d]피리미딘-8-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피리도[2,3-d]피리다진-4-온; 5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5H-피리도[3,2-c]피리다진-8-온; 4-[4-(2-피플루오로메톡시-3-메틸페닐- )-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-6-브로모-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-6-클로로-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리딘-3-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-3-클로로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리딘-3-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로- 메틸펜틸)-6-클로로-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-{4-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-{4-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피라진-2-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 5-{7-[3-(6-클로로-7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-2,3-디히드로벤조푸란-5-일}니코티노니트릴; 4-{4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4-일메틸)부틸]페닐}피리딘-2-카르보니트릴; 6-클로로-4-{4-[5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-{2-히드록시-4-[5-(1H-이미다졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-모르폴린-4-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 및 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피페리딘-1-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서 A, B, D, E, R1 및 R2는 직전에 개시된 의미를 갖고, R3은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수 없다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
c) R3은 트리플루오로메틸 기이고;
d) B는 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 인돌릴 기를 포함하고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이들 화합물의 비제한적 예는 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일-메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 및 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
c) R3은 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고;
d) B는 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
e) D는 -NH- 기이고;
f) E는 히드록시 기이고;
g) Q는 기
Figure pct00006
를 포함한다.
이들 화합물의 비제한적 예는 2-벤질-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2,4-디페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-페네틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(3-메톡시벤질)4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-3차-부틸벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-비페닐-4-일메틸-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-나프탈렌-2-일메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(3-히드록시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸-2-페닐프로필)-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-벤질-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸-2-페닐프로필)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(3-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(3-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메틸벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2,5-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2,5-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메틸벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(2-메톡시벤질)4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-페네틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-페네틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-2-(2-히드록시벤질)-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-브로모벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-브로모벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-히드록시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-히드록시벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메톡시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)- 아미드; 2-히드록시-2-(2-메톡시벤질)4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 12-히드록시-2-(2-히드록시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 15-[2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜틸아미노]-3H-이소벤조푸란-1-온; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐비닐)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-피리딘-2-일메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐에틸- )펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐에틸)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 및 2-벤질-2-히드록시-N-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)4-페닐-부티르아미드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서,
a) A는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 이것은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 공통적으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
c) R3은 트리플루오로메틸 기이고;
d) B는 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
e) D는 부재하고;
f) E는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 히드록시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 아실, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐, 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 산화됨)이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R6 및 R7의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고;
g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴 기를 포함하고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨); 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨); 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이들 화합물의 비제한적 예는 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(4,6-디메틸-피리딘-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로-메틸-부틸아민; 3-벤조푸란-7-일-1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-퀴놀린-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 7-[3-아미노-3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-부틸]-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴; 1-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 2-[3-아미노-3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-부틸]4-플루오로-페놀; 1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-4-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-메틸-아민; 에틸-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-프로필아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-이소부틸아민; 부틸-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로-메틸-부틸]-디메틸아민; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아세트아미드; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-포름아미드; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-메탄술폰아미드; 1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 2-[2-아미노-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-히드록실아민; 및 2-(3-아미노-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸-부틸)-4-플루오로-페놀을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 DIGRA는 화학식 I을 갖고, 여기서 A, B, D, E, R1, R2, R6 및 R7은 직전에 개시된 의미를 갖고, R3은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬로 임의로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화됨)이고, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수 없다.
이들 화합물의 비제한적 예는 1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-부틸아민; 1-에틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 1-시클로헥실메틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-퀴놀린-4-일메틸)-1-시클로펜틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-1-시클로펜틸메틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 1-시클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-부틸아민; 1-시클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-2-일메틸)-부틸아민; 2-[3-아미노-1,1,3-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-부틸]-4-플루오로-페놀; 2-[2-아미노-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,4-디메틸-펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 US 2009/0326009A1에 개시된 바와 같이, DIGRA는 하기 화학식 V를 갖는다.
<화학식 V>
Figure pct00007
고리 Xa는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
Ra 1은 할로겐 원자, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬 기, 히드록시 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐옥시 기, C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬카르보닐 기, 아미노 기, 니트로 기 또는 시아노 기를 나타내고;
p는 0 내지 5의 정수를 나타내고; p가 2 내지 5인 경우에, 각각의 Ra 1은 동일하거나 상이할 수 있고;
Ra 2는 할로겐 원자, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬 기, 히드록시 기, 히드록시 기의 에스테르, 또는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시 기를 나타내고;
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고; q가 2인 경우에, 각각의 Ra 2는 동일하거나 상이할 수 있고;
Ra 3은 수소 원자, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐카르보닐 기, 또는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴카르보닐 기를 나타내고;
Ra 4 및 Ra 5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬 기를 나타내고;
Ra 4 및 Ra 5는 함께 조합되어 3- 내지 8-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Ra 6은 수소 원자 또는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬 기를 나타내고;
A는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬렌 기 또는 카르보닐 기를 나타내고;
Ra 7은 ORa 8, NRa 8Ra 9, SRa 8, S(O)Ra 8 또는 S(O)2Ra 8을 나타내고;
Ra 8은 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는 C3-C5) 시클로알킬 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기, 포르밀 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는 C3-C5) 시클로알킬카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 카르보닐 기, 카르복시 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는 C3-C5) 시클로알킬옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는 C3-C5) 시클로알킬술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 술포닐 기, 아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 알킬아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는, C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는, C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는, C3-C5) 시클로알킬아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴아미노카르보닐 기, 또는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 아미노카르보닐 기를 나타내고;
Ra 9는 수소 원자, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는, C3-C5) 시클로알킬 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기, 포르밀 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알킬카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는, C3-C5) 시클로알킬카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 카르보닐 기, 카르복시 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는 C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는 C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는, C3-C5) 시클로알킬옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 옥시카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 알킬술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는, C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는, C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는, C3-C5) 시클로알킬술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴술포닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 술포닐 기, 아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 알킬아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는, C2-C5 또는 C2-C3) 알케닐아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C2-C10 (다르게는, C2-C5 또는 C2-C3) 알키닐아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C3-C10 (다르게는, C3-C5) 시클로알킬아미노카르보닐 기, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴아미노카르보닐 기, 또는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 아미노카르보닐 기를 나타내고;
추가로, Ra 7이 NRa 8Ra 9인 경우에, Ra 8 및 Ra 9는 함께 조합되어, 치환기를 가질 수 있는 3- 내지 8-원 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 상기 기 중 임의의 것의 치환기는 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 히드록실 기, 아미노 기, 할로겐, 시아노 기, C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 알콕시 기, 카르복실산 기, C5-C14 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하거나 또는 그로 이루어질 수 있다.
이러한 화합물의 비제한적 예는 5-아세톡시메틸-6-(2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 5-벤조일옥시메틸-6-(2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(2-메톡시페닐)-5-[(티오펜-2-일)카르보닐옥시메틸]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 5-(4-t-부틸벤조일옥시메틸)-6-(2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 5-벤조일옥시메틸-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(3-메톡시벤조일옥시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시벤조일옥시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시벤조일옥시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-[(티오펜-2-일)카르보닐옥시메틸]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸벤조일옥시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(3-메틸벤조일옥시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-메틸벤조일옥시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-페녹시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-플루오로페녹시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-플루오로페녹시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-플루오로페녹시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(3-메톡시페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-(3-플루오로페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸페녹시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(3-메틸페녹시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-메틸페녹시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-히드록시메틸페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(5-클로로-2-메틸페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-[2-(2-히드록시에틸)페녹시메틸]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-알릴페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-[2-(2-히드록시에틸)페녹시메틸]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 5-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 5-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-6-(5-히드록시-2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸벤조일옥시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(2-메톡시페닐)-5-페닐아미노메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-페닐아미노메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-플루오로페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(3-플루오로페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-플루오로페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(3-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(5-아미노-2-메톡시페닐)-5-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 5-(2-플루오로벤조일옥시메틸)-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 5-(3-플루오로벤조일옥시메틸)-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 5-(4-플루오로벤조일옥시메틸)-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(3-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린; 및 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(2-메틸페닐티오메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 US 2010/0137307A1에 개시된 바와 같이, DIGRA는 하기 화학식 VI을 갖는다.
<화학식 VI>
Figure pct00008
Rb 1은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 기, 치환기를 가질 수 있는 저급 시클로알킬 기, 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아릴 기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기, 또는 치환기를 가질 수 있는 C5-C14 (다르게는, C5-C10) 아르알킬 기를 나타내고;
Rb 2는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 기를 나타내고;
Rb 3은 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 기를 나타내고;
Rb 4 및 Rb 5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 기를 나타내고;
Rb 6은 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 기를 나타내고;
Rb 7은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 기, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐 기, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐 기, 치환기를 가질 수 있는 저급 시클로알킬 기, 치환기를 가질 수 있는 아릴 기, 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
Wb는 산소 원자, 황 원자 또는 NRb 8을 나타내고;
Rb 8은 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 기를 나타내고;
Xb는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
Yb는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 기를 나타내고;
Zb는 산소 원자, 황 원자, NRb 9, OCO 또는 OSO2를 나타내고;
Rb 9는 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 기를 나타낸다.
상기 기 중 임의의 것의 치환기는 C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬 기, 히드록실 기, 아미노 기, 할로겐, 시아노 기, C1-C15 (다르게는, C1-C10, 또는 C1-C5, 또는 C1-C3) 알콕시 기, 카르복실산 기, C5-C14 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하거나 또는 그로 이루어질 수 있다.
이러한 화합물의 비제한적 예는 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-페닐술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(푸란-2-일술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-[4-(2-클로로페닐술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-벤질술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메톡시카르보닐에틸술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-에틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(4-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-[4-(4-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐아미노페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-[4-(2-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메티오닌-힐페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-사이클로헥실술포닐록시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시-메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 7-(4-벤질아미노프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-프로필아미노프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일)프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(피페리디닐)클로로프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(N-디메틸아미노에틸-N-메틸)아미노프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온; 및 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(N-메틸-N-메틸아미노에틸)아미노프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온을 포함한다.
DIGRA로서 기능할 수 있는 다른 화합물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 2004/0029932, 2004/0162321, 2004/0224992, 2005/0059714, 2005/0176706, 2005/0203128, 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0030561 및 2006/0116396에 개시되어 있고, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 녹내장 또는 그의 진행을 치료하거나 또는 예방하기 위한 안과용 제약 조성물을 제공한다. 안과용 제약 조성물은 (a) 하나 이상의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 및 (b) 상기 DIGRA, 그의 상기 전구약물, 그의 상기 제약상 허용되는 염 및 그의 상기 제약상 허용되는 에스테르 이외의 항염증제를 포함한다. 한 측면에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 담체는 안과적으로 허용되는 담체이다.
이러한 안과용 조성물 중 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르의 농도는 약 0.0001 내지 약 1000 mg/ml (또는, 다르게는, 약 0.001 내지 약 500 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 50 mg/ml)의 범위 내에 있을 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 현탁액 또는 분산액 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 현탁액 또는 분산액은 수용액을 기재로 한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 멸균 염수 용액을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, DIGRA, 또는 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 및 항염증제의 마이크로미터- 또는 나노미터-크기 입자를 생리학상 허용되는 계면활성제 (비제한적 예는 하기에 개시됨)로 코팅할 수 있고, 이어서 상기 코팅된 입자를 액체 매질 중에 분산시킨다. 코팅은 입자를 현탁액 중에 유지시킬 수 있다. 이러한 액체 매질은 지속 방출 현탁액을 제조하도록 선택할 수 있다. 예를 들어, 액체 매질은 현탁액이 투여되는 안구 환경 중에서 난용성인 것일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분 또는 성분들을 소수성 매질, 예컨대 오일 중에 현탁 또는 분산시킨다.
DIGRA, 및 상기 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 에스테르 이외의 항염증제는 상태를 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나, 개선하거나, 완화하거나 또는 예방하는데 효과적인 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 이러한 항염증제는 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"); 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 ("PPAR") 리간드 (예컨대, PPARα, PPARδ 또는 PPARγ 리간드); 항히스타민 약물; 염증유발 시토카인에 대한 길항제 또는 염증유발 시토카인의 억제제 (예컨대, 항-TNF, 항-인터류킨, 항-NF-κB); 산화질소 신타제 억제제; 그의 조합물; 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 항히스타민 약물의 비제한적 예는 파타놀(Patanol)® (올로파타딘), 에마딘(Emadine)® (에메다스틴) 및 리보스틴(Livostin)® (레보카바스틴)을 포함한다. 항-TNF 약물의 비제한적 예는 레미케이드(Remicade)® (인플릭시맙), 엔브렐(Enbrel)® (에타네르셉트) 및 휴미라(Humira)® (아달리무맙)를 포함한다. 항-인터류킨 약물의 비제한적 예는 키네레트 (아나킨라), 제나팍스 (다클리주맙), 시뮬렉트 (바식실리맙), 시클로스포린 및 타크롤리무스를 포함한다.
NSAID의 비제한적 예는 아미노아릴카르복실산 유도체 (예를 들어, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산), 아릴아세트산 유도체 (예를 들어, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 로나졸락, 메티아진산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 술린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로펩신, 조메피락), 아릴부티르산 유도체 (예를 들어, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 크센부신), 아릴카르복실산 (예를 들어, 클리다낙, 케토롤락, 티노리딘), 아릴프로피온산 유도체 (예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 크시모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸 (예를 들어, 디페나미졸, 에피리졸), 피라졸론 (예를 들어, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존), 살리실산 유도체 (예를 들어, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리게닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 겐티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸살리실레이트, 메살라민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살아세트아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실술푸르산, 살살레이트, 술파살라진), 티아진카르복스아미드 (예를 들어, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄), ε-아세트아미도카프로산, S-(5'-아데노실)-L-메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지다민, α-비사볼롤, 부콜롬, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술리드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아존, 슈퍼옥시드 디스뮤타제, 테니답, 질류톤, 그의 생리학상 허용되는 염, 그의 조합물 및 그의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 항염증제는 PPAR-결합 분자이다. 한 실시양태에서, 이러한 PPAR-결합 분자는 PPARα-, PPARδ- 또는 PPARγ-결합 분자이다. 다른 실시양태에서, 이러한 PPAR-결합 분자는 PPARα, PPARδ 또는 PPARγ 효능제이다. 이러한 PPAR 리간드는 PPAR에 결합하여 활성화시켜 그의 프로모터 영역에 적절한 퍼옥시솜 증식자 반응 요소를 함유하는 유전자의 발현을 조절한다.
PPARγ 효능제는 인간 대식세포 (문헌 [C-Y. Jiang et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)]) 및 T 림프구 (문헌 [A.E. Giorgini et al., Horm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)])에 의한 TNF-α 및 다른 염증성 시토카인의 생산을 억제할 수 있다. 보다 최근에는, 천연 PPARγ 효능제 15-데옥시-Δ-12,14-프로스타글란딘 J2 (또는 "15-데옥시-Δ-12,14-PG J2")가 래트 각막에서 신생혈관화 및 혈관신생을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [X. Xin et al., J. Biol. Chem. Vol. 274:9116-9121 (1999)]). 미국 특허 6,242,196에서 스피겔만(Spiegelman) 등은 PPARγ 효능제를 사용하여 PPARγ-반응성 과다증식성 세포의 증식을 억제하는 방법을 개시하고; PPARγ-반응성 과다증식성 세포를 진단하는 방법 뿐만 아니라 다수의 합성 PPARγ 효능제가 스피겔만 등에 의해 개시되어 있다. 본원에서 언급된 모든 문서는 참조로 포함된다. PPAR은 병에 걸린 세포 대 정상 세포에서 차등적으로 발현된다. PPARγ는 망막 및 각막의 일부 층, 맥락막모세혈관층, 포도막, 결막 표피 및 안내 근육과 같은 안구의 다양한 조직에서 상이한 정도로 발현된다 (예를 들어, 미국 특허 6,316,465 참조).
한 측면에서, 본 발명의 조성물 또는 방법에서 사용되는 PPARγ 효능제는 티아졸리딘디온, 그의 유도체 또는 그의 유사체이다. 티아졸리딘디온-기재 PPARγ 효능제의 비제한적 예는 피오글리타존, 트로글리타존, 시글리타존, 엔글리타존, 로시글리타존 및 그의 화학적 유도체를 포함한다. 다른 PPARγ 효능제는 클로피브레이트 (에틸 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트), 클로피브린산 (2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산), GW 1929 (N-(2-벤조일페닐)-O-{2-(메틸-2-피리디닐아미노)에틸}-L-티로신), GW 7647 (2-{{4-{2-{{(시클로헥실아미노)카르보닐}(4-시클로헥실부틸)아미노}에틸}페닐}티오}-2-메틸프로판산) 및 WY 14643 ({{4-클로로-6-{(2,3-디메틸페닐)아미노}-2-피리미디닐}티오}아세트산)을 포함한다. GW 1929, GW 7647 및 WY 14643은, 예를 들어 코마 바이오테크놀로지, 인크.(Koma Biotechnology, Inc., 대한민국 서울)로부터 상업적으로 입수가능하다. 한 실시양태에서, PPARγ 효능제는 15-데옥시-Δ-12,14-PG J2이다.
PPAR-α 효능제의 비제한적 예는 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트 및 겜피브로질을 포함한다. PPAR-δ 효능제의 비제한적 예는 GW501516 (악소라 엘엘씨(Axxora LLC, 캘리포니아주 샌디에고) 또는 이엠디 바이오사이언시스, 인크.(EMD Biosciences, Inc., 캘리포니아주 샌디에고)로부터 입수가능함)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 항감염제 (예컨대, 항박테리아제, 항바이러스제, 항원충제 또는 항진균제, 또는 그의 조합물)를 추가로 포함한다.
이러한 안과용 조성물 중 이러한 NSAID, PPAR-결합 분자, 항히스타민 약물, 염증유발 시토카인에 대한 길항제 또는 염증유발 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제 또는 항감염제의 농도는 약 0.0001 내지 약 1000 mg/ml (또는, 다르게는, 약 0.001 내지 약 500 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 50 mg/ml)의 범위 내에 있을 수 있다.
생물학적-유래의 항박테리아제의 비제한적 예는 아미노글리코시드 (예를 들어, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티미신(들), 겐타미신, 이세파미신, 카나마이신, 미크로노미신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신), 암페니콜 (예를 들어, 아지담페니콜, 클로람페니콜, 플로르페니콜, 티암페니콜), 안사마이신 (예를 들어, 리파미드, 리팜핀, 리파마이신 sv, 리파펜틴, 리팍시민), β-락탐 (예를 들어, 카르바세펨 (예를 들어, 로라카르베프)), 카르바페넴 (예를 들어, 비아페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴), 세팔로스포린 (예를 들어, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세피네녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 나트륨, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 나트륨, 세프라딘, 피브세팔렉신), 세파마이신 (예를 들어, 세프부페라존, 세피네타졸, 세피니녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐 (예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남), 옥사세펨, 플로목세프, 목살락탐), 페니실린 (예를 들어, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 카르베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린 나트륨, 메즐로실린, 나프실린 나트륨, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 히드리오다이드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈히드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 히드라바민, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피시클린, 페네티실린 칼륨, 피페라실린, 피밤피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 술타미실린, 탈람피실린, 테모실린, 티카르실린), 리티페넴, 린코사미드 (예를 들어, 클린다마이신, 린코마이신), 마크롤리드 (예를 들어, 아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 류코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신), 폴리펩티드 (예를 들어, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 푸사펀진, 그라미시딘 s, 그라미시딘(들), 미카마이신, 폴리믹신, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 버지니아마이신, 아연 바시트라신), 테트라시클린 (예를 들어, 아피시클린, 클로르테트라시클린, 클로모시클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메클로시클린, 메타시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 롤리테트라시클린, 산시클린, 테트라시클린), 시클로세린, 무피로신 및 투베린을 포함한다.
합성 항박테리아제의 비제한적 예는 2,4-디아미노피리미딘 (예를 들어, 브로디모프림, 테트록소프림, 트리메토프림), 니트로푸란 (예를 들어, 푸랄타돈, 푸라졸륨 클로라이드, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀, 니트로푸이란토인), 퀴놀론 및 유사체 (예를 들어, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신, 또는 화학 명칭 7-[(3R)-3-아미노헥사히드로-1H-아제핀-1-일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 모노히드로클로라이드를 갖는 플루오로퀴놀론), 술폰아미드 (예를 들어, 아세틸 술파메톡시피라진, 벤질술파미드, 클로라민 B, 클로라민 T, 디클로라민 T, n2-포르밀술피소미딘, n4-β-D-글루코실술파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸술파모일)술파닐아닐리드, 노프릴술파미드, 프탈릴술프아세트아미드, 프탈릴술파티아졸, 살라조술파디미딘, 숙시닐술파티아졸, 술파벤즈아미드, 술프아세트아미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술팔렌, 술팔록스산, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 술파목솔, 술파닐아미드, 4-술파닐아미도살리실산, n4-술파닐릴술파닐아미드, 술파닐릴우레아, N-술파닐릴-3,4-크실아미드, 술파니트란, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피라진, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아졸, 술파티오우레아, 술파톨아미드, 술피소미딘, 술프이속사졸), 술폰 (예를 들어, 아세다프손, 아세디아술폰, 아세토술폰 나트륨, 다프손, 디아티모술폰, 글루코술폰 나트륨, 솔라술폰, 숙시술폰, 술파닐산, p-술파닐릴벤질아민, 술폭손 나트륨, 티아졸술폰), 클로폭톨, 헥세딘, 메텐아민, 메텐아민 안히드로메틸렌 시트레이트, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 타우롤리딘 및 크시보몰을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 날리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신, 및 화학 명칭 7-[(3R)-3-아미노헥사히드로-1H-아제핀-1-일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 모노히드로클로라이드를 갖는 플루오로퀴놀론으로 이루어진 군으로부터 선택된 항감염제를 포함한다.
항바이러스제의 비제한적 예는 리팜핀, 리바비린, 플레코나릴, 시도포비르, 아시클로비르, 펜시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 포스카르네트, 비다라빈, 아만타딘, 자나미비르, 오셀타미비르, 레스퀴모드, 항프로테아제, PEG화 인터페론 (페가시스(Pegasys)™), 항 HIV 프로테아제 (예를 들어, 로피니비르, 사퀴니비르, 암프레나비르, HIV 융합 억제제, 뉴클레오티드 HIV RT 억제제 (예를 들어, AZT, 라미부딘, 아바카비르), 비-뉴클레오티드 HIV RT 억제제, 도코노솔, 인터페론, 부틸화 히드록시톨루엔 ("BHT") 및 히페리신을 포함한다.
생물학적-유래의 항진균제의 비제한적 예는 폴리엔 (예를 들어, 암포테리신 B, 칸디시딘, 데르모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하키마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신), 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 피롤니트린, 시카닌, 투베르시딘 및 비리딘을 포함한다.
합성 항진균제의 비제한적 예는 알릴아민 (예를 들어, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀), 이미다졸 (예를 들어, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸), 티오카르바메이트 (예를 들어, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트), 트리아졸 (예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸), 아크리소르신, 아모롤핀, 비펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸 디히드로클로라이드, 엑살라미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 아이오딘화칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 나트륨 프로피오네이트, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 우조티온, 운데실렌산 및 아연 프로피오네이트를 포함한다.
항원충제의 비제한적 예는 폴리마이신 B 술페이트, 바시트라신 아연, 네오마이신 술페이트 (예를 들어, 네오스포린), 이미다졸 (예를 들어, 클로트리마졸, 미코나졸, 케토코나졸), 방향족 디아미딘 (예를 들어, 프로파미딘 이세티오네이트, 브롤렌), 폴리헥사메틸렌 비구아니드 ("PHMB"), 클로르헥시딘, 피리메타민 (다라프림(Daraprim)®), 술파디아진, 폴린산 (류코보린), 클린다마이신 및 트리메토프림-술파메톡사졸을 포함한다.
한 측면에서, 항감염제는 바시트라신 아연, 클로람페니콜, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 에리트로마이신, 가티플록사신, 겐타마이신 술페이트, 레보플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 술프아세트아미드 나트륨, 폴리믹신 B, 토브라마이신 술페이트, 트리플루리딘, 비다라빈, 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 포스카르네트, 간시클로비르, 포르미비르센, 시도포비르, 암포테리신 B, 나타마이신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 폴리믹신 B 술페이트, 네오마이신 술페이트, 클로트리마졸, 프로파미딘 이세티오네이트, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 클로르헥시딘, 피리메타민, 술파디아진, 폴린산 (류코보린), 클린다마이신, 트리메토프림-술파메톡사졸 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 (예컨대, 그의 상표명 트윈(Tween)® 80, 트윈® 60, 트윈® 20으로 통상적으로 공지된 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트)), 폴록사머 (에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체, 예컨대 그의 상표명 플루로닉(Pluronic)®; 예를 들어 플루로닉® F127 또는 플루로닉® F108로 통상적으로 공지된 것), 또는 폴록사민 (에틸렌 디아민에 부착된 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체, 예컨대 그의 상표명 테트로닉(Tetronic)®; 예를 들어 테트로닉® 1508 또는 테트로닉® 908 등으로 통상적으로 공지된 것), 다른 비이온성 계면활성제, 예컨대 브리즈(Brij)®, 미르즈(Myrj)®, 및 약 12개 이상의 탄소 원자 (예를 들어, 예컨대 약 12 내지 약 24개의 탄소 원자)를 갖는 탄소 쇄를 갖는 장쇄 지방 알콜 (즉, 올레일 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코소헥사노일 알콜 등)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 문헌 [Martindale, 34th ed., pp. 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) 및 Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., p. 291 and the contents of chapter 22, Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006]에 기술되어 있고; 이들 섹션의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 조성물 중에 비-이온성 계면활성제가 존재할 때, 그의 농도는 약 0.001 내지 약 5 중량% (또는 다르게는, 약 0.01 내지 약 4, 또는 약 0.01 내지 약 2, 또는 약 0.01 내지 약 1, 또는 약 0.01 내지 약 0.5 중량%) 범위 내에 있을 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 첨가제, 예컨대 완충제, 희석제, 담체, 아주반트 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 안구에 적용하기에 적합한 임의의 약리학상 허용되는 완충제를 사용할 수 있다. 다양한 목적으로 조성물에 다른 제제를 적용할 수 있다. 예를 들어, 완충제, 보존제, 공-용매, 오일, 함습제, 에몰리언트, 안정화제 또는 항산화제를 적용할 수 있다. 적용될 수 있는 수용성 보존제는 중아황산나트륨, 중황산나트륨, 티오황산나트륨, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 에틸 알콜, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜, 벤질 알콜 및 페닐에틸 알콜을 포함한다. 이들 작용제는 약 0.001 내지 약 5 중량% (바람직하게는, 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%)의 개별적인 양으로 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 적합한 수용성 완충제는, 바람직한 투여 경로에 대해 미국 식품 의약품국 ("US FDA")에 의해 승인된 바와 같이 탄산나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 이러한 작용제들은 계의 pH를 약 2 내지 약 11로 유지하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 따라서, 완충제는 총 조성물의 중량 기준으로 약 5 중량% 정도일 수 있다. 전해질, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 및 염화칼륨이 또한 제제 중에 포함될 수 있다.
한 측면에서, 조성물의 pH는 약 4 내지 약 11의 범위 내에 있다. 다르게는, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9, 약 6 내지 약 9 또는 약 6.5 내지 약 8의 범위 내에 있다. 또 다른 측면에서, 조성물은 상기 pH 범위 중 하나의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 조성물은 약 7의 pH를 갖는다. 다르게는, 조성물은 약 7 내지 약 7.5 범위의 pH를 갖는다.
또 다른 측면에서, 조성물은 약 7.4의 pH를 갖는다.
또 다른 측면에서, 조성물은 또한 대상체에게 조성물을 투여하기에 용이하도록 또는 대상체에서의 생체이용률을 촉진하도록 설계된 점도-변경 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 점도-변경 화합물을 선택하여 유리체 내로 투여된 후에 조성물이 용이하게 분산되지 않도록 할 수 있다. 이러한 화합물은 조성물의 점도를 증진시킬 수 있으며, 비제한적으로 단량체성 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜; 중합체성 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로스 패밀리의 다양한 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 ("HPMC"), 카르복시메틸 셀룰로스 ("CMC") 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로스 ("HPC"); 폴리사카라이드, 예컨대 히알루론산 및 그의 염, 콘드로이틴 술페이트 및 그의 염, 덱스트란, 예컨대 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예컨대 젤라틴; 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈; 카르보머, 예컨대 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940 또는 카르보머 974P; 및 아크릴산 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 바람직한 점도는 예컨대 CP-40 또는 CP-52 스핀들, 0.5 mL 샘플 크기를 갖는 브룩필드 엔지니어링(Brookfield Engineering)에 의해 제조된 점도계 모델 DV-III 울트라 또는 LV-III 울트라에 의해 25℃에서 10-15초-1의 전단 속도로 측정시 약 1 내지 약 400 센티포아즈 ("cp")의 범위 내에 있을 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 (i) 하나 이상의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 합하는 것을 포함하며; 여기서 상기 하나 이상의 DIGRA는 본원에 개시된 DIGRA 화합물 중 임의의 하나이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 (i) 하나 이상의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 및 (ii) 상기 DIGRA, 그의 상기 전구약물 및 그의 상기 제약상 허용되는 염 이외의 항염증제; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 합하는 것을 포함하며; 여기서 상기 하나 이상의 DIGRA는 본원에 개시된 DIGRA 화합물 중 임의의 하나이다. 한 실시양태에서, 이러한 담체는 멸균 염수 용액 또는 생리학상 허용되는 완충제일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 담체는 제약상 허용되는 오일과 같은 소수성 매질을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 담체는 소수성 물질과 물의 에멀젼을 포함한다.
생리학상 허용되는 완충제는 포스페이트 완충제 또는 트리스-HCl 완충제 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 HCl을 포함함)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, pH가 7.4인 트리스-HCl 완충제는 3 g/l의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 0.76 g/l의 HCl을 포함한다. 또 다른 측면에서, 완충제는 10X 포스페이트 완충제 염수 ("PBS") 또는 5X PBS 용액이다.
다른 완충제, 예컨대 25℃에서 pKa가 7.5이고 pH가 약 6.8-8.2 범위인 HEPES (N-{2-히드록시에틸}피페라진-N'-{2-에탄술폰산}) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 7.1이고 pH가 약 6.4-7.8 범위인 BES (N,N-비스{2-히드록시에틸}2-아미노에탄술폰산) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 7.2이고 pH가 약 6.5-7.9 범위인 MOPS (3-{N-모르폴리노}프로판술폰산) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 7.4이고 pH가 약 6.8-8.2 범위인 TES (N-트리스{히드록시메틸}-메틸-2-아미노에탄술폰산) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 7.6이고 pH가 약 6.9-8.3 범위인 MOBS (4-{N-모르폴리노}부탄술폰산) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 7.52이고 pH가 약 7-8.2 범위인 DIPSO (3-(N,N-비스{2-히드록시에틸}아미노)-2-히드록시프로판)) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 7.61이고 pH가 약 7-8.2 범위인 TAPSO (2-히드록시-3{트리스(히드록시메틸)메틸아미노}-1-프로판술폰산)) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 8.4이고 pH가 약 7.7-9.1 범위인 TAPS ({(2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸)아미노}-1-프로판술폰산)) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 8.9이고 pH가 약 8.2-9.6 범위인 TABS (N-트리스(히드록시메틸)메틸-4-아미노부탄술폰산) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 9.0이고 pH가 약 8.3-9.7 범위인 AMPSO (N-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)-3-아미노-2-히드록시프로판술폰산)) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 9.5이고 pH가 약 8.6-10.0 범위인 CHES (2-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 기재 완충제; 25℃에서 pKa가 9.6이고 pH가 약 8.9-10.3 범위인 CAPSO (3-(시클로헥실아미노)-2-히드록시-1-프로판술폰산) 기재 완충제; 또는 25℃에서 pKa가 10.4이고 pH가 약 9.7-11.1 범위인 CAPS (3-(시클로헥실아미노)-1-프로판 술폰산) 기재 완충제가 또한 일부 상황에서 적합하거나 바람직한 것으로 나타날 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 4 내지 약 6.8, 또는 다르게는 약 5 내지 약 6.8과 같은 산성 pH를 갖는 완충제 중에 제제화된다. 이러한 실시양태에서, 조성물의 완충 용량은 바람직하게는 환자에게 투여된 후에 조성물이 빠르게 생리학적 pH에 도달하도록 한다.
하기 실시예에서 다양한 성분들 또는 혼합물의 분율은 적절한 상황에 대해 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
2종의 혼합물 I 및 II는 표 1에 열거된 성분들을 혼합하여 개별적으로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 1 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합한 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 1>
Figure pct00009
다르게는, 정제수를 오일, 예컨대 생선-간 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 해바라기 오일, 옥수수 오일 또는 올리브 오일로 대체하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 오일-기재 제제를 생성할 수 있었다.
실시예 2
2종의 혼합물 I 및 II는 표 2에 열거된 성분들을 혼합하여 개별적으로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 2 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합한 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 2>
Figure pct00010
다르게는, 정제수를 오일, 예컨대 생선-간 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 해바라기 오일, 옥수수 오일 또는 올리브 오일로 대체하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 오일-기재 제제를 생성할 수 있었다.
실시예 3
2종의 혼합물 I 및 II는 표 3에 열거된 성분들을 혼합하여 개별적으로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 2 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합한 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 3>
Figure pct00011
실시예 4:
2종의 혼합물 I 및 II는 표 4에 열거된 성분들을 혼합하여 개별적으로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 1 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합한 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 4>
Figure pct00012
주: "HAP"는 상표명 데퀘스트(Dequest)®로 공지되어 있는 것과 같은 히드록시알킬 포스포네이트를 나타낸다.
실시예 5:
표 5에 열거된 성분들을 15분 이상 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 5>
Figure pct00013
주: "BAK"는 벤즈알코늄 클로라이드를 나타낸다.
실시예 6:
표 6에 열거된 성분들을 15분 이상 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 6>
Figure pct00014
실시예 7:
표 7에 열거된 성분들을 15분 이상 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 7>
Figure pct00015
실시예 8:
표 8에 열거된 성분들을 15분 이상 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 8>
Figure pct00016
실시예 9:
표 9에 열거된 성분들을 15분 이상 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 9>
Figure pct00017
실시예 10:
표 10에 열거된 성분들을 15분 이상 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 10>
Figure pct00018
실시예 11:
2종의 혼합물 I 및 II는 표 11에 열거된 성분들을 혼합하여 개별적으로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 1 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합한 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2-6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 11>
Figure pct00019
실시예 12:
혼합물은 표 12에 열거된 성분들을 혼합하여 개별적으로 제조하였다. 1 (중량)부의 상기 혼합물을 정제수 200 g에 첨가하고, 15분 이상 동안 격렬히 혼합하였다. 합한 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.4-7.0으로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 12>
Figure pct00020
실시예 13:
혼합물은 표 13에 열거된 성분들을 혼합하여 개별적으로 제조하였다. 1 (중량)부의 상기 혼합물을 정제수 200 g에 첨가하고, 15분 이상 동안 격렬히 혼합하였다. 합한 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.4-7.0으로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 13>
Figure pct00021
실시예 14:
혼합물은 표 14에 열거된 성분들을 혼합하여 개별적으로 제조하였다. 1 (중량)부의 상기 혼합물을 정제수 200 g에 첨가하고, 15분 이상 동안 격렬히 혼합하였다. 합한 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.4-7.0으로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
<표 14>
Figure pct00022
또 다른 측면에서, DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 및 항염증제는 국소 투여, 전신 투여, 안구 주위 주사 또는 유리체내 주사를 위한 제제 내로 혼입된다. 주사가능한 유리체내 제제는 바람직하게는, 예컨대 약 1주 초과 (또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 초과)의 기간 동안 활성 성분의 지속 방출을 제공하는 담체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 제제는 바람직하게는 유리체에서 불용성이거나 난용성인 담체를 포함한다. 이러한 담체는 오일-기재 액체, 에멀젼, 겔 또는 반고체일 수 있다. 오일-기재 액체의 비제한적 예는 피마자 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 코코넛 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 해바라기 오일, 생선-간 오일, 아라키스 오일 및 액체 파라핀을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 미세-게이지 바늘, 예컨대 25-30 게이지를 사용하여 안구 조직 내로 주사될 수 있다. 전형적으로, DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물은 약 25 μl 내지 약 100 μl의 양으로 환자에게 투여된다. 이러한 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 상기 개시된 범위로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르는 생분해성 물질을 포함하는 안과용 장치 또는 시스템에 혼입되고, 상기 장치는 안구 염증성 통증의 장기간 (예를 들어, 약 1주 초과, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 초과) 치료 또는 예방을 제공하기 위해 대상체 내로 주사 또는 이식된다. 이러한 장치 또는 시스템은 숙련의가 대상체의 안구 또는 안구 주위 조직에 주사 또는 이식할 수 있다.
또 다른 측면에서, 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법은 (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공하는 것; 및 (b) 대상체에게 (예컨대, 대상체의 안구에) 유효량의 조성물을 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 수술후 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법은 (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공하는 것; 및 (b) 대상체에게 (예를 들어, 이환 조직에) 유효량의 조성물을 수술후 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법은 (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공하는 것; 및 (b) 대상체의 이환 안구에 유효량의 조성물을 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함하며; 여기서 DIGRA는 본원에 개시된 DIGRA 화합물 중 임의의 하나이다.
또 다른 측면에서, 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법은 대상체의 이환 안구에 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물의 유효량을 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함하고; 여기서 방법은 대상체에서 글루코코르티코이드를 사용하는 방법에 비해 IOP의 보다 낮은 증가를 유발하며; 여기서 DIGRA는 본원에 개시된 DIGRA 화합물 중 임의의 하나이다.
또 다른 측면에서, 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법은 대상체의 이환 안구에 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물의 유효량을 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함하고; 여기서 방법은 대상체에서 덱사메타손 또는 프레드니솔론을 사용하는 방법에 비해 IOP의 보다 낮은 증가를 유발하며; 여기서 DIGRA는 본원에 개시된 DIGRA 화합물 중 임의의 하나이다.
또 다른 측면에서, 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법은 대상체의 이환 안구에 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물의 유효량을 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함하고; 여기서 글루코코르티코이드는 대상체에 대해 지시 또는 권고되지 않으며; 여기서 DIGRA는 본원에 개시된 DIGRA 화합물 중 임의의 하나이다.
또 다른 측면에서, 수술후 안구 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법은 (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공하는 것; 및 (b) 대상체의 이환 안구에 유효량의 조성물을 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함하며; 여기서 글루코코르티코이드는 증가된 IOP의 위험이 허용가능하지 않기 때문에 대상체에 대해 지시 또는 권고되지 않는다.
한 실시양태에서, DIGRA는 상기 개시된 것들 중에서 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 통증은 염증에 근본 원인을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 염증은 1주 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6주 또는 그 초과) 연장되는 염증이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 안과 외상 또는 손상 (예컨대, 안과 수술)로부터 생성될 수 있는 안과 통증을 치료하거나, 제어하거나, 개선하거나, 완화하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 안과 외상 또는 손상으로부터 생성될 수 있는 안과 통증, 예컨대 수술후 안과 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나, 개선하거나, 완화하거나 또는 예방하는 방법은 (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공하는 것; 및 (b) 대상체의 이환 안구에 유효량의 조성물을 수술후 안과 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나, 개선하거나, 완화하거나 또는 예방하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함하고; 여기서 글루코코르티코이드는 증가된 IOP의 위험이 허용가능하지 않기 때문에 대상체에 대해 지시 또는 권고되지 않으며; 여기서 DIGRA는 본원에 개시된 DIGRA 화합물 중 임의의 하나이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법 중 임의의 것에 사용하기 위한 조성물은 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 에스테르 이외의 항염증제를 추가로 포함한다. 이러한 항염증제는 상기 개시된 것들로부터 선택된다. DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약상 허용되는 에스테르, 및 항염증제의 농도는 상기 개시된 범위 내에 있도록 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법 중 임의의 것에 사용하기 위한 조성물은 NSAID (예컨대, 브롬페낙, 네파페낙, 케토롤락 또는 인도메타신)를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 유리체 내로 또는 안구 주위로 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 안과용 이식 시스템 또는 장치에 혼입되고, 상기 이식 시스템 또는 장치는 활성 성분 또는 성분들의 지속 방출 또는 장기 방출을 위해 환자의 유리체강 또는 안구 후면에 수술로 이식된다. 본 발명의 방법에서의 용도에 적합한 전형적인 이식 시스템 또는 장치는 그 안에 주입되거나 또는 분산된 활성 성분(들)과 함께 생분해성 기질을 포함한다. 활성 성분의 지속 방출을 위한 안구의 이식 시스템 또는 장치의 비제한적 예는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 5,378,475; 5,773,019; 5,902,598; 6,001,386; 6,051,576; 및 6,726,918에 개시되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 1주 이상 동안 또는 통증이 실질적으로 해결될 때까지 1일 1회, 1일 수회 (예를 들어, 2, 3, 4회, 또는 그 초과), 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 또는 상태에 대해 적절하도록 결정되는 적합한 빈도로 투여된다.
조합 요법
본 발명의 방법은 염증성 통증 (예컨대, 수술후 통증 또는 수술후 안구 통증)을 제어하거나, 감소시키거나, 치료하거나 또는 예방하는데 통상적으로 사용되는 다른 치료제 및 아주반트 또는 예방제와 함께 사용될 수 있고, 이에 따라 증진된 전반적 치료를 제공하거나 또는 이러한 염증성 통증을 치료하고 관리하는데 사용되는 다른 치료제, 예방제 및 부가제의 효과를 증진시킨다. 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나, 치료하거나 또는 예방하는 치료제는 이환 조직에 직접 또는 경구 투여되는 진통제 또는 NSAID를 포함한다.
일부 현재 사용되는 치료제의 경우에는 표적 반응을 일으키는 수준을 달성하는데 고용량이 필요할 수 있지만, 이는 종종 용량-관련 부작용의 보다 큰 빈도와 연관될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나, 치료하거나 또는 예방하는데 통상적으로 사용되는 작용제와 조합하여 사용하는 것은 이들 다른 작용제를 상대적으로 보다 낮은 용량으로 사용하도록 허용하며, 이는 이러한 치료제의 장기간 투여와 연관된 유해 부작용의 보다 낮은 빈도로 이어진다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 또 다른 적응증은 염증성 통증을 제어하거나, 감소시키거나, 치료하거나 또는 예방하는데 사용되는 선행-기술 약물의 유해 부작용, 예컨대 유해 전신 부작용 (예를 들어, 위장 유해 사례, 신장 기능 장애, 울혈성 심부전 사례, 증가된 IOP 또는 당뇨병)을 감소시키는 것이다.
글루코코르티코이드 및 DIGRA의 부작용의 비교
글루코코르티코이드 및 DIGRA의 부작용은 예시적인 염증을 치료하기 위한 그의 용도에 있어 비교될 수 있다.
한 측면에서, 하나 이상의 유해 부작용의 수준은 생체내 또는 시험관내에서 결정한다. 예를 들어, 상기 하나 이상의 유해 부작용의 수준은, 세포 배양을 수행하고 상기 부작용과 연관된 바이오마커의 수준을 결정함으로써 시험관내에서 결정한다. 이러한 바이오마커는 유해 부작용을 일으키는 생화학적 캐스케이드에 참여하거나 그의 생성물인 단백질 (예를 들어, 효소), 지질, 당, 및 그의 유도체를 포함할 수 있다. 대표적인 시험관내 시험 방법은 하기에 추가로 개시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 유해 부작용의 수준은, 상기 글루코코르티코이드 또는 DIGRA (또는 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르)가 대상체에게 처음 투여되어 상기 대상체 내에 존재한지 약 1일 후에 생체내에서 결정한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 유해 부작용의 수준은 상기 조성물이 상기 대상체에게 처음 투여되어 상기 대상체 내에 존재한지 약 14일 후에 결정한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 유해 부작용의 수준은 상기 조성물이 상기 대상체에게 처음 투여되어 상기 대상체 내에 존재한지 약 30일 후에 결정한다. 다르게는, 상기 하나 이상의 유해 부작용의 수준은 상기 화합물 또는 조성물이 상기 대상체에게 처음 투여되어 상기 대상체 내에 존재한지 약 2, 3, 4, 5 또는 6개월 후에 결정한다.
또 다른 측면에서, 상기 예시적인 염증을 치료하는데 사용되는 상기 글루코코르티코이드를, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 대략 동일한 경과 시간 이후에 상기 염증에 대해 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동등한 유익한 효과를 내기에 충분한 용량 및 빈도로 상기 대상체에게 투여한다.
글루코코르티코이드 요법 (예를 들어, 항염증 요법)의 가장 흔한 바람직하지 않은 작용 중 하나는 스테로이드 당뇨병이다. 이런 바람직하지 않은 상태의 이유는 글루코스신생성에 관련된 간 효소의 전사의 유발 및 단백질 분해 (글루코코르티코이드의 이화 작용)로부터 생산되는 유리 아미노산의 대사작용으로 인한 간에서의 글루코스신생성의 자극이다. 간에서의 이화 대사작용의 핵심적인 효소는 티로신 아미노트랜스퍼라제 ("TAT")이다. 이 효소의 활성은 처리된 래트 간암 세포의 세포 배양물로부터 광도측정법에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 글루코코르티코이드에 의한 글루코스신생성은 이 효소의 활성을 결정하여 DIGRA의 글루코스신생성과 비교될 수 있다. 예를 들어, 한 절차에서, 세포를 시험 물질 (DIGRA 또는 글루코코르티코이드)로 24시간 동안 처리한 후, TAT 활성을 측정한다. 이어서, 선택된 DIGRA 및 글루코코르티코이드에 대한 TAT 활성을 비교한다. 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제, 글루코스-6-포스파타제 또는 프룩토스-2,6-비포스파타제와 같은 다른 간 효소를 TAT 대신에 사용할 수 있다. 다르게는, 동물 모델 중 혈당 수준은 직접 측정할 수 있고, 선택된 상태에 대해 글루코코르티코이드로 처리된 개별 대상체 및 동일한 상태에 대해 DIGRA로 처리된 개별 대상체에 대해 비교할 수 있다.
글루코코르티코이드 요법의 또 다른 바람직하지 않은 결과는 GC-유발 백내장이다. 화합물 또는 조성물의 백내장 유발 가능성은, 시험관 내에서 화합물 또는 조성물이 수정체 세포 (예컨대, 포유동물 수정체 상피 세포)의 막을 통과하는 칼륨 이온 플럭스에 미치는 영향을 정량함으로써 결정될 수 있다. 상기 이온 플럭스는, 예를 들어 전기생리학적 기술 또는 이온-플럭스 영상화 기술 (예컨대, 형광 염료를 사용함)에 의해 결정될 수 있다. 화합물 또는 조성물의 백내장 유발 가능성을 결정하기 위한 예시적인 시험관내 방법은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 2004/0219512에 개시되어 있다.
글루코코르티코이드 요법의 또 다른 바람직하지 않은 결과는 고혈압이다. 염증성 상태에 대해 글루코코르티코이드 및 DIGRA로 처리된, 유사하게 매치된 대상체의 혈압은 직접 측정하고, 비교할 수 있다.
글루코코르티코이드 요법의 또 다른 바람직하지 않은 결과는 증가된 IOP이다. 염증성 상태에 대해 글루코코르티코이드 및 DIGRA로 처리된, 유사하게 매치된 대상체의 IOP는 직접 측정하고, 비교할 수 있다.
비교 시험에, 예를 들어 상기 절차에서 사용되는 글루코코르티코이드는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타르네이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 그의 생리학상 허용되는 염, 그의 조합물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메드리손, 트리암시놀론, 로테프레드놀 에타보네이트, 그의 생리학상 허용되는 염, 그의 조합물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 안과적 사용이 허용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니솔론, 덱사메타손 또는 트리암시놀론이다.
시험 1: 전안부 염증성 증상 치료에 있어서 화학식 IV를 갖는 DIGRA와 2종의 코르티코스테로이드 및 1종의 NSAID의 비교
1. 도입
염증 과정은 기원에 있어서 다차원적이며, 모두가 확인되지는 않은 다수의 성분과 관련된 복잡한 세포 및 분자 사건에 의해 특성화된다. 프로스타글란딘은 이들 매개체 중 하나이고, 안구 염증의 특정 형태에서 중요한 역할을 담당한다. 토끼 안구에서 전방의 천자는, 적어도 부분적으로는 프로스타글란딘 E2 [하기 참조 1-3]에 의해 매개되는 혈액-방수 장벽 ("BAB")의 붕괴로 인한 염증성 반응을 유발한다. PGE2의 안내 또는 국소 투여는 BAB를 붕괴시킨다.[하기 참조 4] 본 연구에서 채택된 처리 스케줄은 백내장 수술 전 환자에 대해 의사가 사용하는 임상 NSAID (오큐펜(Ocufen)) 처리 스케줄과 유사하다. 본 발명자들은 비히클, 덱사메타손, 로테프레드놀 및 플루르비프로펜과 비교하여 수성 바이오마커 수준 및 홍채-모양체 MPO 활성을 평가하는 토끼 천자 모델 상에서 다양한 용량의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("BOL-303242-X", 상기 화학식 IV를 갖는 화합물)를 연구하였다.
2. 방법
2.1 약물 및 물질
2.1.1. 시험 물품
BOL-303242-X (0.1%, 0.5% 및 1% 국소 제제), 로트 2676-MLC-107, 바슈 & 롬 인코포레이티드(Bausch & Lomb Incorporated ("B&L"), 미국 로체스터).
비히클 (10% PEG 3350; 1% 트윈 80; 포스페이트 완충제 pH 7.00), 로트 2676-MLC-107, B&L, 미국 로체스터.
비수메타존(Visumetazone)® (0.1% 덱사메타손 국소 제제), 로트 T253, 비수파르마(Visufarma), 이탈리아 로마.
로테막스(Lotemax)® (0.5% 로테프레드놀 국소 제제), 로트 078061, B&L IOM, 이탈리아 마체리오.
오큐펜® (0.03% 플루르비프로펜 국소 제제), 로트 E45324, 알레르간(Allergan), 아일랜드 웨스트포트.
2.2 동물
종: 토끼
품종: 뉴질랜드
공급원: 모리니(Morini) (이탈리아 레지오 에밀라)
성별: 수컷
실험 시작시 연령: 10주령.
실험 시작시 중량 범위: 2.0-2.4 kg
동물의 총 수: 28
식별: 알파벳 숫자 조합 코드로 이어 태그를 부착함 (즉, A1은 시험 물품 A 및 동물 1을 의미함).
정당화: 토끼는 약역학 연구에서 사용되는 표준 비-설치류 종이다. 본 연구에서 사용된 동물의 수는, 관련 연구자들의 판단에 따라, 이러한 유형의 연구를 적절하게 수행하기에 필요한 최소한의 수이고, 전세계적인 규제 기준과 일치한다.
순응/검역: 도착 후, 수의학 직원 중 한 명이 동물들의 일반적인 건강을 평가하였다. 동물들을 실험실 환경에 순응시키고, 감염 질환의 발달에 대해 동물들을 관찰하기 위해 동물 수령 후 실험 시작 전까지 7일을 경과하였다.
동물 관리: 모든 동물은 일정한 온도 (22±1℃), 일정한 습도 (상대, 30%) 및 일정한 명-암 주기 (8.00 및 20.00 사이에 조명) 하에서 청소하고 살균 소독한 장소에 수용하였다. 시판되는 사료 및 수돗물은 임의로 이용가능하였다. 동물들의 체중을 실험 직전에 측정하였다 (표 T-1). 모든 동물은 체중 분포 곡선의 중심 부분 내의 체중 (10%)을 보였다. 3마리는 안구 염증의 징후를 보이고 1마리는 도착 직후 사망하여, 4마리의 토끼를 동일한 판매원으로부터의 유사한 연령 및 체중의 동물로 대체하였다.
동물 복지 조항: 모든 실험은 연구 중 동물의 사용에 대한 ARVO (시력 및 안과학 연구 협회)의 지침에 따라 수행하였다. 본 연구에서 살아 있는 동물의 사용 대체를 허용하기 위해 적절하게 검증된 별법의 시험 시스템은 존재하지 않는다. 본 연구를 위해 요구되는 동물의 수를 최소로 감소시키면서 최대의 정보를 얻기 위해 모든 노력을 기울였다. 우리가 알고 있는 바로는, 본 연구는 불필요하거나 중복되는 것이 아니다. 연구 프로토콜은 카타니아(Catania) 대학의 기관동물 관리 및 사용 위원회 (IACUC)에 의해 검토 및 승인되었고, 동물 복지 관리의 허용가능한 수준을 준수한다.
2.3 실험 준비
2.3.1 연구 설계 및 무작위화
28마리의 토끼를 무작위로 하기 표에 제시된 것과 같이 7개의 군 (4마리의 동물/군)으로 할당하였다.
<표 S-1>
Figure pct00023
A 내지 G의 문자를 각 시험 물품에 무작위로 지정하였다.
A = 비히클 (10% PEG3350/1% 트윈 80/PB pH 7.00)
B = 오큐펜 (플루르비프로펜 0.03%)
C = 비수메타존 (덱사메타손 0.1%)
D = 로테막스 (로테프레드놀 에타보네이트 0.5%)
E = BOL-303242-X 0.1% (1 mg/g)
F = BOL-303242-X 0.5% (5 mg/g)
G = BOL-303242-X 1% (10 mg/g)
2.3.2 MPO 검정을 위한 시약 제조
2.3.2.1 포스페이트 완충제 (50mM; pH=6)
3.9g의 NaH2PO4 2H2O를 물로 500ml까지 부피 플라스크에서 용해시켰다. 3N NaOH로 pH를 pH=6으로 조정하였다.
2.3.2.2 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드 (0.5%)
0.5g의 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드를 100ml 포스페이트 완충제 중에 용해시켰다.
2.3.2.3 o-디아니시딘 2HCl (0.0167%) / H2O2 (0.0005%) 용액
용액을 새로 제조하였다. H2O2 (30 중량%) 10 마이크로리터를 물로 1ml로 희석하였다 (용액 A). 7.5mg o-디아니시딘 2HCl을 포스페이트 완충제 45ml 중에 용해시키고, 용액 A 75μl를 첨가하였다.
2.4 실험 프로토콜
2.4.1 동물 처리 및 샘플 수집
토끼를 각각 구속 장치에 두고, 알파벳 숫자 조합 코드로 태그를 부착하였다. 제제를 제1 천자 180, 120, 90 및 30분 전; 이어서, 제1 천자 15, 30, 90분 후에 양쪽 안구의 결막낭으로 점적시켰다 (50 μL). 제1 천자를 수행하기 위해, 5mg/kg 졸레틸(Zoletil)® (비르박(Virbac); 2.5mg/kg 틸레타민 HCl 및 2.5mg/kg 졸라제팜 HCl)을 정맥내 주사하여 동물들을 마취시키고, 한 방울의 국소 마취제 (노베시나(Novesina)®, 노파르티스(Novartis))를 안구에 투여하였다. 전방 천자를 투베르쿨린 주사기에 부착된 26 G 바늘로 수행하였고; 조직을 손상시키기 않도록 주의하면서 각막을 통해 바늘을 전방에 도입하였다. 제1 천자 2시간 후, 0.4 ml의 타낙스(Tanax)® (인터벳 인터내셔널 비.브이.(Intervet International B.V.))로 동물들을 안락사시키고, 제2 천자를 수행하였다. 약 100 μl의 방수를 제2 천자에서 제거하였다. 방수를 4개의 분취액으로 즉시 나누고, 분석까지 -80℃에서 보관하였다. 이어서, 양쪽 안구를 적출하고, 홍채-모양체를 조심스럽게 절제하여 폴리프로필렌 튜브에 두고, 분석까지 -80℃에서 보관하였다.
2.4.2 동공 직경 측정
양쪽 안구의 동공 직경을 제1 천자 180분 및 5분 전, 및 제2 천자 5분 전에 카스트로비에조(Castroviejo) 캘리퍼로 측정하였다.
2.4.3 임상 평가
양쪽 안구의 임상 평가를 제1 천자 180분 및 5분 전, 및 제2 천자 5분 전에 슬릿 램프 (4179-T; 스비사(Sbisa), 이탈리아)로 수행하였다. 하기 계획에 따라 임상 점수를 지정하였다:
0 = 정상
1 = 홍채 혈관 및 결막 혈관의 불연속적 팽창
2 = 홍채 혈관 및 결막 혈관의 중간 정도의 팽창
3 = 전방에서 플레어와 함께 심한 홍채 충혈
4 = 전방에서 플레어와 함께 심한 홍채 충혈 및 섬유소성 분비물의 존재.
2.4.4 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 측정
방수 중 PGE2의 정량적 결정을 위해, 본 발명자들은 PGE2 면역검정 키트 (알앤디 시스템즈(R&D Systems); 카탈로그 번호 KGE004; 로트 번호 240010)를 사용하였다. 11 마이크로리터 또는 16μl의 방수를 키트와 함께 제공된 보정용 희석 용액으로 110μl 또는 160μl로 희석하였다. 100 마이크로리터의 샘플 및 표준물을 96-웰 플레이트에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 키트에 기재된 검정 절차에 따라 샘플을 처리하였다. 450 nm (540 nm에서 파장 보정)로 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 샘플을 보정하고 분석하였다.
2.4.5 단백질 측정
방수 중 단백질 농도 결정을 위해, 본 발명자들은 단백질 정량화 키트 (플루카(Fluka); 카탈로그 번호 77371; 로트 번호 1303129)를 사용하였다. 5 마이크로리터의 방수를 물로 100μl로 희석하였다. 20 마이크로리터의 샘플 및 표준물을 96-웰 플레이트에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 키트에 기재된 검정 절차에 따라 샘플을 처리하였다. 670 nm로 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 샘플을 보정하고 분석하였다.
2.4.6 백혈구 (PMN) 측정
백혈구 수의 결정을 위해, 본 발명자들은 혈구계수기 (개선된 노이바우어 챔버(Neubauer Chamber); 브라이트-라인(Bright-line), 하우써 사이언티픽(Hausser Scientific)) 및 폴리바(Polyvar) 2 현미경 (라이헤르트-융(Reichert-Jung))을 사용하였다.
2.4.7 류코트리엔 B4 (LTB4) 측정
방수 중 LTB4 농도의 정량적 결정을 위해, 본 발명자들은 LTB4 면역검정 키트 (알앤디 시스템즈; 카탈로그 번호 KGE006; 로트 번호 243623)를 사용하였다. 11μl의 방수를 키트와 함께 제공된 보정용 희석 용액으로 110μl로 희석하였다. 100 μl의 샘플 및 표준물을 96-웰 플레이트에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 키트에 기재된 검정 절차에 따라 샘플을 처리하였다. 450 nm (540 nm에서 파장 보정)로 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 샘플을 보정하고 분석하였다.
2.4.8 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 측정
MPO의 활성은 이전에 문헌 [Williams et al.]에 의해 기재된 바와 같이 측정하였다.[5] 홍채-모양체를 주의깊게 건조시키고, 칭량하고, 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드 용액 1ml 중에 포매시켰다. 이어서, 샘플을 얼음 상에서 10초간 초음파 균질화기 (HD 2070, 반델린 일렉트로닉(Bandelin electronic))로 초음파 처리하고, 동결-해동을 3회 반복하고, 10초간 초음파 처리하고, 10분 동안 14,000 g로 원심분리하여 세포 잔해를 제거하였다. 상청액의 분취액 (40-200μl)을 o-디아니시딘 2HCl / H2O2 용액으로 3ml로 희석하였다. 460nm에서 흡광도의 변화를 분광광도계 (자외선/가시광선 분광계 람다(UV/Vis Spectrometer Lambda) EZ 201; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 의해 5분 동안 지속적으로 모니터링하였다. 라인의 기울기 (Δ/분)를 각 샘플에 대해 측정하고, 하기와 같이 조직 내 MPO의 단위 수를 계산하는데 사용하였다:
Figure pct00024
상기 식에서, ε = 11.3 mM-1.
값을 MPO의 단위/조직 g으로 나타내었다.
2.5 데이터 분석
동공 직경, PGE2, 단백질, PMN 및 MPO를 평균 ± SEM으로 나타내었다. 일원 ANOVA, 이어서 뉴만-쿨스(Newman-Keuls) 사후 검정을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 임상 점수를 안구의 %로 나타내었고, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis), 이어서 던(Dunn) 사후 검정을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 두 경우 다 P<0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 프리즘(Prism) 4 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.))를 분석 및 그래프에 사용하였다.
3. 결과
3.1 동공 직경 측정
미가공 데이터를 표 T-2 및 T-3에 제시하였다. CRT와 모든 처리 사이의 어떠한 통계적 유의성도 발견되지 않았다.
3.2 임상 평가
미가공 데이터를 표 T-4 및 T-5에 제시하였다. 단지 0.5% LE 군만이 CTR에 대해 유의차를 보여주었다 (p<0.05).
3.3 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 측정
미가공 데이터를 표 T-6 및 T-7에 제시하였다. 처리 0.03% F, 0.5% LE, 0.1% BOL 및 0.5% BOL은 CTR에 대해 통계적으로 유의하였다 (p<0.05). 따라서, 본 시험에서 0.5% BOL은 이것이 염증성 통증 (예컨대, 수술후 염증성 통증 또는 수술후 안구 통증)을 치료하거나, 제어하거나 또는 개선하는데 효과적일 수 있음을 나타내었다.
3.4 단백질 측정
미가공 데이터를 표 T-8 및 T-9에 제시하였다. 처리 0.03% F 및 1% BOL의 경우에 CTR에 대해 p<0.001로, 및 0.5% BOL의 경우에 CTR에 대해 p<0.05로 통계적 유의성이 밝혀졌다.
3.5 백혈구 (PMN) 측정
미가공 데이터를 표 T-10 및 T-11에 제시하였다. 모든 처리는 CTR에 대해 통계적으로 유의하였다 (p<0.001).
3.6 류코트리엔 B4 (LTB4) 측정
모든 샘플이 검정의 정량화 한계 (약 0.2 ng/ml) 미만이었다.
3.7 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 측정
미가공 데이터를 표 T-12 및 T-13에 제시하였다. CTR에 대해 0.03% F의 경우에 p<0.01로, 및 0.1% Dex, 0.5% LE, 0.1% BOL, 0.5% BOL 및 1% BOL의 경우에 p<0.001로 모든 처리에 대해 통계적 유의성이 밝혀졌다.
4. 논의
생성된 데이터로부터의 예비 결론은 다음과 같다:
· BOL-303242-X는 본 모델에서 활성이다.
· BOL-303242-X 및 NSAID 및 스테로이드 양성 대조군의 이들 농도 사이의 큰 차이는 존재하지 않았다.
아마도 이들 용량에서의 최대 효능 또는 최대 약물 노출에 있었기 때문에, BOL-303242-X에 대한 극심한 용량-반응은 없었다. 그러나, 결과는 BOL-303242-X가 통상적으로 허용되는 선행-기술 스테로이드 또는 NSAID 중 일부와 같이 효과적인 항염증 약물이라는 것을 보여준다. 일부 다른 예비 데이터 (제시되지 않음)는 BOL-303242-X가 코르티코스테로이드의 부작용 중 일부를 갖지 않는다는 것을 시사한다.
5. 참고문헌
1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp. Eye Res., Vol. 25, 483-498.
2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp. Eye Res., Vol. 17, 445-448.
3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp. Eye Res., Vol. 20, 255-270.
4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed.) Pharmacology of the Eye. Springer-Verlag, New York, pp. 311-365.
5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr. Eye Res., Vol. 2, 465-469.
<표 T-1> 실험 직전에 측정된 토끼 체중
Figure pct00025
<표 T-2> -180분 (기준), -5분 (제1 천자 5분 전) 및 +115분 (제2 천자 5분 전)에서의 동공 직경의 미가공 데이터, 및 +115분에서의 값과 -180분에서의 값 사이의 계산된 차이.
Figure pct00026
Figure pct00027
<표 T-3> T3=+115분 (제2 천자 5분 전)에서의 동공 직경의 값과 T1=-180분 (기준)에서의 값 사이의 차이 (평균 ± SEM).
Figure pct00028
<표 T-4> -180분 (기준), -5분 (제1 천자 5분 전) 및 +115분 (제2 천자 5분 전)에서의 임상 점수의 미가공 데이터.
Figure pct00029
Figure pct00030
<표 T-5> -180분 (기준), -5분 (제1 천자 5분 전) 및 +115분 (제2 천자 5분 전)에서의 안구의 백분율로 나타내어진 임상 점수.
Figure pct00031
<표 T-6> 제2 천자에서 수집된 방수 샘플 중 PGE2 수준의 미가공 데이터
Figure pct00032
Figure pct00033
<표 T-7> 제2 천자에서 수집된 방수 샘플 중 PGE2의 수준 (평균 ± SEM).
Figure pct00034
<표 T-8> 제2 천자에서 수집된 방수 샘플 중 단백질 수준의 미가공 데이터
Figure pct00035
Figure pct00036
<표 T-9> 제2 천자에서 수집된 방수 샘플 중 단백질 수준 (평균 ± SEM).
Figure pct00037
<표 T-10> 제2 천자에서 수집된 방수 샘플 중 PMN 수의 미가공 데이터
Figure pct00038
Figure pct00039
<표 T-11> 제2 천자에서 수집된 방수 샘플 중 PMN 수 (평균 ± SEM).
Figure pct00040
<표 T-12> 제2 천자 후에 수집된 홍채-모양체 샘플에서의 MPO 활성의 미가공 데이터.
Figure pct00041
Figure pct00042
<표 T-13> 제2 천자 후에 수집된 홍채-모양체 샘플에서의 MPO 활성 (평균 ± SEM).
Figure pct00043
시험 2: 인간 각막 상피 세포에서의 IL-1β-유도된 시토카인 발현 억제에 대한 BOL-303242-X의 효과
1. 배경기술/근거:
면역세포와 회합된 시토카인의 수준은 염증성 상태에서 이들 세포의 활성의 직접적 표시이다. 이들 시토카인의 감소된 수준은 시험 화합물의 염증에 대한 양성의 치료 효과를 나타낸다. 본 연구는 인간 각막 상피 세포 ("HCEC")에서의 IL-1β-유도된 시토카인 생산에 대한 BOL-303242-X의 효과를 결정하도록 설계되었다.
3. 목적
30-시토카인 루미넥스(Luminex) 키트를 사용하여 일차 인간 각막 상피 세포에서의 IL-1β-자극된 시토카인 발현에 대한 BOL-303242-X의 효과를 결정하였다. 덱사메타손을 대조군으로서 사용하였다.
3. 실험 설계
일차 HCEC를 24-웰 플레이트에 시딩하였다. 24시간 후, 세포를 기본 에피라이프(EpiLife) 배지 중에서 18시간 동안 비히클, IL-1β, IL-1β + 덱사메타손, 또는 IL-1β + BOL-303242-X로 처리하였다 (표 T-14). 각각의 처리는 삼중으로 수행하였다. 배지를 수집하고, 30-시토카인 루미넥스 키트를 사용하는 시토카인 함량의 결정에 사용하였다. 세포 생존율을 알라마르블루(alamarBlue) 검정 (LP06013)에 의해 측정하였다.
Figure pct00044
덱사메타손:
로트 번호: 016K14521
모 MW: 392.46
모:총 MW 비율 = 1.0
BOL-303242-X:
로트 번호: 6286
모 MW: 462.48
모:총 MW 비율 = 1.0
4. 데이터 분석
중간 형광 강도 (MFI)를 사용하여 루미넥스에 의해 검정된 각 시토카인의 표준 곡선에 기반하여 각 시토카인의 농도를 pg/ml로 얻었다. 각 시토카인에 대한 표준 곡선의 선형 범위를 사용하여 시토카인의 농도를 결정하였다. 각 샘플에 대한 이중 값의 평균을 구했다. 데이터를 평균 ± SD로 나타내었다. 통계적 분석은 일원 ANOVA-던넷 검정을 이용하여 수행하였고, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
5. 결과
다양한 처리의 세포 대사 활성 (알라마르블루 검정에 의해 측정됨)에 대한 어떠한 통계적으로 유의한 효과도 관찰되지 않았다.
시험한 30종 중 16종이라는 상당한 양의 시토카인이 본 연구에서 검출되었고, 검출된 14종 중 13종의 시토카인이 10 ng/ml IL-1β에 의해 자극되었다 (표 T-14). IL-1β는 이것이 자극이기 때문에 분석으로부터 제외되었다. IL-1ra는 MFI가 표준 범위 내에 있지 않았기 때문에 제외되었다.
덱사메타손 및 BOL-303242-X는 6종의 시토카인 (IL-6, IL-7, MCP-1, TGF-α, TNF-α 및 VEGF)에 대해 비슷한 효능을 갖는 IL-1β-자극된 시토카인 생산을 유의하게 억제하였고, 유의한 억제 효과는 IL-6에 대해 1 nM에서, MCP-1, TGF-α 및 TNF-α에 대해 10 nM에서 관찰되었다 (표 T-14 및 도 1a-1f). IL-6, IL-8 및 TNF-α는 강력한 통각과민을 유도할 수 있는 것으로 공지되어 있다. IL-6은 또한 프로스타글란딘 합성을 매개할 수 있다. 문헌 [D.J. Tracey and J.S. Walker, Inflamm. Res., Vol. 44, 407 (1995)]. 이들 시토카인의 생산을 억제하는 BOL-303242-X의 능력은 이러한 화합물이 염증성 통증, 특히 수술후 통증 또는 수술후 안구 통증의 치료, 제어, 감소, 개선 또는 예방에 유용한 약제일 수 있다는 것을 추가로 입증한다. 본원에 개시된 시험에 의해 입증된 바와 같이, 이러한 약제는 덱사메타손과 비교하여 상승된 IOP의 보다 낮은 위험의 이익을 제공할 수 있다.
BOL-303242-X는 또한 덱사메타손과 비교하여 보다 높은 효능으로 IL-1β-자극된 G-CSF 생산을 유의하게 억제하였고, 유의한 억제 효과는 BOL-303242-X에 의해 10 μg/ml에서 관찰된 반면, 이러한 시토카인에 대한 어떠한 유의한 효과도 덱사메타손에 의해 관찰되지 않았다 (도 2).
BOL-303242-X는 또한 3개의 시토카인 (GM-CSF, IL-8 및 RANTES)에 대해 덱사메타손과 비교하여 보다 낮은 효능으로 IL-1β-자극된 시토카인 생산을 유의하게 억제하였다. GM-CSF에 대한 유의한 억제 효과는 덱사메타손에 의해 1 nM에서, BOL-303242-X에 의해 10 nM에서 관찰되었다. RANTES에 대한 유의한 억제 효과가 덱사메타손에 의해 1 μM에서 관찰된 반면, 이러한 시토카인에 대한 어떠한 유의한 효과도 BOL-303242-X에 의해 관찰되지 않았다 (도 3a-3c).
6. 결론
BOL-303242-X 및 덱사메타손은 IL-6, IL-7, TGF-α, TNF-α, VGEF 및 MCP-1의 경우에 대해 HCEC에서의 IL-1β-자극된 시토카인 생산의 억제에 대해 비슷한 효능을 갖는다. BOL-303242-X는 HCEC에서의 G-CSF의 IL-1β-자극된 생산을 억제하는데 있어서 덱사메타손보다 더욱 강력하다. BOL-303242-X는 HCEC에서의 GM-CSF, IL-8 및 RANTES의 IL-1β-자극된 생산을 억제하는데 있어서 덱사메타손보다 조금 덜 강력하다.
<표 T-14>
일차 인간 각막 상피 세포에서의 덱사메타손 및 BOL-303242-X에 의한 IL-1β 자극된 시토카인 생산의 억제
Figure pct00045
시험 3: 33일 동안 한쪽 안구에 1일 4회 투여한 국소 BOL-303242-X가 뉴질랜드 화이트(New Zealand White) 토끼의 안내압에 미치는 효과의 평가
도입
본 연구의 목적은 국소 BOL-303242-X를 33일 동안 우측 안구에 1일 4회 투여할 때 뉴질랜드 화이트 토끼의 안내압 (IOP)에 미치는 효과를 평가하는 것이었다. 투여는 높은 사망률 및 시험 물품의 공급 제한으로 인해 31일 후에 중단되었다. 프로토콜은 부록 1로서 첨부되어 있다.
물질 및 방법
시험 물품
3종의 시험 물품은 하기와 같이 확인되었다:
10 mg/g BOL-303242-X 안과용 현탁액 (로트 번호 2676-MLC-270)
5 mg/g BOL-303242-X 안과용 현탁액 (로트 번호 2676-MLC-270)
1 mg/g BOL-303242-X 안과용 현탁액 (로트 번호 2676-MLC-270)
음성 대조군 (평형 염 용액 (BSS), 비. 브라운 메디칼 인크.(B. Braun Medical Inc.), 로트 번호 J6N011, exp. 10/08) 및 양성 대조군 (0.1% 덱사메타손 안과용 현탁액 (맥시덱스(Maxidex)®, 알콘 래보러토리즈, 인크.(Alcon Laboratories, Inc.), 로트 번호 114619F, exp. 01/09))를 또한 제공하였다. 상기 제제는 바로 사용가능한 형태로 제공되었고, 실온에서 보관하였다. 상기 현탁액을 진탕시켜 이들을 재현탁시킨 후에 용량대로 투여하였다.
시험 시스템
동물
75마리의 암컷 뉴질랜드 화이트 토끼를 더 래빗 소스(The Rabbit Source) (캘리포니아주 라모나)로부터 입수하였다. 동물들은 IOP-시험 개시 시점에 6주 내지 8주령이었고, 이들의 중량은 무작위화시에 1.38-2.05 kg이었다. 프로토콜은 동물들의 중량이 적어도 1.5-2.5 kg일 것을 명시하지만, 이 정도 편차는 연구 결과에 영향을 주지 않았다. 동물들은 이어 태그 및 케이지 카드에 의해 식별하였다.
동물 관리
도착시, 동물들을 검사하여 이들이 건강한지 확인하고, 연구 투입 전 10일 동안 격리시켰다. 격리 기간 종료시에 동물들을 일반 건강 파라미터 및 임의의 해부학적 안과 이상에 대해 다시 검사하였다. 검역은 내부 작업 절차에 따라 수행하였다.
동물들을 개별적인 현수형 스테인레스 스틸 케이지에 수용하였다. 하우징 및 위생은 내부 작업 절차에 따라 수행하였다.
동물들에게 테크래드 인증된 글로벌 고 섬유질 토끼 사료(Teklad Certified Global High Fiber Rabbit Diet)를 제공하였다. 사료 인증 및 분석은 판매원인 하를란 테크래드(Harlan Teklad)에 의해 제공되었다. 제조사에 의해 제공된 것들 이외의 분석은 전혀 수행하지 않았다. 동물들에게 수돗물을 자유롭게 제공하였다. 물 중에는 오염물이 전혀 없는 것으로 알려졌고, 지역 수도국에 의해 제공된 것들 및 내부 작업 절차에 명시된 것들 이외의 추가적인 분석은 전혀 수행하지 않았다.
내부 작업 절차에 따라 환경 파라미터를 모니터링하였다. 연구실 온도는 65-72℉였고, 상대 습도는 58-77%였다.
처리전 검사
각 동물을 연구에 투입하기 전에 처리전 안과 검사 (슬릿 램프 및 간접 검안)를 수행하였다. 맥도날드 섀덕(McDonald Shadduck) 시스템에 따라 관찰 결과를 점수화하고, 표준화 데이터 수집 시트를 사용하여 기록하였다. 연구 투입을 위한 허용 기준은 하기와 같았다: 결막 충혈 및 종창의 경우에 ≤ 1의 점수; 모든 다른 관찰 변수의 경우에 0의 점수.
IOP 조건화 및 사전 선택
75마리의 토끼에게 IOP 측정을 위해 조건화되도록 2주의 IOP 트레이닝을 수행하였다. 메드트로닉 솔란(Medtronic Solan), 모델 30 클래식 안내압측정기를 사용하여 각 동물의 양쪽 안구에서 IOP를 결정하였다. IOP 측정 전에 0.5% 프로파라카인 히드로클로라이드 (1 방울)를 각 안구에 떨어뜨렸다. 2-점 일주 곡선을 확립하였다: 매주마다 월요일, 수요일 및 금요일에 오전 8시 및 오후 12시 (이들 시간 각각에 대해 ± 1시간 범위)에 IOP를 기록하였다. 측정 시간을 기록하였다. 2주의 IOP 조건화 동안, 1마리의 토끼는 사망하였고, 2마리의 토끼는 불량한 건강으로 인해 안락사시켰다.
2주의 조건화 종료시에, 각 시점에서의 IOP 측정치의 일관성에 기반하여 국소 투여할 50마리의 토끼를 선택하였다. 선택된 토끼에게는 IOP 측정을 추가로 1주 동안 계속하였다.
무작위화
투여 전에, 50마리의 동물들을 칭량하고, 무작위로 5개의 처리군에 지정하였다. 처리군은 표 T3-1에 기재되어 있다. 동물들을 변형된 라틴 방진에 따라 처리군으로 무작위화하였다.
국소 투여 절차
제1일 내지 제31일에, 동물들에게 적절한 시험 물질을 우측 안구에 매일 국소 투여하였다. 동물들에게 1일 4회 2시간 간격으로 투여하였다. 투여량은 보정한 50-μl 피펫으로 투여하였다. 투여 직후에는 눈꺼풀을 10초 동안 닫게 하였다. 각 용량 투여의 시간을 기록하였다.
프로토콜은 동물들이 33일 동안 1일 4회씩 투여받도록 지시하였다. 후원자 및 연구 지휘자의 결정에 따라, 투여는 높은 사망률 및 시험 물품의 공급 제한으로 인해 31일 후에 중단되었다. 이 정도 편차는 연구 결과에 해로운 영향을 주지 않았다.
사망률/이환율
사망률/이환율에 대해 동물들을 하루에 2회 관찰하였다. 반사 상태로 결정된 동물들은 시판되는 안락사 용액을 정맥내 주사하여 안락사시켰다.
체중
동물들을 무작위화시에 칭량하였다.
안내압 측정
제3일, 제5일, 제10일, 제12일, 제16일, 제18일, 제22일, 제24일, 제26일, 제30일 및 제32일에 각 동물의 양쪽 안구에서 안내압 ("IOP")을 측정하였다. 메드트로닉 솔란, 모델 30 클래식 안내압측정기를 사용하여 IOP를 평가하였다. IOP 측정 전에 0.5% 프로파라카인 히드로클로라이드 (1 방울)를 각 안구에 떨어뜨렸다. 매주마다 월요일, 수요일 및 금요일에 IOP를 측정하였다. 2-점 일주 곡선을 확립하였다: 제3일에는 오전 8시 및 오후 12시에 IOP를 기록하고, 이후에는 오전 8시 및 오후 2시에 IOP를 기록하였다 (이들 시간 각각에 대해 ± 1시간 범위). 측정 시간을 기록하였다.
안과적 관찰
제5일, 제12일, 제22일, 제26일 및 제33일에는 제1 투여 전에 안과적 조사 (슬릿 램프)를 수행하였다. 안구에 대한 소견을 맥도날드 샤덕 시스템에 따라 점수화하고, 표준화 데이터 수집 시트를 이용하여 기록하였다.
연구 종료
최종 안과적 관찰의 종료 (제33일) 후, 남아있는 동물들을 사육장으로 돌려 보냈다.
통계적 분석
각각의 측정 간격마다 각 처리군의 IOP 데이터 (개별적으로 좌측 안구 및 우측 안구)에 대한 기술 통계학을 생성하였다. 상기 통계는 관찰 횟수 ("N"), 평균, 표준 편차 ("STD") 및 표준 오차 ("SEM")를 포함하였다. 통계적 분석 시스템 (SAS 인스티튜트, 인크.(SAS Institute, Inc.), 노스캐롤라이나주 캐리, V8.0)을 이용하여 IOP 결과에 대한 통계적 분석을 수행하였다. 분산 분석/GLM 절차를 이용하고, 이어서 군 평균의 사후 비교에 대한 터키 표준화 범위 검정(Tukey's Standardized Range Test) (Tukey, 1985)을 수행하여 파라미터를 평가하였다. 유의 수준은 모든 통계적 절차에 대해 p < 0.05의 확률로 설정하였다. 군 IOP 평균을 각 간격마다 비교하고, 좌측 안구 및 우측 안구를 개별적으로 비교하였다.
하기 6마리의 동물에 대한 IOP 데이터는 군 통계로부터 제외되었다: 군 A, 번호 3081, 3037, 3068 및 3011; 군 C, 번호 3034; 및 군 E, 번호 3084. 제외된 군 A 동물들은 덱사메타손 투여에 IOP 반응을 나타내지 않았고, 제외된 군 C 및 군 E 동물들은 IOP 데이터가 벗어나 있었다.
동물 복지 성명
본 연구는 뉴질랜드 화이트 토끼에서 안내압의 고혈압 모델을 개발하기 위해 수행된 것이었다. 본 연구의 수행을 대신할 대체 방법을 모색하였으나, 상기 모델을 적당하게 개발하기 위해서는 전신 시험 시스템이 필요하였다. 본 연구는 모든 내부 동물 복지 정책에 따랐으며, 기관의 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인되었다.
결과
사망률
사망률 데이터를 표 T3-2에 나타내었다. 하기와 같이, 10마리의 토끼가 사망하였거나 제11일 및 제33일에 안락사시켰다: 10마리의 토끼 중 6마리에게는 덱사메타손을 투여하였고, 10마리의 토끼 중 1마리에게는 10 mg/g BOL-303242-X (0.5 mg/투여)를 투여하였고, 10마리의 토끼 중 2마리에게는 5 mg/g BOL-303242-X (0.25 mg/투여)를 투여하였으며, 10마리의 토끼 중 1마리에게는 1 mg/g BOL-303242-X (0.05 mg/투여)를 투여하였다. 7마리의 토끼는 사망하거나 안락사시키기 전에, 종종 중증 및 출혈성으로 기재되는 설사를 갖는 것으로 기록되었다. 사망한 채로 발견된 2마리의 토끼에서는 건강이 나빠졌다는 징후는 없었다. 관찰된 사망률에 대한 추가의 정보는 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00046
나머지 토끼들은 연구 종료 (제33일)시까지 생존하였다. 10 mg/g BOL-303242-X (0.5 mg/투여)를 투여한 1마리의 생존 토끼는 제18일에 설사를 갖는 것으로 기록되었다 (군 B, 번호 3048).
안과적 관찰
슬릿-램프 안과적 관찰을 표 T3-3에 나타내었다. 안과적 관찰 점수에 대한 기호설명은 T3-4에 나타내었다. 안구는 대부분의 관찰시에 정상인 것으로 나타났다. 대부분 처리된 우측 안구에서 경도 결막 충혈 (점수 = 1)이 산발적으로 나타났고, 시험 물질 또는 대조군 물품과 일치하는 어떠한 연관성도 없었다. 유일한 다른 발견물은 비처리 좌측 안구에서 작은 영역의 각막 색소침착 (군 A, 번호 3086), 10 mg/g BOL-303242-X-투여된 우측 안구에서의 정밀 각막 반흔 (군 B, 번호 3083) 및 1 mg/g BOL-303242-X-투여된 우측 안구에서의 결막하 출혈 (군 D, 번호 3043)이었다. 관찰된 각막 병변은 안내압측정 절차와 관련이 있는 듯 했다.
안내압 측정
IOP 데이터에 대한 기술 통계학을 표 T3-5 (좌측 안구, 오전), 표 T3-6 (우측 안구, 오후), 표 T3-7 (좌측 안구, 오후) 및 표 T3-8 (우측 안구, 오후)에 나타내었다.
모든 군에서 평균 IOP는 연구 기간 동안 달라졌고; 이러한 변동은 각 군 내에서 좌측 안구와 우측 안구가 유사하였다. 모든 군 (BSS 투여군 포함)에 있어서, 평균 IOP는 제5일과 제10일 사이에서 오전 및 오후 기록시에 좌측 안구와 우측 안구 양쪽에서 최대에 도달하였다. 오전에서 오후까지 IOP에 있어서의 일주 변화는 연구 기간 동안 명확하지 않았으며, 오후 측정 전 토끼의 1일 사료 공급 때문일 수 있다.
덱사메타손 군 (군 A)의 경우에, 좌측 안구와 우측 안구 양쪽의 평균 IOP는 처리 시작 후에 급격히 증가하였다. 이러한 증가는 임의의 연구 시점에서 BOL-303242-X 군 (군 B 내지 군 D)의 평균 IOP에서는 나타나지 않았다. 수일 동안, 덱사메타손 군 (군 A)의 한쪽 또는 양쪽 안구의 평균 IOP는 다른 군의 상응하는 안구에서의 평균 IOP보다 유의하게 더 높았다 (p < 0.05). 이러한 차이는 오후보다는 오전 동안에 보다 일반적이었고, 비처리 좌측 안구의 경우가 처리된 우측 안구보다 더 많은 시점에서 발생했다. BSS-투여된 우측 안구 (군 E)의 평균 IOP는 오전에는 BOL-303242-X-투여된 우측 안구 (군 B-D)의 평균 IOP보다 일반적으로 더 낮았으나, 오후에는 그렇지 않았다. 평균 IOP에서의 어떠한 통계적으로 유의한 (p < 0.05) 차이도 BSS 군과 BOL-303242-X 군 사이에 보이지 않았다.
결론
본 연구의 목적은 국소 BOL-303242-X를 33일 동안 우측 안구에 1일 4회 투여할 때 뉴질랜드 화이트 토끼의 안내압 (IOP)에 미치는 효과를 평가하는 것이었다. 결론적으로, 토끼 안구 한쪽에 BOL-303242-X 현탁액 (0.05, 0.25 또는 0.5 mg/투여), 덱사메타손 현탁액 (0.05 mg/투여) 또는 평형 염 용액을 1일 4회씩 31일까지 국소 점적주입하는 것은, 산발성 경도 결막 충혈과 연관되었다. 31일까지의 덱사메타손 투여 (토끼 10마리당 6마리 사망)는 31일까지의 BOL-303242-X 투여 (용량 수준마다, 토끼 10마리당 1-2마리 사망)보다 더 높은 사망률과 연관되었다. BOL-303242-X 현탁액을 매일 투여하는 것은 덱사메타손을 매일 투여하는 것과 비교할 때 IOP를 증가시키지 않았다.
<표 T3-1>
Figure pct00047
<표 T3-2>
Figure pct00048
<표 T3-3>
Figure pct00049
<표 T3-3> (계속)
Figure pct00050
<표 T3-3> (계속)
Figure pct00051
<표 T3-3> (계속)
Figure pct00052
<표 T3-3> (계속)
Figure pct00053
<표 T3-4>
안구 관찰 점수화 시스템에 대한 기호설명
결막 충혈
1 = 몇번의 주변부 주사로는 발열성의 적색빛 색깔이 주로 눈꺼풀 결막에 국한되지만, 4:00시부터 7:00시까지 및 11:00시부터 1:00시까지의 시점에서는 주로 안구의 하부 및 상부에 국한됨.
각막
1 = 투명함이 약간 손실됨. 상피 및/또는 구멍의 앞쪽 절반만 관여됨. 약간의 혼탁이 용이하게 확인될 수 있지만 기저 구조는 뚜렷하게 보임.
각막 병발의 표면적
1 = 1-25% 면적의 기질 혼탁.
<표 T3-5>
Figure pct00054
<표 T3-5> (계속)
Figure pct00055
<표 T3-6>
Figure pct00056
<표 T3-6> (계속)
Figure pct00057
<표 T3-7>
Figure pct00058
<표 7> (계속)
Figure pct00059
<표 T3-8>
Figure pct00060
<표 T3-8> (계속)
Figure pct00061
시험 4: 백내장 수술의 결과로서의 수술후 염증성 통증의 치료
이것은 백내장 수술 후의 염증 및 통증의 치료를 위한 BOL-303242-X 안과용 현탁액의 가장 효과적인 약물 농도 및 투여 빈도를 확인하기 위한 이중-차폐, 병렬-군, 비히클-제어, 군 순차적, 용량 범위 연구였다. 본 연구에는 3가지 약물 용량, 비히클 및 3가지 투여 빈도로 이루어진 8개의 처리군이 있었다 (또한 표 4-1 참조):
· 군 A: 1% BOL-303242-X 안과용 현탁액, 1일 2회 (BID)
· 군 B: 2% BOL-303242-X 안과용 현탁액, 1일 1회 (QD)
· 군 C: 2% BOL-303242-X 안과용 현탁액, BID
· 군 D: 2% BOL-303242-X 안과용 현탁액, 1일 4회 (QID)
· 군 E: 3% BOL-303242-X 안과용 현탁액, QD
· 군 F: 3% BOL-303242-X 안과용 현탁액, BID
· 군 G: 3% BOL-303242-X 안과용 현탁액, QID
· 군 H: BOL-303242-X에 대한 비히클 (동일하게 QID, BID 및 QD로 나눔)
<표 4-1>
Figure pct00062
제3 방문 (수술후 제1일, 수술 후 18 내지 34시간)에서, 모든 적격 기준을 충족시키는 대상체를 1:1 비로 비히클을 포함하는 연구를 계속할 처리군 중 하나로 무작위화하였다.
대상체는 연구 안구 내로 연구 약물 1 내지 2 방울을 점적시켜 연구 약물을 자가-투여하였다: 14일 동안 대략 4시간 간격으로 QID, 대략 12시간 간격으로 BID, 또는 아침에 1회 QD. 최초 투여는 제3 방문에서 클리닉에서 수행하였고, 최종 투여는 제6 방문 (수술후 제15일 ± 1일) 전 당일에 수행하였다. 대상체를 하기 스케줄에 따라 검사 및 평가하였다:
제1 방문 (스크리닝), 제2 방문 (백내장 수술), 제3 방문 (수술후 제1일), 제4 방문 (수술후 제3일 ± 1일), 제5 방문 (수술후 제8일 ± 1일), 제6 방문 (수술후 제15일 ± 1일), 제7 방문 (수술후 제18일 ± 1일). 대상체 평가는 유해 사례 (AE), 병용 의약, 안구 증상, 핀홀 스넬렌(Snellen) 시력 (VA), 안내압 (IOP), 안구 징후 (생체현미경검사), 안저검사 및 연구 약물 점적 감각을 포함하였다. 또한, 정확도 및 치료 순응도를 위해 대상체 다이어리를 수집 및 검토하였다.
본 연구에 포함되기 위한 다른 기준 중에서, 대상체는 다음과 같은 대상체였다:
· 사전 동의 양식 ("ICF")에 서명한 날에 18세 이상이고, 자발적으로 동의를 제공할 능력이 있는 대상체;
· 연구 안구에서의 일상적이고 복잡하지 않은 백내장 수술 (임의의 다른 수술과 조합되지 않은 후방 안내 렌즈 ("IOL") 이식을 이용한 수정체유화)에 대한 후보인 대상체;
· 연구자의 견해에서, 연구 안구에서 20/200 이상의 잠재적 수술후 핀홀 스넬렌 시력 ("VA") 또는 0.1의 핀홀 십진법 VA를 갖는 대상체;
· 연구 안구에서 일상적이고 복잡하지 않은 백내장 수술 (임의의 다른 수술과 조합되지 않은 후방 IOL 이식을 이용한 수정체유화)를 겪은 대상체; 및
· 연구 안구에서 ≥ 등급 2 전방 ("AC") 세포를 갖는 대상체.
본 연구에 포함되기 위한 다른 기준 중에서, 대상체는 다음과 같은 대상체였다:
· 연구의 지속시간 전체에 걸쳐 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 비만 세포 안정화제, 항히스타민제 또는 충혈제거제를 사용하는 동시 안구 요법 (어느쪽 안구든지)을 요구할 것으로 예상되거나, 또는 어느쪽 안구든지 수술 전 2일 이내에 상기 중 임의의 것을 사용한 대상체;
· 아세틸살리실산 ≤81 mg/일을 제외하고, 연구의 지속시간 전체에 걸쳐 전신 NSAID를 사용하는 처리를 요구할 것으로 예상되는 대상체;
· 연구의 지속시간 전체에 걸쳐 면역억제제 (예를 들어, 레스타시스)를 사용하는 동시 안구 요법을 요구할 것으로 예상되거나, 어느쪽 안구든지 수술 전 30일 이내에 안구 면역억제제를 사용한 대상체;
· 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 연구 안구에서 또는 2주 이내에 타안에서 안구 수술 (레이저 수술 포함)을 받은 대상체; 또는
· 스크리닝에서 연구 안구에 상승된 IOP (≥21 mm Hg), 제어되지 않는 녹내장을 갖거나, 또는 녹내장에 대해 치료받고 있는 대상체.
시험 생성물, 투여 용량 및 방식, 배치 번호:
연구 생성물 BOL-303242-X 안과용 현탁액 (1%, 2% 또는 3% w/w) (로트 번호: 1%, C081102; 2%, C090323; 3%, C081104)은 바슈 + 롬 게엠베하(Bausch + Lomb GmbH, 독일 13581 베를린 브룬스뷔텔러 담 165-173)에 의해 제조되었고, 활성 성분 BOL-303242-X (1%, 2% 또는 3% w/w), 보존제 폴리쿼터늄-1, 및 불활성 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 붕산, 히프로멜로스, 글리세린, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, EDTA, BHT, 정제수를 함유하였다. 대상체는 그의 무작위로 지정된 처리에 따라 연구 안구 내로 연구 약물 1 내지 2 방울을 점적시켜 연구 약물을 자가-투여하였다: 대략 4시간 간격으로 QID, 대략 12시간 간격으로 BID, 또는 아침에 1회 QD.
처리 지속시간:
처리의 지속시간은 14일이었다. 최초 투여는 제3 방문 (수술후 제1일)에서 클리닉에서 수행하였고, 최종 투여는 제6 방문 (수술후 제15일 ± 1일) 전 당일에 수행하였다.
참조 요법, 투여 용량 및 방식, 배치 번호:
본 연구에서의 비교기는 바슈 & 롬 게엠베하, 독일 13581 베를린 브룬스뷔텔러 담 165-173에 의해 제조된 BOL-303242-X의 비히클 (로트 번호 C081101)이었다. 비히클은 보존제 폴리쿼터늄-1 및 불활성 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 붕산, 히프로멜로스, 글리세린, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, EDTA, BHT, 정제수를 함유하였다.
평가를 위한 기준:
1차 효능: 본 연구에 대한 1차 효능 종점은 제5 방문 (수술후 제8일)에서 AC 세포의 완전한 해결을 갖는 대상체의 비율이었다. AC 세포의 완전한 해결을 등급 0 세포로 정의하였다.
2차 효능: 본 연구에 대한 2차 효능 종점은 제5 방문 (수술후 제8일)에서 및 각각의 방문에서 등급 0 통증, 각각의 방문에서 AC 세포의 완전한 해결, 각각의 방문에서 AC 세포 및 플레어의 완전한 해결, 각각의 방문에서 AC 플레어의 완전한 해결, 조합된 AC 세포 및 AC 플레어, 및 개별적으로, 안구 증상에서의 기준선으로부터 각각의 추적 방문까지의 변화를 갖는 대상체의 비율이었다.
안전성: 본 연구의 안전성 종점: AE의 발생, IOP의 변화, 안구 징후 (생체현미경검사), 스넬렌 VA, 안저검사, 연구 약물 점적 감각 평가.
개요 및 결론
효능 결과:
1차 효능 종점:
제5 방문 (수술후 제8일)에서의 AC 세포의 완전한 해결을 갖는 대상체의 비율의 1차 효능 종점의 분석은, 비히클과 비교하여 7개의 연구 약물 용량군 중 6개에 대해 AC 세포의 완전한 해결을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율을 입증하였다:
· 효능 경계와 교차된 모든 3개의 용량의 경우에, 비히클 (5.0%)과 비교하여 2% QID (28.3%, p <0.001); 3% QD (25.4%, p = 0.002); 및 3% QID (30.0%, p < 0.001) 군에 대해 AC 세포의 완전한 해결을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율이 있었다. 제5 방문에서의 AC 세포의 완전한 해결을 갖는 대상체의 가장 큰 비율은 3% QID 군의 경우에 관찰되었다.
효능 경계와 교차되지 않은 4개의 용량의 경우에, 비히클과 비교하여 1% BID (21.7%, p = 0.007), 2% QD (21.4%, p = 0.018) 및 3% BID (25.0%, p = 0.002) 군에 대해 AC 세포의 완전한 해결을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율이 있었다.
· 유사한 결과가 프로토콜당 (PP) 집단을 이용하는 1차 효능 종점의 분석에 대해 수득되었다.
2차 효능 종점:
제5 방문 (수술후 제8일)에서의 등급 0 통증
제5 방문에서의 등급 0 통증의 1차 2차 효능 종점의 분석은 비히클과 비교하여 7개의 연구 약물 용량군 중 4개에 대해 등급 0 통증을 갖는 대상체의 유의하게 보다 높은 비율을 입증하였다. 비히클 (50.0%)과 비교하여 등급 0 통증을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율은 하기 용량군의 경우에 관찰되었다: 2% QID (78.3%, p = 0.001); 3% QD (71.2%, p = 0.018); 3% BID (75.0%, p = 0.005); 3% QID (70.0%, p = 0.025). 제5 방문에서의 등급 0 통증을 갖는 대상체의 가장 큰 비율은 2% QID 군의 경우에 관찰되었다.
전방 세포의 해결
AC 세포의 완전한 해결을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율은 비히클과 비교하여 제5 방문, 제6 방문 및 제7 방문에서 관찰되었다:
· 제5 방문 (수술후 제8일): 비히클 (5.0%)과 비교하여: 2% QID (28.3%, p < 0.001); 3% QD (25.4%, p = 0.002); 3% QID (30.0%, p < 0.001). 효능 경계와 교차되지 않은 4개의 용량군의 경우에, 비히클과 비교하여 1% BID (21.7%, p = 0.007); 2% QD (21.4%, p = 0.018); 및 3% BID (25.0%, p = 0.002) 용량군에 대해 AC 세포의 완전한 해결을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율이 있었다.
· 제6 방문 (수술후 제15일): 2% QID (43.3%, p = 0.003); 3% QD (47.5%, p < 0.001); 3% BID (38.3%, p = 0.015); 3% QID (38.3%, p = 0.015) 대 비히클 (18.3%).
· 제7 방문 (수술후 제18일): 1% BID (41.7%, p = 0.010); 2% QID (53.3%, p <0.001); 3% QD (47.5%, p = 0.002); 3% BID (43.3%, p = 0.017); 3% QID (46.7%, p = 0.002) 대 비히클 (20.0%).
등급 0 통증
등급 0 통증을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율은 비히클과 비교하여 제4 방문, 제6 방문 및 제7 방문에서 관찰되었다:
· 제4 방문 (수술후 제3일): 2% QID (73.3%, p = 0.002); 3% QD (81.4%, p < 0.001); 3% BID (70.0%, p = 0.006); 3% QID (66.7%, p = 0.017) 대 비히클 (45.0%).
· 제6 방문 (수술후 제15일): 1% BID (61.7%, p < 0.001); 2% QD (57.1%, p = 0.023); 2% BID (57.1%, p = 0.023); 2% QID (75.0%, p < 0.001); 3% QD (71.2%, p < 0.001); 3% BID (68.3%, p < 0.001); 3% QID (70.0%, p < 0.001) 대 비히클 (31.7%).
· 제7 방문 (수술후 제18일): 1% BID (61.7%, p < 0.001); 2% QD (57.1%, p = 0.023); 2% BID (53.6%, p = 0.049); 2% QID (71.7%, p < 0.001); 3% QD (66.1%, p < 0.001); 3% BID (63.3%, p < 0.001); 3% QID (58.3%, p < 0.001) 대 비히클 (31.7%).
전방 플레어의 해결
AC 플레어의 완전한 해결을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율은 비히클과 비교하여 제4 방문 내지 제7 방문 (경계 포함)에서 관찰되었다:
· 제4 방문 (수술후 제3일): 3% BID (38.3%, p = 0.015); 3% QD (35.6%, p = 0.034) 대 비히클 (18.3%).
· 제5 방문 (수술후 제8일): 1% BID (41.7%, p = 0.019); 2% QD (42.9%, p = 0.040); 2% BID (50.0%, p = 0.007); 2% QID (51.7%, p < 0.001); 3% QD (55.9%, p < 0.001); 3% BID (51.7%, p < 0.001); 3% QID (55.0%, p < 0.001) 대 비히클 (21.7%).
· 제6 방문 (수술후 제15일): 1% BID (66.7%, p < 0.001); 2% BID (60.7%, p = 0.010); 2% QID (66.7%, p < 0.001); 3% QD (66.1%, p < 0.001); 3% BID (51.7%, p = 0.026); 3% QID (61.7%, p < 0.001) 대 비히클 (31.7%).
· 제7 방문 (수술후 제18일): 1% BID (56.7%, p = 0.003); 2% QID (66.7%, p < 0.001); 3% QD (57.6%, p = 0.002); 3% BID (56.7%, p = 0.003); 3% QID (58.3%, p = 0.002) 대 비히클 (30.0%).
조합된 전방 세포 및 플레어의 해결
조합된 AC 세포 및 플레어의 완전한 해결을 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 높은 비율은 비히클과 비교하여 제5 방문, 제6 방문 및 제7 방문에서 관찰되었다:
· 제5 방문 (수술후 제18일): 1% BID (20.0%, p = 0.013); 2% QD (21.4%, p = 0.018); 2% QID (26.7%, p = 0.001); 3% QD (23.7%, p = 0.004); 3% BID (23.3%, p = 0.004); 3% QID (30.0%, p < 0.001) 대 비히클 (5.0%).
· 제6 방문 (수술후 제15일): 2% QD (35.7%, p = 0.047); 2% QID (41.7%, p = 0.003); 3% QD (47.5%, p < 0.001); 3% BID (38.3%, p = 0.008); 3% QID (36.7%, p = 0.013) 대 비히클 (16.7%).
· 제7 방문 (수술후 제18일): 1% BID (41.7%, p = 0.010); 2% QID (53.3%, p < 0.001); 3% QD (47.5%, p = 0.002); 3% BID (43.3%, p = 0.006); 3% QID (45.0%, p = 0.003) 대 비히클 (20.0%).
각각의 방문: 전방 세포, 기준선으로부터의 변화
기준선으로부터의 AC 세포의 통계적으로 유의한 평균 감소는 하기 수술후 방문에서 비히클과 비교하여 여러 용량군에 대해 관찰되었다:
· 제4 방문: 1% BID, 2% QID, 3% QD, 3% QID.
· 제5 방문: 1% BID, 2% QD, 2% QID, 3% QD, 3% BID, 3% QID.
· 제6 방문: 1% BID, 2% QID, 3% QD, 3% BID, 3% QID.
· 제7 방문: 1% BID, 2% QD, 2% QID, 3% QD, 3% BID, 3% QID.
안전성 결과
안내압
임의의 연구 방문에서 임의의 용량군에 대해, 비히클과 비교하여 ≥ 5 mmHg 또는 ≥ 10 mmHg의 기준선으로부터의 평균 IOP 변화를 갖는 대상체의 비율에서 어떠한 통계적 유의차도 없었다. 최저 평균 IOP 값은 제4 방문 (수술후 제3일) 내지 제7 방문 (수술후 제18일)에서 2% QID 및 3% QD 군에 대해 관찰되었다.
시력
전체적으로, 대상체의 92% 초과에 대해 VA는 2 라인 또는 그 초과만큼 감소하지 않았다.
생체현미경검사
전안부 유리체 헤이즈, 각막 부종, 각막 염색, 눈꺼풀 홍반, 전방출혈 및 후부 유착에 대해 임의의 수술후 방문에서 임의의 용량군에 대해 점수의 증가를 갖는 대상체의 비율에서의 어떠한 통계적 유의차도 관찰되지 않았다.
제4 방문 (2% QD) 및 제5 방문 (2% QID, 3% QID)에서의 AC 세포; 제4 방문 (2% QID) 및 제5 방문 (3% BID)에서의 AC 플레어; 제5 방문 (2% QID, 3% BID, 3% QID)에서의 안구 결막 주사; 제4 방문 (3% BID)에서의 결막부종; 제4 방문 (2% QD), 제5 방문 (1% BID, 2% QID, 3% BID, 3% QID) 및 제7 방문 (2% QID와 3% QD)에서의 모양 충혈; 제5 방문 (1% BID, 3% BID)에서의 안검 결막 주사에 대한 점수의 증가를 갖는 대상체의 통계적으로 유의하게 보다 낮은 비율이 있었다.
결론
결론적으로, 이러한 이중-차폐, 병렬-군, 비히클-제어, 군 순차적, 용량 범위 연구의 결과는 BOL-303242-X 안과용 현탁액의 여러 용량이 제5 방문 (수술후 제8일)에서 AC 세포 및 등급 0 통증에서의 통계적으로 유의한 개선을 보여주었음을 입증하였다: 2% QID, 3% QD, 3% BID 및 3% QID. QD 투여 요법이 최고 대상체 순응을 유발하였으며, 미래 연구를 위한 바람직한 요법이다.
시험 5: IL-1β-유도된 인간 결막 섬유모세포에 의한 PGE2 및 COX-2 생산의 억제
인간 결막 섬유모세포 (HConF)를 2% 태아 소 혈청 (FBS) 및 섬유모세포 성장 보충물 (FGS)을 함유하는 완전 섬유모세포 배지 (FM) 중에 24-웰 플레이트에서 시딩하였다. 전면성장 (약 95%)에 도달한 후, 세포를 24시간 동안 0.5% 목탄-덱스트란 처리된 태아 소 혈청 (CD-FBS)으로 보충되고 섬유모세포 성장 보충물 (FGS)이 없는 기본 FM 중에서 조건화하였다. 세포를 18시간 동안 비히클, IL-1β, 또는 IL-1β 플러스 6개 용량의 BOL-303242-X (3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)로 처리하였다. 플레이트는 삼중으로 수행하였다. 배양 배지를 ELISA에 의해 PGE2 방출에 대해 평가하였다. 결과를 도 6에 나타내었다.
HConF를 2 시간 동안 비히클, 마프라코라트 또는 DEX로 전처리한 다음, 24시간 동안 DMEM 중 비히클, IL-1β, 또는 IL-1β 플러스 마프라코라트 또는 DEX로 추가로 처리하였다. 세포를 빙냉 PBS로 세척하고, 세포 용해 완충제 (62.5 mM 트리스-HCl, pH 6.8, 2% 나트륨 도데실 술페이트 (SDS), 10% 글리세롤) 중에서 용해시켰다. 세포를 초음파처리하고, 12,000 rpm에서 원심분리하고, 단백질 농도를 마이크로 BCA 단백질 검정 키트를 사용하여 결정하였다. 세포 용해물의 분취액 중 단백질 (~20 μg 단백질)을 10% 겔 상에서 SDS-폴리아크릴아미드 전기영동 (SDS-PAGE)에 의해 분리하고, PVDF 막으로 전사하였다. 막을 5% BSA로 차단하고, 마우스 항-COX-2 항체 (케이멘(Caymen))에 노출시켰다. 블롯을 세척하고, 양고추냉이 퍼옥시다제-접합된 항-마우스 2차 항체에 노출시켰다. 세척한 후, 블롯을 ECL (증진된 화학발광) 용액 중에서 인큐베이션하고, 화학발광 밴드를 플루오르켐(FluorChem) 영상화 시스템 (알파이노테크(AlphaInnotech), 캘리포니아주 산 린드로)을 사용하여 시각화하였다. 이어서, 블롯을 스트리핑하고, 로딩 대조군으로서의 글리세르알데히드 3-포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH) (자이메드(Zymed)) 항체에 대해 재-프로브화하였다. 실험을 3회 반복하였다. 캡쳐된 디지털 영상에서의 COX-2 및 GAPDH에 대한 웨스턴 블롯 밴드 밀도의 분석을 알파-이노테크 케미-이미저(Chemi-Imager) 소프트웨어 (알파 이노테크; 캘리포니아주 산 린드로)를 사용하여 수행하였다. COX-2 단백질의 수준을 GAPDH에 대해 정규화하였다. 결과를 도 7에 나타내었다.
BOL-303242-X는 IL-1β-유도된 HConF에 의해 PGE2 및 COX-2의 제조를 성공적으로 억제하였으며, 이는 이러한 화합물이 영향을 받는 환자에서 염증성 통증을 감소시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
이제까지 본 발명의 구체적 실시양태를 기재하였지만, 당업자는 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명에 다수의 등가물, 변형, 치환 및 변화를 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims (34)

  1. (a) 제약상 허용되는 담체; 및 (b) 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 대상체에서 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는데 효과적인 양으로 포함하는 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00063

    상기 식에서, A 및 Q는 독립적으로 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로시클릴릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 부재하거나 또는 카르보닐 기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하고, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고; 여기서 R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 대상체에서 하나 이상의 글루코코르티코이드를 포함하는 또 다른 조성물보다 더 낮은 수준의 하나 이상의 유해 부작용을 유발하며, 여기서 상기 조성물이 둘 다 동일한 상태를 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나, 개선하거나 또는 완화하는데 사용되는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 유해 부작용의 상기 수준이 생체내에서 결정되는 것인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 글루코코르티코이드가 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메드리손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오로메톨론, 로테프레드놀 에타보네이트, 그의 생리학상 허용되는 염, 그의 조합물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 유해 부작용이 증가된 안내압, 녹내장, 백내장, 고혈압, 고혈당증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 유해 부작용의 수준이 조성물이 대상체에게 처음 투여되어 대상체 내에 존재한 후 약 14일, 약 30일, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 및 약 6개월로 이루어진 군으로부터 선택된 시점에 결정되는 것인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00064

    상기 식에서, A 및 Q는 독립적으로 1개 이상의 C1-C5 알킬 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기 또는 C1-C5 알콕시 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 독립적으로 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌 기이고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이고, 여기서 R'는 C1-C5 알킬 기이고; E는 히드록시 기이다.
  8. 제5항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00065

    상기 식에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐 기를 포함하고; Q는 C1-C5 알킬 기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 독립적으로 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌 기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시 기이고; R3은 완전 할로겐화 C1-C10 알킬 기를 포함한다.
  9. 제2항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00066

    상기 식에서, A는 플루오린 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐 기를 포함하고; Q는 메틸 기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 독립적으로 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌 기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시 기이고; R3은 트리플루오로메틸 기를 포함한다.
  10. 제2항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 II를 갖는 것인 조성물.
    <화학식 II>
    Figure pct00067

    상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C5 알콕시 기, 비치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제2항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 III을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 III>
    Figure pct00068

    상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C5 알콕시 기, 비치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제2항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 IV를 갖는 것인 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00069
  13. 제12항에 있어서, 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"), 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 ("PPAR") 리간드, 항히스타민 약물, 염증유발 시토카인에 대한 길항제, 염증유발 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 퍼옥시다제 억제제, 그의 조합물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제12항에 있어서, NSAID를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 산화질소 신타제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 퍼옥시다제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  17. (a) (1) 제약상 허용되는 담체; 및 (2) 하기 화학식 I을 갖는 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공하는 것; 및 (b) 대상체에게 유효량의 조성물을 대상체에서 그의 염증성 통증을 치료하거나 또는 예방하기에 충분한 빈도로 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00070

    상기 식에서, A 및 Q는 독립적으로 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로시클릴릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 부재하거나 또는 카르보닐 기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하고, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고; 여기서 R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
  18. 제17항에 있어서, 동일한 조건에 대해 글루코코르티코이드를 사용하는 방법보다 더 낮은 수준의 유해 부작용을 유발하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 글루코코르티코이드를 사용하는 방법보다 더 낮은 수준의 증가된 IOP를 유발하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 조성물이 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"), 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 ("PPAR") 리간드, 항히스타민 약물, 염증유발 시토카인에 대한 길항제, 염증유발 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 퍼옥시다제 억제제, 그의 조합물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 NSAID로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 산화질소 신타제 억제제를 포함하는 것인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 퍼옥시다제 억제제를 포함하는 것인 방법.
  24. 제18항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 II를 갖는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00071

    상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C5 알콕시 기, 비치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  25. 제18항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 III을 갖는 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00072

    상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C5 알콕시 기, 비치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  26. 제18항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 IV를 갖는 것인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00073
  27. 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 I을 갖는 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00074

    상기 식에서, A 및 Q는 독립적으로 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로시클릴릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 부재하거나 또는 카르보닐 기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하고, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고; 여기서 R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 조성물의 제조를 위한 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 에스테르 이외의 또 다른 치료제의 용도를 추가로 포함하는 용도.
  29. a) 하기 화학식 I을 갖는 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 제공하는 것; 및
    b) 상기 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 제약상 허용되는 담체와 조합하여 염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 조성물을 제조하는 것
    을 포함하는,
    염증성 통증을 치료하거나, 제어하거나, 감소시키거나 또는 개선하기 위한 조성물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00075

    상기 식에서, A 및 Q는 독립적으로 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 헤테로시클릴릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 부재하거나 또는 카르보닐 기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하고, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고; 여기서 R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
  30. 제29항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00076

    상기 식에서, A 및 Q는 독립적으로 1개 이상의 C1-C5 알킬 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기 또는 C1-C5 알콕시 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 독립적으로 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌 기이고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이고, 여기서 R'는 C1-C5 알킬 기이고; E는 히드록시 기이다.
  31. 제29항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00077

    상기 식에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐 기를 포함하고; Q는 C1-C10 알킬 기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 독립적으로 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌 기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시 기이고; R3은 완전 할로겐화 C1-C10 알킬 기를 포함한다.
  32. 제29항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 II를 갖는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00078

    상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시 기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  33. 제29항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 III을 갖는 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00079

    상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시 기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬 기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬 기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  34. 제29항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 IV를 갖는 것인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00080
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