PT2051710E - Composições e métodos para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar doenças oftálmicas do segmento posterior - Google Patents

Composições e métodos para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar doenças oftálmicas do segmento posterior Download PDF

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Gary Phillips
Raili Kerppola
Keith Wayne Ward
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Bausch & Lomb
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Description

ΕΡ 2 051 710/ΡΤ DESCRIÇÃO "Composições e métodos para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar doenças oftálmicas do segmento posterior"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições para utilização para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar doenças oftálmicas do segmento posterior, como definido nas reivindicações apensas. Em particular, a presente invenção refere-se a composições que compreendem agonistas de receptores de glucocorticóides dissociados ("DIGRAs") para utilização no tratamento, redução, melhoramento ou alivio de doenças oftálmicas do segmento posterior utilizando as mesmas tal como definido nas reivindicações apensas. Adicionalmente, a presente invenção refere-se a composições para utilização no tratamento, redução, melhoramento ou alivio de doenças oftálmicas que têm etiologia em inflamação tal como definido nas reivindicações apensas.
As condições oftálmicas podem ser classificadas como doenças da frente do olho, tais como edema da córnea, uveite anterior, pterigio, doenças da córnea ou opacificações com um componente exsudativo ou inflamatório, conjuntivite, exsudação induzida por alergia e por laser, ou doenças da parte de trás do olho tais como degeneração macular degenerativa, edema macular, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade ou retinopatia por prematuridade. As doenças da parte de trás do olho compreendem o maior número de causas para perda de visão. Tem havido evidência crescente de que muitas doenças da parte de trás do olho têm etiologia em inflamação.
Entre as doenças da parte de trás do olho, a retinopatia diabética é a principal causa de cegueira em adultos entre as idades de 18 a 72 anos que sofrem de diabetes. Na fase inicial, a vasculatura da retina vai ficando obstruída em crescendo pela adesão de células envolvidas em resposta imunológica, como leucócitos, sobre moléculas, tais como molécula de adesão intercelular 1 (UICAM-1") ou molécula de adesão celular vascular 1 ("VCAM-1"), que são sobreexpressas 2
ΕΡ 2 051 710/PT sobre a camada endotelial da vasculatura inflamada. A obstrução da vasculatura resulta em isquémia e conduz a uma condição de hipóxia nos tecidos circundantes, especialmente na retina. Em resposta a essa condição, novos vasos sanguíneos começam a proliferar descontroladamente. Estes novos vasos sanguíneos são tipicamente propensos a extravasamento, resultando em acumulação de fluido sob a retina e eventualmente na condição ameaçadora da visão conhecida como edema macular. (Ver; e.g., A.P. Adamis, British J. Ophthalmol., Vol. 86, 363 (2002); S. Ishida et al., Invest. Ophthalmol. & Visual Sei., Vol. 44, No. 5, 2155 (2003).) O factor de crescimento endotelial vascular ("VEGF'), um factor angiogénico pro-inflamatório induzido por hipóxia, foi encontrado em níveis elevados na retina diabética tanto durante a fase não proliferativa como na fase proliferativa. O VEGF também induz a expressão de ICAM-1 e VCAM-1 sobre células endoteliais. (I. Kim et al., Biol. Chem. , Vol. 276, No. 10, 7614 (2001).) Adicionalmente, investigações experimentais em animais mostraram que a expressão de ARNm para as citoquinas pró-inflamatórias IL-1 (interleucina-1) e TNF-α (factor de necrose de tumores a) é aumentada na retina no princípio do curso da diabetes, e além disso, a inibição do TNF-α demonstrou ter efeitos benéficos na prevenção da retinopatia diabética. (J.F. Navarro e C. Mora, Nephrol. Dial. Transplant, Vol. 20, 2601 (2005).)
Assim, a evidência experimental sugere fortemente uma causa central e causal de inflamação crónica na patogénese da retinopatia diabética e do edema macular. (A.M. Joussen et al., FASEB J., Vol. 18, 1450 (2004).) A degeneração macular, outra condição degenerativa da parte de trás do olho, é a causa mais comum de perda de visão central nas pessoas de 50 ou mais anos de idade e a sua prevalência aumenta com a idade. A degeneração macular relacionada com a idade ("DMI") é a forma mais comum da condição. A outra forma, que é por vezes denominada "degeneração macular juvenil" ("DMJ") é muito comummente causada por uma condição herdada. Estima-se que 50 milhões de pessoas em todo o mundo sofram de DMI. Foi recentemente descoberto que mutações em dois genes que codificam para proteínas na denominada cascata de complemento contribuem para a maior parte do risco de desenvolver DMI. Esta via de 3 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ complexo molecular é a primeira linha de defesa do organismo contra bactérias invasoras, mas se for sobreactiva, a via pode produzir inflamação danificadora de tecidos, subjacente a mudanças destruidoras da visão que atingem particularmente a mácula. Proteínas associadas com a actividade do sistema imune foram encontradas em, ou próximo de, drusas em olhos com DMI. Ao longo do tempo as drusas crescem à medida que acumulam proteínas inflamatórias e outros materiais e a inflamação persiste, causando danos adicionais à retina e eventualmente perda de visão. (Ver; e.g., Science, Vol. 311, 1704 (2006).)
Outra condição da parte de trás do olho inclui "uveíte posterior" que é um termo dado a um conjunto de condições inflamatórias associadas com o segmento posterior do olho. A uveíte posterior inclui, mas não está limitada a, coroidite (inflamação da coróide), retinite (inflamação da retina, neurite óptica (inflamação do nervo óptico) e vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos na parte de trás do olho). As complicações oculares da uveíte posterior podem produzir perda profunda e irreversível da visão, quando não reconhecidas ou tratadas inadequadamente. As complicações mais frequentes incluem glaucoma, descolamento da retina, neovascularização da retina ou nervo óptico e edema macular cistóide (a causa mais comum de visão diminuída da uveíte).
Assim, foi estabelecido que a causa de um grande número de condições sérias da parte de trás do olho pode ser rastreada até inflamação.
Os glucocorticóides (também aqui referidos como "corticosteróides") têm estado em investigação para utilização como um tratamento terapêutico local para a retinopatia diabética. (Ver; e.g., M.A. Speicher et al., Expert Opinion on Emerging Drugs, Vol. 8, No. 1, 239 (2003);
E.A. Felinski e D.A. Antonetti, Curr. Eye Research, Vol. 30, No. 11, (49 (2005); e G.M. Corner e T.A. Ciulla, Expert Opinion on Emerging Drugs, Vol. 10, No. 2, 441 (2005) .) A injecção intravítrea de corticosteróides (especialmente acetonido de triancinolona) foi investigada como tratamento para o edema macular diabético (ver; e.g., V. Vasumathy et al., Ophthalmic Practice, Vol. 54, No. 2, 133 (2006); P. 4 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Massin et al., Ophthalmology, Vol. 111, No. 2, 218 (2004)). A injecção periocular de corticosteróides foi investigada como um tratamento para a uveite posterior (ver; e.g., W.W. Lai et al., Clin. Experiment Ophthalmol., Vol. 32, No. 6, 563 (2004) . Um ensaio clinico de fase III de injecção periocular de acetonido de triancinolona como terapia adjuvante a terapia fotodinâmica ("TFD") para DMI neovascular foi completado por Johns Hopkins University School of Medicine and Oregon Health Science University em 2006 (ver, www.clinicaltrials.gov). No entanto, as drogas esteróides podem ter efeitos secundários que ameaçam a saúde global do paciente. É sabido que certos glucocorticóides têm um maior potencial para elevar a pressão intra-ocular ("PIO") do que outros compostos nesta classe. Por exemplo, é sabido que a prednisolona, que é um agente anti-inflamatório ocular muito potente, tem uma maior tendência para elevar a PIO do que a fluorometolona, que tem actividade anti-inflamatória ocular moderada. É também sabido que o risco de elevações na PIO associadas com a utilização oftálmica tópica de glucocorticóides aumenta com o tempo. Por outras palavras, a utilização crónica (i.e., de longo prazo) destes agentes aumenta o risco de elevações significativas da PIO. Ao contrário das infecções bacterianas ou da inflamação ocular aguda associadas com trauma fisico que requerem terapia de curto prazo da ordem de algumas semanas, as condições da parte de trás do olho requerem tratamento por períodos de tempo prolongados, geralmente vários meses ou mais. Esta utilização crónica de corticosteróides aumenta significativamente o risco de elevações da PIO. Adicionalmente, a utilização de corticosteróides é também conhecida por aumentar o risco de formação de cataratas, de uma maneira dependente da dose e da duração. Uma vez desenvolvidas, as cataratas podem progredir apesar da descontinuação da terapia com corticosteróides. A administração crónica de glucocorticóides pode também conduzir a osteoporose induzida por drogas por supressão da absorção intestinal de cálcio e inibição da formação de osso. Outros efeitos secundários adversos da administração crónica de glucocorticóides incluem hipertensão, hiperglicemia, 5 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ hiperlipidemia (níveis elevados de triglicéridos) e hipercolesterolemia (níveis elevados de colesterol) devido aos efeitos destas drogas sobre os processos metabólicos do organismo.
Consequentemente, existe uma necessidade continuada em relação ao providenciamento de compostos e composições farmacêuticas para tratar, reduzir ou melhorar condições da parte de trás do olho, compostos e composições esses que causem um nível menor de pelo menos um efeito secundário do que pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior utilizado para tratar, reduzir ou melhorar a mesma condição.
Os derivados de quinolina e isoquinolina 5-substituídas, um método para a sua produção assim como a sua utilização como antiflogísticos são descritos em WO 2006/050998.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é definida nas reivindicações apensas. As matérias que não são abrangidas pelo âmbito das reivindicações não fazem parte da presente invenção.
Em geral, a presente invenção proporciona compostos farmacêuticos e composições tal como definidos nas reivindicações para utilização no tratamento, redução e melhoramento num sujeito de uma condição ou desordem da parte de trás do olho tal como definida nas reivindicações, compostos e composições essas que causam um nível menor de pelo menos um efeito secundário do que pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior utilizado para tratar, reduzir ou melhorar a mesma condição ou desordem.
Num aspecto, essa condição da parte de trás do olho tem uma etiologia em inflamação.
De acordo com outro aspecto, essa condição ou desordem é seleccionada de entre o grupo constituído por retinopatia diabética ("RD"), degeneração macular relacionada com a idade ("DMI", incluindo DMI seca e húmida), edema macular diabético ("EMD"), e combinações destes. 6 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Ainda de acordo com outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um agonista de receptor de glucocorticóides dissociado ("DIGRA"), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido nas reivindicações.
Ainda de acordo com outro aspecto, uma composição para utilização no tratamento, redução, melhoramento ou alívio de uma condição ou desordem da parte de trás do olho que tenha uma etiologia em inflamação compreende: (a) um DIGRA ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um material seleccionado de entre o grupo constituído por agentes anti-inflamatórios que não um DIGRA e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda de acordo com outro aspecto, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma formulação oftálmica tópica; uma formulação injectável; ou formulação, sistema ou dispositivo implantável.
Num outro aspecto, o dito pelo menos um efeito secundário adverso é demonstrado in vitro ou in vivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é definida nas reivindicações apensas. As matérias que não são abrangidas pelo âmbito das reivindicações não fazem parte da presente invenção.
Tal como é utilizado aqui, um agonista de receptor de glucocorticóides dissociado ("DIGRA") é um composto que é capaz de se ligar ao receptor de glucocorticóides (que é um polipéptido) e, após a ligação, é capaz de produzir níveis diferenciados de transrepressão e transactivação da expressão de genes. Um composto que se liga a um polipéptido é por vezes aqui referido como ligando.
Tal como é aqui utilizado, o termo "alquilo" ou "grupo alquilo" significa um grupo monovalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada que pode estar não substituído ou substituído. O grupo pode estar parcialmente ou completamente substituído com átomos de 7
ΕΡ 2 051 710/PT halogéneo (F, Cl, Br, ou I) . Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil(isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo). Pode ser abreviado como "Alq".
Tal como é aqui utilizado, o termo "alcenilo" ou "grupo alcenilo" significa um radical monovalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo.
Tal como é aqui utilizado, o termo "alcinilo" ou "grupo alcinilo" significa um radical monovalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo.
Tal como é aqui utilizado, o termo "alquileno" ou "grupo alquileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada possuindo o número especificado de átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno, etileno, propileno, n-butileno e pode em alternativa e de modo equivalente ser denotado aqui como -(alquil)-. 0 termo "alcenileno" ou "grupo alcenileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada possuindo o número especificado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etenileno, propenileno, n-butenileno e pode em alternativa ou de modo equivalente ser denotado aqui como -(alquilenil)-. 0 termo "alcinileno" ou "grupo alcinileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2-butinileno, 8
ΕΡ 2 051 710/PT 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno, e pode em alternativa e de modo equivalente ser denotado aqui como -(alcinil)-.
Tal como é aqui utilizado, o termo "arilo" ou "grupo arilo" significa um radical carbociclico aromático monovalente ou divalente com 5 a 14 átomos de carbono possuindo um anel simples (e.g., fenilo ou fenileno), anéis múltiplos condensados (e.g., naftilo ou antranilo), ou anéis múltiplos em ponte (e.g., bifenilo). Salvo especificado de outra forma, o anel arilo pode estar ligado em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Exemplos de grupos arilo incluem fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo. Pode ser abreviado como "Ar". 0 termo "heteroarilo" ou "grupo heteroarilo" significa um radical estável aromático de 5 a 14 membros, monocíclico ou policíclico monovalente ou divalente, que pode compreender um ou mais anéis fundidos ou em ponte, de preferência um radical monocíclico de 5 a 7 membros ou um radical bicíclico de 7 a 10 membros, possuindo um a quatro heteroátomos no anel(anéis) seleccionados independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem opcionalmente estar oxidados e qualquer heteroátomo de azoto pode estar opcionalmente oxidado ou quaternizado. Salvo especificado de outra forma, o anel heteroarilo pode estar ligado em qualquer heteroátomo adequado ou átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Exemplos de heteroarilos incluem furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo, diazaindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroazaindoilo, isoindolilo, azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, di-hidrobenzofuranilo, di-hidrofuranopiridinilo, di-hidrofuranopirimidinilo, 9 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, di-hidrobenzotienilo, di-hidrotienopiridinilo, di-hidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, benzisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, di-hidroquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, isoquinolinilo, di-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, cinolinilo, azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, di-hidronaftiridinilo, tetra-hidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, e fenoxazinilo. 0 termo "heterociclo", "grupo heterociclo", "heterociclilo", "grupo heterociclilo", "heterocíclico", ou "grupo heterocíclico" significa um anel estável não aromático de 5 a 14 membros monocíclico ou policíclico, monovalente ou divalente que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundidos ou em ponte, de preferência um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou um anel bicíclico de 7 a 10 membros, possuindo de um a três heteroátomos em pelo menos um anel seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem opcionalmente estar oxidados e qualquer heteroátomo de azoto pode opcionalmente estar oxidado ou quaternizado. Tal como utilizado aqui, um grupo heterociclilo exclui os grupos heterocicloalquilo, heterocicloalcenilo, e heterocicloalcinilo. Salvo especificado de outra forma, o anel heterociclilo pode estar ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte numa estrutura estável. Exemplos de heterociclos incluem pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrofuranilo, hexa-hidropirimidinilo, hexa-hidropiridazinilo. 10 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ Ο termo "cicloalquilo" ou "grupo cicloalquilo" significa um radical estável alifático saturado de 3 a 15 membros, monociclico ou policiclico monovalente, consistindo apenas em átomos de carbono e de hidrogénio que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundidos ou em ponte, de preferência um anel monociclico de 5 a 7 membros ou um anel biciclico de 7 a 10 membros. Salvo especificado de outra forma, o anel cicloalquilo pode estar ligado em qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Os grupos cicloalquilo exemplares incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, adamantilo, tetra-hidronaftilo (tetralina), 1-decalinilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo. 0 termo "cicloalcenilo" ou "grupo cicloalcenilo" significa um radical estável alifático de 5 a 15 membros monociclico ou policiclico monovalente possuindo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundidos ou em ponte, de preferência um anel monociclico de 5 a 7 membros ou um anel biciclico de 7 a 10 membros. Salvo especificado de outra forma, o anel cicloalcenilo pode estar ligado em qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Os grupos cicloalcenilo exemplares incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, 2-metilciclopentenilo, 2-metilciclooctenilo. O termo "cicloalcinilo" ou "grupo cicloalcinilo" significa um radical estável alifático de 8 a 15 membros monociclico ou policiclico monovalente possuindo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e consistindo apenas em átomos de carbono e de hidrogénio que pode compreender um ou mais anel(anéis) fundidos ou em ponte, de preferência um anel monociclico de 8 a 10 membros ou um anel biciclico de 12 a 15 membros. Salvo especificado de outra forma, o anel cicloalcinilo pode estar ligado a qualquer átomo de carbono 11
ΕΡ 2 051 710/PT que resulte numa estrutura estável e, se substituído pode estar substituído em qualquer carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Os grupos cicloalcinilo exemplares incluem ciclo-octinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclo-octinilo. O termo "carbociclo" ou "grupo carbocíclico" significa um radical estável alifático de 3 a 15 membros monocíclico ou policíclico monovalente ou divalente consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio que pode compreender um ou mais anéis fundidos ou em ponte, de preferência um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou um anel bicíclico de 7 a 10 membros. Salvo especificado de outra forma, o carbociclo pode estar ligado a qualquer átomo de carbono e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável. O termo compreende cicloalquilo (incluindo espirocicloalquilo), cicloalquileno, cicloalcenilo, cicloalcenileno, cicloalcinilo e cicloalcinileno.
Os termos "heterocicloalquilo", "heterocicloalcenilo", e "heterocicloalcinilo" significam grupo cicloalquilo, cicloalcenilo, e cicloalcinilo, respectivamente, possuindo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, respectivamente.
Os glucocorticóides ("GCs") estão entre as drogas mais potentes utilizadas para o tratamento de doenças inflamatórias alérgicas e crónicas. No entanto, tal como mencionado acima, o tratamento de longo prazo com GCs está frequentemente associado com numerosos efeitos secundários adversos tais como diabetes, osteoporose, hipertensão, glaucoma, ou cataratas. Estes efeitos secundários, tal como outras manifestações fisiológicas, são resultado da expressão aberrante de genes responsáveis por essas doenças. A investigação na última década proporcionou perspectivas importantes sobre a base molecular de acções mediadas por GC sobre a expressão de genes respondentes a GC. Os GCs exercem a maior parte dos seus efeitos genómicos por ligação ao receptor citoplasmático de GC ("RG") . A ligação de GC ao RG induz a translocação do complexo GC-RG para o núcleo da célula onde modula a transcrição genética através de um modo 12
ΕΡ 2 051 710/PT de regulação positivo (transactivação) ou negativo (transrepressão) . Existe evidência crescente de que tanto os efeitos benéficos como os indesejáveis do tratamento com GC são os resultados de niveis indiferenciados de expressão destes dois mecanismos; por outras palavras, processam-se a niveis de eficácia semelhante. Apesar de ainda não ter sido possível determinar os aspectos mais críticos de acção dos GCs em doenças inflamatórias crónicas, existe evidência de que seja provável que os efeitos inibitórios dos GCs sobre a síntese de citocina tenham particular importância. Os GCs inibem a transcrição, por meio do mecanismo de transrepressão, de várias citocinas que são relevantes em doenças inflamatórias, incluindo IL-Ιβ (interleucina-1β), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-α (factor de necrose de tumores a), GM-CSF (factor estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos), e quimiocinas que atraem células inflamatórias para o sítio da inflamação, incluindo IL-8, RANTES, MCP-1 (proteína quimiotática de monócitos 1), MCP-3, MCP-4, MlP-la (proteína inflamatória dos macrófagos la) e eotaxina. P.J. Barnes, Clin. Sei., Vol. 94, 557-572 (1998). Por outro lado, existe evidência persuasiva de que a síntese de IkB cinases, que são proteínas que têm efeitos inibitórios sobre os factores de transcrição pró-inflamatórios NF-κΒ, é aumentada por GCs. Estes factores de transcrição pró-inflamatórios regulam a expressão de genes que codificam para muitas proteínas inflamatórias tais como citocinas, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão e receptores inflamatórios. S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998); P.J. Barnes e M. Karin, New Engl. J. Med.r Vol. 336, 1066-1077 (1997). Assim, ambas as funções de transrepressão e transactivação dos GCs dirigidas para diferentes genes produzem o efeito benéfico da inibição inflamatória. Por outro lado, a diabetes e glaucoma induzidos por esteróides parecem ser produzidos pela acção de transactivação de GCs sobre genes responsáveis por estas doenças. H. Schácke et al., Pharmacol. TherVol. 96, 23-43 (2002). Assim, apesar da transactivação de certos genes por GCs produzir efeitos benéficos, a transactivação de outros genes pelos mesmos GCs pode produzir efeitos secundários indesejados. Consequentemente, é muito desejável providenciar compostos e composições farmacêuticas que produzam níveis diferenciados de actividade de transactivação e de 13 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ transrepressão sobre genes respondentes a GCs para tratar, reduzir ou melhorar condições inflamatórias crónicas.
Em geral, a presente invenção proporciona compostos e composições farmacêuticas para utilização no tratamento, redução ou melhoramento num sujeito de uma condição ou desordem da parte de trás do olho como definido nas reivindicações, compostos e composições esses que causam um nivel menor de pelo menos um efeito secundário adverso do que pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior utilizado para tratar, reduzir ou melhorar a mesma condição ou desordem. Num aspecto, essa condição ou desordem tem uma etiologia em inflamação. De acordo com outro aspecto, essa condição ou desordem tem uma etiologia em inflamação crónica.
Num aspecto, um nivel do dito pelo menos um efeito secundário adverso é determinado in vivo ou in vitro. Por exemplo, um nivel do pelo menos um efeito secundário adverso é determinado in vitro por realização de uma cultura celular e determinação do nivel de um biomarcador associado com o dito efeito secundário. Esses biomarcadores podem incluir proteínas (e.g., enzimas), lípidos, açúcares e seus derivados que participam em, ou são produtos da, cascata bioquímica resultando no efeito secundário adverso. Os métodos de ensaio in vitro representativos são revelados em maior detalhe mais adiante.
De acordo com outro aspecto, o dito pelo menos um efeito secundário adverso é seleccionado de entre o grupo constituído por glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia (níveis aumentados de triglicéridos), e hipercolesterolemia (níveis aumentados de colesterol). Um efeito secundário tal como hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia, ou hipercolesterolemia pode ser um efeito secundário sistémico. Numa concretização, um nível do dito pelo menos um efeito secundário adverso é determinado cerca de um dia após os ditos compostos ou composições terem sido primeiro administrados ao, e estarem presentes no, dito sujeito. Noutra concretização, um nível do dito pelo menos um efeito secundário é determinado cerca de 14 dias após os compostos ou composições terem sido primeiro administrados ao, e estarem presentes no, dito sujeito. Ainda 14
ΕΡ 2 051 710/PT noutra concretização, um nível do dito pelo menos um efeito secundário é determinado cerca de 30 dias após os compostos ou composições terem sido primeiro administrados ao, e estarem presentes no, dito sujeito. Em alternativa, um nível do pelo menos um efeito secundário adverso é determinado cerca de 2, 3, 4, 5, ou 6 meses após os compostos ou composições terem sido primeiro administrados ao, e estarem presentes no, dito sujeito.
De acordo com outro aspecto, o dito pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior utilizado para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a mesma condição ou desordem é administrado ao dito sujeito numa dose e com uma frequência suficientes para produzir um efeito benéfico sobre a dita condição ou desordem equivalente ao de um composto ou composição da presente invenção após decorrido aproximadamente o mesmo período de tempo.
Ainda de acordo com outro aspecto, o dito pelo menos um glucocorticóide da arte anterior é seleccionado de entre o grupo constituído por 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, budesonida, clocortolona, cortivazol, dexametasona, enoxolona, flunisolida, ancinonida, beclometasona, betametasona, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, cloprednol, corticosterona, cortisona, deflazacort, desonida, desoximetasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluazacort, flucloronida, flumetasona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbat, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona e sódio, prednisona, prednival, triancinolona, triancinolona, prednilideno, rimexolona, tixocortol, acetonido de triancinolona, benetonido de hexacetonido de triancinolona, os seus sais fisiologicamente aceitáveis, as suas combinações e as suas misturas. Numa concretização, o dito pelo menos um 15 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ glucocorticóide da técnica anterior é seleccionado de entre o grupo constituído por dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triancinolona, loteprednol etabonato, os seus sais fisiologicamente aceitáveis, as suas combinações e as suas misturas. Noutra concretização, o dito pelo menos um glucocorticóide da técnica anterior é aceitável para utilizações oftálmicas. São também descritos compostos e composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um mimético de um glucocorticóide no tratamento, redução, melhoramento ou alívio dessa condição ou desordem.
De acordo com outro aspecto da presente revelação, os compostos e composições farmacêuticas compreendem pelo menos um agonista de receptor de glucocorticóides dissociado ("DIGRA"). Tal como utilizado aqui, um DIGRA pode compreender qualquer enantiómero da molécula ou uma mistura racémica dos enantiómeros.
Ainda de acordo com outro aspecto, os compostos e composições farmacêuticas compreendem uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável de pelo menos um DIGRA.
Ainda noutro aspecto, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I.
/tx. (I)
Q E em que A e Q são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos arilo e heteroarilo não substituídos e substituídos, grupos cicloalquilo e heterocicloalquilo não substituídos e substituídos, grupos cicloalcenilo e heterocicloalcenilo não substituídos e substituídos, grupos cicloalcinilo e heterocicloalcinilo não substituídos e substituídos e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio, grupos alquilo C1-C15 (em alternativa, C1-C10, ou C1-C5, ou C1-C3) lineares ou ramificados não substituídos, 16
ΕΡ 2 051 710/PT grupos alquilo C1-C15 (em alternativa, C1-C10, ou C1-C5, ou Ci-C3) lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquilo C3-C15 não substituídos e grupos cicloalquilo C3-C15 (em alternativa, C3-C6, ou C3-C5) substituídos; R3 é seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, grupos alquilo C1-C15 (em alternativa, C1-C10, ou C1-C5, ou C1-C3) lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquilo C1-C15 (em alternativa, C1-C10, ou C1-C5, ou C1-C3) lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquilo e heterocicloalquilo C3-C15 (em alternativa, C3-C6, ou C3-C5) não substituídos, grupos cicloalquilo e heterocicloalquilo C3-C15 (em alternativa, C3-C6, ou C3-C5) substituídos, grupos arilo, grupos heteroarilo e grupos heterociclílicos; B compreende um grupo carbonilo, amino, hidrocarboneto divalente ou heterohidrocarboneto; E é um grupo hidroxi ou amino; e D está ausente ou compreende um grupo carbonilo, -NH-, ou -NR'-, em que R' compreende um grupo alquilo C1-C15 (em alternativa, Ci-C10, ou C1-C5, ou C1-C3) linear ou ramificado não substituído ou substituído; e em que R1 e R2 em conjunto podem formar um grupo cicloalquilo C3-C15 não substituído ou substituído.
Numa concretização, B pode compreender uma ou mais ligações de carbono-carbono insaturadas.
Noutra concretização, B pode compreender um grupo alquilenocarbonilo, alquilenoxicarbonilo, alquilenocarboniloxi, aIquilenoxicarbonilamino, alquilenamino, alcenilenocarbonilo, alcenilenoxicarbonilo, alcenilenocarboniloxi, alcenilenoxicarbonilamino, alcenilenamino, alcinilenocarbonilo, alcinilenoxicarbonilo, alcinilenocarboniloxi, alcinilenoxicarbonilamino, alcinilenamino, arilocarboniloxi, ariloxicarbonilo ou ureído.
Ainda noutra concretização, A e Q são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos arilo e heteroarilo substituídos com pelo menos um átomo de halogéneo, grupo ciano, grupo hidroxi ou grupo alcoxi C1-C10 (em alternativa, grupo alcoxi C1-C5 ou grupo alcoxi C1-C3) ; R1, R2 e R3 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos alquilo C1-C5 não substituídos e substituídos (de preferência grupos alquilo C1-C3) ; B é um grupo alquileno C1-C5 (em alternativa, grupos alquilo C1-C3) ; 17 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ D é ο grupo -ΝΗ- ou -NR'-, em que R' é um grupo alquilo C1-C5 (de preferência grupo alquilo Ci-C3) ; e E é o grupo hidroxi.
Ainda noutra concretização, A compreende um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q compreende um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo alquilo Ci-Cio; R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos alquilo C1-C5 não substituídos e substituídos (de preferência, grupos alquilo C1-C3) ; B é um grupo alquileno Ci-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado (de preferência, grupo alquilo C1-C5 completamente halogenado; com maior preferência, grupo alquilo C1-C3 completamente halogenado).
Ainda noutra concretização, A compreende um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo metilo; R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos alquilo C1-C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo trifluorometilo.
Numa outra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula II ou III.
(M)
F (III) 18 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ em que R4 e R5 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, grupos alcoxi Ci-Ci0 (em alternativa, C1-C5 ou C1-C3) , grupos alquilo C1-C10 (em alternativa, C1-C5 ou C1-C3) lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquilo C1-C10 (em alternativa, C1-C5 ou C1-C3) lineares ou ramificados substituídos, grupos alquilo cíclico C3-C10 (em alternativa, C3-C6 ou C3-C5) não substituídos, e grupos alquilo cíclico C3-C10 (em alternativa, C3-C6 ou C3-C5) .
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula IV.
ch3 (IV) F
Os métodos para preparação dos compostos de Fórmula I, II, III, ou IV são revelados, por exemplo, nas Patentes dos E.U.A. 6 897 224; 6 903 215; 6 960 581. Ainda outros métodos para a preparação desses compostos podem também ser encontrados na Publicação do Pedido de Patente dos E.U.A. 2006/0116396 ou no Pedido de Patente PCT WO 2006/050998 Al.
Exemplos de compostos que têm a Fórmula I incluem 5-[4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1-metilisoquinolina, 5-[4-(5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]isoquinol-1(2H)-ona, 5-[4-(5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]-6-cloro-2-metilquinolina, 5-[4- (5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]isoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3- 19 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolina, 5-[4-(2,3-di-hidro-5-fluoro-7- benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolin-2[1H]-ona, 6-fluro-5-[4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinolina, 8-fluoro-,5-[4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilisoquinol-l-[2h]-ona, e seus enantiómeros.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-Cs, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci~ C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, ou alcinilo C2-C5, 20 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo Ci-C3, hidroxi, halogéneo, amino, ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q é um grupo azaindolilo substituído opcionalmente independentemente com um a três grupo substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, C1-C5 dialquilaminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, ou amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está opcionalmente independentemente substituído com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometilo.
Exemplos destes compostos incluem 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c] 21
ΕΡ 2 051 710/PT piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4- fenil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3— c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro- 3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol/ 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-meti1-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3,c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; e 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5 ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um anel espiro-cicloalquilo C3-C8/ 22 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ (c) Β é ο grupo metileno ou carbonilo; (d) R3 é um carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo (Ci-Cs) , arilo-alquilo (Ci-Cs) , arilo-halogenoalquilo (Ci-Cs) , heterociclilo-alquilo (Ci-Ce) / heteroarilo-alquilo(Ci-Cs) , carbociclo-alcenilo (C2-Ce) , arilo-alcenilo (C2-Cs) , heterociclilo-alcenilo (C2-C8) , ou heteroarilo-alcenilo (C2-Ce) , cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes; (e) D é o grupo -NH-; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende uma benzoxazinona metilada.
Exemplos destes compostos incluem (4-metil-l-oxo-lH-benzo[d][1, 2]oxazin-6-il)amida de ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (4-metil-l-oxo- lH-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida de ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1-oxo-lH-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida de ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (4-metil-l-oxo-lH-benzo[d][1,2]oxazin-6- il)amida de ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (4-metil-l-oxo-lH-benzo[d][1,2]oxazin-6-il)amida de ácido 2-benzil-2-hidroxi-4-metil-4-metilpentanóico; e (4-metil-l-oxo-lH- benzo[d] [1,2]oxazin-6-il)amida de ácido 2-ciclo-hexilmetil-2-hidroxi-4-metilpentanóico.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo Ci-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci- 23 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo ou arilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5, ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um grupo espiro-cicloalquilo C3-C8; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, ou alcinilo C2-C5, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo C1-C3, hidroxi, halogéneo, amino, ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q é um grupo arilo ou heteroarilo com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo Ci~C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, 24
ΕΡ 2 051 710/PT alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, haloqéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo ou arilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo ou arilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, e trifluorometilo.
Exemplos destes compostos incluem 2-(3,5- difluorobenzil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-bifenil-4-ilmetil-l,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- (3,5- dimetilbenzil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- (3-bromobenzil)-1,1,1-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5- diclorobenzil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)- 1,1,1,trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(3-fluoro-5-trifluorometilbenzil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3-cloro-2- fluoro-5-trifluorometilbenzil-)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]benzonitrilo; 2-(3,5-dibromobenzil)- 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-3-trifluorometilbenzil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)-4-metilpentan-2-ol. 25 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo, heteroarilo, ou cicloalquilo C5-C15, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilssulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1-C5, arilalquilo C5-C15, ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um C3-C8 anel espiro-cicloalquilo; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é o grupo carbonilo ou grupo metileno que está substituído opcionalmente independentemente com um ou dois grupos substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C5, hidroxi e halogéneo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi ou grupo amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5; e 26 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ (g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, lH-piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetra-hidropirano, 1,4-diazepano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b][1,4]diazepina, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, 5,6,7, 8-tetra-hidro-lH-quinolin-4-ona, tetra-hidroisoquinolina, deca-hidroisoquinolina, 2,3-di-hidro-lH-isoindole, 2,3-di-hidro-lH-indole, cromano, 1.2.3.4- tetra-hidroquinoxalina, 1,2-di-hidroindazol-3-ona, 3.4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 4H-benzo[1,4]tiazina, 3.4- di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazina, 1,2-di-hidrobenzo[d] [1,3]oxazin-4-ona, 3,4-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-4-ona, 3H-quinazolin-4-ona, 3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 1H-quinolin-4-ona, lH-quinazolin-4-ona, 1H-[1,5]naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,-5]naftiridin-4-ona, 2,3-di-hidro-lH-[1,5]naftiridin-4-ona, 1,2-di-hidropirido[3,2-d] [1,3]oxazin-4-ona, pirrolo[3, 4-c]piridina-1,3-diona, 1,2-di-hidropirrolo[3,4-c]piridin-3-ona, ou tetra- hidro[b][1,4]diazepinona, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi Ci-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci~ C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a 27 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ três grupos substituintes seleccionados de entre alquilo Ci-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, benzilo, heteroarilo, heterociclilo, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo C1-C5, ou ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5.
Exemplos destes compostos incluem 2-(2,6- dimetilmorfolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3,5-dimetilpiperidin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-2,3-di-hidro-IH-quinolin-4-ona; 1- [4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-fenil-2-hidroxi-4-metil—2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidroxi-2,4-dimetilpentil]-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofen-2-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4- ( 6- bromobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2- 28 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1—{4— (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-hidroxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; 1-[2- hidroxi-4-(2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1—{4 —[5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4- metil-4-(3-piridin-3-ilfenil)-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 4-metoxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetil-3-(4-oxo-4H-quinolin-l-ilmetil)butil]benzaldeido; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-furan-3-il-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [4- (5- acetil-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[3,3,3-trifluoro-2-(6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil)-2-hidroxipropil]-1H-quinolin-4-ona; 1-(4 —{3—[1-(benziloxiimino)etil]fenil}-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-acetil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-(2-hidroxi-4-{3-[1-(metoxiimino)etil]fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- (2- hidroxi-4-{3-[1-(hidroxiimino)etil]fenil}-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-bromo-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(3,5- dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-{2-hidroxi-4-metil-4-[3-(2-metil- [1,3]dioxolan-2-il)fenil]-2-trifluorometilpentil}-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(3-[1,3]dioxan-2-ilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1—{4 — [3- (3,5- dimetilisoxazol-4-il)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- 29
ΕΡ 2 051 710/PT trifluorometilpentil]-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona ; 1—[4 —(5 — fluoro-2-metoxi fenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-2-hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(3-bromofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-lH-quinolin-4-ona; 6-cloro-1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- [-4- (2- difluorometoxi-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-(4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(3-isopropoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(3-etoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,5-dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1,2-di-hidroindazol-3-ona; 7-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 7-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-tritluorometilpentil]-1H-quinolin-4-ona; 1-(2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- trifluorometilhexil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3,4-dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1- [4- (2-etoxi-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4- 30
ΕΡ 2 051 710/PT metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4- metil-4-(5-metilsulfanil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l-[4-(5- fluoro-2-metoxi fenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 3-cloro-l-[4-(5- fluoro-2-metoxi fenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-5-trifluorometil-lH-piridin-2-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2, 3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1—[4—(3—[1,3]dioxan-2-il-4-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 2-(1,l-dioxo-2,3-di-hidro-lH-lÀ6-benzo[1,4]tiazin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol/ 1- [4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1-[4-(2,4-dimetilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1-[4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- (4- benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,2-di-hidroindazol-3-ona; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(l-oxo-2,3-di-hidro-lH-lÀ4-benzo [1,4-]tiazin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2-hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; 1-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 31
ΕΡ 2 051 710/PT 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1-[2- hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; e 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona. tem
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA a Fórmula I, em que A, R' , R2, B, D, E, e Q têm os significados revelados imediatamente acima e R3 é hidrogénio, alquilo Ci-C8, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-C8) , carboxi, alcoxicarbonilo, arilo-alquilo(Ci-C8) , arilo-halogenoalquilo (Ci-C8) , heterociclilo-alquilo (Ci-C8) , heteroarilo-alquilo (Ci-C8) , carbociclo-alcenilo(C2-C8) , arilo-alcenilo(C2-C8) , heterociclilo-alcenilo(C2-C8) , ou heteroarilo-alcenilo (C2-C8) , cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos o substituintes, em que cada grupo substitumte de R e independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoíloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoí lamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometilo.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo, heteroarilo, ou cicloalquilo C5-C15, cada um substituído opcionalmente independentemente 32 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ com um a três grupos substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5, ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um anel espiro-cicloalquilo C3-C8; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é o grupo carbonilo; (e) D é o grupo -NH-; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo fenilo, substituído opcionalmente, possuindo a fórmula
33 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ em que Χι, X2, X3 e X4 são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, alcanoílo C1-C5, alcoxicarbonilo C1-C5, aciloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, carbamoíloxi C1-C5, ureia, arilo, e amino em que o átomo de azoto pode estar independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5, e em que o dito grupo arilo está substituído opcionalmente com um ou mais grupos hidroxi ou alcoxi C1-C5, e em que qualquer átomo de azoto do grupo ureia pode estar substituído independentemente com alquilo C1-C5/ ou Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 7 membros possuindo de um a quatro heteroátomos no anel seleccionados independentemente de entre azoto, oxigénio, e enxofre, substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, alcanoílo C1-C5, alcoxicarbonilo C1-C5, aciloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, carbamoíloxi C1-C5, ureia, arilo substituído opcionalmente com um ou mais grupos hidroxi ou alcoxi C1-C5 e amino em que o átomo de azoto pode estar independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo Ci-C5, e em que qualquer átomo de azoto do grupo urei pode estar substituído independentemente com alquilo C1-C5.
Exemplos destes compostos incluem (3,5-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (3-cloro-fenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (2-clorofenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (2,6-dicloropirimidin-4-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (2,6-dicloropiridin-4-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentanóico; (2,3-diclorofenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- 34
ΕΡ 2 051 710/PT 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (3,5- dimetilfenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5-bis- trifluorometilfenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (2,5-diclorofenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3- bromofenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (3,5- difluorofenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (3,5- dibromofenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2_C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5; 35 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ (c) R3 é alquilo Ci-C8, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo (Ci-C8) , arilo-alquilo (Ci-C8) , arilo- haloqenoalquilo (Ci-C8) , heterociclilo-alquilo (Ci-C8) , heteroarilo-alquilo(Ci-C8) , carbociclo-alcenilo(C2-C8) , arilo-alcenilo (C2-C8) , heterociclilo-alcenilo (C2-C8) , ou heteroarilo-alcenilo (C2-C8) , cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três qrupos substituintes, em que cada qrupo substituinte de R3 é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo 03-08, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi alquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, C1-C5, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, trifluorometilo; em que
R nao pode ser (d) B é alquileno C1-C5, alcenileno C2-Cs, ou alcinileno C2-C5, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo C1-C3, hidroxi, halogéneo, amino, ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo azaindolilo opcionalmente independentemente substituído com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-Cs, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, 36
ΕΡ 2 051 710/PT heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi Ci-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono-ou dissubstituido com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino, ou trifluorometilo.
Exemplos destes compostos incluem 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2 —b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[ 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 1,1,l-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4- metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- 37 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H- pirrolo[2,3-c]piridina-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1“ trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro- 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2— c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4- fenil-2-(lH-pirrolo[3,2 — c]piridin-2-ilmetil)pentan-2.ol; 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2— c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-meti1-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)butil]pentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[3-metilpiridin]-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[2-fluoropiridin]-2-ilmetil)butil]fenol; e 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[2-trifluorometilpiridin]-2-ilmetil)butil]fenol.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, 38
ΕΡ 2 051 710/PT alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci~ C5, alcanoí lamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo ou arilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5, ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um anel espiro-cicloalquilo C3-C8; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é alquileno C1-C5, alcenileno C2-C5, ou alcinileno C2-C5, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo C1-C3, hidroxi, halogéneo, amino, ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarilo opcionalmente independentemente substituído com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, 39 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo ou arilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo ou arilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, ou trifluorometilo.
Exemplos destes compostos incluem 4-ciclo-hexil-l,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4- pirimidin-5-il-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-pirimidin-5-Í1-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-meti1-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol 2- (5,7-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridiln-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH-pirrolo[3,2-c)piridina-6-carbonitrilo; 2-[4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- 40
ΕΡ 2 051 710/PT metil-2-trifluorometilpentil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-4-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- tieno[ 2, 3-d]piridazin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2- c] piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metil-5H-pirrolo[3,2- d] pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- (4,6-dimetil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrilo; 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[2, Ιο] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]-piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol/ 4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1.1.1- trifluoro-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1.1.1- trifluoro-4-metil-2-(1-H-pirrolo[2,3-d]piridazin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-(7-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-meti1-2-(4-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(5,7-dicloro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol/ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 4-meti1-2-(5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-(5-isopropoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 41 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il) - 1.1.1- trifluoro-2-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol/ 1,1,1-difluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-(7-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1- trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro- 2- metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol/ 4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(5-isopropoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4— (5— cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(7-fluoro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(5- dimetilamino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-piperidin- 1- il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5- cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-morfolin-4-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-piperidin-l-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(5-etoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benziloxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benziloxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metilpentan-2-ol/ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-(5-cloro-ΙΗ-pirrolo[2,3-c-]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-[5-(metilamino)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro- 2- metoxifenil)-4-meti1-2-(5-amino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol/ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-meti1-2-(6-amino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1.1.1- trifluoro-2-(5-amino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5- metilamino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; cloreto de 7-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- 42 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ trifluorometilpentil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridín-7-io; cloreto de 6-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridín-6-io; 4-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4 —(5 — cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[2,3-b] piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-meti1-2-(6-oxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[2,3-c]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 2-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-l,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-indazol-l-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirazolo[1,δη] piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-l- tieno [2,3-c]piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-furo[2,3-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1-furo[2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro- 2-metilfenil)-1-furo-[2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol-; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- (lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-bromo-2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2—(3— dimetilaminometil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol/ 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- pirrolo[3,2-c]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirolo[3,2-b]piridin-1-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- 43 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ metoxifenil)-2-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tieno[3,2— c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3- tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-l-ilmetilbutil)fenol; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-6-carboxilico; dimetilamida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-6-carboxilico; {2- [4- (5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-6-il}morfolin-4-ilmetanona; dimetilamida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-índole-6-carboxílico; {2-[4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-il}morfolin-4-ilmetanona; amida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-6-carboxílico; amida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-6-carboxílico; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1- dimetil-3-(5-nitro-lH-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4 —(5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-6-carbonitrilo; 2-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1H-índole-6-carbonitrilo; N-{2-[4-(5-fluoro-2-metoxi fenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}acetamida; 1,1,1- trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-lH-indo-l-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-(7-fluoro-4-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-hidroxi- 1.1- dimetilbutil]fenol; 2— [4— (3—[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-índole-5- 44 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ carbonitrilo; éster 2-trimetilsilaniletílico de ácido 2 — [ 4 — (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carboxílico; ácido 2— [4— (5 — fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carboxilico; 2- [4- (4- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indole-6-carbonitrilo; {2- [4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}piperidin-l-ilmetanona; metilamida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carboxilico; {2- [4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- tifluorometilpentil}-1H-indo1-5-il}pirrolidin-l-ilmetanona; 1— {2 —[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}lH-indole-5-carbonil}piperidin-4-ona; (2-hidroxietil)amida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5- carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il} (4 — hidroxipiperidin-l-il)metanona; {2-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}(3-hidroxipirrolidin-l-il)metanona; cianometilamida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-índole-5-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 2 —[4—(5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carboxílico; {2-[4- (5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}(4-metilpiperazin-l-il)metanona; éster metilico de ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indole-5-carbonil}amino)acético; carbamoilmetilamida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carboxílico; éster metilico de ácido 4-({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carbonilamino)butírico; ácido ({2- [4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carbonil}amino)acético; ácido 4-({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carbonil}amino)butírico; 2-[4-(3-dimetilaminometilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carbonitrilo; 4-fluoro-2- 45
ΕΡ 2 051 710/PT
[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil)butil]fenol/ 2-[4-(5-bromo-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indole-6-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil] -4-metil- 1H-índole-6-carbonitrilo; ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carboxílico; amida de ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carboxílico; dimetilamida de ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-índole-5-carboxílico; cianometilamida de ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carboxílico; (2-[4- (5- bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}pirrolidin-l-ilmetanona; {2-[4-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona; amida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-índole-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona; 2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-ΙΗ-índole-6-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetil-hexan-2-ol; 2-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-metilsulfanil-2-,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 7- (4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3- quinolin-4-ilmetilbutil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indole-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5- metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indole-6-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-metilsulfanil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5- metilsulfanilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indole-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; dimetilamida de ácido 2-[4-(5-fluoro-2,3-di- 46 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-5-sulfónico; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(5-fenil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-terc-butil-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indole-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5- isopropilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4-(5-hidroxi-2,4-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2-[4-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2-[4-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-l-metil-lH-indole-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-l-metil-lH-indole-3-carbonitrilo; 2- [2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indole-6-carbonitrilo; 1,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4- metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(2-fluorofenil)-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(2-fluorofenil)-4-metil- 2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(3- fluorofenil)-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(4- fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3- (4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,l-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4- ilmetil-4-(2-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(4- trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-2- quinolin-4-ilmetil-4-(4-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 4- (3-clorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4- (3-clorofenil)-1,1,1,-trifluoro-4-metil- 2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)- 47 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 1.1.1- trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-l,1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2-difluorometoxi-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-l,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)-1, 1,1-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-6-metil-l,6-di-hidropirrolo[2, 3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-l, 4-di- hidropirrolo[3,2 —b]piridin-5-ona; 1,1,l-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-(6-metoxi-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-l,5-di-hidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,3a-di-hidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,7-di-hidropirrolo[3,2-c]piridina-4,6-diona; 6-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1,7-di-hidropirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 2-[4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-í, 6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-l,6-di- hidropirrolo [2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-di-hidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-l,4-di- hidropirrolo [3,2-b]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1,5-di-hidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 2 - [4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-l,5-di-hidropirrolo[3,Ιο] piridin-6-ona; 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1.1.1- trifluoro-2-(6-metoxi-5,6-di-hidro-lH-pirrolo[3,2— c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4- (5-cloro-2,3- 48 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1,7-di-hidropirrolo[3,2-c]piridina-4,6-diona; 6-[4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-l,7-di-hidropirrolo [ 2,3-d]pirimidine-2,4-diona; 2- [4- (3- dimetilaminometilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carbonitrilo; 1,1,1- trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-(3- morfolin-4-ilmetilfenil)-2-(lH-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolin-4-ilmetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; {2-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifuorometilpentil]-1H-indol-5-il)fenilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il}fenilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indo1-5-il}furan-2-ilmetanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il}furan-2-ilmetanona; 1,1,1-trifluoro-2-(1H- indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-piridin-4-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3- (2,6- dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1-trifluoro-4,4-dimetil-5- fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-piridin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-[3-(2-bromopiridin-4- ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 2-(6,8-dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4- [4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]piridina-2-carbonitrilo; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrilo; 4-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]quinolin-2-ol; 2,6-dicloro-4-[4-(5- 49
ΕΡ 2 051 710/PT fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]nicotinonitrilo; 2-(2-cloro-8- metilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dicloroquinolin-4- ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- [3- (2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol/ 2-[3-(2,6-dicloroquinolin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetilbutil]-4-fluorofenol; 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7- il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1/1" trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2- (2,6- dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2- (2,6- dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metilquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-l,1,l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi- 1.1- dimetil-3-(2-metilquinolin-4-ilmetil)butil]fenol; 2-(2,6- dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-meti1-2-(7-metilquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-5-fluorofenol; e 2-(5,7- dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, 50 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoí lamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo ou arilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio oualquilo C1-C5; (c) R3 é hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-Cs) , carboxi, alcoxicarbonilo, arilo-alquilo(Ci-Cs) , arilo-halogenoalquilo(Ci-Cs) , heterociclilo-alquilo(Ci-Cs) , heteroarilo-alquilo (Ci-Cs) , carbociclo-alcenilo (C2-Cs) , arilo-alcenilo (C2-C8) , heterociclilo- alcenilo(C2-Ce ou heteroarilo-alcenilo (C2-Cs! cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoíloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi alquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, C1-C5, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo C1-C5, ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, trifluorometilo; em que
R nao pode ser 51 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ (d) Β é alquileno C1-C5, alcenileno C2-C5, ou alcinileno C2-C5, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo C1-C3, hidroxi, halogéneo, amino, ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarilo substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-Cs, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi, Ci~ C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, ou trifluorometilo. 52 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Exemplos destes compostos incluem 2-ciclopropil-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil)pentanóico; éster metílico de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentanóico; 2- ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-l-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-l-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan- 2-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,4-dimetil-l-(1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,2,5- trimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-ciclo-hexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6-dimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5,5- trimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 1,1-difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l-ciclo-hexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin- 2- ilmetil)pentan-2-ol; 5- (5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil- 3- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5- fluoro-2-metilfenil-)-2,2,5-trimeti1-3-(lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-ciclobutil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4-(1H— pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-l-en-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-l-in-3-ol; 1-fluoro- 4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2;3- 53
ΕΡ 2 051 710/PT c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2,2-difluoro-5-(5-fluoro-2- metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-fluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-fluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2.5- dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-l-en-3- ol; 1,1,1-trifluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2- metoxi fenil)-4-meti1-2-fenil-1-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 5- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 2.2.5- trimeti1-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3- ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-tieno[2,3- c]piridin-2-ilmetilhexan-3-ol; l,1-difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-meti1-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5- fluoro-2-metoxi fenil)-2,2,5-1rimeti1-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(1-fluorociclopropil)-4-(5-fluoro-2-metoxi fenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-(1-fluorociclopropil)-4-(4-fluorofenil)-4-metil-l-quinolin-4-ilpentan-2-ol; 2-[4,4-difluoro-3-hidroxi-1,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]-4-fluorofenol; 5-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,5- dimetil-3-(lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2— c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)- 2.2.5- trimeti1-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3- ol; 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1-difluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1-difluoro-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)- 2.2.5- trimeti1-3-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 2.5- dimetil-3-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 2.5- dimetil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5- (5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(5-fenil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-lH- 54
ΕΡ 2 051 710/PT pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-metil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-l-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4 —(5— cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1-difluoro-4-metil-2-(6-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5-piridin-3-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-5-metil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2, 4-dimetil-l-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol/ 1,1-difluoro-4-(5- metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(5-piridin-3-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5-bromo-lH-indol-2-ilmetil)-1,1-difluoro-4-(5-metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-ol; e 2 —[2 — difluorometil-2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentil]-4-metil-lH-indole-6-carbonitrilo.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de 55 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente alquilo C1-C5, em que um ou ambos estão substituídos independentemente com hidroxi, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5/ (c) R3 é hidrogénio, alquilo Ci-Ce, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-Cs) , carboxi, alcoxicarbonilo, arilo-alquilo(C1-C8) , arilo-halogenoalquilo(Ci-Ce) , heterociclilo-alquilo(Ci-Cs) , heteroarilo-alquilo (Ci-Ce) , carbociclo-alcenilo (C2-C8) , arilo-alcenilo (C2_Ce) , heterociclilo-alcenilo (C2-C8) , ou heteroarilo-alcenilo (C2-C8) , cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi alquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, C1-C5, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (d) B é alquileno C1-C5, alcenileno C2-C5, ou alcinileno C2-C5, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo C1-C3, hidroxi, halogéneo, amino, ou oxo; 56 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarilo substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, acilo, silaniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C5, carboxi, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, ou trifluorometilo.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalquilo C3-C8, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes que 57
ΕΡ 2 051 710/PT são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo Ci-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R e R são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1-C5, arilalquilo C1-C5, ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um anel espiro-cicloalquilo C3-C8/ (c) B é o grupo carbonilo ou grupo metileno que está substituído opcionalmente independentemente com um ou dois grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C3, hidroxi, e halogéneo; (d) R3 é o grupo trifluorometilo; (e) D está ausente; (f) E é o grupo hidroxi ou grupo amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5; e (g) Q compreende um anel heterociclilo de 5 a 7 membros fundido com um anel heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 7 membros, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente 58 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ alquilo Ci-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, oxo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono-ou dissubstituido com alquilo, C1-C5 ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, acilo, arilo, benzilo, heteroarilo, heterociclilo, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo C1-C5, e ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5 ou trifluorometilo, em que Q não pode ser 1H-[1,5]naftiridin-4-ona.
Exemplos destes compostos incluem 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2 —b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1—[4 — (5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4- [4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2- hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 59 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2, 3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4 — [ 2 — hidroxi-4-(2-hidroxi-3-metilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4- (3-bromo-2-hidroxi fenil)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-bromo- 1- [4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil- 2- trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-bromo- 4-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro- 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1—[4—(5— cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1- [4- (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,7]naftiridin-4-ona; 1- [2- hidroxi-4-(2-metoxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2- hidroxi-4-(2-metoxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,7]naftiridin-4-ona; 1-[2- hidroxi-4-(2-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3-metil-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1- [4- (5—fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1H-[1,8]naftiridin-4-ona; 1-[4- (5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1H-[1,7]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2- trifluorometilpenti-1]-4H-tiazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-furo[3,2-b]piridin-7-ona; 7- [4 - (5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-meti1-2- 60
ΕΡ 2 051 710/PT trifluorometilpentil]-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-ona; 4 — [4—(5— fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4 —[4 — (5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 7 —[4 — (5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-7H-furo[2,3-b]piridin-4-ona; 4 —[4 —(5— fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1, 4-di-hidropirrolo[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH- [1.6] naftiridin-4-ona; 1-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,8]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H- [1.7] naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-H-tiazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-furo[3,2-b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-tieno[2,3- b]piridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(5- metanossulfonil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H-furo[2,3-b]piridin-4-ona; 4—[4— (2,3 — di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-di-hidropirrolo[3,2-b]piridin-7-ona; 1-[2-hidroxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,5]naftiridin-4-ona; 1-[4-(2,3-di- 61 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 61 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 4- [2-4- [2-4- [2-4- [2-4- [2-4- [2-1- [2-1-[2-hidroxi-1- [2-hidroxi-1-[2-hidroxi-1- [2- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-lH-[1,5]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; hidroxi-4-(2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; hidroxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; hidroxi-4-(2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2 trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; hidroxi-4-(2-hidroxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; hidroxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-(2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-1- [2-hidroxi-5- [4- (5-1- [4-5- [4-4- [4- 4-(2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona-hidroxi-4-(2-metoxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-(2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-(2-hidroxi-5-tiofen-3-ifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; fluoro-2-metoxi fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-d]pirimidin-8-ona; (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirido[2,3-d]piridazin-4-ona; (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-c]piridazin-8-ona; (2-fifluorometoxi-3-metilfenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro 62 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 1- [4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4 —(4 — benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-6-bromo-4H-tieno[3,2—b]piridin-7-ona; 4- (4-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2—b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-hidroxi-4- metil-2-trifluorometilpentil)-3-cloro-lH-[1,6]naftiridino-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin- 5- Í1-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H- [1,6]naftiridin-4-ona; 3-cloro-l-[2-hidroxi-4-metil-4-(5- piridin-3-il-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 1- [2- hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6- cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil- 2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6- cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-metoxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6- cloro-4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-(-2-hidroxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4-bifenil-3-il-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-{4-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il]-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil}-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-{4-[5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-5-piridin-2-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirazin-2-il-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-pirimidin- 63
ΕΡ 2 051 710/PT 2-Ϊ1-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H- [1.6] naftiridin-4-ona; 5-{7-[3-(6-cloro-7-oxo-7H-tieno[3,2- b]piridin-4-ilmetil)-4,4,- 4-trifluoro-3-hidroxi-l,1- dimetilbutil]-2,3-di-hidrobenzofuran-5-iljnicotinonitrilo; 4-{4-metoxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-(7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-ilmetil)butil]fenil}piridina-2-carbonitrilo; 6-cloro-4-{4-[5-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-{2-hidroxi-4-[5-(1H- imidazol-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il]-4-metil-2- trifluorometilpentil}-1H-[1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-morfolin-4-il-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; e 1-[2-hidroxi-4-metil-4-(5-piperidin-l-il-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-1H- [1.6] naftiridin-4-ona.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que A, B, D, E, R1, e R2 têm os o , significados revelados imediatamente acima e R e hidrogénio, alquilo Ci-C8, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-Ce) , carboxi, alcoxicarbonilo, arilo-alquilo(Ci-Cs) , arilo-halogenoalquilo (Ci-Ce) , heterociclilo-alquilo (Ci-Cs) , heteroarilo-alquilo (Ci-Ce) , carbociclo-alcenilo (C2-C8) , arilo-alcenilo(C2-C8) , heterociclilo-alcenilo(C2-C8) , ou heteroarilo-alcenilo(C2-C8) , cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente 64 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometilo.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalquilo C3-C8, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci~ C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5; (c) R3 é o grupo trifluorometilo; (d) B é alquileno C1-C5, alcenileno C2-C5, ou alcinileno C2-C5, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo C1-C3, hidroxi, halogéneo, amino, ou oxo; (e) D está ausente; 65
ΕΡ 2 051 710/PT (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende um grupo indolilo substituído opcionalmente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo Ci-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5/ ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino, e trifluorometilo.
Exemplos destes compostos incluem 4-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)- 4- metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4- metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 4-(2,3-di-hidro-5- cianobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-il-metil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)- 1.1.1- trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- (lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-trifluoro-2- (lH-indol-2-ilmetil)-4-meti1-4-(5-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 4-(2,3-di-hidrobenzofuran- 5- il)-1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2- ol; 2-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2-[4-(5- 66 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2- [4-(5- bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 2-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indole-6-carbonitrilo; 2-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-5-carbonitrilo; 4-(2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-lH-indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol; 1-[4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7- il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indole-3-carbonitrilo; 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; e 1,1,1-trifluoro-2-(lH-indol-2- ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol.
Numa outra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci~ C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5, ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono 67 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ ao qual estão ambos ligados formam um anel espiro-cicloalquilo C3-C8; (c) R3 é carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo (Ci-Cs) , carboxi, alcoxicarbonilo, arilo-alquilo(Ci-Ce) , arilo-halogenoalquilo (Ci-Ce) , heterociclilo-alquilo(Ci-Ce) , heteroarilo-alquilo(Ci-Ce) , carbociclo-alcenilo (C2-Ce) , arilo-alcenilo (C2-C8) , heterociclilo-alcenilo (C2-C8) , ou heteroarilo-alcenilo (C2 —C8) , cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (d) B é o grupo metileno ou carbonilo; (e) D é o grupo -NH-; (f) E é o grupo hidroxi; e (g) Q compreende o grupo
Exemplos destes compostos incluem (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-benzil-2-hidroxi-4- 68
ΕΡ 2 051 710/PT metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-hidroxi-4-metil-2,4-difenilpentanóico; de ácido 2-(1-oxo-l,3-di-2-hidroxi-2-(3-(1-oxo-l,3-di-2-hidroxi-2-(4-(1-oxo-l,3-di- (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida hidroxi-4-metil-2-fenetil-4-fenilpentanóico; hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido metoxibenzil)4-metil-4-fenilpentanóico; hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-ciclo-hexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(4-terc-butilbenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-hidroxi-4-metil-2-naftalen-2-ilmetil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-hidroxi-2-(3- hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1- oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1- oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-ciclo-hexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(2-cloro-6-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran- 5-il)amida de ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3,4- difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4- 69 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(2-cloro-6-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1- oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2 —(2 — fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3,4-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(4-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2 —(4 — fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3,5-difluorofenil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran- 5-il)amida de ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(2-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(2-metoxibenzil)-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5- 70 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2 —(2 — clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-fenetilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(2-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4— (5— fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-2-(2-hidroxibenzil)-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(5-fluoro-2-hidroxibenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(5-fluoro-2- metoxibenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(5-fluoro-2-hidroxibenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3,5- dimetoxibenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-(3,5-di-hidroxibenzil)-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo- 1.3- di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-hidroxi-2-(2- metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 12-hidroxi-2-(2- hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-hidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metil-4-fenilpentanóico; 15-[2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-l-ona; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-fenilvinil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- 71 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanóico; (1-oxo-1, 3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 4—(5— fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(1-feniletil)pentanóico; (1-oxo-l,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)amida de ácido 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-l,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2-ciclopentil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; (1-oxo- 1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)amida de ácido 2- ciclopentilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metilpentanóico; e 2-benzil-2-hidroxi-N-(1-oxo-l, 3-di-hidroisobenzofuran-5-il)4-fenilbutiramida.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que (a) A é um grupo arilo ou heteroarilo, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, alcanoílo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo Ci-C5, aroílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo ou arilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C5, ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um anel espiro cicloalquilo C3-C8; 72 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ (c) R3 é ο grupo trifluorometilo; (d) B é alquileno C1-C5, alcenileno C2-C5, ou alcinileno C2-C5, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquilo C1-C3, hidroxi, halogéneo, amino, ou oxo; (e) D está ausente; (f) E é -NRSR7, em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Ce, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-Cs, alcoxi Ci-Ce, alceniloxi C2-C8, alciniloxi C2-C8, hidroxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, acilo, heteroarilo, carbociclo-alquilo(Ci-Cs) , arilo-alquilo (Ci~ C8), arilo-halogenoalquilo(Ci-Cs) , heterociclilo-alquilo(Ci-C8) , heteroarilo-alquilo (Ci-Cs) , carbociclo-alcenilo (C2-C8) , arilo-alcenilo (C2-C8) , heterociclilo-alcenilo (C2-C8) , heteroarilo-alcenilo (C2-C8) , ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R6 e R7 é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo Ci-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona; e (g) Q compreende um grupo heteroarilo substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos 73 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ substituintes, em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, alciniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi Ci-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi Ci-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, ou amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituido com alquilo C1-C5; ou ureido em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5; ou alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de Q está substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halogéneo, hidroxi, oxo, ciano, amino, ou trifluorometilo.
Exemplos destes compostos incluem 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-(piridin-2-ilmetil)-1- trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-indol-2-ilmetil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 1-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-trif luorometilbutilamina; 1-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l- trif luorometilbutilamina; 1-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-l-(3-metil-lH-indol-2-ilmetil)-1-trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2- metoxifenil)-3-metil-l-(3-metil-lH-indol-2-ilmetil)-1-trifluorometilbutilamina; 1-(6-fluoro-lH-indol-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3-(4-fluorofenil)-3-metil-l-(3-metil-lH-indol-2-ilmetil)-1-trifluorometilbutilamina; 3-benzofuran-7-il-l-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3- (2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1-(6-fluoro-lH-indol-2- 74 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ ilmetil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2- metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l- trifluorometilbutilamina; 1-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-l-trifluorometilbutilamina; 3-(4-fluorofenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutilamina; 7- [3-amino-3-(lH-benzoimidazol-2- ilmetil)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]-2,3-di-hidrobenzofuran-5-carbonitrilo; 1-(6-fluoro-lH-benzoimidazol- 2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-l-trif luorometilbutilamina; 2-[3-amino-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]4-fluorofenol; 1- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)-3-metil-l-trif luorometilbutilamina; 1-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-3-piridin-3-il-l-trifluorometilbutilamina; 1-(lH-benzoimidazol- 2- ilmetil)-3-metil-3-piridin-4-il-l-trifluorometilbutilamina; 3- metil-l-(3-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-piridin-3-il-l-trifluorometilbutilamina; 1-(6-fluoro-lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-3-piridin-3-il-l-trifluorometilbutilamina; 3-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-l- trif luorometilbutilamina; [3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3- metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]metilamina; etil-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]amina; [3-(5-fluoro-2- metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l- trifluorometilbutil]propilamina; [3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]-isobutilamina; butil-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]amina; [3-(5-fluoro- 2- metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l- trifluorometilbutil]dimetilamina; N-[3-(5-fluoro-2- metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l- trifluorometilbutil]acetamida; N-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 3- metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]formamida; N-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]metanossulfonamida; 1-(2,6-dimetil- piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-trif luorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1- trifluorometilbutilamina; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-4-metil-lH-indole-6-carbonitrilo; N-[3- (5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometilbutil]hidroxilamina; e 75 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 2-(3-amino-4,4,4-trifluoro-1,l-dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)-4-fluorofenol.
Ainda noutra concretização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I, em que A, B, D, E, R1, R2, R6 e R7 têm os significados revelados imediatamente acima e R3 é alquilo Ci-C8, alcenilo Ci-C8, alcinilo C2-C8, carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carbociclo alquilo-Ci-C8, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo-alquilo(Cχ—Cs) , arilo- halogenoalquilo (Ci-C8) , heterociclilo-alquilo (Ci-C8) , heteroarilo-alquilo (Ci-C8) , carbociclo-alcenilo (C2-C8) , arilo-alcenilo (C2-C8) , heterociclilo-alcenilo (C2-C8) , ou heteroarilo-alcenilo (C2-C8) , cada um substituído opcionalmente independentemente com um a três grupos substituintes, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C5, fenoxi, alcanoílo C1-C5, aroílo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, oxo, trifluorometilo, nitro, amino em que o átomo de azoto está opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído com alquilo C1-C5, ureído em que qualquer átomo de azoto está substituído opcionalmente independentemente com alquilo C1-C5, alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está oxidado opcionalmente a um sulfóxido ou sulfona, em que R3 não pode ser trifluorometilo.
Exemplos destes compostos incluem 1-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3-dimetil-butilamina; l-etil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l- quinolin-4-ilmetilbutilamina; l-ciclo-hexilmetil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metilbutilamina; 1-(2-cloroquinolin-4-ilmetil)-l-ciclopentil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutilamina; 1-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-l-ciclopentilmetil-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3-dimetil-l- quinolin-4-ilmetilbutilamina; l-ciclopropil-3-(5-fluoro-2- 76 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ metoxifenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetilbutilamina; 3- (5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3-dimetil-l-(ΙΗ-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilnietil) butilamina; l-ciclopropil-3- (5-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-butilamina; 2-[3-amino-l,1,3-trimetil-4-(lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il)butil]-4-fluorofenol; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,4-dimetilpentil]-4-metil-lH-indole-6-carbonitrilo.
Outros compostos que podem actuar como DIGRAs e métodos para a sua produção são revelados, por exemplo nas dos E.U.A. 2005/0059714, 2005/0282881, 2006/0189646 e
Publicações 2004/0029932, 2005/0176706, 2006/0014787, 2006/0189647. dos Pedidos 2004/0162321, 2005/0203128, 2006/0030561, de Patentes 2004/0224992, 2005/0234091, 2006/0116396,
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica oftálmica para utilização no tratamento, redução, melhoramento ou alivio de uma condição ou desordem da parte de trás do olho como definido nas reivindicações. Numa concretização, essa condição ou desordem tem uma etiologia em inflamação. Noutra concretização, essa inflamação é uma inflamação crónica. A composição farmacêutica oftálmica compreende pelo menos um DIGRA ou um seu sal f armaceuticamente aceitável tal como definido nas reivindicações. Num aspecto, a composição farmacêutica compreende ainda um veiculo farmaceuticamente aceitável. A concentração de DIGRA, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável nessa composição oftálmica pode situar-se no intervalo desde cerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg/ml (ou, em alternativa, desde cerca de 0, 001 a cerca de 500 mg/ml, ou desde cerca de 0,001 a cerca de 300 mg/ml, ou desde cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/ml, ou desde cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/ml, ou desde cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/ml, ou desde cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/ml, ou desde cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/ml, ou desde cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/ml, ou desde cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml, ou desde cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml). 77
ΕΡ 2 051 710/PT
Numa concretização, uma composição da presente invenção está na forma de uma suspensão ou dispersão. Noutra concretização, a suspensão ou dispersão é baseada numa solução aquosa. Por exemplo, uma composição da presente invenção pode compreender solução salina estéril. Ainda noutra concretização, partículas de dimensão micrométrica ou nanométrica de um DIGRA ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser revestidas com um tensioactivo fisiologicamente aceitável (são revelados exemplos abaixo) e em seguida as partículas são dispersas num meio líquido. 0 revestimento consegue manter as partículas numa suspensão.
De acordo com outro aspecto, uma composição da presente invenção pode ainda compreender um tensioactivo não iónico, tal como polissorbatos (tal como polissorbato 80 (monooleato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 60 (monoestearato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 20 ( monolaurato de polioxietileno sorbitano), comummente conhecidos pelas suas designações comerciais de Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxâmeros (copolímeros de blocos sintéticos de óxido de etileno e de óxido de propileno, tais como os comummente conhecidos pelas suas designações comerciais de Pluronic®; e.g., Pluronic® F127 ou Pluronic® F108)), ou poloxaminas (polímeros de blocos sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno ligados a etilenodiamina, tais como os comummente conhecidos pelas suas designações comerciais de Tetronic®; e.g., Tetronic® 1508 ou Tetronic® 908, etc., outros tensioactivos não iónicos tais como Brij®, Myrj® e álcoois gordos de cadeia longa (i.e., álcool oleílico, álcool estearílico, álcool miristílico, álcool docoso-hexanoílico, etc.), com cadeias de carbono possuindo cerca de 12 ou mais átomos de carbono (e.g., tal como desde cerca de 12 a cerca de 24 átomos de carbono). Esses compostos são delineados em Martindale, 34a ed., pg 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) e em Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21a Ed., p. 291 e no conteúdo do capítulo 22, Lippincott Williams & Wilkins, Nova Iorque, 2006). A concentração de um tensioactivo não iónico, quando presente, numa composição da presente invenção pode situar-se no intervalo de desde cerca de 0, 001 a cerca de 5 por cento em peso (ou em alternativa, desde cerca de 0,01 a cerca de 4, ou 78 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ desde cerca de 0,01 a cerca de 2, ou desde cerca de 0,01 a cerca de 1, ou desde cerca de 0,01 a cerca de 0,5 por cento em peso).
Adicionalmente, uma composição da presente invenção pode incluir aditivos tais como tampões, diluentes, veículos, adjuvantes ou outros excipientes. Qualquer tampão farmacologicamente aceitável adequado para aplicação ao olho pode ser utilizado. Podem ser empregues outros agentes na composição para uma variedade de fins. Por exemplo, podem ser empregues agentes tampão, conservantes, co-solventes, óleos, humectantes, emolientes, estabilizantes ou antioxidantes. Os conservantes solúveis em água que podem ser empregues incluem bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcónio, clorobutanol, timerosal, álcool etílico, metilparabeno, poli(álcool vinilico) , álcool benzílico e álcool feniletílico. Estes agentes podem estar presentes em quantidades individuais de desde cerca de 0,001 a cerca de 5% em peso (de preferência, cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso). Os agentes tampão solúveis em água que podem ser empregues são carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, etc., tal como aprovado pela United States Food and Drug Administration ("US FDA") para a via de administração desejada. Estes agentes podem estar presentes em quantidades suficientes para manter um pH do sistema compreendido entre cerca de 2 e cerca de 11. Como tal, o agente tampão pode contabilizar tanto quanto cerca de 5% numa base de peso para peso da composição total. Podem também ser incluídos na formulação electrólitos tais como, mas não limitados a, cloreto de sódio e cloreto de potássio.
Num aspecto, o pH da composição situa-se no intervalo de desde cerca de 4 a cerca de 11. Em alternativa, o pH da composição situa-se no intervalo de desde cerca de 5 a cerca de 9, desde cerca de 6 a cerca de 9, ou desde cerca de 6,5 a cerca de 8. De acordo com outro aspecto, a composição compreende um tampão que possui um pH num dos ditos intervalos de pH.
De acordo com outro aspecto, a composição tem um pH de cerca de 7. Em alternativa, a composição tem um pH num intervalo de desde cerca de 7 a cerca de 7,5. 79 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Ainda de acordo com outro aspecto, a composição tem um pH de cerca de 7,4.
De acordo ainda com outro aspecto, uma composição pode também compreender um composto modificador da viscosidade projectado para facilitar a administração da composição ao sujeito ou para promover a biodisponibilidade no sujeito. Ainda de acordo com outro aspecto, o composto modificador da viscosidade pode ser escolhido de tal forma que a composição não seja facilmente dispersada após ser administrada ao corpo vítreo. Esses compostos podem aumentar a viscosidade da composição e incluem: polióis monoméricos tais como glicerol, propilenoglicol, etilenoglicol; polióis poliméricos tais como polietilenoglicol; vários polímeros da família da celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose ("HPMC"), carboximetilcelulose ("CMC") de sódio, hidroxipropilcelulose ("HPC"); polissacáridos, tais como ácido hialurónico e seus sais, sulfato de condroitina e seus sais, dextranos, tais como dextrano 70; proteínas solúveis em água, tais como gelatina; polímeros vinílicos tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, povidona; carbómeros, tais como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, ou carbómero 974P; e polímeros de ácido acrílico. Em geral, uma viscosidade desejada pode situar-se no intervalo de desde cerca de 1 a cerca de 400 centipoise ("cp"). É também revelada uma composição para utilização no tratamento, redução, melhoramento ou alívio de uma condição ou desordem da parte de trás do olho. Numa concretização, a condição ou desordem tem uma etiologia em inflamação. Noutra concretização, essa inflamação é inflamação crónica. Ainda de acordo com outro aspecto, a condição ou desordem da parte de trás do olho é seleccionada de entre o grupo constituído por DR, AMD, DME, uveíte posterior e combinações destas. De acordo com um outro aspecto, essa uveíte posterior é seleccionada de entre o grupo constituído por uma de coroidite, retinite, vasculite, neurite óptica e combinações destas. A composição compreende: (a) pelo menos um DIGRA, uma sua pró-droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um material seleccionado de entre o grupo constituído por (i) agentes anti-inflamatórios diferentes de um DIGRA, uma 80 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ sua pró-droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (ii) agentes anti-angiogénicos; e iii) combinações destes; o dito DIGRA, sua pró-droga, ou seu sal farmaceuticamente aceitáveis, agente anti-inflamatório ou agente anti-angiogénico estando presentes em quantidades eficazes para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a dita condição ou desordem da parte de trás do olho. Numa concretização, esse agente anti-inflamatório é seleccionado de entre o grupo constituído por drogas anti-inflamatórias não esteróides ("NSAIDs"), ligandos de receptores γ activados por proliferadores peroxissomais ("PPARy"), combinações destes, e misturas destes.
Exemplos dos NSAIDs são: derivados de ácido aminoarilcarboxílico (e.g., ácido enfenâmico, etofenamato, ácido flufenâmico, isonixina, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenâmico), derivados de ácido arilacético (e.g., aceclofenac, acemetacina, alclofenac, anfenac, antolmetina guacil, bromfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenac sódio, etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiazinico, mofezolac, oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac), derivados de ácido arilbutirico (e.g., bumadizon, butibufeno, fenbufeno, xenbucina), ácidos arilcarboxílico (e.g., clidanac, cetorolac, tinoridina), derivados de ácido arilpropiónico (e.g., alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofen, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, picetoproleno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazoles (e.g., difenamizole, epirizole), pirazolonas (e.g., apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados de ácido acetilsalicilico (e.g., acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de cálcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de imidazole, acetilsalicilato de 81 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-naftilo, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, salacetamida, salicilamida ácido o-acético), ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina) , tiazinacarboxamidas (e.g., ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido ε-acetamidocapróico, S-(5'-adenosil)-L-metionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, α-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido dismutase, tenidap, zileuton, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as suas combinações e as suas misturas.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, um agente anti-inflamatório é uma molécula de ligação a PPAR. Numa concretização, essa molécula de ligação a PPAR é uma molécula de ligação a PPARa, PPARõ, ou PPARy. Noutra concretização, essa molécula de ligação a PPAR é um agonista de PPARa, PPARõ, ou PPARy. Esse ligando para PPAR liga-se e activa PPAR para modular a expressão de genes que contêm o elemento de resposta ao proliferador peroxissomal apropriado na sua região promotora.
Os agonistas de PPARy podem inibir a produção de TNF-α e de outras citocinas inflamatórias por macrófagos humanos (ΟΥ. Jiang et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)) e linfócitos T (A.E. Giorgini et al. , Horm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)) . Mais recentemente, o agonista natural de PPARy 15-desoxi-A-12,14-prostaglandina J2 (ou "15-desoxi-A-12,14-PG J2") , revelou inibir a neovascularização e angiogénese (X. Xin et al., J. Biol. Chem. Vol. 274:9116-9121 (1999)) na córnea de rato. Spiegelman et al., na Patente dos E.U.A. 6 242 196, revelam métodos para inibir a proliferação de células hiperproliferativas respondentes a PPARy, utilizando agonistas de PPARy; são descritos numerosos agonistas sintéticos de PPARy por Spiegelman et al., assim como métodos para diagnosticar células hiperproliferativas respondentes a PPARy. Os PPARs são expressos de modo diferente em células doentes versus células normais. O PPARy é expresso em diferentes graus nos vários tecidos do olho, tal como em algumas camadas da retina e da córnea, a coriocapilar, o 82
ΕΡ 2 051 710/PT trato uveal, a epiderme conjuntival e os músculos intra-oculares (ver, e.g., Patente dos E.U.A. 6 316 465).
De acordo com um aspecto, um agonista de PPARy utilizado numa composição da presente invenção é uma tiazolidinadiona, um seu derivado ou um seu análogo. Exemplos de agonistas de PPARy à base de tiazolidinadiona incluem pioglitazona, troglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona e seus derivados químicos. Outros agonistas de PPARy incluem Clofibrato (2- (4-clorofenoxi)-2-metilpropionato de etilo), ácido clofíbrico (ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanóico), GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-0-{2-(metil-2-piridinilamino)etil}-L-tirosina), GW 7647 (ácido 2—{(4—(2— {{(ciclo-hexilamino)carbonil}(4-ciclo- hexilbutil)amino}etil}fenil}tio}-2-metilpropanóico) e WY 14643 (ácido {{4-cloro-6-{(2,3-dimetilfenil)amino}-2-pirimidinil} tio} acético) . GW 1929, GW 7647 e WY 14643 estão disponíveis comercialmente, por exemplo, de Koma Biotechnology, Inc. (Seoul, Coreia). Numa concretização, o agonista de PPARy é 15-desoxi-A-12, 14-PG J2.
Exemplos de agonistas de PPAR-α incluem os fibratos, tais como fenofibrato e gefibrozil. Um exemplo de agonista de PPAR-δ é GW501516 (disponível de Axxora LLC, San Diego, Califórnia ou EMD Biosciences, Inc., San Diego, Califórnia).
De acordo com um outro aspecto, um agente anti-angiogénico incluído numa composição farmacêutica da presente revelação é seleccionado de entre o grupo constituído por: (i) compostos que interagem com e inibem uma actividade a jusante de VEGF extracelular; (ii) compostos que interagem com pelo menos um receptor de VEGF e que o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF; (iii) compostos que reduzem o nível de expressão de VEGF; e (iv) combinações destes.
Numa concretização, os compostos que interagem com e inibem uma actividade a jusante de VEGF extracelular compreendem um ligando de ácido nucleico que se liga a VEGF extracelular e o impede substancialmente de participar na cascata angiogénica. Exemplos desse ligando de ácido nucleico são os aptâmeros de VEGF revelados nas Patentes dos E.U.A. 6 83
ΕΡ 2 051 710/PT 426 335; 6 168 778; 6 147 204; 6 051 698; e 6 051 020. Numa concretização, esse ligando de ácido nucleico compreende o aptâmero antagonista de VEGF conhecido pela sua designação comercial "Macugen®", que é comercializado por OSI EyeTech Pharmaceuticals (Melleville, Nova Iorque). Noutra concretização, um composto que interage com e inibe uma actividade a jusante de VEGF extracelular compreende um anticorpo anti-VEGF tal como o anticorpo monoclonal recombinante conhecido como Lucentis® (ranibizumab, desenvolvido por Genentech, South San Francisco, Califórnia).
Num aspecto da presente revelação, os compostos que interagem com pelo menos um receptor de VEGF e o tornam substancialmente indisponível para interagir com VEGF compreendem inibidores da tirosina cinase de VEGF que podem ser uma pequena molécula ou proteína ou fragmento de proteína sintética que se liga aos receptores transmembranares de VEGF e neutralizam a sua activação, de tal forma que os tornam incapazes de iniciar ou continuar a participar na expressão de VEGF ou de outros factores angiogénicos
Exemplos de inibidores sintéticos da tirosina cinase de VEGF incluem os compostos revelados nas Patentes dos E.U.A. 6 958 340; 6 514 971; 6 448 077; e nas Publicações dos Pedidos de Patente dos E.U.A. 2005/0233921, 2005/0244475, 2005/0143442, e 2006/0014252.
De acordo com outro aspecto, um nível de VEGF pode ser reduzido por interferência com a transcrição do gene de VEGF por ligação de um pequeno inibidor orgânico do gene de VEGF ao dito gene, tal como um dos compostos revelados na Publicação do Pedido de Patente dos E.U.A. 2003/0282849.
Outros agentes anti-angiogénicos que podem ser utilizados numa composição da presente revelação são apresentados no Pedido de Patente dos E.U.A com o N° de Série 60/797 608 apresentado em 7 de Maio de 2006.
Ainda de acordo com outro aspecto, um método para a preparação de uma composição de acordo com a presente revelação compreende a combinação de: 84
ΕΡ 2 051 710/PT (i) pelo menos um DIGRA, uma sua pró-droga, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (ii) um material seleccionado de entre o grupo constituído por um agente anti-inflamatório diferente de um DIGRA, agentes anti-angiogénicos, e combinações destes; e (iii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa concretização, esse veículo pode ser uma solução salina estéril ou um tampão fisiologicamente aceitável. Noutra concretização, esse veículo compreende um meio hidrófobo, tal como um óleo farmaceuticamente aceitável. Ainda noutra concretização, esse veículo compreende uma emulsão de um material hidrófobo e água.
Os tampões fisiologicamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, um tampão fosfato ou um tampão Tris-HCl (que compreende tris(hidroximetil)aminometano e HC1) . Por exemplo, um tampão Tris-HCl com um pH de 7,4 compreende 3 g/1 de tris (hidroximetil) aminometano e 0,76 g/1 de HC1. Ainda de acordo com outro aspecto, o tampão é solução salina tamponada com fosfato 10X ("PBS") ou solução de PBS 5X.
Outros tampões podem também ser considerados adequados ou desejáveis em certas circunstâncias, tais como os tampões à base de HEPES (ácido N-{2-hidroxietil}piperazina-N'-{2-etanossulfónico}) com pKa de 7,5 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 6,8-8,2; BES (ácido N,N-bis{2-hidroxietil}2-aminoetanossulfónico) com pKa de 7,1 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 6,4-7,8; MOPS (ácido 3-{N-morfolino jpropanossulfónico) com pKa de 7,2 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 6,5-7,9; TES (ácido N-tris{hidroximetil}-metil-2-aminoetanossulfónico) com um pKa de 7,4 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 6,8-8,2; MOBS (ácido 4-{N-morfolino}butanossulfónico) com um pKa de 7,6 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 6,9-8,3; DIPSO (3-(N,N-bis{2-hidroxietil}amino)-2-hidroxipropano) com um pKa de 7,52 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 7-8,2; TAPSO (ácido 2-hidroxi-3{tris(hidroximetil)metilamino}-1-propanossulfónico)) com um pKa de 7,61 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 7-8,2; TAPS (ácido {(2-hidroxi-l,1-bis(hidroximetil)etil)-amino}-1-propanossulfónico) com um pKa de 8,4 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 7,7-9,1; TABS (ácido N-tris(hidroximetil)metil-4-aminobutanossulfónico) com um pKa de 8,9 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 8,2-9, 6; AMPSO 85 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ (ácido Ν-(1,l-dimetil-2-hidroxietil)-3-amino-2-hidroxipropa-nossulfónico)) com um pKa de 9,0 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 8,3-9,7; CHES (ácido 2-ciclo-hexilamino)etanossulfónico) com um pKa de 9,5 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 8,6-10,0; CAPSO (ácido 3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-propanossulfónico) com um pKa de 9,6 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 8,9-10,3; ou CAPS (ácido 3-(ciclo-hexilamino)-1-propanossulfónico) com um pKa de 10,4 a 25°C e pH no intervalo de cerca de 9,7-11,1.
Em certas concretizações uma composição da presente invenção é formulada num tampão com um pH ligeiramente ácido, tal como desde cerca de 6 a cerca de 6,8. Nessas concretizações, a capacidade tampão da composição permite desejavelmente que a composição adquira rapidamente um pH fisiológico após ser administrada ao paciente. EXEMPLO de Referência 1
Duas misturas I e II são preparadas separadamente por mistura dos ingredientes listados na Tabela 1. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N.
Tabela 1
Ingrediente Quantidade Mistura I Macugen® 0,2 g Carbopol 934P NF 0,25 g Água purificada 99,55 g Mistura II Propilenoglicol 5 g EDTA 0, 1 mg Composto de fórmula IV 50 g EXEMPLO de Referência 2:
Duas misturas I e II são preparadas separadamente por mistura dos ingredientes listados na Tabela 2. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em 86 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N.
Tabela 2
Ingrediente Quantidade Mistura I Macugen® 0,2 g 4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-N-piridin-4-ilpirimidin-2-amina (inibidor de tirosina cinase) 0,3 g Carbopol 934P NF 0,25 g Água purificada 99,25 g Mistura II Propilenoglicol 5 g EDTA 0, 1 mg Composto de fórmula IV 50 g EXEMPLO de Referência 3:
Duas misturas I e II são preparadas separadamente por mistura dos ingredientes listados na Tabela 3. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N.
Tabela 3
Ingrediente Quantidade Mistura I Lucentis® 0,2g Carbopol 934P NF 0,25 g Água purificada 99,55 g Mistura II Propilenoglicol 3 g Triacetina 7 g Composto de fórmula II 50 g EDTA 0,1 mg 87 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ EXEMPLO de Referência 4:
Duas misturas I e II são preparadas separadamente por mistura dos ingredientes listados na Tabela 4. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com vinte partes (em peso) da mistura II durante 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N.
Tabela 4
Ingrediente Quantidade Mistura I Lucentis® 0,3 g N-isoxazol-3-il-4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)pirimidin-2-amina (inibidor de tirosina cinase) 0,3 g Carbopol 934P NF 0,25 g Azeite 99,15 g Mistura II Propilenoglicol 7 g Glicerina 3 g Composto de fórmula III 50 g Ciclosporina A 5 g HAP (30%) 0,5 mg Alexidina 2HC1 1-2 ppm Nota: "HAP" denota fosfonatos de hidroxialquilo tais como os conhecidos sob a designação comercial Dequest®. EXEMPLO de Referência 5:
Os ingredientes listados na Tabela 5 são misturados em conjunto durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N. 88 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tabela 5
Ingrediente Quantidade (% em peso) Povidona 1 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de fórmula IV 0,5 Lucentis® 0,1 Tiloxapol 0,25 BAK 10-100 ppm Água purificada q.b. para 100 Note: "BAK" denota cloreto de benzalcónio. EXEMPLO de Referência 6: Os ingredientes listados conjunto durante pelo menos combinada é ajustado a 6,2-6,4 na Tabela 6 são misturados em 15 minutos. 0 pH da mistura utilizando NaOH 1 N. Tabela 6 Ingrediente Quantidade (% em peso) Povidona 1,5 HAP (30%) 0, 05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de fórmula IV 0,75 VEGF ribozima 0,1 Tiloxapol 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Água purificada q.b. para 100 EXEMPLO de Referência 7:
Os ingredientes listados na Tabela 7 são misturados em conjunto durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N. 89
ΕΡ 2 051 710/PT
Tabela 7
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0, 5 HAP (30%) 0, 05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de fórmula IV 0,75 Lucentis® 0,1 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)pirimidin-2-amina (inibidor de tirosina cinase) 0,3 Tiloxapol (tensioactivo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Óleo de girassol q.b. para 100 EXEMPLO de Referência 8: Os ingredientes listados na Tabela 8 são misturados em conjunto durante pelo menos 15 minutos. 0 pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N. Tabela 8 Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0, 5 HAP (30%) 0, 05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de fórmula IV 0,75 ARNds que possui a sequência correspondente ao ARNm de VEGF de hélice simples. 0,2 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)pirimidin-2-amina (inibidor de tirosina cinase) 0, 3 Tiloxapol (tensioactivo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Água purificada q.b. para 100 EXEMPLO de Referência 9:
Os ingredientes listados na Tabela 9 são misturados em conjunto durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N. 90 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tabela 9
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0,5 HAP (30%) 0,05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de fórmula IV 0,75 Lucentis® 0,2 ARNds que possui a sequência correspondente ao ARNm de VEGF de hélice simples 0,2 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)pirimidin-2-amina (inibidor de tirosina cinase) 0,3 Tiloxapol (tensioactivo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Óleo de milho q.b. para 100 EXEMPLO de Referência 10:
Os ingredientes listados na Tabela 10 são misturados em conjunto durante pelo menos 15 minutos. O pH da mistura combinada é ajustado a 6,2-6,4 utilizando NaOH 1 N.
Tabela 10
Ingrediente Quantidade (% em peso) CMC (MV) 0, 5 HAP (30%) 0, 05 Glicerina 3 Propilenoglicol 3 Composto de fórmula IV 0,75 Macugen® 0,2 Anticorpo polipéptido contra VEGFR-2 0, 3 N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)pirimidin-2-amina (inibidor de tirosina cinase) 0, 3 Tiloxapol (tensioactivo) 0,25 Alexidina 2HC1 1-2 ppm Água purificada q.b. para 100
De acordo com outro aspecto, um DIGRA ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente anti-inflamatório são incorporados numa formulação para administração tópica, administração sistémica, injecção periocular ou injecção 91
ΕΡ 2 051 710/PT intravitrea. Uma formulação intravítrea injectável pode desejavelmente compreender um veículo que proporciona uma libertação controlada dos ingredientes activos, tal como durante um período maior do que cerca de 1 semana (ou maior do que cerca de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 meses). Em certas concretizações, a formulação de libertação controlada desejavelmente compreende um veículo que é insolúvel ou apenas ligeiramente solúvel no corpo vítreo. Esse veículo pode ser um líquido à base de óleo, uma emulsão, gel ou semi-sólido. Exemplos de líquidos à base de óleo incluem óleo de rícino, óleo de amendoim, azeite, óleo de coco, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de fígado de peixe, óleo de amendoim e parafina líquida.
De acordo com outro aspecto da presente revelação, o composto ou composição pode ser injectado intravitrealmente, por exemplo através da pars plana do corpo ciliar, para tratar ou prevenir o glaucoma ou a sua progressão utilizando uma agulha de calibre fino, tal como 25-30 gauge. Tipicamente, uma quantidade desde cerca de 25 μΐ a cerca de 100 μΐ de uma composição que compreende um DIGRA, uma sua pró-droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada a um paciente. A concentração desse DIGRA, sua pró-droga ou seu sal farmaceuticamente aceitável é seleccionada de entre os intervalos revelados acima.
De acordo com outro aspecto, um DIGRA ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é incorporado num dispositivo oftálmico que compreende um material biodegradável e o dispositivo é implantado num sujeito para proporcionar um tratamento a longo prazo (e.g., maior do que cerca de 1 semana ou maior do que cerca de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 meses) da condição inflamatória crónica. Esse dispositivo pode ser implantado por um médico experiente no tecido ocular ou periocular do sujeito.
Ainda de acordo com outro aspecto da presente revelação, a composição destina-se a utilização num método para o tratamento, redução, melhoramento ou alivio de uma condição ou desordem da parte de trás do olho, que tenha uma etiologia em inflamação, em que a composição compreende um DIGRA, uma sua pró-droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e se 92 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ destina a ser administrada a um sujeito numa quantidade e a uma frequência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou desordem no sujeito.
Numa concretização, o DIGRA é seleccionado de entre os revelados acima.
Noutra concretização, essa inflamação é uma inflamação crónica.
Ainda noutra concretização, essa condição ou desordem é seleccionada de entre o grupo constituído por RD, DMI, EMD, uveíte posterior e combinações destes.
Noutra concretização da presente revelação, a composição compreende ainda: (i) um agente anti-inflamatório diferente de um DIGRA, de uma sua pró-droga, e de um seu sal farmaceuticamente aceitável; (ii) um agente anti-angiogénico; ou (iii) uma combinação destes. Esse agente anti-inflamatório ou agente anti-angiogénico é seleccionado de entre os revelados acima. A concentração do DIGRA, de uma sua pró-droga, de um seu sal farmaceuticamente aceitável, do agente anti-inflamatório ou agente anti-angiogénico é seleccionada de entre os intervalos revelados acima.
De acordo com outro aspecto da presente revelação, um DIGRA, uma sua pró-droga ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, com ou sem um agente anti-inflamatório e/ou agente anti-angiogénico adicional, é incorporado numa formulação para administração tópica, administração sistémica, injecção periocular ou injecção intravítrea. Uma formulação injectável intravitrea pode desejavelmente compreender um veiculo que proporcione uma libertação controlada dos ingrediente activos durante um período superior a cerca de 1 semana (ou superior a cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses).
Ainda de acordo com outro aspecto, um DIGRA ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é incorporado num dispositivo oftálmico que compreende um material biodegradável e o dispositivo é implantado num sujeito para proporcionar um tratamento de longo prazo (e.g. superior a cerca de 1 semana ou superior a cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses) de uma 93 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ doença da parte de trás do olho. Esse dispositivo pode ser implantado por um médico treinado na parte de trás do olho do paciente para a libertação controlada do ingrediente ou ingredientes activos. Um sistema ou dispositivo de implante tipico, adequado para utilização num método da presente invenção compreende uma matriz biodegradável com o ingrediente ou ingredientes activos impregnados ou dispersos nos seu seio. Exemplos de sistemas ou dispositivos de implante oftálmico para a libertação controlada de um ingrediente activo, são revelados nas Patentes dos E.U.A. 5 378 475; 5 773 019; 5 902 598; 6 001 386; 6 051 576; e 6 726 918.
Ainda de acordo com outro aspecto, uma composição da presente invenção é administrada uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez por ano, duas vezes por ano, quatro vezes por ano ou com uma frequência adequada, a qual é determinada como sendo apropriada para o tratamento, redução, melhoramento ou alivio da condição ou desordem. É também revelada uma composição para utilização num método para o tratamento, redução, melhoramento ou alivio de uma condição ou desordem da parte de trás do olho que tenha uma etiologia em inflamação (em particular inflamação crónica). Os passos que se seguem devem ser realizados: uma quantidade de uma composição que compreende um DIGRA, uma sua pró-droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável deve ser administrada a um sujeito a uma primeira frequência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou desordem no sujeito; e (b) um procedimento seleccionado de entre o grupo constituído por fotocoagulação, terapia fotodinâmica e uma combinação destes deve ser preparada no sujeito a uma segunda frequência suficiente para tratar, reduzir, melhorar ou aliviar a condição ou desordem no sujeito. Numa concretização, a composição compreende ainda um agente anti-inflamatório que não um DIGRA, um agente anti-angiogénico ou uma combinação destes. Exemplos destes materiais foram aqui descritos anteriormente.
Numa concretização, a primeira frequência e a segunda frequência são a mesma. Noutra concretização a primeira frequência e a segunda concretização são diferentes. Ainda noutra concretização a dita administração e o dito 94 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ procedimento são realizados sequencialmente. Ainda noutra concretização, o dito procedimento é realizado antes da dita administração. Numa outra concretização, o dito procedimento é realizado depois da dita administração. A primeira frequência e a segunda frequência podem ser, por exemplo, uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez por ano, duas vezes por ano, quatro vezes por ano ou outras frequências, as ditas primeira frequência e segunda frequência sendo escolhidas conforme julgado apropriado para a condição e tratamento particulares.
Na terapia de fotocoagulação, luz de alta energia de um laser é dirigida para a vasculatura com extravasamento para coagular o fluido nos, e em torno dos, novos vasos com extravasamento, assentando na transferência de energia térmica gerada pelo laser para o tecido patológico. Os sistemas de fotocoagulação estão actualmente disponíveis.
Na terapia fotodinâmica ("PDT") é administrado um fotossensibilizador (droga activada por luz) ao paciente, tipicamente pela via intravenosa, seguida pela aplicação de luz de comprimento de onda apropriado dirigida ao tecido patológico, tal como a vasculatura com extravasamento. As fontes de luz mais comummente utilizadas são lasers não térmicos ou díodos emissores de luz ("LEDs"). Após exposição a luz a um comprimento de onda absorvido pelo fotossensibilizador, é iniciada uma cascata de transferência de energia que culmina na formação de oxigénio reactivo que origina radicais livres. Estes radicais livres, por sua vez, rompem estruturas ou funções celulares, conduzindo à morte de células endoteliais e deste modo previnem a formação de mais neovascularização. Exemplos de fotossensibilizadores incluem os revelados nas Patentes dos E.U.A. 7 015 240 e 7 060 695.
COMPARAÇÃO DE GLUCOCORTICÓIDES E DIGRAS
Uma das acções indesejáveis mais frequentes de uma terapia com glucocorticóides é a diabetes esteróide. A razão para esta condição indesejada é a estimulação de gluconeogénese no fígado pela indução da transcrição de enzimas hepáticas envolvidas na gluconeogénese e no metabolismo de aminoácidos livres que são produzidos a partir 95 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ da degradação de proteínas (acção catabólica de glucocorticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosina aminotransferase ("TAT"). A actividade desta enzima pode ser determinada fotometricamente a partir de culturas celulares ou de células de hepatoma de rato tratadas. Assim, a gluconeogénese por um glucocorticóide pode ser comparada à de um DIGRA por medição da actividade desta enzima. Por exemplo, num procedimento, as células são tratadas durante 24 horas com a substância de ensaio (um DIGRA ou glucocorticóide), e em seguida a actividade da TAT é medida. As actividades da TAT para o DIGRA e glucocorticóide seleccionados são então comparadas. Podem ser utilizadas outras enzimas hepáticas em vez da TAT tais como fosfoenolpiruvato carboxicinase, glucose-6-fosfatase, ou fructose-2,6-bifosfatase. Em alternativa, os níveis de glucose no sangue num modelo animal podem ser medidos directamente e comparados para sujeitos individuais que sejam tratados com um glucocorticóide para uma condição seleccionada e para aqueles que sejam tratados com um DIGRA para a mesma condição.
Outro resultado indesejável da terapia com glucocorticóides são as cataratas induzidas por GC. O potencial cataratogénico de um composto ou composição pode ser determinado por quantificação do efeito do composto ou composição sobre o fluxo de iões potássio através da membrana de células do cristalino (tais como células epiteliais do cristalino de mamíferos) in vitro. Esse fluxo de iões pode ser determinado, por exemplo, por técnicas electrofisiológicas ou técnicas de imagiação do fluxo iónico (tal como com a utilização de corantes fluorescentes) . Um método in vitro exemplar para determinação do potencial cataratogénico de um composto ou composição é revelado na Publicação do Pedido de Patente dos E.U.A. 2004/0219512.
Ainda outro resultado indesejável da terapia com glucocorticóides é a hipertensão. A tensão arterial de sujeitos emparelhados tratados similarmente com glucocorticóides e DIGRA para uma condição inflamatória, pode ser medida directamente e comparada. 96 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Ainda outro resultado indesejável da terapia com glucocorticóides é IOP aumentada. A IOP de sujeitos emparelhados tratados similarmente com glucocorticóides e DIGRA para uma condição inflamatória, pode ser medida directamente e comparada. ENSAIO: Comparação do DIGRA com a Fórmula IV com dois Corticosteróides e um NSAID no Tratamento de Inflamação
1. INTRODUÇÃO
Os processos inflamatórios têm uma origem multidimensional e são caracterizados por eventos celulares e moleculares complexos que envolvem numerosos componentes que não estão totalmente identificados. As prostaglandinas estão entre esses mediadores e desempenham um papel importante em certas formas de inflamação ocular. A paracentese da câmara anterior no olho de coelho induz reacção inflamatória devido ao rompimento da barreira sangue-aquosa ("BAB") que é mediado, pelo menos em parte, pela prostaglandina E2 [Referências 1-3 abaixo]. A administração intraocular ou tópica de PGE2 rompe a BAB. [Referência 4, abaixo] 0 esquema de tratamento adoptado neste estudo foi semelhante ao esquema de tratamento clinico com NSAIDs (Ocufen) utilizado pelos cirurgiões para pacientes antes de cirurgia às cataratas. A presente Requerente investigou um agonista do receptor de glucocorticóide dissociado ("BOL-303242-X", composto com a Fórmula IV acima) em doses diferentes sobre o modelo de paracentese de coelho avaliando niveis de biomarcadores aquosos e a actividade da MPO na iris-corpo ciliar em comparação com veiculo, dexametasona, loteprednol e flurbiprofeno.
2. MÉTODOS 2.1 Drogas e Materiais 2.1.1. Artigos de ensaio BOL-303242-X (formulações tópicas a 0,1%, 0,5% e 1%) , lote 2676-MLC-l07, Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester, E.U.A. 97 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Veículo (10% de PEG 3350; 1% de Tween 80; tampão fosfato pH 7,00), lote 2676-MLC-l07, B&L Rochester, E.U.A.
Visumetazone® (formulação tópica de Dexametasona a 0,1%), lote T253, Visufarma, Roma, Itália.
Lotemax® (formulação tópica de Loteprednol a 0,5%), lote 078061, B&L IOM, Macherio, Itália.
Ocufen® (formulação tópica de Flurbiprofeno a 0,03%), lote E45324, Allergan, Westport, Irlanda. 2.2 Animais
Espécie: Coelho Raça: Nova Zelândia
Fontee: Morini (Reggio Emila, Itália)
Sexo: Masculino
Idade no Início da Experiência: 10 semanas.
Intervalo de Peso no Início da Experiência: 2,0-2,4 Kg Número Total de Animais: 28
Identificação: Marcados na orelha com um código alfanumérico (i.e. AI significa artigo de ensaio A e animal 1). Justificação: O coelho é uma espécie não roedora padrão utilizada em estudos farmacodinâmicos. O número de animais utilizados neste estudo é, de acordo com o julgamento dos investigadores envolvidos, o número mínimo necessário para efectuar devidamente este tipo de estudo e é consistente com as recomendações de regulamentação em todo o mundo. Aclimatação/Quarentena: Após a chegada, um membro do quadro de veterinários avaliou os animais em relação ao seu estado de saúde geral. Decorreram sete dias entre a recepção dos animais e o início da experiência de modo a aclimatar os animais ao ambiente de laboratório e para serem observados quanto ao desenvolvimento de doença infecciosa.
Condições de vida dos animais: Todos os animais foram alojados numa divisão limpa e desinfectada, com uma temperatura constante (22±1 °C) , humidade (relativa, 30%) e sob um ciclo constante de luz-escuridão (luzes acesas entre as 8.00 e as 20.00h). Alimentação comercial e água da torneira disponíveis ad libitum. Os seus pesos corporais foram medidos imediatamente antes da experiência 98
ΕΡ 2 051 710/PT (Tabela T-l). Todos os animais tinham um peso corporal dentro da parte central da curva de distribuição de peso corporal (10%). Quatro coelhos foram substituídos por animais de idade e peso semelhante do mesmo vendedor porque três deles revelaram sinais de inflamação ocular e um morreu à chegada. Requisitos de Bem-Estar dos Animais: Todas as experiências foram realizadas de acordo com as orientações da ARVO ("Association for Research in Vision and Ophthalmology") acerca da utilização de animais em investigação. Não existe nenhum sistema de ensaio alternativo que tenha sido adequadamente validado para permitir a substituição da utilização de animais vivos neste estudo. Foram envidados todos os esforços para obter a quantidade máxima de informação com redução ao mínimo do número de animais requeridos para este estudo. Tanto quanto é do conhecimento da Requerente este estudo não é desnecessário nem duplicativo. 0 protocolo do estudo foi revisto e aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) da Universidade de Catania e está conforme com os padrões aceitáveis de cuidados de bem-estar dos animais. 2.3 Preparações Experimentais 2.3.1 Concepção do Estudo e aleatorização
Vinte e oito coelhos foram distribuídos aleatoriamente por 7 grupos (4 animais/cada) como mostrado na tabela abaixo. 99 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tabela 8
Grupo N° de coelhos Tratamento Observações e medições Terminação e ensaios I 4 CTR gotas de 50 μΐ, 180, 120, 90 e 30 min antes da primeira paracentese e 15, 30, 90 min após a primeira paracentese Observações clinicas e diâmetro da pupila 18 0 e 5 min antes da primeira paracentese, e 5 min antes da segunda paracentese. Terminação imediatamente após a segunda paracentese II 4 BOL a 1% III 4 BOL a 0, 5% IV 4 BOL a 0, 1% Humor aquoso recolhido para medições de PGE2, proteínas, leucócitos e LTB4. V 4 LE a 0, 5% Paracentese às 0 e 2 horas. VI 4 Dex a 0, 1% VII 4 F a 0, 03% íris-corpo ciliar recolhidos para medição da actividade de MPO. CTR=veículo; BOL=BOL-303242-X; LE=etabonato de loteprednol ; Dex=dexametasona; F=flurbiprofeno A cada artigo de ensaio foi atribuída aleatoriamente uma letra de A a G. A = veículo (10% PEG3350/1% Tween 80/PB pH 7,00) B = Ocufen (Fluorbiprofeno a 0,03%) C = Visumetazone (Desmetasona a 0,1%) D = Lotemax (etabonato Loteprednol a 0,5%) E = BOL-303242-X a 0,1% (1 mg/g) F = BOL-303242-X a 0,5% (5 mg/g) G = BOL-303242-X a 1% (10 mg/g)
2.3.2 Preparação de reagentes para ensaio de MPO 2.3.2.1 Tampão fosfato (50 mM; pH=6) 3,9 g de NaH2P04 2H20 foram dissolvidos num balão volumétrico e o volume levado a perfazer 500 ml com água. 0 pH foi ajustado a pH=6 com NaOH 3N. 2.3.2.2 Brometo de hexadeciltrimetilamónio (0,5%) 100
ΕΡ 2 051 710/PT 0,5 g de brometo de hexadeciltrimetilamónio foram dissolvidos em 100 ml de tampão fosfato. 2.3.2.3 solução de o-dianisidina 2HC1 (0,0167%) / H2O2 (0,0005%) A solução foi preparada de fresco. Dez microlitros de H2O2 (30% em peso) foram diluídos para 1 ml com água (solução A) . 7,5 mg de o-dianisidina 2HC1 foram dissolvidos em 45 ml de tampão fosfato e adicionaram-se 75 μΐ de solução A. 2.4 Protocolos Experimentais 2.4.1 Tratamento dos Animais e recolha de amostras
Cada coelho foi colocado num dispositivo de restrição e marcado com o código alfanumérico. As formulações foram instiladas (50 μΐ) para o saco conjuntival de ambos os olhos 180, 120, 90 e 30 min antes da primeira paracentese; depois 15, 30, 90 min após a primeira paracentese. Para realizar a primeira paracentese os animais foram anestesiados por injecção intravenosa de 5 mg/kg de Zoletil® (Virbac; 2,5 mg/kg de tiletamina HC1 e 2,5 mg/kg de zolazepam HC1) e uma gota de anestésico local (Novesina®, Novartis) foi administrada ao olho. A paracentese da câmara anterior foi realizada com uma agulha de 2 6 G ligada a uma seringa de tuberculina; a agulha foi introduzida na câmara anterior através da córnea tomando cuidado para não danificar os tecidos. Duas horas após a primeira paracentese, os animais foram sacrificados com 0,4 ml de Tanax® (Intervet International B.V.) e realizou-se a segunda paracentese. Removeram-se cerca de 100 μΐ de humor aquoso na segunda paracentese. O humor aquoso foi imediatamente dividido em quatro alíquotas e armazenado a -80°C até à análise. Em seguida, ambos os olhos foram enucleados e o conjunto íris-corpo ciliar foi cuidadosamente excisado, colocado em tubos de polipropileno e armazenado a -80°C até à análise. 2.4.2 Medição do diâmetro das pupilas O diâmetro das pupilas de ambos os olhos foi medido com um compasso Castroviejo, 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese. 101
ΕΡ 2 051 710/PT 2.4.3 Avaliação clinica A avaliação clinica de ambos os olhos foi realizada por uma lâmpada de fenda (4179-T; Sbisa, Itália), 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda parecentese. A pontuação clinica foi atribuída de acordo com o esquema seguinte: 0 = normal 1 = dilatação discreta da íris e dos vasos conjuntivais 2 = dilatação moderada da íris e dos vasos conjuntivais 3 = hiperemia iridal intensa com flare na câmara anterior 4 = hiperemia iridal intensa com flare na câmara anterior e presença de exsudados fibrinosos. 2.4.4 Medição da Prostaglandina E2 (PGE2)
Para a determinação quantitativa de PGE2 no humor aquoso utilizou-se o estojo de imunoensaio de PGE2 (R&D Systems;
Cat.No. KGE004; Lote No. 240010) . Onze microlitros ou 16 μΐ de humor aquoso foram diluídos para 110 μΐ ou 160 μΐ com a solução diluente calibradora fornecida com o estojo. Cem microlitros de amostras e de padrões foram carregados para uma placa de 96 poços e registados num plano da placa. As amostras foram tratadas de acordo com o procedimento de ensaio descrito no estojo. Utilizou-se um leitor de microplacas (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) regulado a 450 nm (correcção de comprimento de onda a 540 nm) para fazer a calibração e análise das amostras. 2.4.5 Medição das proteínas
Para determinação da concentração de proteínas no humor aquoso utilizou-se o Estojo de Quantificação de Proteínas (Fluka; Cat.No. 77371; Lote No. 1303129). Cinco microlitros de humor aquoso foram diluídos para 100 μΐ com água. Vinte microlitros de amostras e de padrões foram carregados para uma placa de 96 poços e registados num plano de placa. As amostras foram tratadas de acordo com o procedimento de ensaio descrito no estojo. Utilizou-se um leitor de microplacas (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) regulado a 670 nm para fazer a calibração e análise das amostras. 102
ΕΡ 2 051 710/PT 2.4.6 Medição dos leucócitos (PMN)
Para a determinação do número de leucócitos utilizou-se um hemocitómetro (Improved Neubauer Chamber; Brigth-lina, Hausser Scientific) e um microscópio Polyvar 2 (Reichert-Jung). 2.4.7 Medição dos leucotrienos B4 (LTB4)
Para a determinação quantitativa da concentração de LTB4 no humor aquoso utilizou-se o estojo de imunoensaio LTB4 (R&D Systems; Cat.No. KGE006; Lote No. 243623) . 11 μΐ de humor aquoso foram diluídos para 110 μΐ com a solução de diluente calibrador providenciada com o estojo. Carregaram-se 100 μΐ de amostras e de padrões para uma placa de 96 poços e registou-se num plano da placa. As amostras foram tratadas de acordo com o procedimento de ensaio descrito no estojo. Utilizou-se um leitor de microplacas (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) regulado a 450 nm (correcção de comprimento de onda a 540 nm) para fazer a calibração e análise das amostras. 2.4.8 Medição da Mieloperoxidase (MPO) A actividade da MPO foi medida como descrito previamente por Williams et al.[5]. Os conjuntos íris-corpos ciliares foram cuidadosamente secos, pesados e imersos em 1 ml de solução de hexadeciltrimetilamónio. Em seguida, as amostras foram sonicadas durante 10 seg sobre gelo com um homogeneizador ultrassónico (HD 2070, Bandelin electronic), submetidas a congelação-descongelação três vezes, sonicadas durante 10 seg e centrifugadas a 14000 g durante 10 min para remover os detritos celulares. Uma alíquota do sobrenadante (40-200 μΐ) foi diluída para 3 ml com a solução de o- dianisidina 2HC1 / H2C>2. A variação na absorvência a 460 nm foi monitorizada continuamente durante 5 min por um espectrofotómetro (UV/Vis Spectrometer Lambda EZ 201; Perkin Elmer). 0 declive da linha (Δ/min) foi determinado para cada amostra e utilizado para calcular o número de unidades de MPO nos tecidos como se segue: 103 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ (Δ/min).ΙΟ6 unidades de MPO/g = - ε.μΐ.mg em que ε = 11,3 mM-1.
Os valores foram expressos como unidades de MPO/g de tecido. 2.5 Análise dos Resultados O diâmetro das pupilas, PGE2, proteínas, PMN e MPO foram expressos como média ± SEM. A análise estatística foi realizada utilizando ANOVA de uma via seguida por um ensaio de Newman-Keuls post hoc. A pontuação clínica foi expressa como % de olhos e a análise estatística foi realizada utilizando Kruskal-Wallis seguido por um ensaio Dunn post hoc. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo em ambos os casos. Utilizou-se software Prism 4 (GraphPad Software, Inc.) para a análise e gráficos.
3. RESULTADOS 3.1 Medição do diâmetro das pupilas
Os resultados brutos são apresentados nas Tabelas T-2 e T-3. Não foi encontrada significância estatística entre o CRT e todos os tratamentos 3.2 Avaliação clínica
Os resultados brutos são apresentados nas Tabelas T-4 e T-5. Apenas o grupo de LE a 0,5% revelou uma diferença significativa em relação a CTR (p<0,05). 3.3 Medição da Prostaglandina E2 (PGE2)
Os resultados brutos são apresentados nas Tabelas T-6 e T-7. Os tratamentos com F a 0,03%, LE a 0,5%, BOL a 0,1% e BOL a 0,5% foram estatisticamente significativos em relação a CTR (p<0,05). 104 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 3.4 Medição das proteínas
Os resultados brutos são apresentados nas Tabelas T-8 e T-9. Foi encontrada uma significância estatística para os tratamentos com F a 0,03% e BOL a 1% vs CTR com p<0,001, e BOL a 0,5% vs CTR com p<0,05. 3.5 Medição dos leucócitos (PMN)
Os resultados brutos são apresentados nas Tabelas T-10 e T-ll. Todos os tratamentos foram estatisticamente significativos vs CTR (p<0,001). 3.6 Medição dos leucotrienos B4 (LTB4)
Todas as amostras estavam abaixo do limite de quantificação (cerca de 0,2 ng/ml) do ensaio. 3.7 Medição da mieloperoxidase (MPO)
Os resultados brutos são apresentados nas Tabelas T-12 e T-13. Encontrou-se uma significância estatística para todos os tratamentos vs CTR com p<0,01 para Fa 0,03% e p<0,001 para Dex a 0,1%, LE a 0,5%, BOL a 0,1%, BOL a 0,5% e BOL a 1%.
4. DISCUSSÃO
As conclusões preliminares dos resultados gerados são: • BOL-303242-X é activo neste modelo. • Não há uma grande diferença entre estas concentrações de BOL-303242-X e NSAID e os controlos esteróides-positivos. Não houve uma dose-resposta profunda para BOL-303242-X, talvez porque se está ao máximo de eficácia ou ao máximo de exposição à droga a estas doses. No entanto, os resultados mostram que BOL-303242-X é uma droga anti-inflamatória tão eficaz como alguns dos esteróides ou NSAID da técnica anterior comummente aceites. Alguns outros resultados muito preliminares (não apresentados) sugerem que o BOL-303242-X não tem alguns dos efeitos secundários dos corticosteróides. 105 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
5. REFERÊNCIAS 1. Eakins ΚΕ (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498. 2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448. 3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975) . Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20, 255-270. 4. Stjemschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye. Springer-Verlag, New York, pp 311-365. 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorfonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2:465-469.
Tabela T-l: Peso corporal dos coelhos medido mesmo antes da experiência ID do Coelho Sexo Peso corporal (g) AI M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 BI M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 Dl M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 106 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ ID do Coelho Sexo Peso corporal (g) EI M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 F1 M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 G1 M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 Média + D.P. 2236,8 ± 89,2
Tabela Τ-2 Resultados brutos do diâmetro da pupila a -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese) e diferença calculada entre o valor a +115 min e o valor a -180 min.
Tratamento ID do coelho Olho Diâmetro (mm) Tl: -180 min T2: -5 min T3: +115 min Δ (T3 - Tl) CTR AI DX 6, 0 5,5 4,0 -2,0 SX 5,5 5,5 4,0 -1,5 A2 DX 6, 0 6, 5 4,5 -1,5 SX 6, 0 6, 5 5,0 -1,0 A3 DX 6, 5 6, 5 5,0 -1,5 SX 6, 5 6, 5 5,0 -1,5 A4 DX 6, 0 6, 5 5,0 -1,0 SX 6, 0 6, 5 5,0 -1,0 F a 0,03% BI DX 5,0 6, 0 4,0 -1,0 SX 5,0 6, 0 3,5 -1,5 B2 DX 7,0 6, 5 5,5 -1,5 SX 6, 0 7,0 5,0 -1,0 B3 DX 6, 0 6, 5 4,5 -1,5 SX 6, 0 6, 5 6, 0 0,0 107 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento ID do coelho Olho Diâmetro (mm) Tl: -180 min T2: -5 min T3: +115 min Δ (T3 - Tl) B4 DX 5,5 6, 0 5,5 0,0 SX 6, 0 5,5 5,0 -1,0 Dex a 0,1% Cl DX 6, 0 5,5 5,5 -0,5 SX 7,0 6, 5 5,5 -1,5 C2 DX 5,5 6, 5 6, 0 0,5 SX 5,5 6, 0 5,5 0,0 C3 DX 6, 5 6, 0 4,5 -2,0 SX 6, 5 6, 5 5,0 -1,5 C4 DX 6, 5 7,0 6, 0 -0,5 SX 7,0 7,5 6, 5 -0,5 LE a 0,5% Dl DX 6, 0 6, 0 4,5 -1,5 SX 6, 0 6, 0 5,0 -1,0 D2 DX 6, 5 6, 5 5,5 -1,0 SX 6, 5 6, 5 5,5 -1,0 D3 DX 6, 0 6, 0 6, 0 0,0 SX 6, 5 6, 5 6, 0 -0,5 D4 DX 6, 5 6, 5 6, 0 -0,5 SX 6, 5 6, 5 5,0 -1,5 BOL a 0,1% EI DX 6, 5 6, 5 5,0 -1,5 SX 6, 5 6, 5 6, 0 LO O 1 E2 DX 6, 5 7,0 5,0 -1,5 SX 6, 5 7,0 6, 0 LO O 1 E3 DX 7,0 7,0 6, 0 -1,0 SX 7,5 7,5 6, 5 -1,0 E4 DX 7,0 6, 5 5,5 -1,5 SX 7,0 7,0 5,5 -1,5 BOL a 0,5% F1 DX 8,0 8,0 6, 5 -1,5 SX 8,0 8,0 6, 5 -1,5 F2 DX 7,0 7,0 6, 5 -0,5 SX 7,0 7,0 6, 0 -1,0 108 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento ID do coelho Olho Diâmetro (mm) Tl: -180 min T2: -5 min T3: +115 min Δ (T3 - Tl) F3 DX 7,5 7,5 7,0 -0,5 SX 8,0 8,0 7,0 -i,o F4 DX 7,0 7,0 6, 0 -i,o SX 7,5 7,0 6, 5 -i,o BOL a 1% G1 DX 6, 0 6, 0 5,5 LO O 1 SX 6, 5 6, 5 5,0 -1,5 G2 DX 6, 0 6, 5 5,0 -1,0 SX 6, 0 6, 5 5,0 -1,0 G3 DX 6, 5 7,0 5,5 -1,0 SX 6, 5 7,0 5,0 -1,5 G4 DX 6, 5 6, 5 6, 0 -0,5 SX 6, 5 6, 0 6, 0 -0,5
Tabela Τ-3 Diferença entre ο valor do diâmetro da pupila a T3=+115 min (5 min antes da segunda paracentese) e o valor a Tl=-180 min (basal) (Média ± SEM).
Tratamento ID do Grupo do Coelho Média (mm) Δ (T3 - Tl) SEM n CTR A -1,4 0,12 8 F a 0,03% B -0,9 0,22 8 Dex a 0,1% C -0,8 0,30 8 LE a 0,5% D -0,9 0,18 8 BOL a 0,1% E -1,1 0,16 8 BOL a 0,5% F -i,o 0,13 8 BOL a 1% G -0,9 0,15 8 109 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tabela Τ-4 Resultados brutos da pontuação clinica a -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese).
Tratamento ID do coelho Olho Pontuação Clínica -180 min -5 min +115 min CTR AI DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 F a 0,03% BI DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 Dex a 0,1% Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 LE a 0,5% Dl DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 110 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento ID do coelho Olho Pontuação Clinica -180 min -5 min +115 min SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 BOL a 0,1% EI DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 BOL 0,5% F1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 BOL a 1% G I DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 111 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tabela Τ-5 Pontuação clinica expressa como percentagem de olhos a -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese).
Tratamento ID do Grupo do coelho N (olhos) Pontuação (%) 0 1 2 3 4 -180 min CTR A 8 100 - - - - F a 0,03% B 8 100 - - - - Dex a 0,1% C 8 100 - - - - LE a 0,5% D 8 100 - - - - BOL a 0,1% E 8 100 - - - - BOL a 0,5% F 8 100 - - - - BOL a 1% G 8 100 - - - - -5 min CTR A 8 75 25 - - - F a 0,03% B 8 100 - - - - Dex a 0,1% C 8 75 25 - - - LE a 0,5% D 8 100 - - - - BOL a 0,1% E 8 100 - - - - BOL a 0,5% F 8 100 - - - - BOL a 1% G 8 100 - - - - + 115 min CTR A 8 - - 25 75 - F a 0,03% B 8 - - 100 - - Dex a 0,1% C 8 - 75 - 25 - LE a 0,5% D 8 - 75 25 - - BOL a 0,1% E 8 - - 75 25 — BOL a 0,5% F 8 - 37,5 62,5 - - BOL a 1% G 8 - - 100 - - 112 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tabela Τ-6 Resultados brutos dos níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese
Tratamento Amostra PGE2 (ng/ml) CTR 2-A1-DX 3,81 2-A1-SX 2,91 2-A2-DX 4,77 2-A2-SX 2N/A 2-A3-DX 1,46 2-A3-SX 3,00 2-A4-DX 1,87 2-A4-SX 1,88 F a 0,03% 2-B1-DX 1,04 2-B1-SX 0,75 2-B2-DX 0,85 2-B2-SX 1,11 2-B3-DX 2,11 2-B3-SX 0,93 2-B4-DX 0,61 2-B4-SX 2,11 Dex a 0,1% 2-C1-DX 2,51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2,32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2,10 2-C3-SX 3,03 2-C4-DX 2,32 2-C4-SX 1,30 LE a 0,5% 2-D1-DX 2N/D 2-D1-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0,23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0,68 113 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento Amostra PGE2 (ng/ml) 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1,10 BOL a 0,1% 2-E1-DX 1,62 2-E1-SX 1,88 2-E2-DX 2,15 2-E2-SX 0,70 2-E3-DX 1,34 2-E3-SX 1,03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D BOL a 0,5% 2-F1-DX 2,31 2-F1-SX 2,59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0,53 2-F3-DX 0,75 2-F3-SX 0,80 2-F4-DX 1,62 2-F4-SX 1,09 BOL a 1% 2-G1-DX 0,50 2-G1-SX 1,87 2-G2-DX 1,71 2-G2-SX 4,04 2-G3-DX 1,11 2-G3-SX 3,78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D 1Ν/Α = não disponível 2N/D = não detectável, abaixo do limite de quantificação 114 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tabela Τ-7 Níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo da Amostra Média (ng/ml) SEM n CTR A 2,815 0,449 7 F a 0,03% B 1,189 0,209 8 Dex a 0,1% C 2,263 0,232 6 LE a 0,5% D 0,672 0,250 3 BOL a 0,1% E 1,452 0,221 6 BOL a 0,5% F 1,384 0,306 7 BOL a 1% G 2,168 0,586 6
Tabela T-8 Resultados brutos dos níveis de proteínas em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese
Tratamento Amostra Proteínas (mg/ml) CTR 2-Al-DX 50,24 2-A1-SX 53,51 2-A2-DX 28,73 2-A2-SX XN/A 2-A3-DX 40,09 2-A3-SX 30,84 2-A4-DX 41,79 2-A4-SX 30,35 F a 0,03% 2-B1-DX 20,78 2-B1-SX 28,80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23,41 2-B3-DX 20,21 2-B3-SX 17,53 2-B4-DX 15,12 2-B4-SX 20,52 Dex a 0,1% 2-C1-DX 31,31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31,81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35,95 115 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento Amostra Proteínas (mg/ml) 2-C3-SX 37,15 2-C4-DX 32,12 2-C4-SX 32,40 LE a 0,5% 2-D1-DX 36, 14 2-D1-SX 39,10 2-D2-DX 34,69 2-D2-SX 26, 10 2-D3-DX 26, 30 2-D3-SX 28,16 2-D4-DX 40,90 2-D4-SX 39,85 BOL a 0,1% 2-E1-DX 34,87 2-E1-SX 34,41 2-E2-DX 31,14 2-E2-SX 22,82 2-E3-DX 29,46 2-E3-SX 31,69 2-E4-DX 35,70 2-E4-SX 49,25 BOL a 0,5% 2-F1-DX 33,98 2-F1-SX 33,65 2-F2-DX 19,99 2-F2-SX 27,11 2-F3-DX 19,72 2-F3-SX 36, 35 2-F4-DX 27,71 2-F4-SX 32,24 BOL a 1% 2-G1-DX 20,99 2-G1-SX 21,48 2-G2-DX 15,1 2-G2-SX 20,28 116 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento Amostra Proteínas (mg/ml) 2-G3-DX 20,94 2-G3-SX 21,89 2-G4-DX 20,03 2-G4-SX 30,76 ΧΝ/Α = não disponível
Tabela Τ-9 Níveis de proteínas em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo da Amostra Mean (mg/ml) SE AM n CTR A 39,364 3,754 7 F a 0,03% B 20,910 1,648 7 Dex a 0,1% C 33,457 1,001 6 LE a 0,5% D 33,905 2,190 8 BOL a 0,1% E 33,667 2,655 8 BOL a 0,5% F 28,844 2,249 8 BOL a 1% G 21,435 1,529 8
Tabela T-10 Resultados brutos dos números de PMN em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese
Tratamento Timos tra PMN (número/μΐ) CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX ΧΝ/Α 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 F a 0,3% 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 117 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento Timos tra PMN (número/μΐ) 2-B4-SX 20 Dex a 0,1% 2-C1-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 LE a 0,5% 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 BOL a 0,1% 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A BOL a 0,5% 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 118
ΕΡ 2 051 710/PT
Tratamento Amostra PMN (número/μΐ) 2-F4-SX 40 BOL a 1% 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20 ΧΝ/Α = não disponível
Tabela T-ll números de PMN em amostras de humor aquoso recolhidas na segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo da Amostra Média (número/μΐ) SEM n CTR A 68,571 6,701 7 F a 0,03% B 30,000 5,345 7 Dex a 0,1% C 30,000 5,164 6 LE a 0,5% D 28,333 4,014 6 BOL a 0,1% E 28,333 5,426 6 BOL a 0,5% F 21,250 4,407 8 BOL a 1% G 28,750 2,950 8
Tabela T-12 Resultados brutos da actividade da MPO em amostras de iris-corpo ciliar recolhidas após a segunda paracentese.
Tratamento Amostra Peso de iíris-corpo ciliar (mg) Volume (μΐ) 2A/min MPO Unidades/g CTR Al-DX 41,7 40 0,021 1,11 Al-SX 42,3 40 0,024 1,26 A2-DX 46, 6 40 0, 039 1,85 A2-SX 40, 5 40 0, 037 2,02 A3-DX 48,9 40 0, 075 3,39 A3-SX 51,1 40 0, 049 2,12 A4-DX 36, 6 40 0,013 0,79 119 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento Amostra Peso de iiris-corpo ciliar (mg) 1Volume (μΐ) 2A/min MPO Unidades/g A4-SX 38,8 40 0,019 1,08 F a 0,03% Bl-DX 39,5 100 0,049 1,10 Bl-SX 42,7 100 0,082 1,70 B2-DX 34,1 100 0,013 0,34 B2-SX 36, 6 100 0,031 0,75 B3-DX 45,6 100 0,038 0,74 B3-SX 38,0 100 0,027 0,63 B4-DX 40,1 100 0,033 0,73 B4-SX 42,6 100 0,061 1,27 Dex a 0,1% Cl-DX 36, 4 100 0,029 0,71 Cl-SX 45,8 100 0,031 0,60 C2-DX 42,9 100 0,064 1,32 C2-SX 42,7 100 0,023 0,48 C3-DX 43,0 100 0,019 0,39 C3-SX 46, 8 140 0,024 0,45 C4-DX 42,3 100 0,023 0,48 C4-SX 36, 1 100 0,021 0,51 LE a 0,5% Dl-DX 38,9 200 0,026 0,30 Dl-SX 44,7 200 0,053 0,51 D2-DX 35,9 200 0,067 0,81 D2-SX 40,7 200 0,055 0,60 D3-DX 46, 3 200 0,076 0,73 D3-SX 41,9 200 0,096 1,01 D4-DX 46, 7 3N/A N/A N/A D4-SX 32,9 N/A N/A N/A BOL a 0,1% El-DX 43,6 100 0,051 1,04 El-SX 37,2 100 0,042 1,00 E2-DX 32,6 100 0,042 1,14 E2-SX 37,4 100 0,045 1,06 E3-DX 36,2 100 0,050 1,22 E3-SX 45,1 100 0,031 0,61 120 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tratamento Amostra Peso de iíris-corpo ciliar (mg) 1Volume (μΐ) 2h/min MPO Unidades/g E4-DX 30,4 100 0,036 1,05 E4-SX 42,3 100 0,031 0,65 BOL a 0,5% Fl-DX 45,8 100 0,044 0,85 Fl-SX 38,2 100 0,040 0,93 F2-DX 34,9 100 0,031 0,79 F2-SX 42,0 100 0,049 1,03 F3-DX 39,1 100 0,033 0,75 F3-SX 40,6 100 0,034 0,74 F4-DX 36,2 100 0,022 0,54 F4-SX 39,5 100 0,026 0,58 BOL a 1% Gl-DX 32,4 100 0,024 0,66 Gl-SX 43,1 100 0,033 0,68 G2-DX 30,6 100 0,017 0,49 G2-SX 39,9 100 0,018 0,40 G3-DX 41,3 100 0,016 0,34 G3-SX 44,9 100 0,052 1,02 G4-DX 36, 6 100 0,013 0,31 G4-SX 36, 9 100 0,018 0,43 ^Volume = aliquota (μΐ) do sobrenadante diluída para 3 ml para a análise. 2h/min = média do declive da linha registado a cada 15 seg durante 5 min 3N/A = não disponível 121 ΕΡ 2 051 710/ΡΤ
Tabela Τ-13 Actividade da ΜΡΟ em amostras de íris-corpo-ciliar recolhidas após a segunda paracentese (Média ± SEM).
Tratamento Grupo da Amostra MPO média Unidades/g SEM n CTR A 1,703 0,297 8 F a 0,03% B 0,906 0,151 8 Dex a 0,1% c 0,618 0,106 8 LE a 0,5% D 0,661 0,102 6 BOL a 0,1% E 0,971 0,079 8 BOL a 0,5% F 0,775 0,058 8 BOL a 1% G 0,542 0,083 8
Lisboa, 2012-01-31

Claims (15)

  1. ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende: (a) um agonista de receptor de glucocorticóides dissociado ("DIGRA") que possui a Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
    E (I) em que A e Q são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos arilo e heteroarilo substituído com pelo menos um átomo de halogéneo, grupo ciano, grupo hidroxi ou grupo alcoxi Ci-Cio; R1 e R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos alquilo C1-C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C5; D é o grupo -NH- ou -NR'-, em que R' é um grupo alquilo C1-C5; e E é o grupo hidroxi; e (b) um agente anti-inf lamatório que não o dito DIGRA e um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que o dito DIGRA ou seu sal farmaceuticamente aceitável e o dito agente anti-inflamatório estão presentes na dita composição numa quantidade eficaz para utilização no tratamento, redução ou melhoramento de uma condição ou desordem seleccionada de entre o grupo constituído por retinopatia diabética ("RD"), degeneração macular relacionada com a idade ("DMI"), edema macular diabético ("EMD"), ou uma combinação destes, e em que a composição compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
    E (I) 1 Composição que compreende: (a) um agonista do receptor de glucocorticóides dissociado ("DIGRA") que tem a
  2. 2 Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ΕΡ 2 051 710/PT 2/6 em que A compreende um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q compreende um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo alquilo Ci-Ci0; R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo C1-C5 não substituído e substituído; B é um grupo alquileno Ci-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo alquilo C1-C5 completamente halogenado; e (b) um agente anti-inflamatório que não o dito DIGRA e um seu sal f armaceuticamente aceitável; em que o dito DIGRA ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o dito agente anti-inflamatório estão presentes na dita composição numa quantidade eficaz para utilização no tratamento, redução ou melhoramento de uma condição ou desordem seleccionada de entre o grupo constituído por retinopatia diabética ("RD"), degeneração macular relacionada com a idade ("DMI"), edema macular diabético ("EMD"), ou uma combinação destes, e em que a composição compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2 para utilização como na reivindicação 2, em que o DIGRA tem a Fórmula I
    em que A compreende um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo metilo; R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos alquilo C1-C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo trifluorometilo. ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 3/6
  4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1 para utilização como na reivindicação 1, em que o DIGRA tem a Fórmula II R4
    em que R4 e R5 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, ciano, hidroxi, e grupos alcoxi Ci-Cio.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1 para utilização como na reivindicação 1, em que o DIGRA tem a Fórmula III
    R4
    (III) em que R4 e R5 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, ciano, hidroxi e grupos alcoxi Ci-Cio.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 2 para utilização como na reivindicação 2, em que o DIGRA tem a Fórmula IV
    (IV) ΕΡ 2 051 710/PT 4/6
  7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para utilização como na reivindicação 1 ou 2, em que a composição causa um nivel menor de, pelo menos, um efeito secundário adverso num sujeito do que, pelo menos, um glucocorticóide utilizado para tratar, reduzir ou melhorar a mesma condição ou desordem.
  8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 7 para utilização como na reivindicação 7, em que os agentes anti-inf lamatórios diferentes do dito DIGRA e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são seleccionados de entre o grupo constituído por drogas anti-inflamatórias não esteróides ("NSAIDs"), ligandos do receptor activado por proliferador peroxissomal ("PPAR"), combinações destes e misturas destes.
  9. 9. Utilização de: (a) um DIGRA com a Fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e (b) um agente anti-inflamatório que não o dito DIGRA e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para tratar, reduzir ou melhorar a retinopatia diabética ("RD"), a degeneração macular relacionada com a idade ("DMI"), edema macular diabético ("EMD"), ou uma combinação destes
    em que A e Q são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos arilo e heteroarilo substituído com pelo menos um átomo de halogéneo, grupo ciano, grupo hidroxi, ou grupo alcoxi Ci-Cio/ R1, R2, e R3 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos alquilo C1-C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C5; D é o grupo -NH- ou NR'-, em que R' é um grupo alquilo C1-C5; e E é o grupo hidroxi.
  10. 10. Utilização de: (a) um DIGRA com a Fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e (b) um agente anti-inflamatório que não o dito DIGRA e seus sais ΕΡ 2 051 710/ΡΤ 5/6 farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para tratar, reduzir ou melhorar a retinopatia diabética ("RD"), a degeneração macular relacionada com a idade ("DMI"), o edema macular diabético ("EMD"), ou uma combinação destes
    em que A compreende um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de halogéneo; Q compreende um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo alquilo Ci-Cio/ R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos alquilo C1-C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno Ci-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo alquilo C1-C5 completamente halogenado.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que A compreende um grupo di-hidrobenzofuranilo substituído com um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo substituído com um grupo metilo; R1 e R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por grupos alquilo C1-C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidroxi; e R3 compreende um grupo trifluorometilo.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o DIGRA tem a Fórmula II R*
    em que R4 e R5 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, ciano, hidroxi e grupos alcoxi C1-C10. ΕΡ 2 051 710/PT 6/6
  13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o DIGRA tem a Fórmula III
    F (III) em que R4 e R5 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo, ciano, hidroxi e grupos alcoxi Ci-Cio.
  14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o DIGRA tem a Fórmula IV
    F (IV)
  15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que a composição causa um nivel menor de, pelo menos, um efeito secundário adverso num sujeito do que, pelo menos, um glucocorticóide utilizado para tratar, reduzir, ou melhorar a mesma condição ou desordem. Lisboa, 2012-01-31
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