TWI378928B - Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, or alleviating posterior-segment ophthalmic diseases - Google Patents

Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, or alleviating posterior-segment ophthalmic diseases Download PDF

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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發月係關於用於治療、減輕、改善或舒緩眼後部疾病 。物及方法。詳言《，本發明係關於包含解離糖皮質 激素受體促效劑（"DIGRA")之组合物及使用該等組合物治 療、減輕、改善或舒緩眼..後部疾病之方法。另外，本發明 係關於用於治療、減輕、改善或舒緩具有發炎病源之眼後 部疾病之組合物及使用該等DIGRA治療、減輕、改善或舒 緩S玄等眼後部疾病之方法。 【先前技術】 眼病可分成眼前疾病’諸如角膜水腫、前葡萄膜炎、翼 狀胬肉、角膜病，或具有滲出性或發炎性組份之渾濁、結 膜炎、過敏及雷射誘發之滲出；或眼後疾病，諸如滲出性 汽斑.變性、黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、年齡相關之 汽斑變性或早產兒視網膜病。眼後疾病包含對於視力損失 之最大S原因。已有增加之跡象表明許多眼後疾病具有發 炎病源。 在眼後疾病當中，糖尿病性視網膜病變為罹患糖尿病之 18歲至72歲之間的成人失明之主要原因。早期，視網膜之 維管結構因免疫反應所涉及之細胞（諸如白血球）黏附於在 發炎維管結構之内皮層上過度表現之分子（諸如細胞間黏 附分子-1(”ICAM-1 ")或血管細胞黏附分子- wvcAM-l，，）) 上而日益阻塞。維管結構阻塞引起局部缺血且產生周圍組 織、尤其視網膜中之低氧狀態。回應該狀態，新血管開始 I23062.doc 1378928 不可控制地增殖。此等新血管通常有滲漏，導致視網臈下 流體積聚’且最終導致稱為黃斑水腫之威脅視力之病狀。 (參見’例如 A.P. Adamis，«/. CJp/zfWwo/.，第 86 卷 363 (2002) ’ S. Ishida 等人 ’ /«vesi. ά hwa/ ’第44卷’第5號’ 2155 (2003))血管内皮生長 因子（"VEGF") ’亦即低氧誘發之前發炎性血管生成因子， 已在非增殖與增殖階段中以高含量在糖尿病性視網膜中發 現。VEGF亦誘導ICA]VM及vcamj在内皮細胞上表現。 (I. Kim 等人，&0/_ CTzew.，第 276 卷，第 1〇 號，7614 (2001))另外，動物中之實驗研究已顯示前發炎性細胞激素 IL-1(介白素_ι)及TNF-a(腫瘤壞死因子_α)之mRNA表現在 糖尿病早期在視網臈中增加，且此外，抑制TNF_a已證明 在預防糖尿病性視網膜病變中具有益作用。（J F 訂⑺ 反 C. Mora, Nephrol, Dial. Transplant，％ 2Q 卷，26Q\ (2005))因此，實驗證據強有力地表明慢性發炎在糖尿病性 視網膜病變及黃斑水腫之發病機理中之中心及因果作用。 (A.M. J0ussen等人，厂心以 乂，第 18卷’ 145〇 (2〇〇4)) 黃斑變性（另一眼後退化性病狀）為5〇歲或更老齡人群之 中心視力損失的最常見原因，且其發病率隨著年齡而增 加。年齡相關之黃斑變性（"AMD”）為該病狀之較常見形 式。有時稱作”青少年黃斑變性之其他形式最常 由遺傳病狀所引起。據估計世界範圍内5〇,〇〇〇,〇〇〇人罹患 AMD。最近已發現兩個編碼所謂補體級聯中之蛋白質之基 因的突變造成大部分AMD發展的危險。此複雜分子路徑為 123062.doc 1378928 抗侵入細菌之身體第一防線，但若過度活化，則該路徑可 引起組織受損性發炎，其成為尤其攻擊黃斑之視力破壞性 變化的原因。與免疫系統活性相關之蛋白質已在患有amd 之眼睛中之脈絡膜小疣中或其附近發現。隨時間，脈絡膜 小疣隨著發炎性蛋白質及其他物質積聚而生長，且該發炎 持續’使得視網膜再受損及最終視力損失。（參見，例如 iSWence，第 311 卷，1704 (2006)) 其他眼後病狀包括"後部葡萄膜炎"，其為給予與眼後部 相關之發炎性病狀之集合的術語。後部葡萄膜炎包括（但 不限於）：脈絡膜炎（脈絡膜之炎症）、視網膜炎（視網膜之 炎症）、視神經炎（視神經之炎症）及血管炎（眼後血管之炎 症）。後部葡萄膜炎之眼部併發症當未被識別或經不適當 治療時可引起極度及不可逆的視力損失。最常見併發症包 括青光眼、視網膜脫落、視網膜或視神經之新血管生成， 及囊樣黃斑水腫（因葡萄膜炎使視力下降之最常見原因）。 因此’已確立眾多嚴重眼後病狀之原因可追溯至發炎。 糖皮質激素（本文亦稱作，，皮質類固醇”）已受到研究以用 作治療糖尿病性視網膜病變之局部治療劑。（參見，例如 M.A. Speicher等人，五;φβ" OpzWow on Drwgs， 第 8 卷，第 1 號，239 (2003) ; E.A. Felinski 及 D.A. Antonetti，Cm".五少e ，第 30 卷，第 11 號，49 (2005);及 g.M. Comer 及 Τ.Α· Ciulla，五xperi 〇« ，第 10卷，第.2號，441 (2005))玻璃體内注 射皮質類固醇（尤其曲安奈德（triamcinolone acetonide))已 123062.doc 1378928 經研九作為用於糖尿病性黃斑水腫之療法（參見，例如v Vasumathy4 人 ’ ，第 54卷，第 2號， 133 (2006) ’ p. Massin等人，，第 111 卷，第 2號，21 8 (2004))。眼周注射皮質類固醇已經研究作為用 於後部葡萄膜炎之療法（參見’例如W.W. Lai等人，C/h. Experime加 〇ρ—〇[，第 32卷，第 6號，563 (2〇〇4)) 〇 眼周注射曲安奈德作為用於新生血管性AMD之光動力療法 (PDT")之輔助療法的m期臨床試驗由約翰霍普金斯大學 商學 IVo (Johns Hopkins University School of Medicine)及美 國俄勒岡健康科學大學（〇regon Heahh Science UnWersity) 於2006年凡成（參見www.clinicaltrials.gov)。然而，類固醇 藥物可具有威脅患者總體健康之副作用。 據知某些糖皮質激素與此類別中之其他化合物相比具有 升高眼内壓("I0P”)之更大潛力。舉例而言，已知為極有效 眼用消炎劑之潑尼龍（Prednis〇l〇ne)與具有中等眼部消炎活 性之氟甲龍（fluorometholone)相比具有升高I〇p之更大趨 勢。亦已知與局部眼部使用糖皮質激素相關之l〇p升高之 風險隨時間而增加。換言之，慢性（亦即長期）使用此等藥 劑使顯著I0P升高之風險增加。+同於需要短期治療約數 週之細菌感染或與物理創傷相關之急性眼部發炎，眼後病 狀需要歷料長時狀治療…般數^更長時段。此慢 性使用皮質類固醇使I0P升高之風險顯著增加。另外，亦 士知使用皮質類固醇以劑量及持續時間依賴性方式使白内 障形成之風險增加。-旦白内障逐漸形成，其即可繼續發 123062.doc (5 1378928 展，即使皮質類固醇治療中止。 L f生奴與糖皮質激素因抑制腸内鈣吸收及抑制骨骼形成 亦可引起藥物誘發之骨質疏鬆症。慢性投與糖皮質激素之 其他不利副作用包括高血慶、高血糖症、高脂質血症（甘 油二ga含$增加）及高膽固醇血症（膽固醇含量增加），此係 歸因於此等藥物對身體代謝過程的影響。 因此’對提供醫藥化合物及組合物以治療、減輕或改善 眼後病狀存在持續需要，該等化合物及組合物與至少—種 用於治療、減輕或改善相同病狀之先前技術糖皮質激素相 比使得至少一種不利副作用之程度降低。 【發明内容】 一般而言’本發明提供用於治療、減輕或改善受檢者之 眼後病狀或病症之醫藥化合物及組合物，該等化合物及組 合物與至少一種用於治療、減輕或改善相同病狀或病症之 先前技術糖皮質激素相比使得至少-種不利副作用之程度 降低。 在-態樣令，該眼後病狀或病症具有發炎病源。 在另一態樣中，該病狀或病症係選自由糖尿病性視⑽ 病變(’’DR’)、年齡相關之黃斑變性(”amd"，包括 濕型AMD)、糖尿病性黃斑水腫（，，Dme")、後部二 其組合組成之群。 、 在又-態樣中，醫藥化合物及經合物包含 療、減㈣&善該錄或病症之料f㈣模擬物。 在又-態樣中，醫藥化合物及組合 匕3至少一種解離 123062.doc 15 ·) •10- 1378928 糖皮質激素受體促效劑（"DIGRA")、其前藥或醫藥學上可 接受之鹽。 在再-態樣中，用於治療、減輕、改善或舒緩具有發炎 病源之眼後病狀或病症之組合物包含：（a)DIGRA、其前藥 或醫藥學上可接受之鹽；及⑻選自由⑴不同於DiGR/、、 其前藥及醫藥學上可接受之鹽之消炎劑；⑻抗血管生成 劑；及（iii)其組合組成之群的物質。 在再-態樣中，本發明之醫藥組合物包含眼用局部調配 物’可注射調配物；或可植入之調配物、系統或裝置。 在又一態樣中，該至少一種不利副作用係在活體外或活 體内證明。 在另態樣中，本發明提供用於治療、減輕、改善或舒 緩眼後病狀或病症之方法。該方法包含將包含至少一種 DIGRA、其前藥或醫藥學上可接受之鹽之組合物投予需要 該治療、減輕、改善或舒緩之受檢者。 在又心樣中，5亥方法進一步包含在受檢者中進行額外 程序以增強該病狀或病症之治療、減輕、改善或舒緩。 本心明之其他特徵及優勢自以下詳細描述及申請專利範 圍將變得顯而易見。 【實施方式] 如本文所用之解離糖皮質激素受體促效劑（nDIGRA")為 此口糖皮質激素受體(其為多肽)，且-旦結合，即能產 生差異水平之轉錄抑制及轉錄活化基因表現的化合物。結 。夕肽之化合物在本文中有時稱作配位體。 123062.doc 1378928 如本文所用之術語"烷基"意謂直鏈或支鏈镩和脂族烴單 價基團，其可未經取代或經取代。該基團可部分或 鹵素原子（F、ci、Br或I)取代。烧基之非限制性實例包括 曱基、乙基、正丙基、丨·甲基乙基（異丙基）、正丁基、正 戊基、l’l-二甲基乙基（第三丁基）及類似基團。其可縮寫 成 nAlkn。 如本文所用之術語"烯基"意謂含有至少一個碳碳雙鍵之 直鏈或支鏈脂族烴單價基團。此術語由以下基團例示：諸 如乙烯基、丙稀基、正丁烯基、異丁烯基、3·甲基丁_2•烯 基、正戊稀基、庚烯基、辛烯基、癸烯基及類似基團。 如本文所用之術語"快基"意謂含有至少一個碳碳參鍵之 直鏈或支鏈脂族烴單價基團。此術語由以下基團例示：諸 如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔 基、正戍块基、庚炔基、辛炔基、癸炔基及類似基團。 如本文所用之術語"伸烷基，，意謂具有指定數目之碳原子 之直鏈或支鏈飽和脂族烴二價基團。此術語由以下基團例 不：諸如亞曱基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似基 團’且可替代地及等價地在本文中表示成-(烷基）-。 術浯"伸烯基”意謂具有指定數目之碳原子及至少一個碳 石反雙鍵之直鏈或支鏈脂族烴二價基團。此術語由以下基團 例不.諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基及類似基 團，且可替代地及等價地在本文中表示成_(伸烷基）·。 術°吾伸炔基"意謂含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或支鏈 知知烴一價基團。此術語由以下基團例示：諸如伸乙炔 I23062.doc 12 1 伸丙块基、伸正丁块基：2-伸丁快基…基伸丁诀 I團伸is基、伸庚块基、伸辛块基、伸癸块基及類似 "八口代地及等價地在本文中表示成-(块基）·。 笨A )本文：用之術6吾方基”意謂具有一單環(例如苯基或伸 乂、夕個稠環(例如萘基或葱基)或多個橋環(例如聯苯 土）之5至1 4個碳月早夕·》々士山^ "〇 、之方知奴環早價或二價基團。除非另 ^定，㈣芳基環可在產生穩定結狀任何合適之碳原 处連接’且若經取代，料在產生衫結構之任何合適 :碳原子處經取代。芳基之非限制性實例包括苯基、蔡 ;、惠基、罪基、二氫節基、節基、聯苯基及類似基團。 其可縮寫成”Ar”。 術語”雜芳基"意謂可包含一或多個稠環或橋環之轉定芳 二員、單環或多環單價或二價基團，較佳為5員至 貝早％气7員至10員雙環基團’其在環中具有一至四個獨 地選自鼠、氧及硫之雜原子’其中任何硫雜原子可視情 況經氧化且任何氮雜原子可視情況經氧化或經季錢化。除 非另有規疋’否則雜芳基環可在產生穩定結構之任何合適 ^雜原子或碳原子處連接’且若經取代，則可在產生穩定 構之任何合適之雜原子或碳原子處經取代。雜芳基之非 :制性實例包括料基、。塞吩基、料基、鳴唾基、嘆口坐 :、味唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、嗯二唾基、 。二。坐基 '时基' d基"㈣基、料基 '心基、 比秦基、二嗓基、°引。秦基、氮雜°引嗓基、。引口朵基 '氮雜吲 °朵基、二氮雜。引口朵基 '二氫口引口朵基、二氫氮雜十朵基、異 123062.doc 1378928 °引°朵基、氮雜異吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋 。南并嘴咬基、呋喃并。比嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋 % 土、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩 土 嗔％并。比咬基、售吩并鳴咬基、售吩并吼嗓基、嗟吩 并嚷嘻基、二氫苯并噻吩基'二氫噻吩并吡啶基、二氫噻
吩并嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、苯并 °米唾基、咪唾并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻 唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、 噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、 克基氤雜咣基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹 啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、4喏啉 基、氮雜°辛喏啉基、呔嗪基、氮雜呔嗪基、喹唑啉基、氮 雜喹唑啉基”t喏啉基、氮雜喹喏啉基、喑啶基、二氫喑 定土四氫嗉啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、 啡噻嗪基及啡噁嗪基，及類似基團。
術°。雜環或”雜環基"意謂可包含一或多個稠環或橋環 之穩定非芳族5員至14員單環或多環、單價或二價環，較 佳為5員17員f環或7員至1〇"環，其在至少一個環中 -有至二個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，其中任何 硫雜原子可視情況經氧化且任何氮雜原子可視情況經氧化 或經季録化。如本文所用之料^包括雜㈣基、雜環 稀基及雜％炔基。除非另有規^，否則雜環基環可在產生 穩定結構之任何合適之雜原子或碳原子處連接，且若經取 代’則可在產生穩定結構之任何合適之㈣子或碳原子處 I23062.doc 14 1378928 經取代。雜環之非限制性實例包括 口比嗤啭基、处唾咬基"底咬基、 琳基、吼略喷基、 嗓基、四氣派喃基、四氫Μ基、㈣硫代嗎琳基、娘 基、六氫噠。秦基及類似基團。 诗基、六氫鳴嘴 術語”環烷基"意謂可包含一或多 及氯原子組成之穩定脂族飽和3員至二 =僅由碳 基團，較佳為5員至7員單環或7員至或多環單價 規定，否則環貌基環可在產生穩定处構之=環。除非另有 接，且若經取代，則可在產生穩定結構之=原子處連 子處經取代。例示性環院基包括環丙Λ、iSJ合適之碳原 基、環己基、環庚基、環辛基、環壬;、^基、環戊 基、金剛烷基、四氫萘基(萘滿）、厂：：基、降福 […]辛基、丨-甲基環.丙基、”：、奈基、雙環 基及類似基團。 土 2 -甲基環辛 術語”環烯基"意謂可包含一或多 少一個碳碳雙鍵且僅由碳及氫原子組成m之具有至 15員單環或多環單價基團員二日族5員至 構之任何碳原子處連接，且若經取代，則可在產生釋、= 構之任何合適之碳原子處經取代。例^料基包^戍口 稀基、％己烯基、環庚稀基、環辛稀基 ^ 烯基、降箱烯基、j〇 烯基、％癸 似基團。 『基爾基、2·甲基環辛歸基及類 術，吾”破诀基”意謂可包含一或多個祠環或橋環之具有至 I23062.doc 1378928 少二固，碳參鍵且僅由碳及氫原子組成之穩定脂族8員至 15貝早核或多環單價基團’較佳為8員至丨〇員單環或η員 至15員雙環。除非另有規定，否則環快基環可 ::之任何碳原子處連接，且若經取代，則可在產生二 任何合適之&原子處經取代。例示性環炔基包括環 $块基、環η基、環癸料、2•甲基環辛块基及類似基 ="碳環或”碳環基"意謂可包含一或多個祠環或橋環 =兔及氫原子組成之穩定脂族3員至15員單環或多環 Τ貝或—價基團’較佳為5員至7員單環或7員至1 蟻。除非另有規定，否則碳環可在 m -Τ ^ , 座生穂疋結構之任何碳 :子處連接，且若經取代’則可在產生穩定結構之 ^碳原子處經取I該術語包含環院基(包括螺環； :)伸％院基、環稀基、伸環婦基、環快 基，及類似基團。 炔 術語”雜環烧基”、"雜環歸基"及"雜環块基,,意 至少一個環令分別具有至少— 別在 及環炔基。 個雜原子之環燒基、環稀基 糖皮質激素(賢)為用於治療過 最有效藥物。然而，如上文所提及，以GC長；：：= 與眾多不利副作用相關聯，該等 °療通常 U症、高奴壓、青光眼或白内障。如其他生月質 等副作用為造成該等疾病之原因的基因異常果此 近十年研究已對GC反應性基因表現介㈣ I23062.doc 2双提供重要5忍識。Gc藉由與細胞質gc受體("gr")結合 揮其大部分基因組作用。沉與⑽結合誘導沉⑽複 t田胞核’在此其由陽性（轉錄活化）或陰性（轉錄 :)調節模式來調節基因轉錄。已有增加之跡象表明GC 療之有皿作用與不合需要之作用為此等兩種機制之無差 =見里之、、’。果’換έ之，其以類似效用水平進行。儘管 :未可⑯確定GC作用在慢性發炎疾病中之最關鍵態樣， <已有跡象表明很可能沉對細胞激素合成之抑制作用尤 為重要。GC經轉錄抑制機制來抑制與發炎疾病相關之若 干、，田胞激素的轉錄，該等細胞激素包括il_^(介白素_ β) L 2 IL-3、IL_6、IL-11、TNF-a(腫瘤壞死因子 _ «)、GM-CSF(顆粒球巨噬細胞群落刺激因子）；及將發炎性 、，’ I吸引至發炎部位之趨化因子，包括IL 8、RANTES、 MCP-U單核細胞趨化蛋白質])、mcp.3、MCP_4、Μιρ_ 1 α(巨筮細胞發炎性蛋白質_丨α)及嗜酸性粒細胞趨化因子。 P.J. Bames，C/汍 ，第 94卷，557-572 (1998)。另一方 面，有令人信服之跡象表明為對nf_kB前發炎性轉錄因子 具有抑制作用之蛋白質之ΙκΒ激酶的合成由GC而增加。此 等别發炎性轉錄因子調節編碼許多發炎性蛋白質之基因的 表現π亥專發乂性蛋白質諸如細胞激素、發炎性酶、黏附 分子及發炎性受體。S. Wissink等人，Mo/. £«d〇crz'«〇/.， 第 12卷’第 3 號，354-363 (1998); P.J. Barnes及 M. Karin， £«g/，/· ，第 336 卷，1066-1077 (1997)。因此， 針對不同基因之GC之轉錄抑制功能與轉錄活化功能產生 123062.doc -17- 抑制發X之有益作用。另—方面，類固醇誘發之糖尿病及 月光艮似由GC對造成此等疾病之原因之基因的轉錄活化 作用而產生。H. SchMcke等，第％ 卷3 43 (2002)。因此，儘管由Gc轉錄活化某些基因產 生，益作用，但由相同Gc轉錄活化其他基因可產生不當 之田！作用。由此’極需要提供對gc反應性基因產生差異 K平之轉錄活化及反式抑制活性之醫藥化合物及組合物以 治療、減輕或改善慢性發炎病狀。 -般而言’本發明提供用於治療、減輕或改善受檢者之 眼後病狀或病症之醫藥化合物及組合物，該等化合物及組 合物與至少-種用於治療、減輕或改善相同病狀或病症之 先前技術糖皮質激素相比使得至少一種不利副作用之程声 降低。在一態樣中，兮、庄业— 又 -病狀或病症具有發炎病源。在另一 態樣中，該病狀或病症具有慢性發炎病源。 在-態樣t，該至少_種不利副作用之程度係在 或活體外確定。舉例而言，該至少一種不利副作用之程产 係在活體㈣由進行細胞培養且測定與該副作用 : 物標記之含量來確定1等生物標記可包括參與 副作用之生物化學級聯或為該生物化學級聯之產 f(例如酶)、脂質、糖及其衍生物。代表性活體外心 法在下文令進一步揭示。 |列成方 在另一態樣尹，該至少—接τ 4,丨-, 眼、白内障、高血壓、呙血糖广Γ作用係選自由青光 "® π血搪症、向脂質血症(甘 3量增加)及向膽固醇血症(膽固醇含量增加)組成之群7諸曰 I23062.doc •18· 如高血壓、高血糖症、古 用 同曰貝血症或高膽固醇血症之副作 用可為全身性f彳仙 作用之程度係在該…物：Γ’該至少一種不利副 r . D物或組合物首先投予該受檢者且 t在於該受檢者中之後約-天來心。在另-實施例中， :至少一種不利副作用之程度係在該等化合物或組合物首 先投予該受檢者且存在於該受檢者中之後約14天來確定。 在又-實施例中’肖至少—種不利副作用之程度係在該等
化合物或組合物首先投予該受檢者且存在於該受檢者中之 後約30天來確定。或者，該至少一種不利副作用之程度係 在該等化合物或組合物首先投予該受檢者且存在於該受檢 者中之後約2、3、4、5或6個月來確定。 在另一態樣中，以足以在約相同經過時間後對該病狀或 病症產生與本發明之化合物或組合物等效之有益作用的劑 量及頻率將用於治療、減輕、改善或舒緩相同病狀或病症 之該至少一種先前技術糖皮質激素投予該受檢者。
在又一態樣中’該至少一種先前技術糖皮質激素係選自 由以下各物組成之群：2卜乙醯氧基孕烯醇鲷（2ι_ acetoxypregnenolone)、阿氣米松（alclometasone)、阿爾孕 酮（algestone)、安西奈德（amcinonide)、倍氣米争、 (beclomethasone) '倍他米松（betamethasone)、布地奈梓 (budesonide)、氯潑尼松（chloroprednisone)、氣倍他索 (clobetasol)、氯倍他松（clobetasone)、氣可托龍 (clocortolone)、氯潑尼醇（cloprednol)、皮質崔明 (corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唾 123062.doc 19 (S ) 1378928
(cortivazol)、地夫可特（deflazacort)、地索奈德 (desonide)、去經米松（deSoximetasone)、地塞米松 (dexamethasone)、雙氟拉松（diflorasone)、雙氟可龍 (diflucortolone)、雙氟潑尼酯（difluprednate)、甘草次酸 (enoxolone)、氟紮可松（fluazacort)、氟氣奈德 (flucloronide)、雙氟美松（flumethasone)、氣尼縮松 (flunisolide)、氟輕鬆（fluocinolone acetonide)、氟輕鬆醋 酸 S旨（fluocinonide)、丁基氟可丁（fluocortin butyl)、氟可 龍（fluocortolone)、氟曱龍、氟培龍醋酸酯（fluperolone acetate)、氟潑尼定醋酸醋（fluprednidene acetate)、敗潑尼 龍（fluprednisolone)、氟氫縮松（flurandrenolide)、氟替卡 松丙酸酯 （fluticasone propionate)、 搭基縮松 (formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、鹵倍他索丙酸酯 (halobetasol propionate)、鹵美他松（halometasone)、醋酸 鹵潑尼松（halopredone acetate)、氫可他特（hydrocortarnate)、 氫化可的松（hydrocortisone)、依碳酸氣替潑諾（loteprednol etabonate)、馬潑尼酮（mazipredone)、甲經孕酮（medrysone)、 曱潑尼松（meprednisone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、 糠酸莫米他松（mometasone furoate)、 帕拉米松 (paramethasone)、潑尼卡自旨（prednicarbate)、潑尼龍、25-二乙基胺基-醋酸潑尼龍（prednisolone 25-diethylamino-acetate)、潑尼龍填酸納（prednisolone sodium phosphate)、 潑尼松（prednisone)、潑尼松龍戊酸酯（prednival)、潑尼立 定（prednylidene)、利美索龍（rimexolone)、氩可的松 123062.doc -20- 1378928 (tixocortol)、曲安西龍（triamcinolone)、曲安奈德、苯曲 安奈德（triamcinolone benetonide)、己曲安奈德 (triamcinolone hexacetonide)、其生理學上可接受之鹽、其 組合及其混合物。在一實施例中，該至少一種先前技術糖 皮質激素係選自由地塞米松、潑尼松、潑尼龍、甲潑尼 龍、曱羥孕_、曲安西龍、氣替潑諾、其生理學上可接受 之鹽、其組合及其混合物組成之群。在另一實施例中，該 至少一種先前技術糖皮質激素可為眼用所接受。 在一通樣中’醫藥化合物及組合物包含至少一種治療、 減輕、改善或舒緩該病狀或病症之糖皮質激素模擬物。 在另一態樣t，醫藥化合物及組合物包含至少一種解離
糖皮質激素受體促效劑（"digra")。如本文所用之DIGrA 可包含分子之任何對映異構體或該等對映異構體之外消旋 混合物。 在又一態樣中，醫藥化合物及組合物包含至少一種 DIGRA之前藥或醫藥學上可接受之鹽。 在又一態樣中，該至少一種DIGRA具有式卜 R2 严 (I)
E 其中A及Q係獨立地選自由以下各基團組成之群：未經取 代及级取代之7基及雜芳基、未經取代及經取代之環烧基 及雜㈣基、未經取代及經取代之料基及雜環稀基、未 丄取代及，&取代之块基及雜環块基，及未經取代及經取 123062.doc 1378928 代之雜環基；R1及R2係獨立地選自由以下各基團組成之 群：氫 '未經取代之C,-Cl5(或者，Ci_Ciq或丨_c3) 直鏈或支鏈烷基、經取代之Cl_Ci5(或者，
CrCO直鏈或支鏈烷基、未經取代之C3_Cis環烷基，及經 取代之c3-c15(或者，c3-c64c3-c5)環烷基；R3係選自由以 下各基團組成之群：氫、未經取代之Ci_Ci5(或者， 或C1-C5或CrC3)直鏈或支鏈烷基、經取代之C】_C15(或者， CVCw或C|-C5或eve;)直鏈或支鏈烷基、未經取代之 C1S(或者，C3-C6或CrC5)環烷基及雜環烷基、經取代之c3_ CIS(或者，CrC6或C3-C5)環烷基及雜環烷基、芳基、雜芳 基及雜環基；B包含羰基、胺基、二價烴或雜烴基；E為羥 基或胺基；且D不存在或包含羰基、_NH-或_NR,_，其中r， 包含未經取代或經取代之Cl_Cl5(或者，Ci_CiG或〇1_4或 CrC3)直鏈或支鏈烷基；且其中…及尺2可一起形成未經取 代或經取代之(：3-(：15環烷基。 在一實施例中，B可包含一或多個不飽和碳碳鍵。 在另一實施例中，B可包含伸烷基羰基、伸烷氧基羰 基、伸烷基羰氧基、伸烷氧基羰基胺基、伸烷基胺基、伸 烯基羰基、伸烯氧基羰基、伸烯基羰氧基、伸烯氧基羰基 胺基、伸烯基胺基、伸炔基羰基、伸炔氧基羰基、伸炔基 羰氧基、伸炔氧基羰基胺基、伸炔基胺基、芳基羰氧基、 芳氧基羰基或脲基。 在又一實施例中，A及Q係獨立地選自由經至少一個鹵 素原子、氰基、羥基SCrCM烷氧基（或者，C|_C5烷氧基 I23062.doc -22· 或C1-C3烷氧基）取代之芳基及雜芳基組成之群；Rl、R2及 R3係獨立地選自由未經取代及經取代2C|_c5烷基（較佳為 1-C3烷基）組成之群；3為（：1_(：5伸烷基（或者，^^烷 基）；D為-NH-或-NR，·基團，其中r、C|_C5烷基（較佳為 Ci-C3烧基）；且E為經基。 在再一實施例中，A包含經卣素原子取代之二氫苯并呋 喃基；Q包含經q-Cw烷基取代之喹啉基或異喹啉基；Rl 及R係獨立地選自由未經取代及經取代之c丨_C5烷基（較佳 為匸,-^烷基）組成之群；；5為（：：1_(：3伸烷基；〇為-1^_基 團，E為羥基，且R3包含經完全鹵化之Ci_Ci〇烷基（較佳為 經完全鹵化之（^-Cs烷基；更佳為經完全鹵化之Ci-C〕烷 基）。 在又一實施例中，A包含經氟原子取代之二氫苯并呋喃 基；Q包含經曱基取代之喹啉基或異喹啉基；Rl&R2係獨 立地選自由未經取代及經取代之Cl_C5烷基組成之群；b為 CVC3伸烷基；D為·NH-基團；e為羥基；且尺3包含三氟曱 基。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式II或式ΠΙ。
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其中R4及R5係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、鹵 素、氰基、羥基、Cl_Cl()(或者’ Cl_CdC丨-c3)院氧基、未 經取代之crc1Q(或者，Ci_Cp1Cl_C3)直鏈或支鏈烷基、經 取代之Ci-Cio(或者，C「C5或C,-C3)直鏈或支鏈烷基、未經 取代之C3_Ci〇(或者，CVC6或CVC5)環烷基，及經取代之 C3-Cl{)(或者，（：3-(：6或(：3-(：5)環烷基。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式IV。
(Μ
用於製備式I、式II、式⑴或式IV化合物之方法揭示於 (例如）美國專利 6,897,224、6,903,215、6,960,581 中，該等 專利以引用的方式全部併入本文中。用於製備該等化合物 之其他方法亦可見於美國專利申請公開案2〇〇6/〇1 16396或 PCT專利申請案 w〇 2006/050998 A1 中。 具有式I之化合物之非限制性實例包括：5_[4_(5氟_2,3_ 二氫苯并呋喃·7_基)-2.羥基-4·甲基-2-三a甲基·戊基胺
123062.doc •24· 1378928
基]·2_甲基喹啉、5-[4-(5_氟_2,3_二氫苯并呋喃·7·基)2·羥 基_4-甲基-2-三1甲基-戊基胺基]]•甲基異啥琳、5 [4-(5_ 既2’3.二氫苯并。夫。南-7·基）.2-經基·4-曱基_2_三氟甲基戊 基胺基]異哮琳-1(2Η)，、5_[4_(5_氟_2,3二氫苯并咬喃·7· 土）2 &基.4·甲基-2-二氟曱基_戊基胺基]胃2,6_二甲基喹 啉_ 5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2·經基·4甲基_2_ 一氟甲基·戊基胺基]•6_氯_2·甲基喹啉、5_[4_(5氟二 氫苯并》夫喃_7•基）_2_經基_4_甲基·2_三氣甲基·戍基胺基^ 喹琳、5-[4·(5-氟-2,3-二氫苯并咬喃.7-基）_2_經基_4_甲基· 2-三氟甲基·戊基胺基]喹啉、5·[心(2,3·二氫巧_氟_7_苯并呋 喃基）-2·經基-4_甲基·2·三敗甲基_戊基胺基]嗤琳·2[ιη]_
酮6-氟-5·[4-(5-氟-2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲 基-2-三氟曱基-戊基胺基]-2-甲基喹啉、8_氟_，5_[4_(5•氟_ 2，3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基·2·三|[甲其宜 胺基]-2-甲基噎啦、5-[4-(5-敗-2,3_二氫苯并呋喃_7_基）·2_ 羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊基胺基]_2-甲基異喹啉“-[汕卜 酮，及其對映異構體。 在再一實施例中，該至少一種DIGRA具有式ί，其中： (a)A為視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下各基 團組成之群的取代基取代之芳基：C|-(：5烷基、（：2-C5稀 基、C2-C5炔基、CVC3烷醯基、c3-C8環烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、Ci-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、（^(^炔氧基、 芳氧基、醯基、CrC5院氧基羰基、芳醯基、胺基幾基、 烷基胺基羰基、二烧基胺基羰基、胺基羰氧基、Cl_C5^ I23062.doc -25- 1378928 基胺基羰氧基、C^C：5二烷基胺基羰氧基、（^ — (^烷醯基胺 基、C「C5烷氧基羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯基胺基胺基 磺醯基、CrC5烷基胺基磺醯基、烷基胺基磺醯 基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、 硝基、氮原子視情況獨立地經C|_C5烷基或芳基單取代或 二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立地經c,_c5烷基取 代之腺基、硫原子視情況經氧化成亞砜或砜之Ci_c5^硫 基， (b) Ri及R2各自獨立地為氫或CrC5烷基； (c) R3為三氟甲基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c丨_C5 院基、Cz-C5烯基或CrC5炔基，其中B之各取代基獨立地 為C1-C3烷基、羥基、鹵素、胺基或侧氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q為視情況獨立地經一至三個取代基取代之氮雜„引D朵 基’其中Q之各取代基獨立地為Cl-C5烷基、C2-C5烯基、 C2-C5块基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-c5 烧氧基、CyC：5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、Cl_ C5烧氧基羰基、C「C5烷醯氧基、胺基羰基、烷基胺基幾 基、二烷基胺基羰基、胺基羰氧基、CrC5烷基胺基羰氣 基、CVC5二烷基胺基羰氧基、Cl-(：5烷醯基胺基、C,-C5境 氧基幾基胺基、C〗-C5烧基績醢基胺基、胺基續酿基、 C5烷基胺基磺醯基、Ci-Cs二烷基胺基磺醯基、鹵素、經 I23062.doc •26- 13/8928 基、幾基、氰基、三氯^甲《、-菡田於甘 ^ _ 一親^基二軋甲軋基、三氟甲硫基、 石:基’或氮原子視情況獨立地經Cl·。烷基單取代或二取 代之胺基、任—氮原子視情況獨立地經cva基取代之 脲基、硫原子視情況經氧化成亞硬或硬之硫基， 其中Q之各取代基係視情況獨立地經—至三個選自由 烷基、c,-c3炫氧基 '齒素、經基、側氧基、氛基、胺基 及二氟f基組成之群的取代基取代。
此等化合物之非限制性實例包括：u，卜三氟_4_(5氟_2· 甲氧基苯基）-4-甲基_2_(1H_B比咯并[2,3_c]。比咬_2·基甲基） 戊2-醇，l，i’i-二氟_4_(5_氟_2甲氧基苯基）_4·甲基·2_(ιη_ 吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）戊·2-醇；^，卜三氟_4_曱基· 心苯基-2-(1Η」比略并[2,3_十也啶_2_基甲基）戍·2_醇；U，】-二氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基）_4_曱基_2_(1Η_吼咯并[2,3_c] 吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1，1-三氟·4_曱基_4_苯基_2_(1H_ 吡咯并[3,2-c]吼啶-2-基曱基）戊-2·醇；ι，ι，卜三氟-4-(4-氟-2 -曱氧基苯基）-4-甲基-2-(1Η-°比咯并[3,2<]吨啶-2-基曱基） 戊-2-醇；5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基_1，卜二曱基_3-(1Η-吡 °各并[2,3-c]〇tb咬-2-基曱基）丁基]盼；4·氟·2·[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基_3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）丁基] 酚；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_4_甲基-2-(111-吡咯 并[3,2-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，ι，ι_三氟_4-(5-氟-2-曱 氧基本基）-4-甲基- 2-(3 -曱基-1H-0比σ各并[2,3_c]〇比咬-2-基曱 基）戊-2-醇；及4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基- i，i-二曱基-3- (1H-吼咯并[2,3-C]。比啶-2-基曱基）丁基]酚。 I23062.doc -27- 1378928 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式J，其中： (a)A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：Ci_C5；j^ 基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、CrC3燒醯基、環烧 基、雜環基、芳基、雜芳基、c,-C5烷氧基、c2_C5烯氧 基、CrC5诀氧基、方氧基、醢基、貌氧基幾夷、.芳 醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基
羰氧基、CrC5烷基胺基羰氧基、C,_Cs二烷基胺基羰氧 基、CrC：5烷醯基胺基、Cl_C5烷氧基羰基胺基、烷基 磺醯基胺基、胺基磺醯基、C「C5烷基胺基磺醯基、C广 二烷基胺基磺醢基、齒素、羥基、羧基、氰基、三氟曱 基、二氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立地經Ci-q烷 基或芳基單取代或二取代之胺基、任—氮原子視情況獨立 地經G-C5烷基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞砜 或砜之<^-<:5烷硫基；
(b) R及R2各自獨立地為氫或c丨·C5烧基，或R^R2連同 其共同連接之碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環； (c) B為亞τ基或羰基； ⑷R3為各自視情況獨立地經—至三個取代基取代 環、雜環基、芳其、M^ 方基雜方基、碳環-CVCs烷基、芳基.c C8烷基、芳基土 n- q-C8鹵烷基、雜環基·Ci_C8烷基' 雜 c「c8貌基、碳環成其 — 土 灭哀-c2-c8烯基、芳基_c c8烯基、 c2-c8稀基或雜芳基_C2_C8稀基； 衣基- (e)D為-NH·基團； 123062.doc -28- (S > (f) E為經基；且 (g) Q包含甲基化苯并噁嗪酮。 此等化合物之非限制性實例包括：2_苄基·4(5-氟_2•曱 乳基苯基）-2-羥基_4_曱基戊酸（4_甲基i側氧基· 1H_苯并 [d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺；2-苄基·4·(5-氟-2-羥基苯基）·2-羥 基-4-曱基戊酸（4-曱基_丨-側氧基_1Η_苯并[d][1，2]噁嗪_6_ 基）醯胺；2-環己基曱基-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2_羥基_4_ 甲基戊酸（4-曱基-1·側氧基·1H_苯并[d][1，2]噁嗪_6_基）醯 月女，2-環己基甲基-4-(5-氟-2-經基苯基）-2-經基-4-曱基戊 酸（4-甲基-1-侧氧基-1H-苯并[d][l，2]噁嗪-6-基）醯胺；2-苄 基-2-羥基-4-甲基-4-甲基戊酸（4-甲基-1-側氧基_ιη·笨并 [d][l，2]噁嗪-6·基）醯胺；及2-環己基曱基-2-羥基-4-曱基戊 酸（4-甲基-1-侧氧基-1H-苯并[d][l，2]噁嗪_6·基）醯胺。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a)A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：（：!-(：5烷 基、C2-C5烯基、C2-C5快基、C1-C3院酿基、C3-C8環烧 基、雜環基、芳基、雜芳基' C1-C5炫氧基、C2-C5烯氧 基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、c〗-c5烷氧基羰基、芳 醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基 幾氧基、C1-C5烧基胺基幾氧基、C1-C5二技《基胺基幾氧 基、Ci-C5烷醯基胺基、C1-C5烷氧基羰基胺基、C「C5烷基 續醯基胺基、胺基續醯基、C1-C5烧基胺基續醯基、Cl-C5 二烧基胺基橫酿基、鹵素、經基、緩基、氰基、三氟甲 123062.doc • 29· 土、二氟曱氧基、硝基、氮原子視情況獨立地經(：1_(:5烷 基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立 地經CrC5烷基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞砜 或碾之<^-(:5烷硫基； (b)R1及R2各自獨立地為氫或C「C5烷基，或r1&r2連同 其共同連接之碳原子一起形成(：3_(：：8螺環烷基環； (C)R3為三氟甲基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之Ct-C5 烷基、烯基或C2_CS炔基，其中B之各取代基獨立地 為Ci-C3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為經基；且 (g) Q為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：Cl_C5烷 基、C2-C5烯基、c2_c5炔基、Ci_c3烷醯基、C3_C8環烷 基、雜％基、芳基、雜芳基、Ci_C5烷氧基、C2-C5烯氧 基、C2_C5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci-C5烷氧基羰基、芳 醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基 羰氧基、crcs烷基胺基羰氧基、Ci_C5二烷基胺基羰氧 基、CrC5烷醯基胺基、C|_C5烷氧基羰基胺基、烷基 磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1_C5烷基胺基磺醯基、 二烷基胺基磺醯基、_素、羥基、羧基、氰基、三氟甲 基—氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立地經C丨-c5烷 土或务基單取代或一取代之胺基、任一氮原子視情況獨立 123062.doc •30· 1378928 地經Crq烧基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞碾 或砜之CrCs烷硫基，其中Q之各取代基係視情況獨立地經 一至二個選自由以下各基團組成之群的取代基取代：匸厂 c3烷基、crc3烷氧基、醯基、Ci·。矽烷氧基、C|_C5烷氧 基羰基'羧基、自素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜 環基、氮原子視情況獨立地經Cl_C5烷基或芳基單取代或 一取代之私基、任一氮原子視情況獨立地經c 1 _ c 5烧基取 代之脲基，及三氟甲基。 此等化合物之非限制性實例包括：2·(3,5•二氟苄基）_ 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基;)_4_曱基戊_2_醇；2_聯苯-4-基甲基·1，1，1_三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基戊-2-醇；2-(3,5-二甲基苄基）-1，1，丨·三氟_4_(5_氟_2_甲氧基苯 基）-4-曱基戊-2-醇；2-(3-溴苄基）-ΐ，ι，ι_三氟_4_(5_氟_2-甲 氧基苯基）-4-曱基戊-2-醇；2·(3,5-二氣苄基）_〗，〗，〗_三氟-4-(5 -氣-2-曱氧基苯基）·4-曱基戊-2-醇；2-(3,5-雙·三氟甲基 苄基）-1，1，1 -三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基卜4-甲基戊-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5 -氟-2_甲氧基苯基）-2-(3·氟-5-三氟甲基笮 基）_4·曱基戊-2-醇；2-(3-氣-2-氟-5-三氟甲基苄基）·l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基戊_2-醇；4-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）-2·羥基-4·甲基-2-三氟甲基戊基]苯曱腈；2-(3,5-一溴苄基）-ΐ，ι，ι_三氟-4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）·4_甲基 戊-2-醇；1，1，1-三氟·4·(5·氟·2·甲氧基苯基）_2_(2·氟三 氟曱基苄基）-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟·4_(5•氟_2_甲氧基 苯基）-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基）-4-甲基戊·2·醇。 123062.doc -31 - 1378928 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基、雜芳基或〇5〇：15環 烧基：c,-c5烧基、C2.C5稀基、C2_C5炔基、Ci_c3烷醯 基C3-cs環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、◦ ,_c5炫氧 基、〇2<5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_c5烷 氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺 基羰基、胺基羰氧基、C^C：5烷基胺基羰氧基、C|_C5二烷 基胺基羰氧基、q-C5烷醯基胺基、Cl_C5烷氧基羰基胺 基、C「C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C|_C5烷基胺基 績醯基、Ci-C5一烧基胺基績醯基、鹵素、羥基、缓基、 氛基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立 地經C^C；5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原 子視情況獨立地經c,_cs烷基取代之脲基、硫原子視情況 經氧化成亞硬或硬之c〗-c5院硫基； Φ (b)Ri&R2各自獨立地為氫、c,-c：5烷基、c：5_Ci5芳基烷 基，或R1及R2連同其共同連接之碳原子一起形成 壤烧基環； · (c) R3為三氟甲基； (d) B為叛基或亞甲基，其係視情況獨立地經—或兩個選 自Ci-Cs烷基、羥基及鹵素之取代基取代； (e) D不存在； (ΌΕ為羥基或氮原子視情況獨立地經C|_Cs烷基單取 '一取代之胺基；且 一 I23062.doc -32* 1378928 _含各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之。比 μ n硫代嗎# ί秦“底咬、1Ηκ4_綱、
，比咬-2,、1H.亞㈣_4_基胺、出·亞啥琳冬基胺、 哌喃、四氫哌喃、i，二氮雜環庚烷、2氺二氮二環[22 " 庚院、2,3,4,5·四氫苯并[b][i，4]二氮呼、二氫㈣、四氮 喹啉、5,6,7,8·四氫-1HH4_酮、四氫異喹啉、十氫異 喹啉、2,3·二氫_1H-異吲哚、2,3_二氫·1Η_。引哚、色滿、 1，2,3,4-四氫啥嘆琳、二氯。引峻_3酮、3,4•二氯·瓜苯 并Π，4]。惡嗪、4H-苯并[M]喧嗪、Μ·二氫別苯并[m]嘆 嗪、丨，2·二氣苯并[叫1，3]噁嗪4-酮、3,4-二氫苯并[M]噁 嗪4-酮、3H-喹唑啉4_酮、3,4•二氫_m_喹喏啉_2酮、ih_ 喹啉-4-酮、ιΗ·喹唑啉4_酮、喑啶_4酮、5，m
四氫-1H-[1，5]喑啶-4-酮、2,3·二氫·1Η·Π，5；Κ 啶 _心酮、 1,2-二氫吡啶并[3,2-d][l，3]噁嗪-4-酮、。比咯并[3,4-c]吡啶_ 1，3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3,4<]吼啶或四氫[b][1，4] 二氮呼酮基團，其中Q之各取代基獨立地為C]_C5烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、c3-c8環烷基、雜環基、芳基 '雜 芳基、CVC5烷氧基、c2-c5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氣 基、醯基、C1-C5烧氧基幾基、Cl-C5燒酿氧基、胺基幾 基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰氧基、Ch C5烷基胺基羰氧基、CrC5二烷基胺基羰氧基、c「c5烷驗 基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、C^-Cs烷基磺醯基胺基、 C「C5烧基胺基績酸基、C1-C5二烧基胺基續酿基、自素、 羥基、羧基、側氧基'氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、= I23062.doc •33-
1378928 氣甲硫基、硝基、氮原子視情況獨立地經^「。烷基單取 代或一取代之胺基、任一氮原子視情況獨立地經c丨_c5烧 基取代之脲基，或硫原子視情況經氧化成亞砜或砜之Ci_ Cs院i;IL基’其中Q之各取代基係視情況獨立地經一至三個 選自以下各基團之取代基取代：C|-C3烷基、C1_C3烷氧 基、CrC3烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜 %基、齒素、羥基、側氧基、氰基、氮原子視情況獨立地 經CrC5烷基單取代或二取代之胺基，或任一氮原子視情 況獨立地經Ci-C：5烷基取代之脲基。 此等化合物之非限制性實例包括：2_(2,6_二甲基嗎啉_4_ 基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基>4_曱基戊_2_ 醇；1-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2_羥基·4_甲基_2_三氟甲基 戊基]-1Η-喳啉-4-酮；氟·2_曱氧基苯基）_2·羥基-4· 甲基-2-二氟曱基戊基]-3,5-二曱基派。定·4_酮； 2·甲氧基苯基）-2-羥基-4·甲基-2-三氟甲基戊基]_3_甲基_ 1H·喹啉_4-晒；氟·2_曱氧基笨基）_2羥基_4_曱基_ 2_二氟曱基戊基]-2,3-二氫-1H-喹啉氣苯 基）-2-羥基-4-曱基-2·三氟甲基戊基]·1H•喹啉_4酮；丨-卜· (3-氟苯基）-2-羥基-4-甲基·2_三氟甲基戊基]_m喹啉_4· 酮；1·[4-(4·氟-2-羥基苯基）_2_羥基-4-甲基_2_三氟曱基戊 基]-1Η-喹啉-4-酮；1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基 戊基]-1Η-喹啉-4_酮；1_[4·(5_氟-2,3·二氫苯并呋喃_7_基）_ 2-羥基-4-曱基-2-三說曱基戊基]-1Η•喹啉_4_酮；丨·…… 溴-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟曱基戊 I23062.doc 34· 1378928 基HH-喹啉·4·酮；^[‘（弘甲基_2,3_二氫笨并呋喃巧·基）_ 2-羥基·4·曱基_2·三I甲基戊基]·1Η•喹啉·4·酮；W4_(5_ 氣-2,3-二氫苯并呋喃-7_基）·2_羥基·4·曱基·2•三氟甲基戊 基]-1士喹啉-4-酮；ΐ·[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7·基）-2-羥基_ 4曱基-2·二鼠甲基戍基]-1H-啥淋-4-_ ; 1-[4-(5-氟·2-經基 苯基）-2-羥基_4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-[1，5]喑啶·4· 酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）·2-羥基·2,4-二甲基戊基卜 3,5_二甲基-1Η-吡啶-4·酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5_噻吩· 2-基苯基）·4·甲基-2_三氟曱基戊基]_1H-喹啉_4_酮；ι_[4_ (6-、;臭苯并[丨，3]間二氧雜環戊烯_4_基）_2•羥基_4-甲基·2_三 氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）_2_經 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·3·甲基-1H-喹啉-4-g同； 經基-4-(4-羥基聯苯_3_基）·4·曱基_2-三氟甲基戊基μ1Η_噎 啉-4-酮；ι-μ_[5·(3,5_二曱基異噁唑_4_基）_2_羥基苯基]_2· 經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基}_1Η-喹啉-4-酮；ι·[2·羥基_ 4-(2-經基-5-噻吩_3_基苯基）_4_曱基_2_三氟甲基戊基]_1Η_ 啥琳-4-酮；ΐ-{4_[5_(3,5-二甲基異噁唑-4_基）_2_甲氧基笨 基]-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基}-1Η-喹啉-4-酮； 經基-4·甲基-4_(3·。比啶-3_基苯基）-2_三氟甲基戊基]_1Η-嗜 啉-4-酮；4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1·二曱基_3_(4· 侧氧基-4Η-喹啉-丨_基甲基）丁基]苯甲醛；ι·[2·羥基·4_(2_ 甲氧基-5-噻吩-3_基苯基）_4_曱基_2_三氟曱基戊基]_1Η-喹 啉-4-酮；Η4_(5_呋喃_3_基·2_甲氧基笨基）_2·羥基_4·曱基_ 2-二氟甲基戍基]-1Η-喹啉-4-酮；ι·[2_羥基_4_(4_甲氧基聯 I23062.doc -35· (S ) 1378928 苯-3-基）-4-f基-2_三氟曱基戊基]·1H_喹啉_4-酮；卜[4_(5· 乙醯基-2-¾基笨基）_2_羥基_4曱基·2•三氟甲基戊基]π-喹啉-4-酮；1-[3,3,3_三氟·2·(6·氟·4·甲基吭·4基甲基）2· 羥基丙基]-1Η-喹啉-4-酮；(苄氧基亞胺基）乙 基]苯基}.·2-羥基_4_甲基·2·三氟曱基戊基）1H•喹啉_4_酮； 1·[4-(5-乙醯基·2_曱氧基苯基）·2_羥基_4·甲基_2•三氟曱基 戊基]-1Η-喹啉-4-酮；1-(2-羥基-4-{3-[1·(曱氧基亞胺基）乙 ^ 基]苯基卜4·甲基-2-三氟甲基戊基）-1Η-喹啉-4-酮；ΐ-[4·(5-溴-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_1Η-喹啉_ 4_酮；1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥基亞胺基）乙基]苯基}_4•曱基_ 2 —氣甲基戍基）-1Η-喧琳-4 -嗣；1-[4-(5 -填-2-曱氧基苯 基）·2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉_4_酮；W4_ (3,5·—氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜⑴-喹啉_ 4-酮；ι_[4·(3,5-二甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊 基]-1Η-喹啉-4-酮；1-{2-羥基-4·甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二 ^ 氧戊環-2-基）苯基]-2-三氟甲基戊基}-lH-啥琳·4-_ ; ι_[4· (2,3 - —虱苯并D夫味-7 -基）-2 -經基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_ 1H-[1，5]峰啶-4-酮；1-[4-(3·[1，3]二》惡燒 _2-基苯基）-2-經 基-甲基-2-三氟曱基戍基]-1H -喧琳-4 -酮；5-一甲基異°惡°坐-4 -基）苯基]-2 -經基-4-甲基-2 -三氟甲基戊 基}-11·!-啥咐-4-酮；1-[4-(2,3-二氫苯并咬喃_7_基）_2-經基_ 4_甲基-2-三氟甲基戊基]-3,5-二甲基-1^°比咬-4-剩；1_[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2·經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_2_羥 基甲基-3,5-二甲基-1H-0比咬-4 -酮；1-[4-(5 -氣·2·經基苯 123062.doc -36- C S ) 1378928 土）2尹工基4-甲基.2_二ι甲基戊基]_3_經基甲基·…嗤嚇· 4-嗣，1-卜(3.漠苯基）_2.經基·4•甲基_2三款甲基戍基]· 1Η-^啉_4_酮；W4-(5_氟·2_甲氧基苯基㈠經基_4·甲基· 2 -亂f基戊基]·6.甲基_1Η.㈣_4•酮；6氯小㈣5-氣_ 2-經基苯基）_2.經基·4.甲基·2_三氟甲基戊基]_ιη㈣-4_ 酮，· Ν[-4-(2-二氟甲氧基·5·氟苯基）·2經基·4·甲基_2三氟 Ρ基戊基]_ΙΗ’《#·4_酮；卜⑷聯苯·3·基·2_經基·4.甲基_ 2-二虱甲基戊基; ι_[2-經基.4_(2·經基％甲 本基）4曱基2_二I甲基戊基]-1H-啥琳_4_酮；ι_[2_經 基_4·(3·異丙氧基笨基）-4_甲基-2-三敗甲基戊基]·1Η_喹琳_ 4-酮’ 1-[4-(3-乙氧基笨基）_2_經基·4·甲基_2_三氣甲基戊 基]-1Η-嗤琳-4-酮；W2·經基_4_(2_甲氧基_5_甲基笨基）·4_ 曱基-2-二氟曱基戊基]·1Η•喹啉_4_酮；丨_[4-(2,5_二甲基笨 基）-2-羥基-4-曱基_2_三氟曱基戊基]_1Η喹啉·4_酮；1[2_ 經基-4-(3-甲氧基笨基）_4_甲基_2·三氟甲基戊基卜ιΗ_喹啉_ 4-酮；1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）“2_羥基_4_曱基_2_三氟甲基 戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮；7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2- 經基-4-甲基-2-二氟曱基戊基]_ιΗ·嗜琳_4_酮；丨[4-(5氟_ 2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_3,5-二曱基· 1H-吡啶-4-酮；7-氟-l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2·羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(2-羥基-4-甲基-4·苯基-2-三氤甲基己基）-lH-喹琳-4-酮；ι_[4·(4-氟-2-曱基 苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]喹琳-4-酮；1-[4· (3，4-二甲基笨基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹 -37· 123062.doc 1378928 啉-4-酮；8-氟·1-[4-(5-氟-2-羥基苯基）·2_羥基·4甲基·2·三 规甲基戊基]-1Η-啥琳-4-酮；6-氟-1-[4_(5_氟_2_羥基苯基）· 2·羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·1Η•喹啉_4酮；7氯_1[4_ (5-氟-2-經基苯基）·2-經基_4_甲基.2·三氟甲基戊基]·1Η_喧 啉-4-酮，· l-[4-(5-氟-2·異丙氧基苯基）_2_羥基_4_甲基·2三 氟甲基戊基]-Η-喹啉-4·酮；Νμ-ρ·乙氧基_5_氟苯基）_2_羥 基-4-甲基-2-二氟甲基戊基]·ιη·喹琳·4·酮；^氟-丨^心^· 氟-Μ氧基苯基）·2·經基-4-甲基·2·三氟甲基戊基]_1Η•嗤 啉-4-酮；6·氟氟_2·甲氧基苯基）_2_羥基_4_甲基·2_ 三氣甲基戍基]-1Η-喹啉_4-酮；1-[2-羥基_4·(5_甲烷磺醯 基-2,3-二氫笨并。夫喃_7-基）_4_甲基_2-三I曱基戊基]-1Η· 喹啉-4-酮，1-[2-羥基·4-甲基-4-(5-曱基硫烷基_2,3-二氫苯 并°夫喃-7-基）-2-二氟甲基戊基]·出-啥琳_4·酮；7·氣-1-[4_ (5 -氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2·三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮；3-氣·1-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）·2·羥基·4-曱基- • 2_二氟甲基戊基]-5_三氟曱基‘1Η-吡啶-2-酮；1-[2·羥基-4- (5-曱烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_4_曱基·2_三氟曱 基戊基]-3-f基-1Η-喹啉_4_酮；ΐ_[2·羥基-4-(2-曱氧基-5· 。比啶-3-基苯基）-4-甲基_2_三氟曱基戊基]_1H_喹啉_4_酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基）_4-曱基-2-三氟甲基 戊基]-11-喹啉-4-酮；1_[4_(3_[1，3]二噁烷_2_基_4_氟苯基）_ 2·經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H•喹啉_4_酮；2_(u_二 側氧基-2,3-二氫-1H-U6·苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基）-1，1，1-三 氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_心曱基戊_2_醇；2_(2,3_二氫苯 I23062.doc •38· 并[1，4]噁嗪4_基甲基三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_ 4-甲基戊-2-醇；i_[4_(5•氟_2_羥基苯基）_2•羥基_4曱基·2· 一氟甲基戊基]·Η-喹啉·4-酮；l-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥 基4曱基-2·二氟甲基戊基]·Η-[1，5]喑啶-4-酮；1-[4-(5-氟· 2·-甲基苯基）·2·羥基·4_曱基_2_三氟甲基戊基]·Η喹啉-4· 酮；1-[4·(2,4-二甲基苯基）_2·羥基·4_甲基·2·三氟曱基戊 基]-1Η-喹啉-4-酮；1_[4_(4_氟_2_曱氧基苯基）·2羥基·4·曱 基-2-二氟甲基戊基]_^_喧琳_4酮；丨_[4_(3_氟_4·曱氧基苯 基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟曱基戊基]_1Η•喹啉_4•酮；ΐ-(4-本并[1，3]間一氧雜環戊稀-4-基-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基）-1Η-喳啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基_4· 曱基-2-二氟甲基戊基]_ι，2_二氫吲〇坐_3_酮；三氟_4_ (5-氟-2-曱氧基笨基）-4-曱基-2-(1-側氧基_2,3-二氫-1H-1 λ4-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基）戊-2-醇；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜2_羥基甲基-3,5_二曱 基-1H-吡啶-4^酮；1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2_羥基· 4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3 -曱基-1H-喹啉-4-酮；1-[2-經 基-4-(2-曱氧基-3，5-二甲基苯基）_4-甲基-2-三氟甲基戊基 1H-喹啉-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基）_仁 甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；及1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-5-基苯基）-4-甲基_2-三氟曱基戊基μ1Η•喹啉· 4-酮。 在又一實施例中’該至少一種DIGRA具有式I，其中a、 R1、R2、B、D、E及Q具有緊接上文所揭示之含義，且R3 123062.doc •39· ^378928 為氫、各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之a % 烷基C2-C8烯基、（VC8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜 芳基碳環-CrCs烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基_C|_Cs 貌基芳基-Ci-Cs鹵烷基、雜環基_C|-CS烧基、雜芳基_C|_ c8烷基、妷環-(：2 (：8烯基、芳基烯基、雜環基C2 C8 烯基或雜芳基_C2_c8烯基，其中R3之各取代基獨立地為C|_ c5烷基C2-CV^基、C2-C5炔基、c3-c8環烷基、苯基、 Ci-C5烷氧基、笨氧基、Ci_C5烷醯基、芳醯基、烷氧 基羰基、K5烷醯氧基、胺基羰氧基、C|_C5烷基胺基羰 氧基、c,-c：5二烷基胺基羰氧基、胺基羰基、烷基胺 基羰基、C,-C5二烷基胺基羰基、Cl_C5烷醯基胺基、d_C5 烷氧基羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯基胺基、〇1_^烷基胺基 ^醯基、Cl-C5二院基胺基績醯基、鹵素、經基、竣臭、 氰基側氧基、二氟甲基、硝基 '氮原子視情況獨立地經 C,-C5烷基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨 立地經CrC5烷基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞 硬或砜之(^-(：5烷硫基，其中R3不可為三氟甲基。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式J，其中. (a) A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基、雜芳基或環 院基_ eves烧基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、Ci_c醯 基、eve：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧 基、（：2-匚5稀氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci5^烧 氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺 123062.doc •40- ί 1378928 基碳基、胺基羰氧基' Ci_c5烷基胺基羰氧基、二烷 基胺基羰氧基、Cl_Cs烷醯基胺基、Ci_c5烷氧基羰基胺 基、C,-C5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、^1-€：5烷基胺基 磺醯基、CrC5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、 氰基一氟甲基、二氟曱氧基、硝基、氮原子視情況獨立 地經CrC5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原 子視情況獨立地經C,_Cs烷基取代之脲基、硫原子視情況 經氧化成亞颯或砜之(^-(^烷硫基； (b) Rl及R2各自獨立地為氫或CVC5烷基，或R1及R2連同 其共同連接之碳原子一起形成（：3_€：8螺環烷基環； (c) R3為三氟甲基； (d) B為羰基； (e) D為-NH-基團； (f) E為羥基；且 (g) Q包含具有下式之視情況經取代之苯基：
其中X,、X2、乂3及\4係各自獨立地選自由以下各基團組成 之群：氫、齒素、羥基、三氣曱基、三氟甲氧基、 烷基、c2-c5烯基、c2_C5炔基、μ烷氧基、硫原子視情 況經氧化成亞砜或砜之^5烷硫基、Ci_C5烷酿基' I23062.doc -41 - ^ 5 ) 1378928 坑氧基幾基、c,-c5醯氧基、Ci_c5㈣基胺基、C丨-C5胺甲 醯乳基、％、芳基’及氮原子可獨立地經烷基單取 代或二取代之胺基，且其中該芳基係視情況經—或多個經 基或C|-C5烧氧基取代，且其中該脲基之任一氮原子可獨 立地經C,-C5烷基取代；或Q為在環中具有一至四個獨立地 選自氣、氧及硫之雜原子之芳族5員至7員單環，其係視情 況獨立地經一至三個選自由以下各基團組成之群的取代基 取代：氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、 烷基、CVC5烯基、（VC5炔基、Cl_C5烷氧基、硫原子視情 況經氧化成亞颯或碾之（VCs烷硫基、crc5烷醯基、Ci_C5 烷氧基羰基、C「C5醯氧基、Cl_C5烷醯基胺基、Ci_C5胺曱 醯氧基、脲、視情況經一或多個羥基或Ci_C5烷氧基取代 之芳基，及氮原子可獨立地aCl_C5烷基單取代或二取代 之胺基，且其中該脲基之任一氮原子可獨立地經 基取代。 此等化合物之非限制性實例包括：4-(5-氟-2-羥基-苯 基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸（3,5_二氣·苯基）_醯 胺，4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸 (3-氣·笨基）_醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-二氟甲基-戊酸（2-氣·笨基）_醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基·戊酸（2,6-二氣-嘧啶-4-基）-醯胺； 4-(5·氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸（2,6-二氣·咄啶-4-基）-醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基_心甲 基-2-三氟甲基-戊酸（2,3_二氯-苯基）_醯胺；4_(5_氟_2_羥 I23062.doc -42- 1378928 基-苯基）-2·羥基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸（3,5_二甲基-苯 基）-醯胺；4-(5-氟-2-羥基-苯基）·2·羥基_4-曱基-2-三氟曱 基-戊酸（3,5-雙_三氟曱基_笨基）_醯胺；4_(5_氟_2_羥基_苯 基）-2-經基-4-曱基-2-三氟甲基-戊酸（2,5_二氣-笨基）·醯 胺；4·(5-氟-2-羥基-苯基）-2-羥基-4-曱基_2-三氟甲基-戊酸 (3_溴-苯基）-醯胺；4·(5ϋ羥基_苯基）_2_羥基_4_甲基·2· 三氟曱基-戊酸（3,5-二氟-苯基）_醯胺；4_(5·氟·2·羥基-苯 基）-2-羥基-4-曱基-2·三氟甲基-戊酸（3,5_二溴-苯基）-醯 胺。 在又一實施例中’該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a)A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：C,-C5烷 基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、CVC3烷醯基、C3-C8環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_C#氧基、C2-C^氧 基、Cs-Cs炔氧基、芳氧基、醯基、Cl-C5烷氧基羰基、芳 醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基 幾氧基、CrC5烧基胺基羰氧基、C|-C5二烧基胺基羰氧 基、CrC5烷醯基胺基、Ci-Cs烷氧基羰基胺基、c^-Cs烷基 磺酿基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷基胺基磺醯基、Cl-c5 二烧基胺基續醯基、齒素、經基、缓基、氰基、三氟曱 基、二氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立地經c〗· c 5院 基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立 地經C,-C5烷基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞礙 或颯之C,-C5烷硫基； I23062.doc -43 - v 5 *) (b) R及R各自獨立地為氫或燒基； (c) R3為各自視情況獨立地經一 王一個取代基取苻 C8烷基、c2-c8烯基、c，c执A ^ 取代之cr 2 C8炔基、碳環、雜環基、芳基、 雜方基、碳環-C顧、芳基_Ci_C8院基、芳基二 烷基、雜環基-C,_c8烷基、雜 ''8i 々签L丨-c8烧基、破璜·Γ r 烯基、芳基-C2-C8烯美、雜戸A广 2 8 q烯基、雜％基<2_(:8烯基或雜 烯基，其中y之各 Cs 取代基獨立地為C，-C5烷基、。2_。5烤
土、C2-C5缺基、c3.c8㈣基、苯基、C|_C成氧基、苯氧 基、C丨-C5炫酿基、芳醯基、€ (：烷4 " 丨y烷氧基扠基、C丨-(：5烷醯 乳基、胺基幾氧基、C,_C5烷基胺基幾氧基、Ci_c5二烷基
胺基幾氧基、胺基幾基、C|_C5烷基胺基幾基、Ci_c5二： 基胺基羰基、C,-C5烷醯基胺基、Ci_C5烷氧基幾基胺基， c,-c5烧基4醯基胺基、Cl_Q基胺基續醯基、ei_n 基胺基績醯基、i素、經基、㈣、氰基、側氧基、三^ 甲基硝基、氮原子視情況獨立地經cI烷基單取代或 二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立地經^^〗烷基取 代之脲基，或硫原子視情況經氧化成亞砜或砜之Cl-Q烷 硫基，其中R3不可為三氟曱基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之C1_ci 伸烷基、Crcs伸烯基或伸炔基，其中B之各取代基 獨立地為CrC3烷基、羥基、扇素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為經基；且 (g)Q包含視情況獨立地經一至三個取代基取代之氮雜吲 123062.doc • 44· 1378928 哚基’其中Q之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、C2_C5；^ 基、Cz-C5炔基、C3_Cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 C,-C5炫氧基、c2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、趨 基、C1-C5烷氧基羰基、c「C5院醯氧基、胺基羰基、貌義 胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰氧基、C|_C5烷基胺 基羰氧基、CrC5二烷基胺基羰氧基、Cl_C5烷醯基胺基、 C^C：5烧氡基羰基胺基、Cl_C5烷基磺醯基胺基、胺基續酿 基、Ci-Cs烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、南 素、經基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、三氟甲 硫基、硝基、氮原子視情況獨立地經C丨-C5烷基單取代或 二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立地經Cl-C5烷基取 代之腺基’或硫原子視情況經氧化成亞砜或砜之C丨_c5燒 硫基’其中Q之各取代基係視情況獨立地經一至三個選自 C1-C3烧基、C「C3烷氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、 胺基或三氟F基之取代基取代。 此等化合物之非限制性實例包括：Hi•三氟_4_(5_氟_2_ 甲氧基苯基）-4-甲基-2-(1 H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基） 戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）_4_甲基-2-(lH- 吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基）戊-2_醇；•三氟_4_(5_氟_ 2- 甲氧基苯基）-4-甲基-2-(1 H-。比咯并[3，2-cp比啶-2-基曱基） 戊-2·醇；1，1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_曱基-2-(1Η- 吡咯并[3,2-b]吡啶·2-基甲基）戊_2-醇；4-氟-2-[4,4,4-三氟_ 3- 羥基-1，1-二曱基-3·(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）丁 基]酚；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι_二曱基·3-(ιη-吡咯 123062.doc •45- 并[2,3-b]吡啶-2·基甲：# 1Λ、 土甲基）丁基]盼；4·氟-2·[4,4,4-三氟·3·羥 基 _1，1· 一 曱基·3-(1Η-<Ά。义 Γ·3 Ο ί L Η比各开[3,2-c]。比啶·2-基曱基）丁基】 酌·; 4 -氣-2·[4,4,4- =羞 7 泛-贫 一虱·3-¾基-l，i_二甲基_3_(1Η•吡咯 [3,2 b]比疋·2·基甲基）丁基]齡；U，1.三氟-4-(3-氟苯基）· 4-m(lH·^并[2,3_啦咬_2基甲基）戊·2•醇；m· 三K(4-氟笨基M_甲基_2_(ih·。比洛并ο小比咬丄基 甲基)戊-2-醇；4_(2,3·二氫苯并呋喃_7_基"，以·三氟|曱 基 _2_(1H_t各并[2,3_e]° 比咬 _2_基甲基）戊-2-醇；4·(2,3-二 氫苯并呋喃-7·基Η，1，1·三氟_4·甲基-2-(1Η-吡咯并[3:2_c] 口比。定-2-基甲基）戊·2_醇；μ，！·三氟·4_曱基-心苯基_2_’(ih_ 吼洛并[2,3-小比咬·2_基曱基）戊_2_醇；μ」三氟_4_(4务 2-甲氧基苯基）-4-f基_2_(1H_DltB各并[2,3_c]d比啶·2_基甲基） 戊-2-醇，1，1，1·二氟_4-(4-氟-2-甲氧基苯基）·4_曱基 吡咯并[3,2-c]吼啶-2-基曱基）戊_2_醇；^，丨三氟·4曱基_ 4-苯基-2-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）戊_2_醇；i，i，l- 二氟-4·(4“氟苯基）_4-甲基·2-(ΐΗ-吨咯并[3,2-c]»比啶-2·基 曱基）戊-2-醇；5·氟-2-[4,4,4·三氟-3-羥基_1，1_二曱基-3-(1Η·吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基曱基）丁基]酚；丨，^•三氟_4· (5-氟-2-曱基苯基）·4·曱基·2·(ΐΗ-°比洛并[2,3-c] °比咬-2-基 曱基）戊-2-醇；1，1，1·三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基- 2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）戊_2·醇；4-氟-2-[4,4,4-三氤-3-羥基- ΐ，ι_二甲基_3_(3·甲基_1H_吡咯并 [2,3-c]吡啶-2 -基甲基）丁基]酚；5 -氟-2-[4,4,4-三氟-3 -羥 基-1,1-二甲基-3-(1 H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基曱基）丁基] 123062.doc -46- 1378928 戊-2·醇；1，1，1·三氟-4-(5-氟·2,3·二氫苯并呋喃_7_基）_4•曱 基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]〇tt.啶·2-基甲基）戊·2_醇；4_氟_2_ [4,4,4-二氣-3-經基_1，1-二曱基_3-(1^1-11比略并[2,3-(；]-[3_曱 基。比啶]-2-基曱基）丁基]酚；4·氟·2_[4 4,4-三氟·3羥基_ 1，1-二曱基·3-(1Η-吡咯并[2,3-c]-[2-氟吡啶]_2-基曱基）丁 基]酚；及4_氟-2-[4,4,4-三氟·3·羥基_1，1_二曱基_3-(1H•吡 11 各并[2,3-c]-[2-二氣甲基响咬]·2-基甲基）丁基]齡。 在又一實施例中’該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) Α為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：烧 基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、eve〕烷醯基、c3-C8環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、（^-(：5烷氧基、c2-C5烯氧 基、（VC5炔氧基、芳氧基、醯基、c「C5塢氧基羰基、芳 醯基、胺基羰基、烧基胺基羰基、二烧基胺基羰基、胺基 %氧基、C1-C5院基胺基幾氧基、Ci-Cs二烧基胺基幾氧 基、CrCs烷醯基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、Cl-c5烷基 磺醯基胺基、胺基磺醯基、CrC5烷基胺基磺醯基、Cl-C5 二院基胺基橫醢基、素、羥基、敌基、氰基、三氟甲 基、二氟曱氡基、确基、氮原子視情況獨立地經5烧 基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立 地經C〗-C5烷基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞硬 或颯之Ci-Cs统硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或C,_C5烷基，或Rl&R2連同 其共同連接之碳原子一起形成c3-c8螺環烷基環； I23062.doc • 47- C 5 1^/8928 (c)R3為三氟甲基； 三個取代基取代之Crq 基，其中B之各取代基 胺基或側氧基； (d ) B為各自視情況獨立地經一至 伸烷基、CrC5伸烯基或c2-C5伸炔 獨立地為C1-C3院基、經基、鹵素、 (e) D不存在； (f) E為經基；且 (g)Q包含視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下各 籲基團組成之群的取代基取代之雜芳基：Cl_C5烷基、C2_C5 稀基、c2-c5缺基、Cl-C3烧醯基、C3_C8環烧基、雜環基、 芳基雜芳基、Cl-C5烧氧基、C2_CS烯氧基、c2-C5炔氧 基、方氧基、醯基、C^-C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰 基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰氧基、C1_ Cs烷基胺基羰氧基、Ci_C5二烷基胺基羰氧基、烷醯 基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯基胺基、 胺基磺醯基、C「C5烷基胺基磺醯基、Ci_c5二烷基胺基磺 Φ 醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、硝基、氮原子視情況獨立地經C1 _C5烷基或芳基單取 代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立地經Ci_c5烷 基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞碾或砜之Cl_c5 院硫基，其令Q之各取代基係視情況獨立地經一至三個選 自由以下各基團組成之群的取代基取代：Ci_c3烷基、Cl-C3貌氧基、醯基、Cl_C3矽烷氧基、Cl-c5烷氧基羰基、羧 基、ii素、羥基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、氮原 子視情況獨立地經C, - C5院基或芳基單取代或二取代之胺 123062.doc -48- 1378928 基、任一氮原子視情況獨立地經c,-c5烷基取代之脲基， 或三氟甲基。 此等化合物之非限制性實例包括：4-環己基-1，1，1-三氟-4-曱基-2-喹啉-4-基曱基戊-2-醇；4-嘧啶-5-基-2-[4,4,4-三 氟-3-羥基-1,1·二曱基-3-(1Η-。比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基） 丁基]盼，4-嘴咬-5-基- 2- [4,4,4 -二氣-3-經基-1,1-二甲基 (1H-。比咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基）丁基]酚；1，1，1-三氟ΙΟ-氟-2-甲氧 基苯基）-4-曱基-2-(3-曱基-1H-。比咯并 [3,2-c] 吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）-4-曱基-2-(1Η-。比咯并[3,2-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1，1，1-二敗-4-(5 -氣-2 -甲基苯基）-4-甲基-2-(3 -曱基-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）戊-2-醇；2-(4,6-二曱基-1H-吼咯并[3，2-c]吼啶-2-基甲基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱 氧基苯基）-4-曱基戊-2-醇；2-(5,7-二甲基-1H-。比咯并[2,3-c]n比。定-2-基甲基）-1，1，1-三氟-4-(5 -敗-2-甲氧基苯基）-4-甲 基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三 氟曱基戊基]-1H-。比咯并[3,2-b]咕啶-5-腈；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱基-2-(6-曱基- ΙΗ-η比咯并[3，2-c] 。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基）-4-曱基-2-(4-曱基-1H-。比咯并[3,2-cp比啶-2-基曱基）戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲 基戊基]-4-曱基-1H-吼咯并[3,2-c]。比啶-6-腈；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-。比咯并 [2，3 - c ] 0比σ定-5-猜，2-[4-(5 -氣-2-甲氧基苯基）-2-經基-4 -曱 (5 I23062.doc -49- 基-2-三氟甲基戊基]-1H令各并[3,2々终4•腈；m三 ^ (s氟-2-曱氧基笨基）·4•甲基·2(5Η。比哈并喊 疋6基曱基）戊·2·酵；U，1-三1-4-(5·氟-2-甲氧基笨基）_ :甲基-2_嗔吩并[2,3姻嗪-2-基甲基戊-2-醇；U丨·三 :作氟-2-甲氧基苯基)·”基谬料并 ^基甲基心-醇：…^氟〜氧基笨基）·
醇；「广(”基·5Η·吼略并[3,2_d]痛咬_6•基曱基）戊·2· 「^，，1_二亂_4_(5_氣-2.曱基笨基）-心曱基，2-(1Η·吡哈并 ’ d]噠嗪-2·基甲基)戊_2_醇；2_(4,6_二甲基汨， L3,2-c]吼啶·2·基甲篡 _ 汁 甲基戊n4_(5R2r ·4·(5备2·甲基苯基）.4· 氣，3-一虱笨并呋喃-7-基）-2-(4,6-二甲 二.2「tr[3’2_e]m•基甲基）·1’1’1·三氟_4·曱基戊· M]’1H 2.甲基苯基）·2·减·4_甲基·2·三氣甲基
土 ，，卜―氟_4·甲基_2-(3_甲基-出-吡咯并[2 3.cl 町啶-2-基甲基）戊醇；丨= ， 4-ψ Λ 2 ，’ 二氟·4-(5-氟 _2·甲基苯基）- 他十各并[3,2_c]_健嗓·卜基曱基）戊·2_醇； Γ；32：Γ#" 喃-7-基)丨基甲基)戊·2·醇；4*氯-2,3-二氫苯并咳 基甲二，’丨:二κf基-2_(1-Η-。比咯并[2,3姻嗪·2· "1醇；I1，1·三氟-4-(5-敗-2-甲氧基苯基）-2·(7_ 氣·1Η-σ比嗔此丨0 ^ 一—井[2’3-c]吡啶.2·基曱基）-4-甲基戊士醇； 、，氟4 (5·氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基_2_(4·甲基_1Ή_ 各开[2,3外比咬_2_基曱基）戊·2_醇；2-(5,7-二氣_1Η“比哈 I23062.doc •50· 并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯 基）-4 -曱基戊-2-醇；1，1，1-二氟- 4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）-4_ 曱基-2-(5-三氟曱基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-(5-甲氧基-1H-。比 咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）-4-曱基戊-2-醇；1,1,1-三氟ΙΟ-氟-2-甲 基苯基）-4-甲基-2-(4-曱基-1H-。比咯并 [2,3-c]。比 咬-2-基甲基）戊-2-酵，1，1，1-二鼠-4-(5 -氣-2 -曱基苯基）-2· (5-異丙氧基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶_2-基曱基）-4·甲基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-(5-曱氧基-1H-。比咯 并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫 苯并呋喃-7-基）-1，1,1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基曱基）-4-曱基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基 苯基）-2-(7-氤-1H-。比咯并[2，3-c]吡啶-2-基曱基）-4-曱基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1-三氟-4-曱基-2-(5-三氟甲基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇； 1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基）戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯 并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-2-(5-異丙氧基-1H-吡咯并[2,3-c] 。比啶-2-基曱基）-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基）-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吼咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基）-4-曱基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(5-二曱基胺基-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1，1-三 氣·4-曱基-2-(5- 0底0定-1-基-1H-。比0各并[2,3-c]。比咬-2-基曱 123062.doc -51 - 1378928 基）戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-l，l，l-三氟-4-曱基-2-(5-嗎啉-4-基-1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基） 戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-4-曱基-2-(5-哌 啶-1-基-1H-吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-2-(5-乙氧基-1H-。比咯并[2,3-c] 。比咬-2-基曱基）-1,1,1-二氣-4-曱基戊-2-醇，2-(5 -卞氧基_ 1H-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱 基苯基）-4-甲基戊-2-醇；2-(5-苄氧基-1H-。比咯并[2,3-c]。比 啶-2-基曱基）-4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-l,l,l-三氟-4-曱基戊-2-醇；l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-(5-氣-lH-σ比II各弁[2,3-c]0比咬-2-基甲基）-4-曱基戊-2-醇， 1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基-2-[5-(曱基胺 基）-1 Η - °比σ各弁[2,3-c]0比σ定-2 -基甲基]戊-2-酵，1，1，1-二氣· 4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基-2-(5-胺基-1Η-吼咯并[2,3-c] 。比17定-2 -基曱基）戍- 2- Sf·，1，1，1-二氣-4-(5 -氣-2-曱基苯基）_ 4-曱基-2-(6-胺基-1H-吡咯并[2,3-c]吼啶-2-基曱基）戊-2-醇，4-(5 -氮-2,3-二氮苯弁 °夫喃-7 -基）-1,1,1-二氣-2-(5 -胺 基-1H-吼咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）-4-曱基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫笨并呋喃-7-基）-1，1，1-三氟-4-曱基-2-(5-曱基胺 基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）戊-2-醇；7-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1H-。比咯并 [2,3-b]吼啶-7-鑌氣化物；6-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥 基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吼啶-6-麵氣化物，4-(5 ->臭-2,3-二氮苯并。夫°南-7-基）-1,1,1-三氣_ 123062.doc •52- 1378928 4-曱基-2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-甲基-4-(5-曱基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-( 1H-吡 咯并[2,3-cptb啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2_(111-吡咯并[2,3-(：]吡啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱 基-2-。比咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱基-2-(6-氧基-1H-。比咯并[2,3-c] 吼啶-2-基曱基）戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯 基）-4-曱基-2-吼咯并[2,3-c]。比啶-卜基甲基戊-2-醇；2-苯并 [b]噻吩-2-基曱基-1，1，1 -三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱 基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-噻 吩并[2,3-c]Dtb 咬-2 -基甲基戊-2-if·，1，1，1-二鼠-4-(5-^-2-曱氧基苯基）-2-吲唑-1-基甲基-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基-2-。比唑并[1，5-a]。比啶-2-基曱 基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7·基）-2,4-二曱基-1-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基）-2,4-二甲基-1 -0塞吩并[2,3-c]a比°定-2-基戍-2-醉，1，1，1-二氣-4_ (5-氟-2-曱氧基苯基）-2-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基曱基-4-曱 基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基_2,4-二曱基戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基）-1-呋 喃并[2,3-c]。比。定-2 -基-2,4 -二曱基戍-2-醉；1,1,1-三氣-4-(5-氟-2-甲基苯基）-4-甲基-2-(1 H-。比咯并[3，2-c]吼啶-2-基 曱基）戊-2-醇；三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基）-2-(1Η-。比咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基）戊-2-醇； 123062.doc -53 - 1378928 4-(5 -氣-2,3-二氫苯弁0夫喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基- 2- (1Η-吡咯并[3,2-c]。比啶-2-基曱基）戊-2-醇；4-(5-溴-2,3-二氫苯 并呋喃-7-基）-1,1，1-三氟-4-甲基-2-(11^吼咯并[3,2-(：]吼啶· 2-基甲基）戊-2-醇；2-(3-二甲基胺基甲基-1H-。比咯并[3,2-c]。比啶-2-基曱基三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱 基戍-2-醉，1，1，1-二氣- 4- (5 -亂-2-曱氧基苯基）-4 -甲基-2-σ比 咯并[3,2-c]。比啶-卜基曱基戊-2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）-4-曱基-2-。比咯并[3,2-b]吼啶-1-基甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-呋喃并[3,2-c]吡 啶-2-基曱基-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1,1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基-2-噻吩并 [3,2-c]。比啶-2-基曱基戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7 -基）-1，1，1-二氟-4-曱基- 2-°塞吩并[3,2-ο]πΛσ定-2-基甲基戊_ 2-醇；1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-4-曱基-2-。比咯并 [3,2-b]吼啶-1-基甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基 苯基）-4-甲基-2-。塞吩并[3,2-c] Dtb 0定-2 -基甲基戍-2-醇，4_ 氟-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二曱基-3-噻吩并[3,2-c；h比啶-2-基曱基丁基）酚；4-氟·2-(4,4,4-三氟-3-呋喃并[3,2-c]吡 啶-2-基曱基-3-羥基-1,1-二甲基丁基）酚；4-氟-2-(4,4,4-三 氟-3-羥基-1,1-二曱基-3-。比咯并[3,2-b]。比啶-1-基甲基丁基） 酚；2-[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊 基]-1H-。引0朵-6-甲酸，2-[4-(5-氣-2-輕基苯基）-2 -經基-4-曱 基-2-三氟曱基戊基]-1H-吲哚-6-甲酸二甲基醯胺；{2-[4- · 123062.doc -54- 1378928 (5备2-羥基苯基）_2,基_4_甲基_2·三氣曱基戊基]·ih_d引 哚冬基}嗎啉-4·基甲酮；2_[4_(5_氟_2·甲氧基苯基）·厂經 基4-甲基-2-二氟甲基戊基]_1H吲哚_6甲酸二曱基醯胺； {2-[4-(5-氟-2-曱氧基苯基）·2_羥基_4_甲基·2·三氟甲基戊 基]-1Η·吲哚_6-基}嗎啉·4·基甲酮；2_[4·(5•氟_2•羥基苯 基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]· 1Η_吲哚_6_甲酸醯 私，2-[4-(5-氟-2-甲氧基笨基）_2_經基_4_甲基·2·三氟曱基 _ 戊基]丨士巧哚·6-甲酸醯胺；4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基· 1，1-二甲基_3_(5_硝基_1Η吲哚_2_基甲基）丁基]酚；2_[4· (5-氟-2-甲氧基苯基）·2·羥基_4_甲基_2_三氟曱基戊基卜丨& 吲哚-6-腈；2-[4-(5-氟·2-羥基苯基）·2-羥基_4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-lH-η引哚_6_腈；义{2_[4_(5_氟_2·甲氧基苯基）_2_ 經基·4-甲基_2_三氟曱基戊基]_1H_,哚_5_基}乙醯胺； 1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-曱氧基苯基）·2_(7-氟_4_曱基_11{_吲 口朵-2-基甲基）_4·曱基戊_2-醇；5-敗-2-[4,4,4-三1-3-(7-氟-φ 4_甲基-1H_吲哚_2_基甲基）-3-羥基-1，1-二甲基丁基]酚；2-[4-(3-[1，3]二氧戊環·2_基苯基）_2_羥基_4_曱基_2三氟甲基 戊基]-1Η·。弓h朵-5-腈；2-[4-(5-氟-2·曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜丨士吲哚-5_甲酸·2_三曱基矽烷基乙 酿；2-[4-(5•氟-2-甲氧基苯基）_2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1Η-吲哚-5-曱酸；2-[4-(4-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-4-甲基_1H_，哚·6•腈；{2_[4_(5_氟_ 2-甲氧基笨基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-叫丨哚-5-基}哌啶-1-基甲酮；2_[4_(5_氟_2•曱氧基苯基）_2·羥基_4_ I23062.doc •55- 1378928 甲基-2-二氟曱基戊基]·m•吲哚_5-曱酸甲基醯胺；{孓[4_ (5-氟-2-甲氧基苯基）·2·經基_4•甲基_2三氟甲基戊基] 吲哚-5-基}。比，各咬“·基f 氣·2•甲氧基笨 基）-2-羥基_4·甲基_2_三氟甲基戊基]1H_吲哚_5·羰基}哌啶_ 4酮，2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）·2_羥基_4_甲基_2·三氟甲 基戊基]·1Η·吲哚-5·甲酸（2·羥基乙基）醯胺；{2_[4_(5_氟_2_ 甲氧基苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·出_0引哚_5_ 基}(4-羥基嘛啶·丨_基）甲酮；{2_[4_(5_氟_2·曱氧基苯基^_ 經基4甲基_2_二氟甲基戊基]· 1H•。弓卜基⑴·經基吼口各 疋-1-基）甲酮，2-[4·(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基_4·甲基·2_ 三氟曱基戊基]·1Η·吲哚-5-甲酸氰基甲基醯胺；2·[4·(5•氟. 2-甲氧基苯基）-2·經基_4·甲基_2·三氟甲基戊基Ηη·^_ 5-甲酸（2-二f基胺基乙基）醯胺；{2_[4_(5_氟·2-甲氧基苯 基）-2-經基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]_1H-十朵_5•基}(4_甲 基哌嗪小基）曱酮；（{2_[4_(5·敗·2_甲氧基苯基）_2，基-4· 甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η_吲哚·5•羰基}胺基）乙酸甲酯； 2-[4-(5-氟-2·甲氧基苯基）_2_羥基_心甲基_2_三氟甲基戊 基]_1札吲哚_5_甲酸胺甲醯基甲基醯胺；4·({2-[4·(5-氟-2-甲氧基苯基）_2-經基_4_甲基_2·三氟甲基戊基]_1Η_。引哚·％ 斂基}胺基）丁酸甲酯；（{2_[4_(5_氟_2_甲氧基苯基羥基_ 4-甲基-2-三氟f基戊基]•丨嗓·5幾基}胺基）乙酸；4· ({2-[4-(5-亂-2-甲氧基苯基）-2_經基_心甲基_2_三氟甲基戊 基]-1Η·。弓卜朵-5·幾基}胺基）丁酸；2_[4_(3_二？基胺基甲基 苯基）-2-經基-4-曱基-2_三ι甲基戊基]_1η·μ_5{ ; 4- I23062.doc -56- C 5 > 1378928 氟-2-[4,4,4·三氟-3·羥基·U1•二曱基 π·，《 m e 二氟甲基-1H-吲 °木·2·基甲基）丁基]酚；2_[4·(5臭 Α1 # ’ 一氧笨并呋喃_7_ 基）-2·經基-4-曱基_2_三氟曱基戊基 入丞J 4·甲基-1Η-吲哚-6- 腈，2-[2-羥基·4-(5-曱烷磺醯基-2 3_ _ 4- ΨΑ 2 - 一虱本开呋喃-7-基）- 甲基-2·二既甲基戊基]_4·甲基，，嗓·6•腈；料 :· ;2,3-二氫笨并…_基)_2·經基·”基…甲基戍 基]-1Η-口弓卜朵-5-甲酸；2-[4_(5-演 _2,3· 或本并。夫喃-7 -基）-
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5- 甲酸氰基曱基醯胺；{2_[4_(5_漠_2,3_二氫苯并咬喃_7_ 土）2羥基4 -曱基·2_二氟曱基戊基]·1H_n弓丨哚_5_基比咯 咬-1-基甲綱；{2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2-羥 基-4-曱基-2-二氟·甲基戊基]_1H_吲哚·5•基}嗎啉_4·基曱 酮，2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）·2_羥基_4_曱基_2·三氟甲基 戊基]-1Η-吲哚-5-甲酸醯胺；{2·[4·(5_氟·2_曱氧基苯基）_2_ 經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]· 1Η·。引哚_5_基}嗎啉·4•基甲 酉同，2-(4-苯并[ι，3]間二氧雜環戊烯·4·基_2_羥基_4•曱基_2_ 二氟甲基戊基）·4-甲基·ιΗ^哚_6_腈；i，l，i-三氟_4_甲基_ 4_苯基_2_噎啉-4-基甲基己-2-醇；2-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲基硫烷基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2·三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；7-(4,4,4-三氟_3-羥基-1，1-二甲基·3-喹啉-4-基 f基丁基）-2,3-二氫苯并呋喃_5_腈；2-[2-羥基-4-(5-甲烷磺 I23062.doc -57· 1378928
Μ Ί二A笨并吱喃·7_基M_甲基_2_三^基戍好 见十朵-3_腈；2·[2_膝4(2經基_5甲基苯基）冬甲基· 2二一乳-甲基戊基]·4·甲基·m，十朵_6腈n山三氣_4_(5_ 公2’3_二氫笨并咳喃_7·基)_4甲基·2(5·甲基硫院基削丨 嘴-2-基甲基）戊_2_醇；2·[2·經基邻甲氧基$甲基硫烧 基苯基Μ·甲基·2·三氣甲基戊基]·則丨以腈；2*經 基-4-(5-曱烷磺醯基_2·曱氧基苯基）4甲基·2·三 基]-1Η-十朵·3_腈；2·[4_(5_氟·2,3·二氫笨并呋啥_7基^ 經基冬甲基-2-三氟甲基戊基].田十朵_5_續酸二曱基酿 胺，1’1，1-二氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃_7•基）_4-曱基_2· (5-苯基-1H-吲哚-2-基甲基）戊-2·醇；2_[4_(5_第三丁 ^ _2· 經基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]1H_吲哚％ 腈；2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-異丙基苯基）·4·甲基·2·三氟曱
基戊基]·1Η-吲哚-3-腈；2-[2-羥基-4-(2-羥基_3,5-二甲基苯 基）-4 -甲基-2-二氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；2-[2-經基_4_ (5-羥基-2,4·二甲基笨基）-4-甲基-2·三氟甲基戊基]_把_吲 0木-3-腈，2-[4-(5 -第三丁基-2 -甲氧基苯基）_2_經基_4_曱基 2- 二氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈；2-[4-(5 -第三丁基_2_甲氧 基本基）-2 -經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·ι_甲基- ιη·,#· 3- 腈，2-[2-經基-4-(5-異丙基-2-曱氧基苯基）·4_甲基_2_ ：r 敗甲基戊基]-1Η-。弓丨°朵-3-腈；2-[2-經基-4-(5-異丙基_2-甲 氧基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ι·曱基 腈，2-[2 -經基-4-(2 -經基-5-甲院績醯基苯基）·‘甲基_2_二 氟> 甲基戊基]-1Η-。引0朵-3 -猜；2-[2 -經基-4-(2-甲氧基_5 -甲 123062.doc 58 · 1378928 基苯基）-4-甲基-2·三氟甲基戊基]_4_甲基-1H_吲哚_6腈 1，1，1-二氟-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基-4-鄰曱苯基戊-2-醇 1，1，1·二氟-4-曱基-2-喹啉-4-基甲基-4·間甲苯基戊醇 1，1，1-二氟-4-(2-氟苯基）_2-(iH-。引哚-2-基曱基）·4-曱基戊_
2-醇，二氟-4-(2-氟苯基）·4·甲基_2·喹啉—4-基甲基戊_ 2·醇；1，1，1·三氟-4-(3-氟苯基）·2·(1Η•吲哚·2·基曱基）_4•甲 基戊-2-醇；1，1，1_三氟_4_(3·氟苯基）·4·甲基_2_喹啉·‘基甲 基戊-2-醇；1，1，1_三氟_4_(4_氟苯基）·2(1Η-吲哚-2_基甲 基）-4-曱基戊-2-醇；U小三氟·4_(4·氟苯基）_4甲基_2_啥 啉_4_基曱基戊-2-醇；3-(4,4,4-三氟-3-羥基-u•二甲基_3_ 喹啉-4-基曱基丁基）酚；m·三氟_4_曱基_2_喹啉·4_基曱 基-4-(2-三氟曱基苯基）戊_2·醇；丨丄卜三氟_2·(ιη_吲哚-2· 基曱基M-甲基-4-(4-三氟甲基笨基）戊_2_醇；丨丄丨三氟_ 4-曱基-2-。圭啉-4-基曱基·4_(4-三氟甲基苯基）戊_2_醇；4· (3-氣苯基）-1，1，1-三氟_2-(ιη-吲哚·2·基甲基）·4_曱基戊·2· 醇；4_(3_氣笨基H，u•三氣_4_甲基·2+林-4-基？基戊_2_ 醇；4-(4-二甲基胺基苯基•三氟·2_(1Η•吲哚·2_基甲 基）-4-曱基戊-2-醇；4-聯笨-3-基-I，：!，；!-三敗_4_曱基_2_喹 啉·4·基甲基戊-2-醇；4-(3-溴苯基）_〗，〗小三氟-2_(1H•吲 。朵-2-基曱基）-4-甲基戊-2-醇；4-(2-二氟甲氧基_5_氣苯基）_ 1，1，1-三氟-2·(1Η-吲哚-2-基曱基）_4·曱基戊_2_醇；仁聯苯· 3-基-1，1，1-三氟-2-(1Η·。引哚胃2-基曱基）_4·曱基戊·2·醇；4_ (4-二曱基胺基苯基）-1，1，丨_三氟·4_曱基·2•喹啉_4_基曱基 戊-2·醇；2-[4-(5-氟-2-曱基苯基）_2_羥基_4_甲基·2_三氟曱 •59· 123062.doc 1378928 基戊基]-1,6·二氫吡咯并[2,3-c]。比啶-5-酮；2-[4-(5-氟-2-曱 基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-曱基-1，6-二氳 。比咯并[2,3-c]。比啶-5-酮；2-[4-(5-氟-2-曱基-苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1,4-二氫吼咯并[3,2-b]吡 啶-5-酮；1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-(6-曱氧基-1H-吡咯并[3,2-c]。比啶-2-基甲基）-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氫。比咯并[3,2-c]。比啶-6-酮；2-[4-(5-氟-2-曱基-苯基）-2-羥基-4·甲基-2-三氟甲基戊基]-1,3a-二氫吡咯并[3,2-c]吡 °定-6 -嗣，2-[4-(5 -氣-2-甲基苯基）-2-經基-4-曱基-2-二氣曱 基戊基]-1,7-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4,6-二酮；6-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氫吡咯并[2,3-引嘧啶-2,4-二酮；2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯 并α夫喃·7-基）-2 -經基-4-曱基-2-二氣-甲基戊基]-1，6-二氮0比 口各弁[2,3-〇]。比咬-5-1同，2-[4-(5-氮-2,3-二氮苯井咬喃-7-基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1,6-二氫吡咯 并[2,3-c]吼啶-5-酮；2-[4-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1，4-二氫吡咯并[3,2-b]吡 咬-5-嗣，2-[4-(5 -鼠-2,3-二氮苯并0夫喃-7 -基）-2-經基-4-曱 基-2-三氟曱基戊基]-4-甲基-1,4-二氫。比咯并[3,2-b]吼啶-5-酉同，2-[4-(5 -氯- 2,3-二氮苯井。夫喃-7-基）-2-經基-4甲基-2-三氟-甲基戊基]-l,5-二氫吡咯并[3,2-c]。比啶-6-酮；2-[4-(5-氣_2,3-二氮本并B夫喃-7-基）-2·經基-4-甲基-2-三氣曱基戍 基]-5 -曱基-1,5 -二氣0比 11 各弁[3,2-c]0比咬-6-嗣；4-(5 -氣-2,3- I23062.doc •60· 一氫笨并呋喃·7·基l·1，1，1·三氟-2-(6-曱氧基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]nt啶_2-基甲基）·4·甲基戊_2•醇；2_[4_(5氣_ 2’3·—氫苯并呋喃_7_基）_2-羥基_4_曱基_2_三氟甲基戊基]_ Μ·二氫吡咯并[3,2_c]。比啶-4,6·二酮；6·[4_(5·氣·2,3·二氫 苯并呋喃-7·基）_2-羥基-4-甲基·2-三氟甲基戊基]_3·甲基_ 1，7-二氫吡咯并[2,3_d]嘧啶·2,4_二酮；2_[4·(3_二曱基胺基 甲基笨基）-2-經基_4_曱基-2-三氟曱基戊基]_ιη·吲哚_5· 腈；1，1，1-三氟·2-(ΐΗ-吲哚·2·基曱基）_4-曱基_4·(3_嗎啉_4_ 基甲基苯基）戊-2-醇；1，1，1_三氟_4_甲基_4_(3_嗎啉·4_基甲 基苯基）-2-(lH-D比咯并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基）戊_2·醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）_4·曱基-2-(5-嗎啉_4-基甲 基-1H-吲哚-2-基曱基）戊-2_醇；^，卜三氟_4_(5_氟_2_甲基 苯基）-4-甲基-2·(5·嗎啉-4-基甲基·1Η-吡咯并[2,3-c]吼啶_ 2-基甲基）戊-2-醇；{2-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基_4-曱 基-2-三氟甲基戊基]-1H_吲哚巧_基}苯基甲酮；{2[4·(5_ 氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·1Η_Π比咯 并[2,3-c]吼啶-5-基}笨基甲酮；{2_[4_(5·氟_2·甲基笨基）_2_ 羥基-4·甲基-2-三氟甲基戊基]·1Η_0弓丨哚_5_基}呋喃·2·基甲 酮；{2-[4-(5-氟-2-甲基笨基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊 基]-1Η-。比咯并[2,3-c]啦啶_5·基丨呋喃_2_基曱酮；丨i 氟_2_(1H_吲哚_2-基甲基）-4-甲基-4-。比啶-2-基戊醇； 1，1，1-三氟-4-曱基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2_醇； 2-(2,6-二甲基吡啶_4·基曱基三氟_4_(5-氟_2_甲氧基 苯基）-4-甲基戊-2-醇；2·[3-(2,6-二曱基吡啶-4-基甲基）. 123062.doc •61 - 1378928 4.4.4- 三氟-3-發基-1，1-二曱基丁基]-4-氟盼；1,1，1-二氟- 4.4- 二曱基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；1，1,1-三氟-4-(5 -氟-2-甲氧基笨基）-4-曱基-2-。比啶-4-基曱基戊-2-醇； 4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基曱基）-3-羥基-1,1-二曱 基丁基]酌，2-[3-(2->臭°比咬-4-基曱基）-4,4,4-二氣-3-經基_ 1.1- 二甲基丁基]-4-氟酚；2-(6,8-二甲基喹啉-4-基甲基）- 1.1.1- 三氟-4-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-4-甲基戊-2-醇；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]。比 咬-2-猜，2,6 -二氣- 4- [4-(5 -氣-2-曱氣基笨基）-2 -經基-4-曱 基-2-三氟曱基戊基]菸鹼腈；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇；2,6-二氣-4-[4-(5 -氟-2-經基苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]於驗 腈；2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基）-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-曱基戊-2-醇；2-(2,6-二氣喹啉-4-基曱基）· 1，1，1-二氣-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-曱基戍-2-醇，2-[3_ (2·氣-8-甲基喹啉-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基 丁基]-4-氟酚；2-[3-(2,6-二氯喹啉-4-基甲基）-4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基丁基]-4-氟酚；4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-(2,6-二曱基0比咬-4-基曱基）-1，1，1-二亂-4-曱基戍-2-醇；2-(2,6-二曱基吡啶-4-基甲基）-1，1,1-三氟-4-(3-氟苯 基）-4-甲基戊-2 -鮮，2-(2,6-二曱基01匕咬-4-基曱基）-1,1,1-二 氟-4-(4-氟苯基）-4-甲基戊-2-醇；1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-曱 基苯基）-4-甲基-2-喹啉-4-基曱基戊-2-醇；2-(2,6·二曱基吼 啶-4-基曱基）-1，1，1 -三氟-4-(5-氟-2-曱基苯基）-4-曱基戊-2· 123062.doc -62- 醇；2-(2,6-二甲基吨咬.4.基甲基）·Μ山三氣_4_甲基冬間 甲笨基戍-2·醇；i，U·三氟邻-氟·2_甲氧基苯基)4_甲 基-2-(2-曱基喹啉-4-基甲基）戊_2_醆. 丁签2知，4·氟-2-(4,4,4-三氟_ 3 -輕基-1，1，卜二甲基-喹琳_4某 基丁基）酚；4-氟-2- [4,4,4-三氯1-3-經基-1，1_二甲其3〇田甘1 ，一 Τ基-3-(2-甲基喹啉_4·基甲基）丁 基m ; 2-(2,6·二甲基吡啶I基甲基“山卜王氟·4♦氣_ 2-甲氧基苯基)-4-甲基戊·2·醇；u小三氟_4_。_氟-2甲氧
基本基）·4-甲基-2-(7-甲基 Τ巷圭啉-4-基甲基）戊·2_醇；2_[3_ (2,6_二甲基°比咬_4_基甲基）-4,4,4-三13·經基-U1•二甲基 丁基]-5 -氟酚；及 2-(57- -审 Λ (，/ 一曱基喹啉基甲基）·】，〗，卜三 氟-4-(5-氟-2-曱氧基笨基）.4•甲基戊_2•醇。
在又-實施例中，該至少—種DIGRA具有式丨，其中： U)A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：Ci_M 基C2 Cs烯基、C2-C5快基、Ci-C3烷醯基、C3_C8環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_c5院氧基、C2_C5稀氧 基、CVC5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_C5烷氧基羰基、芳 醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基 羰氧基、Cr〇5烷基胺基羰氧基、Cl-C5二烷基胺基羰氧 基、C「C5烷醯基胺基、C「C5烷氧基羰基胺基、Ci_C5炫基 石黃酿基胺基、胺基磺醯基、Cl_C5烷基胺基磺醯基、C|_C5 二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基'羧基、氰基、三氟甲 基、二氟甲氧基、硕基、氮原子視情況獨立地經c i _ c 5院 基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立 123062.doc •63· 地經C「C5烧基取代之脲基 或礙之CVC5燒硫基； 硫原子視情況經氧化成亞碾 (b)R及R2各自獨立地為氫或Cl。烷基； ⑷R3為各自視情況獨立地經_至三個取代基取代之氣、 4铺基、c2-c8稀基、C2_C8炔基、碳環、雜環基、芳 基、雜芳基、碳環-Cl-C8貌基、缓基、燒氧基幾基、芳基_ C,铺基、芳基_c,_C8齒院基、雜環基戈⑽雜芳 基院基、碳環«8稀基、芳基_C2_C8稀基、雜環 基-c2-c8烯基或雜芳基烯基，纟中R3之各取代基獨 立地”-(：5烷基、c2_c5烯基' c2_c5炔基、C3_C8環烷 基、笨基、c,-c5烷氧基、苯氧基、Ci_C5烷醯基、芳醯 基、C,-C5炫氧基幾基、Ci.c5^醯氧基、胺基幾氧基、k cs烷基胺基羰氧基、C|_C5二烷基胺基羰氧基、胺基羰 基、C^-C5烷基胺基羰基、Ci_C5二烷基胺基羰基、^_〇5烷 醯基胺基、Cl-C5烷氧基羰基胺基、C|_C5烷基磺醯基胺 基、C^-C：5烷基胺基磺醯基、C|_C5二烷基胺基磺醯基、鹵 素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、硝基、氮原 子視情況獨立地經C,-C5烷基單取代或二取代之胺基、任 一氮原子視情況獨立地經CrCs烷基取代之脲基、硫原子 視情況經氧化成亞砜或砜之CrCs烷硫基，其中R3不可為 三氟甲基； (d)B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之Cl_c5 伸烷基、C2-C5伸烯基或C2-C5伸炔基，其中B之各取代基 獨立地為〇：1-(：3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； 123062.doc -64 - 1378928 (e) D不存在， (f) E為羥基；且 (g)Q包含視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下各 基團組成之群的取代基取代之雜芳基：Cl_c5烷基、C2-C5 烯基、C2-C5炔基、（VC3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、 芳基、雜芳基、CVC5烷氡基、C2-C5烯氧基、c2-c5炔氧 基、芳氧基、醢基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰
基' 烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰氧基' ct_ C5烷基胺基羰氧基、Cl-C5二烷基胺基羰氧基、Ci_C5烷醯 基胺基、CrC5烷氧基羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯基胺基、 胺基％醯基、CrC：5烷基胺基磺醯基、Ci_C5二烷基胺基磺 醯基、齒素、羥基、羧基、氰基'三氟甲基、三氟甲氧 基、硝基、氮原子視情況獨立地經C^-Cs烷基或芳基單取 代或一取代之胺基、任一氮原子視情況獨立地經烷 基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞颯或颯之C I _匸5
烷&基，其中Q之各取代基係視情況獨立地經一至三俩選 自由以下各基團組成之群的取代基取代：。丨_匸3烷基、。丨· C3烷氧基、醯基、C1-C3矽烷氧基、Ci-Cs烷氧基羰基、羧 基_素、鉍基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、氮原 子視情況獨立地經Ci_c5炫基或芳基單取代或二取代之胺 基、任—氮原子視情況獨立地經CVC5烷基取代之脲基， 或三氟甲基。 此等化D物之非限制性實例包括：2環丙基冬(5· H 甲氧基笨基）·4·f基小⑽·料并[3,2<]终2_基）戊·2. I23062.doc •65 - 1378928 2-環丙基-4-(5-氟-2-曱基苯基）·4·甲基·W1H“比咯并ο。] 吡啶-2-基）戍-2-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃_7•基）_2環 丙基-4-曱基吡咯并[2,3-c]吡啶·2-基）戊·2_醇；2環 丙基·4·(5-敗-2-曱基苯基）·4·甲基小（1Η_ 0比咯并[3,2< 〇比 咬-2-基）戊·2·醇；
基-4-曱基吼洛并[3,2_c]〇比啶_2_基）戊_2·醇；4(5_ 氣-2-甲氧基苯基）·2,4_二曱基吡咯并[2,3e]m 基）戊-2-醇；5-(5-氟-2-曱氧基苯基）·2,5·二甲基_3_〇Η·π 哈并[2,3-小比咬-2-基甲基）己-3_醇；5_(5_ι_2_甲氧基笨
醇；4-(5-氟-2·甲氧基笨基）_2·經基·4_甲基·2(ΐΗη比略并 [2,3-c]。比咬-2-基曱基）戊酸；4-(5_氟_2_曱氧基苯基經 基-4-甲基-2-(1Η-吼洛并[2,3-十比咬_2_基甲基）戊酸甲酿厂 基）-2,2,5-二曱基-3-(1^1-°比哈并[2,3-(；]。比咬_2_基曱基）己_3· 醇；2-環己基-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）·4·甲基比咯 并[2,3-c]吡啶-2-基）戊-2-醇；2-環戊基-4-(5-氟-2-甲氧基笨 基M-曱基吼咯并[2,3-c]啦啶-2-基）戊_2·醇；5_(5_ 氟-2-甲氧基苯基）-5-甲基-3-(1 H-吡咯并[2,3-c]吼啶_2_基甲 基）己-3-醇；2-(5 -氟-2-甲氧基苯基）·2,6-二甲基_4_(ih-吡 咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）庚·4·醇；2-(5-氟-2-甲氧基笨 基）-2,5,5·二甲基-4-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基）庚_4· 醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基_2_(1H_吼咯并 [2,3-c]吡啶·2_基甲基）戊·2,醇；丨_環己基·4_(5•氟2-甲氧基 苯基）-4-甲基_2-(1Η-。比咯并[2,3-c]吡啶·2-基曱基）戊_2_ 醇，5-(5-氟-2-甲基苯基）-2,5-二甲基-3-(ιη-吡咯并[2,3-c]
I23062.doc -66 - c S 1378928 比疋2基甲基）己_3•醇；5_(5_氟_2·甲基苯基）-2,2,5·三甲 基3 (1Η-»比咯并[2,3-c]。比啶-2_基甲基）己·3_醇；5_(5·氯_ 2,3·二氫苯并。夫喃·7_基）-2,5·二甲基-3_(1Η_。比咯并[2,3-c] 比咳-2-基甲基）己_3.醇；2_環丁基_4(5备2·甲氧基苯基）_ 4- 甲基-各并[2,3_c]。比咬 _2·基）戍 _2_ 醇；2(5 氣 _2· 甲氧基苯基）-2’6,6·三甲基.4_(1H_DtLn各并[2,3_㈣咬·2基 甲基）庚-4-醇；5-(5.氟_2_甲氧基苯基）-5_甲基_3·(ΐΗ·β比咯 并[2,3-c]吼咬-2-基曱基）己小烯_3_醇；5_(5-氣·2_甲氧基苯 基）-5-甲基·3·(1Η“比咯并[2,3-小比啶_2•基甲基）己小块·3_ 醇；】-氟-4·(5-氟-2-甲氧基苯基）_4_甲基_2·(1Η_ D比咯并 [2,3-c]吡啶·2-基曱基）戊_2_醇；2,2_二氟_5_(5氟_2_甲氧基 本基）-5-曱基-3-(1Η-0比。各并[2,3-c]吡啶-2 -基甲基）己_3_ 醇；2-氟-5-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2,5·二曱基-3·(1Η-。比咯并 [2，3_c]p比〇定-2-基甲基）己-3 -醇；2 -氟- 5-(5 -氣-2 -甲氧基苯 基）-5 -曱基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）己_3-醇； 5- (5-氟-2-曱氧基苯基）-2,5-二曱基-3·(1Η-。比咯并[2,3_c；|Dlt 啶-2-基甲基）己-1-烯-3-醇；1，1，1-三氟-5-(5-氟-2-曱氧基笨 基）-5 -曱基-3-(lH-〇ttn各并[2,3-c]0比咬-2-基甲基）己_3_醇· 4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-4-甲基-2-苯基-1-(1H-。比咯并[2,3c] 。比啶·2_基）戊-2-醇；5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃.7_基）_ 2,2,5-三曱基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）己_3_ 醇，5-(5_氟-2-甲基苯基）·2,2,5-三曱基-3-嗟吩并[2,31]^ 啶-2-基曱基己-3-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）·4_ 甲基-2-(1Η-α比π各并[3,2-c]0比0定-2-基曱基）戊-2·醇； •67- I23062.doc 1378928 氟-2-曱氧基苯基）-2,5-二甲基-3-( 1H-。比咯并[3，2-c]。比啶-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2,2,5-三曱基-ΒΟΗ-。比咯并 [3,2-c]。比啶-2-基甲基） 己 -3-醇； 2-(1-氟環丙 基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-1-(1 H-吼咯并[2,3-c]。比 咬-2-基）戍-2-Sf· > 2-(1-氣壤丙基）-4-(4 -鼠苯基）-4 -甲基-1_ 喹啉-4-基戊-2-醇；2-[4,4-二氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(1Η-0比17各并[3,2-c]。比咬-2-基甲基）丁基]-4 -氣盼，5-(5 -鼠-2,3 -二 氮苯并。夫0南-7-基）-2,5-二甲基- 3- (1Η-0比σ各并[3,2-c]0比咬-2_ 基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-曱基苯基）-2,5-二甲基-3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基曱基）己-3-醇；5-(5·氟-2-甲基苯 基）-2,2,5-三甲基-3-(1Η-α比咯并[3,2-c]。比啶-2-基曱基）己-3-醇；4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-1,1-二氟-4-甲基-2-(1H-吼咯并[3,2-c]吼啶-2-基甲基）戊-2-醇；4-(5-氯-2,3-二 氮苯并<1夫喃-7-基）-1，1-二鼠-4-甲基-2-。比17各并[3,2-1)]°比°定-1-基曱基戊-2-醇；5-(5-氣-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2,2,5-三 甲基-3-(1 H-吼咯并[3，2-c]吡啶-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基）-2,2,5-三甲基-3-(3-曱基-1H-吼咯并[2,3-c] 吡啶-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2,5-二曱基-3-(3-曱基-1H-。比咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）己-3 -酵，5-(5-氣-2,3-二氮苯并。夫喃-7-基）-2,5-二甲基- 3- (5-苯 基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氟-2-曱 基苯基）-2,2,5-三甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基）-2,5-二曱基-3-(5-苯 基-1H-。比咯并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）己-3-醇；5-(5-氟-2-甲 123062.doc ·68· 1378928 本土）5甲基-3-(5 -苯基-1Η-°比洛并[2,3-c]°比咬-2 -基甲 土）己3醇，4-(5-氟-2-曱基苯基）_2,4_二甲基_ι·(5·苯基_ 1Η_°比略并[2,3-十比啶-2-基）戊-2-酵；4-(5-氣-2,3-二氫苯 并夫南7基）·1，1-二氟-4 -甲基- 2-(6 -甲基-1Η-°比洛并[3,2-c] 吨咬_2_基曱基）戊-2-醇；5-(5-氟-2·甲基苯基）-2,5·二曱基-3-(5_吡啶·3·基-1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基曱基)己_3·醇； 5-(5-氣-2,3·二氫笨并呋喃·7_基）_5曱基_3_(5苯基_ih•吡 _ °各4[2’3叫他嘴-2-基曱基）己-3-醇；4-(5-氣-2,3-二氫苯并 呋喃_7_基）·2,4·二曱基]-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3_e]。比啶_2-基）戊-2-醇；u•二氟_4_(5_曱烷確酿基·2,3_二氫笨并呋喃_ 7基）冬甲基·2·(1Η_吼咯并[2,3 c] 〇比啶_2·基曱基）戍 享 （氯2,3_—氫本并0夫喃-7-基）-2,5-二甲基-3-(5-0比 啶-3·基-1H_吡咯并[2,3_c]吡啶·2·基甲基）己_3醇；μ· 溴-1Η-。引嘴.2.基甲基曱燒確醯基_2,3二氫 笨并。夫喃-7-基）-4.甲基戊冬醇；及2必二氣甲基_2·經基_ φ 4-(5-曱酿基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）·4_曱基戊基卜心 曱基-1H-叫丨哚-6-腈。 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式！，其中： (a)A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：Ci_c5^ 基、C2-C5烯基、（：2-(：5炔基、c,-c3烷醞基、c3-c8環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-C5烷氧基、C2_C5稀氧 基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、醯基、Cl_Cs烷氡基羰基、芳 酿基、胺基数基、烧基胺基叛基、二烷基胺基幾基、胺基 123062.doc •69- 1378928 羰氧基、crc：5烷基胺基羰氧基、C|_Cs二烷基胺基羰氧 基、C,-C5烷醯基胺基、C|_C5烷氧基羰基胺基、烷基 磺醯基胺基、胺基磺醯基' C|_C5烷基胺基磺醯基、C「C5 二烷基胺基磺醯基、齒素、羥基、羧基、氰基、三氟甲 基、二氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立地經C丨_C5烷 基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨2 地經CrC5烷基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞碾 或砜之CrCs烷硫基；
(b) R及R各自獨立地為C「C5院基，其中—或兩者係獨 立地經以下各基團取代：羥基、C丨-C5烷氧基、硫原子視 情況經氧化成亞砜或砜之Ci_C5烷硫基、氮原子視情況獨 立地經C1 _C5烷基或芳基單取代或二取代之胺基； (c) R3為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之氫、 eves烷基、C2_Cs烯基、C2_Cs炔基、碳環、雜環基、芳 基雜芳基、杈環-C「C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基_ c,-C8烷基、芳基_Ci_C8_烷基、雜環基_Ci_C8烷基、雜芳 基-c,-c8坑基、石炭環.C2_Cs烯基、芳基_C2_C8婦基、雜環 基C^C8烯基或雜芳基-CrC8烯基，其中R3之各取代基獨 立地為Ci-Cs烷基、c2_c5烯基、c2_c5炔基、C3_C8環烷 基、苯基、C,-C5烷氧基、苯氧基、Ci_C5烷醯基、芳醯 基、G-C5烷氧基羰基、CrC5烷醯氧基、胺基羰氧基、Ci_ C5烷基胺基羰氧基、Ci_C5二烷基胺基羰氧基、胺基羰 基、G-C：5烷基胺基羰基、CrCs二烷基胺基羰基、。_匚5烷 酿基胺基、院氧基幾基胺基、CrCj基確酿基胺 I23062.doc •70· 基、CrC5烧基胺基磺醯基、Ci_c5二烷基胺基磺醯基、鹵 素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟曱基、硝基、氮原 子視情況獨立地經C1-C5烷基單取代或二取代之胺基、任 一氮原子視情況獨立地經烷基取代之脲基、硫原子 視情況經氧化成亞砜或砜之Cl-C5烷硫基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c| 伸烷基、C2-C5伸烯基或C2-C5伸炔基，其中b之各取代基 獨立地為CrC3烷基、羥基 '鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包含視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下各 基團組成之群的取代基取代之雜芳基：Cl_c5烷基、c2_c5 烯基、C2-C5炔基、Ci-C3烷醯基、c3_c8環烷基、雜環基、 芳基、雜芳基、CVCs烷氧基、（：2-(：5烯氧基、（：2-(：5炔氧 基、芳氧基、醯基、CKC5烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰 基、院基胺基羰基 '二烷基胺基羰基、胺基羰氧基' C1_ 烷基胺基羰氧基、C|-Cs二烷基胺基羰氧基、Cl_C5烷醯 基胺基、CrCs烷氧基羰基胺基、（^-Cs烷基磺醯基胺基、 胺基磺醯基、C^-C：5烷基胺基磺醯基、CrCs二烷基胺基磺 醯基、ii素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、硝基、氡原子視情況獨立地經CrC5烷基或芳基單取 代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立地經Ci-Cs烷 基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞硬或硬之C丨· c 5 烧硫基’其令Q之各取代基係視情況獨立地經一至三個選 123062.doc 自由以下各基團組成之群的取代基取代：Ci-C;烷基、c「 c3烷氧基务!基、c丨·。3矽烷氧基、c丨烷氧基羰基、羧 基_素、备基、側氧基、氰基、雜芳基、雜環基、氮原 子視h况獨立地經c丨_cs烧基或芳基單取代或二取代之胺 基、任一氮原子視情況獨立地經C丨-c5烷基取代之脲基， 或三氟甲基。 - 在又一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a) A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基、雜芳基、雜環基或 C3_C8環院基：Ci_c5院基、C2-C5稀基、C2-C5快基、Ci-C3 烷醯基、crC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、€1_〇5烷 氧基、C2-C5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、C,-C5 烧氧基数基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基 胺基数基、胺基羰氧基、Crc5烷基胺基羰氧基、crc5: 烧基胺基羰氡基、Ci-Cs烷醯基胺基、C〗-C5烷氧基羰基胺 基、c,-cs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷基胺基 確醯基、CrC5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立 地經C, - C5燒基或芳基單取代或二取代之胺基、任一 I原 子視情況獨立地經CrCs烷基取代之脲基、硫原子視情況 經氧化成亞砜或颯之c丨-c5烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫、c,-C5烷基、Cs-C15芳基烧 基’或R1及R2連同其共同連接之碳原子一起形成(33-(：8螺 環烧基環； I23062.doc -72· (，為幾基或亞甲基’其係視情況獨立地經一或兩個選 自由C,-C3烷基、羥基及鹵素組成之群的取代基取代； (d) R3為三氟曱基； (e) D不存在； (f) E為羥基或氮原子視情況獨立地經c|_匸5院基單取代戈 二取代之胺基；且 (g) Q包含各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之與 5員至7員雜芳基或雜環基環稠合之5員至7員雜環基環，其 中Q之各取代基獨立地為C|_C5烷基、C2_C5烯基、〇2-(：5炔 基、eves環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C|_C5烷氧 基、CyC5烯氧基、CyC5炔氧基、芳氧基、醯基、c丨·(^烷 氧基羰基、Ci-C5烷醯氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、 二燒基胺基幾基、胺基羰氧基、Cl_c5烷基胺基羰氧基、 CrC5二烧基胺基羰氧基、Cl_c5烷醯基胺基、（^-(：5烷氧基 幾基胺基、C1-C5烷基磺醯基胺基、d-Cs烷基胺基磺醯 基、C^C5二烧基胺基續醯基、鹵素、羥基、羧基、側氧 基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟f硫基、硝基、 氮原子視情況獨立地經c, -c5烷基單取代或二取代之胺 基、任一氮原子視情況獨立地經(：1-(:5烷基取代之脲基， 或硫原子視情況經氧化成亞砜或颯之C, _c5烷硫基’其中Q 之各取代基係視情況獨立地經一至三個選自由以下各基團 組成之群的取代基取代：C|_C3烷基、CrC3烷氧基、C「c3 烧氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、鹵 素、羥基、側氧基、氰基、氮原子視情況獨立地經CrCs I23062.doc •73- 1378928 烧基單取代或二取代之胺基， 經Ci-C5烷基取代之脲基，或 [1,5]嗉啶-4-酮。
此等化合物之非限制性實例包括：4例5-氣_2甲氧基 苯基）-2·經基_4_甲基·2.三氟甲基戊基μη初并Μ咖 啶-7-酮；4·[4-(5-氟-2-經基苯基）_2_經基_4_甲基-2·三氟甲 基戊基]·4Η-嗟吩并[3,2仲㈣_7_酮；4例2,3_二氣苯并 咬喃-7-基）·2-經基_4-曱基-2_三氣甲基戊基]_4η嘆吩并
及任一氮原子視情況獨立地 二氟甲基，其中Q不可為1H- [3,2帅冰7_酮；W4m甲氧基苯基）_2經基冰甲 基-2-三氟曱基戊基^叫以]峰咬_4·_ ; ι[4·(5_氣_2·經基 本基）-2-經基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_1Η[1，6]ι^_4_ 酮，4-[4-(5-亂-2-甲基苯基）_2_經基_4•甲基·2_三氟甲基戊 基]專售吩并[3,2帅比咬I酮；心[2-經基邻甲烧續醯 基-2,3-二氳笨并七南_7_基）.心甲基_2_三氣甲基絲]_4Η_ 。塞吩^ [3,2外比咬_7_酮H經基·4·(5·甲院績醯基_2,3-一虱本开咳喃-7-基）_4_甲基·2_三氟曱基戊基]_ιη [丨，㈣ 定4酮，1 [4-(5-氟-2-甲基苯基）_2_經基_4_甲基_2_三氟甲 基戊基]-1H-[1，6]峰咬_4-酮；4-[2-經基-4-(2-曱氧基-3-曱基 苯基）4甲基_2 -二氟甲基戊基]·4H_嘆吩并[3,2b]吡啶小 嗣；4-[2-經基_4·(2·甲氧基笨基）·4·甲基-2•三敗甲基戍基]_ 4Η-喧吩并[3,2-b]吼啶·7_酮；4_[4_(3_填_2_甲氧基苯基）_2· 經基4甲基-2-二氟曱基戊基]_4H_嗟吩并[3,2_b]n比咬_7_ 酉同；4-[2-經基_4-(2-經基_3_曱基苯基）_4•甲基冬三氟甲基 戊基]4H嗟分并[3,2-b]〇比咬_7_嗣；4-[4-(3_漠-2-經基苯 I23062.doc •74· 基）2-¾基_4·甲基·2·三氟曱基戊基]_4Η·嗟吩并吡 ^ ’ 3_n_[4_(5·氣·2,3二氫苯并吱喃厂基）_2經基_ 4甲基二氟甲基戊基]-1Η-[1，6]喑啶-4-酮；6-氯-4-[4-(2’3 —氫苯并呋喃_7_基）羥基_4甲基_2三氟甲基戊基]_ 4Η噻吩并p，2_b】n比咬·7·_ :卜漠·心[4_(2,3_二氫苯并咳 南_7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4Η-噻吩并[3,2_ b]比啶-7-酮；3-氣-1-[4-(5-氟-2-羥基笨基）_2_羥基_4_甲基_ 2 —氣曱基戊基]-1Η-[1，6]喑啶_4_酮；1-[4·(5·氣-2,3·二氫 本开呋喃-7.基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟曱基戊基]·3_甲基_ 1Η·Π，6]崎咬-4·_ ; WM5j_2,3_ 二氫苯并呋喃·7_ 基）·2_ 规基_4-甲基·2·三氟甲基戊基]_3_甲基_lH[i，7]嗉啶·‘蜩； 1-[2_搜基_4·(2·曱氧基·3,5-二甲基苯基）_4_甲基-2·三氟甲 基戊基]-3-甲基-1Η-[1，6]嗉啶_4·酮；ΐ-[2-羥基-4-(2-甲氧 基·3’5-二甲基苯基）-4_甲基-2-三氟甲基戊基]-3-曱基_1H_ [1，7]嗜啶-4-酮；l-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二曱基苯基 曱基-2-三氟甲基戊基卜3_曱基喑啶_4•酮；K[4_(5-氟-2-曱基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]_1H_ [1，8]嗜啶-4-酮；l-[4-(5-氟·2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基_2· 三氟甲基戊基]-1 Η-[1，7]喑啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-羥基苯 基）-2-羥基·4_甲基-2-三氟曱基戊基]-4H-噻唑并[4,5-b]吡 啶·7_酮；4-[4_(5_氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱 基戊基]-4H-°惡°坐并[4,5-b]。比咬-7-酮；4-[4-(5·氟-2-曱基苯 基）-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-4H-呋喃并[3,2-b]。比 啶-7-酮；7-[4-(5-氟_2-甲基苯基）-2·羥基-4-甲基-2-三說甲 123062.doc •75· 1378928 基戊基]·7Η·嗟吩并[2,3_b])j比咬·4嗣；4[4(5氟_2經基苯 基）-2_發基I甲基·2_三敗甲基戊基ΜΗ-»惡唾并[5,4_b]吨 啶-7-_ ; 4-[4·(5·氟·基苯基）·2·經基·4·甲基I三氟甲 基戊基]-4Η-嘆唾并[5,4.b]D比咬7·嗣；7_[4·(5·氟·2·曱基苯 基)-2-羥基·"基_2·三氟甲基戊基]·7Η•吱喃并[2,3外比 啶-4-酮；4-[4-(5|21基苯基）·2_經基·4甲基_2_三氣甲 基戊基]-1’4· 一氫吼哈并[3,2__咬7酮；1[心(5_氣2_經 基苯基）-2-經基-4-甲基.2_三氣甲基戊基]·5 6 7 8·四氣. [1爾啶I酮；W5-氟-2-甲基笨基)-2-羥基·4·甲基_2_ 三氟甲基戊基]·6_甲基-5’6,7’8-四氫-1叫1，6]嗜咬-4_酮；1· [4-(2,3-二氬苯并μ +基）冬經基_4_甲基_2·三氟甲基戍 基]^[1，8]料_4·酮；」·[2·祕邻_甲科醯基_2,3_二 氫苯并吱喃-7-基）_4甲基_2_三氣甲基戍基]•叫17]核· 4·_，4-[2-沒基_4·(5_ψ院續酿基.2,3.二ι苯并咬喃_厂 基）-4-甲基-2-三氣曱基戍基]_4_Η-嘆吐并[4,5_b] 〇比咬-7_ 嗣’ 4·[4’(2,3·二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基·4_甲基_2•三氟. 曱基戊基]-4Η-噪嗤并[4,5_b]吼咬_7•酮；4_[2_經基_4-(5甲 烷績醯基-2,3-二氫苯并。夫淹冬基)_4_甲基_2•三氟甲基戊 基]夫喃并[3,2帅比咬_7酮；7_[4_(2,3_二氫苯并咬喃_ 7-基）_2-包基_4.甲基·2_三敗甲基戊基]·7h嗜吩并以钟比 啶_4·酮；M2-經基-4_(5_甲烷磺酿基义3·二氫苯并呋喃_7_ 基Μ-曱基_2_三敦甲基戊基]_4H嗔唾并[5,4咖咬_7_酮； 4-[2-經基邻·甲貌續酿基_2,3二氮苯并咬喃_7·基）冬甲 基_2-三氟甲基戊基]·4Η·售唑并[5,4_b]D比啶_7_鲖；7[4· 123062.doc • 76 - =-二氫苯并咬喃-7·基）·2·經基·4·甲基-2_三a甲基戊基]· 夫喃开[2,3仲比咬-4, ; 4•[心(2,3_二氫笨并咬喃·7· 基）-2力基·4_甲基_2_三氣甲基戊基Η，4·二各并[3 2 b]。比咬·7, ； Η2·Μ基.4.(5_甲燒俩基_2,3_二氫苯并咬 喃冬基Μ·曱基·2·三氟f基戊基]_5,6,7,8-四氫-汨_[16]喑 啶I酮；^(2,3-二氫笨并吱喃_7•基）_2_經基_4•甲基_2· 一乳f基戊基]-6-曱基-5,6,7,8·四氫心七’外奈心·綱；卜
[4 (2,3-一虱苯并呋喃_7·基）2經基_4·甲基_2_三氟曱基戊 基]-5-甲基-5,6,7,8-四氫 _1Η·[15]峰啶 _4__ ; ι[4·⑵ ％ 二 虱本并呋喃-7-基）-2-羥基-4·曱基_2_三氟甲基戊基]_5_曱 基-5,6,7,8-四氫 _ih-[1，5]嗉啶·4·酮；4·[2-羥基·4-(4·曱氧 土聯笨3基）·4-甲基-2-二氟甲基戊基]_4Η嗔吩并[3,2-b]n&
啶酮；4_[2·羥基-4-(2-曱氧基-5·吡啶-3-基苯基）-4-甲基_ 2-二氤曱基戊基]_4Η-噻吩并[3,2_b]吡啶_7_酮；4·[2_羥基_ 4-(2-甲氧基.5-嘧啶-5-基苯基）·4·甲基_2_三氟曱基戊基]· 4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4·(2·曱氧基-5-噻 吩-3-基苯基）_4-甲基-2-三氟曱基戊基卜4Η·噻吩并[3,2_bp比 啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(4-羥基聯苯_3_基）_心曱基·2-三氟甲 基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]。比啶·7·酮；4-[2-羥基-4-(2-羥 基-5-吼啶-3-基苯基）-4-甲基_2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并 [3,2-b]°比啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基）· 4-曱基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基）·4-曱基-2·三氟甲基戊 基]-4Η-噻吩并[3,2_b]。比啶-7-酮；ΐ-[2·羥基-4-(4-甲氧基聯 123062.doc -77- 1378928 苯_3-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H-[1，6]嗉啶_4__j ;卜 [2·羥基-4-(2-甲氧基-5-。比啶-3-基苯基）-4-甲基·2_三氟甲基 戊基]-1Η-[1，6]嗉啶-4-酮；1-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5_嘧啶· 基本基）-4-曱基-2·二氟曱基戊基]奈咬-4-調；ι_ [2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基）_4·曱基_2_三氟曱基 戊基]-1Η-[1，6]嗉啶-4-酮；1-[2-羥基·4_(2·曱氧基·5_噻吩_ 3-基苯基）-4-曱基-2-三氣甲基戊基]·1Η_Π，6]峰啶·心酮；卜
[2-羥基-4-(2-羥基-5-。比啶基苯基）·4_甲基_2三氟曱基^ 基]-出-[丨，㈣咬-心酮；丨必羥基ip·經基_5Κ5_』 苯基）_4·甲基-2·三氟甲基戊基卜瓜⑴㈣嘴心酮；… 羥基-4-(2·經基·5•嗟吩·3·基苯基）_4_甲基1三氣甲基^ 基心定_4-_ ; 5.[4-(5_a_2·甲氧基苯基）士經基 心甲基·2·三氟甲基戊基]_5H+定并[3,2㈣咬_8·嗣；1 [二(…甲氧基苯基)-2,基·”基_2_三氣甲基戊基] 〜：：开[2,3-d]；5·[4·(5·氣·” 經基·4·甲基-2-三氟甲基戊基]_5Η十定 ） 酮；4-[4-(2-二氟甲氧基_3_甲基苯 5 〃 ·8 ^ 签本愚）-2-羥基_4_ 乱甲基戊基]秦嗟吩并[3,2帅比咬_7_綱 -二 二氫苯并咳喊-7·基）-2-經基冰甲基2二、小[4.(2,3. Π，㈣定箱；4_(4_苯并π，3]間基戊基HH· 基_心甲基·2.三氟f基戊基）_6冬4 +基-2-羥 酮；4-(4-笨并[丨31門_ g %并P，2-b]吡啶-7- 冬开Π，3]間一巩雜環戊烯 三氣Μ絲W㈣并[3,2·^ ·縣·4·甲基·2-[2-羥基-4-甲基-4_(5_吡啶_3_Α 2 啶-7·鲷；6-氣-4- 土 ，·一氫笨并。夫读-7-基）-2- I23062.doc -78- 1378928
=二基4基]-則吩并[3,2♦比m w心苯并 -絲環戊烯_4_基·2•經基_4•甲基·2·三氟甲基戊 二 m[1，6]峰咬·4-_ ; 6-氯-4-[2-經基_4_甲基_4_(5_ :啶5-基-2,3-二氫苯并呋喃·7_基)2三氟甲基戊基]_叫_ %开[3,2♦咬·7·嗣；3·氯-W2-經基-4·甲基-4-(5-响 ^5U’3·二氫苯并°夫喃_7·基）·2·三敦甲基戊基]-1Η· ⑴6]料-4·酮；3_氯_W2_經基_4•甲基邻-Μ〗_基· 2,3-二氫苯并咳蜂·7·基）_2三氟甲基戊師叫i，啦咬| _ ; M2-經基·"基邻，咬_5_基_2,3_二氫苯并吱喃· 7-基）-2·三氟甲基戊基]_4H嗟吩并[3,2_b]n比咬_7嗣；卜 羥基-4-甲基邻-嘧啶·5·基-2,3_二氫笨并呋啥_7_基)2_三 氣甲基戊基]-1Η-[1，6]喑啶-4-_ ; 6·氯-4·[2-經基-4·(2-甲氧 基-5-吡啶-3·基苯基）_4·曱基_2_三氟甲基戊基]“Η·噻吩并 [3,2-b]吼啶-7-酮；6-氯-4-[2-羥基_4_(2_甲氧基_5_嘧啶·5_ 基苯基）-4-曱基-2-三氟甲基戊基]_4Η_噻吩并[3,2 b]吡啶-7_
酮；6-氯-4-[2_羥基-4-(2-羥基_5-吡啶-3-基苯基）-4-甲基_2· 三氟甲基戊基]-4H-嗔吩并[3,2-b]吼咬-7-酮；6-氣-4-[2-經 基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5·基苯基）-4-子基-2-三氟甲基戊基]_ 4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；4·(4-聯笨-3-基-2-羥基-4-甲 基-2-三氟-曱基戊基）-6-氣-4Η-嗟吩并[3,2-b]°比咬-7-酮；4-(4-聯苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基）_4H_噻吩并 [3,2-b]。比唆-7-酮；3-氯-l-{4-[5-(5-氯 ° 比咬-3-基）-2,3-二氫 苯并呋喃-7-基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基HH-[1，6]峰咬-4-酮；6-氯-4-{4·[5-(2,6·二甲基》比咬·4-基）_2-甲 123062.doc -79· 〔S ) 1378928 氧基苯基]-2-經基-4-甲基·2_三氟甲基戊基} 4H嘆吩并 [3,2-b]«比咬·7-_ ; 4-[2-經基·4·(2_經基_5_。比咬-2基苯基）_ 4-甲基-2-三氟甲基戊基]_4Η•售吩并。比啶_7酮；6_ 氯-4-[2-羥基-4-曱基邻-吡嗪_2_基_2,3·二&苯并呋喃_7_ 基）-2-三氟甲基戊基]·4Η_嘆吩并[32b]ti比咬厂嗣；％氯_卜 [2-羥基基_4_(5·嘧啶_2•基_2,3·二氫苯并呋喃_7-基)2_ 三氟甲基戊基]-111-[1，6]峰咬_4_嗣；5-{7-[3-(6·氣-7-側氧 基-7H-逢吩并[3,2_b]D比啶_4_基甲基）4,44•三氣3經基_ 1，1-二曱基丁基]-2,3-二氫苯并呋喃_5_基}於鹼腈；4屮_甲 氧基-3-[4’4,4-三敦-3-經基.二甲基·3(7·側氧基_7h嘆 吩并[3,2-b]此啶·4_基甲基）丁基]苯基}β比啶_2腈；6氣-4_ {4-[5·(2-氟-6-甲基。比啶_4_基）_2_甲氧基苯基]2經基·4·甲 基-2-三氟曱基戊基卜4Η·噻吩并[3,2-b]吡啶_7_酮；％氣·^ {2-羥基-4-[5-(1Η-咪唑-4-基）·2,3-二氫苯并呋喃_7_基]_4_甲 基-2:二氟甲基戊基}_ιη-[ι，6]嗉啶-4-酮；6-氣-4-[2-羥基_ 4_甲基-4-(5-嗎啉-4-基-2,3-二氫苯并呋喃_7·基）_2三氟曱 基戊基]-4Η-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；及ι·[2·羥基_4_曱基· 4-(5·哌啶-1-基·2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_三氟曱基戊基卜 1Η-[1，6]峰咬-4-嗣。 在再一實施例中，該至少一種DIGRA具有式j，其中A、 B、D、E、R1及R2具有緊接上文所揭示之含義，且r3為各 自視情況獨立地經一至三個取代基取代之氫、C〗_C8烷 基、CrC8烯基、CrC8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳 基、碳環-CVC：8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基_C1_C8燒
123062.doc -80· c S 1378928 ·*·方基-Ci-Cg齒烧基、雜環基-Ci-C8院基、雜芳基_c丨_c8 坑基、碳環-CVCs烯基、芳基-CVCs烯基、雜環基_C2_C8烯 基或雜芳基-CyC；8烯基，其中R3之各取代基獨立地為c丨_c5 烧基、C2-C5稀基、C2-C5炔基、C3-C8環烧基、苯基、c,_ C5院氧基、笨氧基、C1-C5烧醯基 '芳酿基、（^-Cs院氧基 羰基、CrC5烷醯氧基、胺基羰氧基、（：烷基胺基羰氧 基 C|-CS—院基胺基羰氧基、胺基羰基、CVC5院基胺基 氣基 Ci-C：5一燒基胺基幾基、C〗-C5院醯基胺基、（^-(^5统 氧基羰基胺基、C^-C5烷基磺醯基胺基、Cl_C5烷基胺基磺 醯基、C!-C5二院基胺基續酿基 '齒素、經基、緩基、氰 基側氧基、二氟甲基、硝基、氤原子視情況獨立地經 CrC5貌基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨 立地經C丨-C5烧基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞 硬或颯之Ci-Cs烷硫基’其中R3不可為三氟曱基。 在再一實施例中，該至少一種DIGRA具有式I，其中： (a)A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基、雜芳基、雜環基或 c3-c8環烷基：Cl-C5烷基、c2_C5烯基、C2_C5炔基、Cl_c3 烷醯基、CrC8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、^_(：5烷 氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、CrG 烷氧基羰基、芳醯基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基 胺基幾基、胺基羰氧基、Cl_C5烷基胺基羰氧基、Ci_c5: 烷基胺基羰氡基、Cl_C5烷醯基胺基' C|_C5烷氧基羰基胺 基、C1-C5炫基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_c5烷基胺基 123062.doc -81 - 、si基、C1-C5二烧基胺基績酿基、鹵素、經基、緩基、 氰基、二氟f基、二氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立 地經c^-c：5烷基或芳基單取代或二取代之胺基、任—敗原 子視情況獨立地經c,-<：5烷基取代之脲基、硫原子視情況 經氧化成亞礙或礙之CVC5院硫基； (b) Ri及R2各自獨立地為氫或C|-c5烷基； (c) R3為三氟甲基； (d) B為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之c, - c 5 伸院基、CrC5伸稀基或CrC5伸快基，其中b之各取代基 獨立地為CrC3院基、經基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f) E為羥基；且 (g) Q包含視情況經一至三個取代基取代之叫丨D朵基，其中 Q之各取代基獨立地為CrC5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔 基、C3_CS環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、（^-(^5烷氧 基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、Cl-C5烷 氧基幾基、K5炫醯氧基、胺基羰基、烧基胺基幾基、 一烧基胺基幾基、胺基幾氧基、CrCs院基胺基数氧基、 C1-C5二院基胺基羰氧基、Ci-C5烧酿基胺基、CrCs炫氧基 羰基胺基、CrCs烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷 基胺基續酿基、C1-C5二烧基胺基續醯基、齒素、經基、 竣基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟曱硫基、石肖 基、氮原子視情況獨立地經C1-C：5院基單取代或二取代之 胺基、任一氮原子視情況獨立地經C〗-C 5院基取代之脲 123062.doc • 82 - 基’或硫原子視情況經氧化成亞砜或砜之硫基，
>、中Q之各取代基係視情況獨立地經一至三個選自由C 燒義 一、 3 土、Ci-C3烷氧基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、胺基 及二氣曱基組成之群的取代基取代。 此等化合物之非限制性實例包括：4_(5_溴_2,3•二氫苯 〇 士 ▲ .7-基）_1，1，1-三氟-2-(1沁吲哚-2-基甲基）_4-甲基戊_2. > 1 1 1 —" ytr
，U1-三鼠引哚·2-基甲基）-4_甲基_4·0比啶_2_基 醇，4-(2,3·二氫-5-氰基苯并呋喃·7·基）_ι，ι，ι_三氟_2_ 南引°木_2_基·曱基）-4-曱基戊-2-醇；4-(2,3-二氫苯并呋 7'基）-1，1，1·三氟-2·(1Η-吲哚-2-基曱基）_4_甲基戊_2_ π， 三氟-4-(5-氟·2,3-二氫苯并呋喃·7-基）-2·(1Η-吲 基甲基）-4-甲基戊_2_醇；m-三亂_2_(1Η-吲哚_2-基 4 2 ) 4甲基_4_(5 -甲基-2,3-二氩苯并呋喃-7-基）戊-2-醇；
(丄一氫笨并呋喃_5·基卜丨丄卜三氟_2·(1Η_吲哚·2_基甲 ^)_4'甲基戊-2-醇；2-[4-(2,3-二氫笨并吱喃_7_基）_2經基_ 4_甲基-2-三氟甲基戊基]· 1Η吲哚·3_腈；2 _ 3_二 ^并。夫喃·？.基細基_4_甲基.2_三氣甲基戊基]._ 腈，2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃•基）_2_羥基_4_甲 基_2·三"基戊基]-1H-吲哚_3_腈；2·[4_(2,3_二氫苯并呋 南基)·2-羥基·4_甲基·2_三氟甲基戊基]·4甲基ιη·吲哚_ 6猜，2-[4-(2,3-二氫笨并呋喃·7·基），2•經基_4甲基·2·三 Η基戊基引嗓-5-腈；4-(2,3-二氯苯并咬喃_7_基）· ’山二氟-2-(7-氟-1士。引0朵_2•基甲基）4·甲基戊·2醇；卜 [(2’3'—風苯并咬喃·7·基）_2_窥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 I23062.doc •83 - (S ) 1378928 基]-1H·口引口木-3-猜；4-(2 3 一急 ^ jL + + (2,3 一虱本开呋喃·7-基）-1，1，1·三氟· 4·甲基邻·三氟甲基基甲基）戊-2-醇；及 认1-三氟-2·(1Η·吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4·噻吩-3-基戊-2- 醇0
在又一實施例中，該至少—種DIGRA具有式！，其中： ⑷Α為各自視情況獨立地經—至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：Ci C^ 基、c2-c5烯基、c2_C5炔基、Ci_c^醯基、q ^環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、C,-C5烧氧基、c2_c5稀氧 基、C2_CS炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_Cs烷氧基羰基、芳 醯基、胺錢基、⑥基絲録、1基胺基録、胺基 羰氧基、CrC5烷基胺基羰氧基、Ci_C5二烷基胺基羰氧 基、c,-C5烷醯基胺基、Ci_C5烷氧基羰基胺基、Ci_C5烷基 磺醯基胺基、胺基磺醯基、Ci_c5烷基胺基磺醯基、d_C5 二烷基胺基磺醯基、齒素、羥基、羧基、氰基、三氟甲 基、三氟曱氧基、硝基、氮原子視情況獨立地經^丨-匕烷 基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立 地經CI-C5烷基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞石風 或砜之C丨-(：5烷硫基； (b) R1及R2各自獨立地為氫或C|_C5烷基，或Ri及R2連同 其共同連接之碳原子一起形成c3-C8s環烷基環； (c) R3為各自視情況獨立地經一至三個取代基取代之碳 環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環_Ci_C8烷基、羧基、烷 氧基羰基、芳基_Cl_C8烷基、芳基_Ci_C8鹵烷基、雜環基- 123062.doc • 84 · 1378928 CVC8烷基、雜芳基_c「c8烷基、碳環_C2_C8烯基、芳基-C^-C8稀基、雜環基_匸2_〇8稀基或雜芳基_c2_c8稀基，其中 R3之各取代基獨立地為CrCs烷基、c2-C5烯基、c2-c5炔 基、C3_cs環烷基、苯基、Ci-Cs烷氧基、苯氧基、c,-C5院 酿基、芳酿基、CrC5烷氧基羰基、CrCs烷醯氧基、胺基 幾氧基、CrC5烷基胺基羰氧基、Cl-C5:烷基胺基羰氧 基、胺基羰基、CrCs烷基胺基羰基、Cl-C5二烷基胺基羰 基、CVCs貌醯基胺基、C|-c5烷氧基羰基胺基、（VC5烷基 石黃酿基胺基、C^-Cs烷基胺基磺醯基、Cl_c5二烷基胺基磺 醯基、齒素、羥基、羧基、氰基、側氧基、三氟甲基、硝 基、II原子視情況獨立地經C丨_c5烷基單取代或二取代之 胺基、任一氮原子視情況獨立地經C1 _c5烷基取代之脲 基、硫原子視情況經氧化成亞砜或砜之^-(^烷硫基； (d) B為亞甲基或羰基； (e) D為-NH-基團； (f) E為經基；且 (g) Q包含以下基團： 此等化合物之非限制性實例包括：2-苄基-2-羥基-4-甲 基苯基戊酸（1·側氧基-1，3-二氫異苯并咬鳴-5-基）酿胺； 2_經基_4_曱基·2,4·二笨基戊酸（1-側氧基-1,3-二氩異苯并 咳喃-5-基）醯胺；2.經基_4甲基_2_苯乙基_4苯基戊酸⑴ I23062.doc •85- 1378928 側氧基·1，3-二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_羥基_2_(3_甲氧 基苄基V甲基·4·苯基戊酸(1•側氧基_u·二氫異苯并呋喃· 5.基）醯胺；2-經基·2·(4_甲氧基爷基M_甲基·心苯基戍酸 (1側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2羥基 甲氧基苯基）乙基]4·甲基·4·苯基戊酸（1_側氧基·以-二 虱異苯并呋喃-5-基）醯胺；2_環己基甲基_2_羥基_4_曱基_4_ 苯基戊酸（1·側氧基-以二氫異笨并呋喃·5_基）酿胺；2 (4_ #第f 丁基节基）_2-經基_4·甲基.4·苯基戊酸（W則氧基+3· 二氫異笨并呋喃_5-基）醯胺；2-聯苯-4-基甲基_2_羥基_4_甲 基-4-笨基戊酸（1_側氧基^二氫異苯并吱^5_基）酿胺； 2基-4-曱基-2-萘_2-基甲基-4-苯基戊酸（1_側氧基".二 氫z、苯并呋喃_5-基）醯胺；2_羥基_2_(3_羥基苄基）_4甲基_ 苯基戊酸（1-側氧基十％二氫異苯并吱喃」-基）酿胺；2· 羥基-4-甲基·2_(2-甲基_2_苯基丙基）冰苯基戊酸•側氧基_ ^3-二氫異苯并呋喃·5_基）醯胺；2_节基·4_(5_氟·2_甲氧基 Φ 本基）-2_羥基·4-甲基戊酸〇-側氧基-1，3·二氫異苯并呋喃_ 5-基）醯胺；2_環己基甲基邻.氟·2_甲氧基苯基）_2_經基_ 4-甲基戊酸（1-側氧基w·二氯異苯并咬喃士基）酿胺；2_ 节基-4-(5-氟-2-經基苯基）_2_經基_4_甲基戊酸（1_側氧基_ 1，3-二氫異苯并呋喃_5•基）醯胺；2環己基甲基_4·(5_氟_2_ 經基笨基）-2·經基+甲基戊酸（卜側氧基-1H異苯并„夫 喃-5-基）醯胺；4_(5_氟_2_經基苯基）_2_經基_4_甲基：(2·甲 基·2_苯基丙基）戊酸（卜側氧基-1，3-二氫異苯并咬喃_5·基） 醯胺，2-(2-氣-6-氣节基）_4_(5•氟·2·甲氧基苯基）_2_經基-心 123062.doc -86 - C 5 1378928 甲基戊酸（卜側氧基-1，3-二氫異苯并吱喃_5-基）醯胺；2-(3-氟苄基）-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2_羥基_4·曱基戊酸（i_側氧 基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(2-氟苄基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（卜側氧基_丨，3-二氫異笨 并°夫喃-5-基）酿胺；2-(3,4-二氟苄基）-4-(5-氟-2-甲氧基笨 基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基-丨义二氫異苯并呋喃_5_ 基）醯胺；2-(2-氣-6-氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基笨基>2-羥基_ 4-曱基戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2_ (3 -氣卞基）-4-(5 -氣-2 -經基苯基）·2 -經基-4·曱基戊酸（1-側 氧基-1，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；2-(2·氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-2·羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基- i，3_二氫異 苯并呋喃-5-基）醯胺；2-(3,4-二氟苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯 基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基- i，3-二氫異苯并呋喃·5_ 基）醯胺；2-(4-氟苄基）-4-(5-氟-2-曱氧基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（卜側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-狀-2 -曱氧基本基）-2 -經基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸（1_側 氧基-1,3 - —虱異求并。夫D南-5-基）酿胺；2-(4-氟节基）_4-(5_ 氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4·甲基戊酸（1-側氧基·1，3-二氫異 苯并。夫喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-經基苯基）-2-經基-4-曱基-2-(3-甲基苄基）戊酸（1-側氧基-i，3-二氫異苯并呋喃·5_基） 酿胺’ 2-(3,5 -一氣本基）-4-(5-氣-2 -經基本基）-2-經基-4-甲 基戊酸（1-侧氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4_(5_ 氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(2-曱基苄基）戊酸（1_側 氧基·1，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醢胺；2-(3,5-二甲基节 •87· 123062.doc c S ) 1378928 基）-4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）_2·經基_4·甲基戊酸（ι_側氧基_ 1，3·二氫異笨并呋喃基）醯胺；2_(2,5_二氟苄基）·4(5_ 氟-2-甲氧基苯基）·2·羥基-4-曱基戊酸（ι·側氧基•二氯 異苯并呋喃-5-基）醯胺；2·(2,5-二氟苄基）_4_(5-氟_2•羥基 笨基）-2-羥基-4-曱基戊酸（1-側氧基_i，3_二氫異苯并咳喃_ 5-基）醯胺；4-(5 -氟-2-羥基苯基）·2-羥基·4-曱基-2-(2 -甲基 节基）戊酸（1-側氧基-1，3·二氫異苯并呋喃-5_基）醯胺；2_ (3,5-二甲基苄基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）_2_羥基-4-曱基戊酸 Ο·側氧基_1，3->一氣異本并°夫喃-5-基）醜胺；2-(3-氣节美）_ 4·(5-氟-2-¾基本基）-2-經基-4-曱基戊酸（i_側氧基_i，3_二 氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5 -氟-2-甲氧基苯基）_2_經基_ 2-[2-(4-曱氧基本基）乙基]-4-曱基戊酸（ι_側氧基_ι，3_二氫 異苯并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基）·2·羥基·2-(2-甲氧基苄基）4·甲基戊酸（1-側氧基-13 —二氫異苯并呋喃_ 5 -基）醯胺，4-(5 -氟-2 -甲氧基苯基）-2-經基-4-曱基-2-苯乙 基戊酸（1-侧氧基-1，3 -二虱異笨并吱喃-5 -基）酿胺；2-(2 -氣 苄基）-4-(5-氤-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（ι_側氧 基-1，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-羥基苯基）_ 2 -經基-4-曱基-2 -苯乙基戊酸（1-側氧基- i，3_二氫異苯并咳 喃-5-基）醢胺；4-(5-1-2-經基苯基）-2-經基-2-[2·(4-經基苯 基）乙基]-4 -甲基戊酸（1-側氧基-1，3_二氫異苯并呋喃_5_基） 酿胺，2-(2-氮十基）-4-(5-1^-2-經基苯基）_2 -經基-4 -甲基戊 酸（1-側氧基-1,3-二氫異苯并夫喃-5-基）醯胺；4-(5-氟-2-經 基苯基^)-2-羥基-2-(2-羥基苄基）-4-甲基戊酸（1·側氧基-丨，；^
123062.doc -88- C S 飞’、本并°夫味_5_基）醢胺，2-(2-、;臭苄基）·4·(5_氟-2-甲氧 基笨基）-2-羥基_4_甲基戊酸（1_側氧基_丨，3_二氫異苯并呋 喃-5-基）酿胺；2(2_漠¥基）_4·(5ϋ經基苯基經基_ 4_甲基戊酸（1·側氧基-丨，3-二氳異苯并呋喃-5-基）醢胺；2_ (5 ^ 2_甲氧基苄基）·2-經基_4-甲基-4-苯基戊酸（1-側氧基· 二氫異笨并n夫喃_5_基）醯胺；2_(5_氟_2_經基节基）_2·經 基―4-甲基-4-苯基戊酸（1 —側氧基_丨，3_二氫異苯并呋喃％ 基）酿胺；2-(5-氧_2·曱氧基节基Μ·(5ϋ曱氧基苯基）_ 2^經基-4-甲基戊酸（1_側氧基十3_二氫異苯并呋喃·5_基）醯 胺；2-(5-氟-2_羥基苄基）_4_(5_氟_2_羥基笨基）_2_羥基曱 基戊敲（1-側氧基4,3·二氫異笨并呋喃_5_基）醯胺；2·(3,5· 一甲氧基苄基）-2-羥基-4-曱基_4-苯基戊酸（丨_側氧基_丨，3_ 二氫異苯并呋喃_5_基）醯胺；2_(3,5_二羥基苄基）·2•羥基_ 4-曱基-4-苯基戊酸（1_側氧基氫異苯并呋喃_5_基）醯 月女，2-羥基-2-(2-甲氧基苄基）4·甲基-4-苯基戊酸（1_側氧 基-1，3-二氫異苯并咬喃_5_基）醯胺；12-經基-2-(2-經基苄 基）-4-甲基·4·苯基戊酸（1-側氧基-丨，3·二氫異苯并呋喃-5_ 基）醯胺；2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基）乙基]_4_曱基·4-苯基戊 酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃·5·基）醯胺；ΐ5-[2-苄基· 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）·2-羥基-4-甲基戊基胺基]-3Η-異苯 并呋喃-1-酮；4-(5-氟-2-曱氧基苯基）_2_羥基-4-曱基-2-(1-苯基乙烯基）戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異笨并呋喃-5-基）醯 胺；2 -經基-4-甲基-苯基·2-〇比咬-2-基甲基戊酸（丨·側氧 基-1，3-二氫異苯并。夫喃-5-基）醯胺；4-(5-敗-2-甲氧基苯 I23062.doc •89· 1378928 基）·2·羥基-4-曱基-2-U-苯基乙基）戊酸（1-側氧基·ι，3·二氣 異本并α夫喃-5-基）酸胺，4·(5·說-2-經基苯基）-2 -經基-4-甲 基-2-(1-苯基乙基）戊酸（1-側氧基_ι，3-二氫異苯并呋喃_5_ 基）蕴胺，2 -環戊基-4-(5 -氣-2-甲氧基苯基）-2 -經基-4·甲式 戊酸（1-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-環戊基_ 4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基戊酸（1-側氧基·〗，3_: 氫異苯并呋喃-5-基）醯胺；2-環戊基甲基-4-(5-氟-2-經基笨 基）-2-經基-4-曱基戊酸（1-側氧基- i，3-二氫異苯并呋喃_5· • 基）醯胺；及2-苄基-2-經基-N-(l-側氧基-1，3-二氫異苯并咬 喃-5-基）4 -苯基-丁酿胺。 在又一實施例中’該至少一種DIGRA具有式I ,其中： (a)A為各自視情況獨立地經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的取代基取代之芳基或雜芳基：cKc5^ 基、C2-C5烯基、C2-C5快基、C!-C3烧醯基、（^3-(：8環燒 基、雜環基、芳基、雜芳基、C〗-C：5烷氧基、c2-C5烯氧 • 基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、醯基、Cl_C5烷氧基羰基、芳 酸基、胺基羰基、烧基胺基叛基、二烧基胺基幾基、胺基 幾氧基、CrC5院基胺基羰氧基、q-C：5二烷基胺基羰氧 基、C「C5烷醯基胺基、C|_C5烷氧基羰基胺基、Ci_C5烷基 磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-(：5烷基胺基磺醯基、 二烷基胺基磺醯基、画素、羥基、羧基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立地經烷 基或芳基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨立 地經CrC5烷基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞砜 123062.doc -90- c S ·) 928 或颯之CrCs烷硫基 ⑻R及R2各自獨立地為氫或基或R^R2連同 其共同連接之碳原子一起形成C3_C8螺環烷基環； (c)R3為三氟甲基： (d) B為各自H兄獨立地經一至三個取代基取代之 伸院基、c2-c5伸缔基或cvcw块基，之各取代基 獨立地為CrC3烷基、羥基、鹵素、胺基或側氧基； (e) D不存在； (f)E為-NR R，其中R6A R7各自獨立地為各自視情況獨 立地經一至三個取代基取代之氫、C]_C8烷基、C2_C8烯 基、c2-c8块基、Cl_C8^氧基、（^心稀氧基、C2_Cs快氧 基、羥基、碳環基、雜環基、芳基、芳氧基、醯基、雜芳 基、碳環-q-C8烷基、芳基-CVC8烷基、芳基鹵烷 基、雜環基-Ci-Cs烷基、雜芳基烷基、碳環-C2-C8烯 基、芳基-CVC8稀基、雜環基_c2-c8烯基、雜芳基-C2-C8烯 基或硫原子經氡化成亞硬或颯之C, -C 5烧硫基，.其中R6及 R7之各取代基獨立地為（3丨-(：5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔 基、C3-C8環烷基、苯基、c〗-C5烷氧基、苯氧基、c^-Cs烧 醯基、芳醯基、Ci-C5烷氧基羰基、c^-Cs烷醯氧基、胺基 羰基、C1-C5烧基胺基羰基、Ci-C5二院基胺基羰基、胺基 羰氧基、C|-C5炫基胺基羰氧基、C^-Cs二烧基胺基羰氧 基、CrCs烷醯基胺基' crc5烷氧基羰基胺基、C^-Cs烷基 磺醯基胺基、胺基磺醯基、C〗-C5烷基胺基磺醯基、C「C5 二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、氰基、側氧基、 123062.doc 91 13/8928 土、二氟甲氧基、硝基、氮原子視情況獨立地經 C| C5烷基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨 立地經C i r h «· ’ 規基取代之脲基，或硫原子視情況經氧化成 亞硬或硬之Cl_c&硫基；且 (g)Q匕3視情況獨立地經一至三個取代基取代之雜芳 基，其中Q之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、C2_C5烯基、 C2 C5炔基、C^C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、
烷氧基、CVC5烯氡基、（：2<5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_ C5烷氧基碳基、Ci_c5烷醯氧基、胺基羰基、C丨-C5烷基胺 基羰基、CrC5二烷基胺基羰基、胺基羰氧基、烷基 胺基板氧基、烧基胺基幾氧基、烧酿基胺 基C1-C5烷氧基羰基胺基、Ci_C5烷基磺醯基胺基、胺基 磺醢基、c,-c5烷基胺基磺醯基、Ci_C5二烷基胺基磺醢 基4素、經基、銳基、氰基'三氣甲基、三氣甲氧基、 二氟甲硫基、硝基，或氮原子視情況獨立地經烷基 單取代或二取代之胺基’或任一氮原子視情況獨立地經 。,-。5烷基取代之脲基’或硫原子視情況經氧化成亞砜或 石風之C,-C：成硫基’纟中Q之各取代基係視情況獨立地經一 至二個選自CVC3烧基、Cl.c3烧氧基、函素、經基、相 基、氰基、胺基或三氟甲基之取代基取代。 此等化合物之非限制性實例包括：3_(5_氟_2_甲氧基 基）-3-甲基-1·(。比咬-2-基甲基）小三氟甲基-丁基胺；3_ 氟-2-甲氧基-苯基）·1-(1Η，哚.2_基甲基）_3_甲基小三氣 基-丁基胺’· 1-(2,6-二氣比啶_心基甲基）-3乂5氟·2·甲 I23062.doc •92· c S 7 1378928 基-苯基）-3-甲基-1-三氟甲基-丁基胺；1-(4,6-二甲基-。比啶-2-基甲基）-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-三氟曱基-丁 基胺；1-(2-氣-。比咬-4-基甲基）-3-(5 -氟-2-甲氧基-苯基）-3-曱基-1-三氟曱基-丁基胺；3-(5-氟-2-甲基-苯基）-3-曱基-1-(3-曱基-1H·吲哚-2-基曱基）-1-三氟甲基-丁基胺；3-(5-氟- 2- 曱氧基-苯基）-3-曱基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基）-1-三 氟曱基-丁基胺；1-(6-氟-1H-吲哚-2-基曱基）-3-(5-氟-2-甲 氧基-苯基）-3 -曱基-1-二氣曱基-丁基胺；3-(4 -氣-苯基）-3_ 甲基-1-(3-曱基-1H-。弓丨哚-2-基甲基）-1-三氟-曱基-丁基胺； 3- 苯并呋喃-7-基-1-(2,6-二氣比啶-4-基甲基）-3-甲基-1-三 氟曱基-丁基胺；3-(2,3 -二氫-苯并°夫喃-7 -基）-1-(6 -氟-1H-吲哚-2-基曱基）-3-曱基-1-三氟甲基-丁基胺；3-(5-氟-2-曱 氧基-苯基）-3-曱基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基胺； 1-(2 -氯-〇奎琳-4-基甲基）-3-(5 -氣-2-甲基-苯基）-3 -曱基-1-二 氣曱基-丁基胺，3-(4 -亂-苯基）-3 -曱基-1-啥琳-4-基曱基-1-三氟甲基-丁基胺；7-[3-胺基-3-(1Η-苯并咪唑-2-基甲基）-4，4,4 -二氟^-1,1-二甲基-丁基]-2,3 -二鼠苯弁。夫喃-5-猜，Ια· 氟 -1H-苯 并咪唑 -2-基甲基）-3-(5-氟 -2- 曱基-苯基 ）-3- 甲 基-1-三氟曱基-丁基胺；2-[3-胺基-3-(1Η-苯并咪唑-2-基甲 基）-4,4,4-三氟-1，1-二甲基-丁基]4-氟-酚；1-(1H-苯并咪 。坐-2-基曱基）-3-(4-氣-苯基）-3 -曱基-1-二鼠曱基-丁基胺， 1-(1H-。弓丨哚-2-基曱基）-3-甲基-3-。比啶-3-基-1-三氟甲基-丁 基胺；1-(1H-苯并咪唑-2-基曱基）-3-曱基-3-吼啶-4-基-1-三氟甲基-丁基胺；3-曱基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基）- 123062.doc •93 - 1378928 -吡啶-3-基-1-三氟甲基·丁基胺；“（6•氟_m吲哚_2_基曱 基）-3-曱基-3-吼咬-3·基-1-三氟曱基_ 丁基胺；3·(2,3二氯_ 笨并呋喃-7-基）-1-(1Η-吲哚·2·基甲基）_3_甲基-丨·三氟曱基_ 丁基胺，[3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）·3·曱基_丨喹啉_4基曱 基小三氟曱基-丁基]-曱基-胺；乙基-[3_(5·氟氧基苯 基）-3-曱基-1-啥琳-4-基甲基].三氟甲基丁基]•胺；[3(5· 亂-2-曱氧基-苯基）-3-甲基_丨·喹啉_4•基曱基小三氟甲基_ _ 丁基]-丙基胺；[3-(5_氟-2-f氧基·苯基）1甲基]-喧啉_4_ 基甲基-1-二氟甲基-丁基]-異丁基胺；丁基_[3-(5•氟甲 氧基-苯基）-3-甲基-1-喹啉_4_基曱基三氟甲基-丁基]· 胺；[3_(5_氟_2_曱氧基·笨基）_3_甲基_m4·基甲基·卜 三氟-甲基-丁基]-二甲基胺；Ν·[3_(5_氟_2_曱氧基·苯基）_3_ 甲基-1-喹琳-4-基甲基-1_三氟曱基_ 丁基]_乙醯胺；ν_[3· (5-氟-2·曱氧基-苯基）·3·甲基_丨_喹啉·4·基曱基·〗_三氟曱 基丁基]-甲醯胺，Ν-[3-(5 -氟-2-甲氧基-苯基）_3_甲基·丨-喹 φ 啉基曱基二氟甲基-丁基]-甲焼磺醯胺；1-(2,6-二曱 基-η比啶_4·基曱基）_3_(5•氟_2•甲氧基·苯基）_3•甲基_丨·三氟 曱基-丁基胺；3-(5·氟-2-甲氧基-苯基）-3_甲基吼咯 并[2,3-c]。比啶-2-基曱基）-i_三氟甲基丁基胺；2·[2胺基· 4·(5-氟-2-曱氧基-苯基）-4-甲基-2_三氟甲基·戊基]_4_曱基· 吲哚-6-腈；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-3-甲基-1-喹啉· 4-基曱基-1·三氟甲基-丁基羥胺；及2·(3·胺基_4,4,4_三 齓二曱基-3-喹啉-4·基甲基·丁基）_4_氟酚。 在再一實施例中’該至少一種DIGRA具有式I，其中A、 I23062.doc -94· E、R1、R2、R6及R7具有緊接上文所揭示之含 且R3為表 ΰ我 視情況獨立地經.一至三個取代基取代之r Γ 炫基、C1 “ 土 2、Cs烯基、C2-Cs炔基、碳環、雜環基、芳基、雜 芳土 ^^-Ci-Cs烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基_c 烷基、若A 8 土 C|-Cs鹵烧基、雜環基-c丨-C：8院基、雜芳基_〇丨· 8’元基蚊環-CVC8烯基、芳基-CVC8烯基、雜環基_C2_C8 烯基或雜芳基_C2_C8烯基，其中r3之各取代基獨立地為。丨_ C5烷基、C2'C5烯基' C2_C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、
Cl C5烷氧基、苯氧基、Ci_C5烷醯基、芳醯基、Ci_q烷氧 基鉍基、CrC5烷醯氧基、胺基羰氧基、Ci_C5烷基胺基羰 氧基、CrC5二烷基胺基羰氧基、胺基羰基、Ci C5烷基胺 基％基、C丨-Cs二烷基胺基羰基、CVC5烷醯基胺基、c丨_c5 烷氧基羰基胺基、C「C5烷基磺醯基胺基、（^―匕烷基胺基 確醯基、crcs二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、敌基、 氰基、側氧基、二氟曱基、硝基、氮原子視情況獨立地經
CrC5院基單取代或二取代之胺基、任一氮原子視情況獨 立地經C i - C5院基取代之脲基、硫原子視情況經氧化成亞 硬或*風之C1-C5院硫基’其中R3不_可為：r氣曱凡n 此等化合物之非限制性實例包括：二氣_吡咬·4· 基甲基）-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-1，3_二甲基_丁基胺；卜乙 基- 3-(5 -氟-2-曱氧基-苯基）-3 -曱基噎琳_4·基甲基_丁基 胺，1-環己基曱基-3-(5-氟-2-甲氧基_苯基弓卜朵_2_ 基曱基）-3 -甲.基-丁基胺，1-(2 -氣-啥琳基曱基）·ι·環戊 基-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）-3-甲基•丁基胺；丨-^—氣·吼啶_ I23062.doc • 95 · 1378928 4-基曱基）-1-環戊基甲基-3-(5 -氟-2-甲氧基-苯基）_ 3-甲基、 丁基胺，3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-l，3-二甲基·ι·喹琳_4·基 甲基-丁基胺；1-環丙基-3-(5-氟-2-曱氧基-苯基）_3_甲基 喹啉-4-基曱基·丁基胺；3_(5-氟·2-曱氧基·苯基二曱 基-卜（1H-吡咯并[2,3-c]吼啶-2-基甲基）-丁基胺；i_環丙基、 3-(5-敗-2-曱氧基-苯基）_3-甲基_1_(1仏。比洛并[2,3-〇]-0比咬. 2-基甲基）-丁基胺；2-[3-胺基-1，1，3-三曱基-4-(1Η-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基）-丁基]-4-氟-酚；2-[2-胺基-4-(5-氟-2-甲 氧基-苯基）-2,4·二曱基-戍基]_4-甲基-1H-吲哚-6-腈。 可充當DIGRA之其他化合物及其製造方法揭示於（例如） 美國專利中請公開案2004/0029932 、 2004/0162321 、 2004/0224992 、 2005/0059714 、 2005/0176706 、 2005/0203128 、 2005/0234091 、 2005/0282881 、 2006/0014787 、 2006/0030561 、 2006/0116396、2006/0189646及 2006/0189647 中，所有該等 公開案皆以引用的方式全部併入本文中。 在另一態樣中’本發明提供用於治療、減輕、改善或舒 緩眼後病狀或病症之眼用醫藥組合物。在一實施例中，該 病狀或病症具有發炎病源。在另一實施例中，該發炎為慢 性發炎。該眼用醫藥組合物包含至少一種Digra、其前藥 或其醫藥學上可接受之鹽，在一態樣中，該醫藥組合物進 一步包含醫藥學上可接受之載劑。 該眼用組合物中DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受之 鹽之濃度可在自約〇.〇〇01至約1〇〇〇 mg/ml之範圍内（或替代 地’在自約0.001至約5〇〇 mg/ml、或自約〇 〇〇1至約3〇〇 123062.doc •96· 1378928 叫〜卜或自約0·001至約250呵㈤、或自約〇〇〇ι至約ι〇〇 mg/m丨、或自約0.001至約50 mg/ml、或自約〇〇1至約3〇〇 叫化卜或自約0.01至約250 mg/mh或自約〇 〇1至約1〇〇 mg/m丨、或自約（M至約丨00 mg/ml、或自約〇丨至約5〇 mg/ml之範圍内）。
在-實施例+，本發明之組合物呈懸浮液或分散液形 式。在另一實施例中’該懸浮液或分散液係基於水溶液。 舉例而言，本發明之組合物可包含無菌生理食鹽水溶液。 在又—實施例中，可以生理學上可接受之界面活性劑（非 限制性實例揭示如下）塗覆DIGRA4其前藥或其醫藥學上 可接受之鹽的微米化或奈米化粒子，接著使經塗覆之粒子 分散於液體介質中。塗覆可使粒子保持懸浮。
在另一態樣中，本發明之組合物可進一步包含非離子型 界面活性劑：諸如聚山梨醇酯（諸如聚山梨醇酯8〇(聚氧化 乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）、聚山梨醇酯6〇(聚氧化乙烯 脫水山梨糖醇單硬脂酸酯）、聚山梨醇酯2〇(聚氧化乙烯脫 水山梨糖醇單月桂酸酯），通常以其商標名Tween⑧8〇、 Tween® 60、Tween® 20而已知）、泊洛沙姆（p〇1〇xamer)(氧 化乙稀及氧化丙烯之合成嵌段聚合物，諸如通常以其商標 名Pluronic®而已知之彼等合成嵌段聚合物；例如 Pluronic® F127 或 Pluronic® F108)，或补酸脸 之 之 1508 或 Tetronic® (poloxamineK與伸乙基二胺連接之氧化乙烯及氧化丙烯 合成嵌段聚合物，諸如通常以其商標名Tetr〇nic@而已知 彼4·合成嵌段聚合物；例如Tetronic® -97- 123062.doc c S') 1378928 908等）；其他非離子型界面活性劑，諸如Brij⑧、Myrj®， 及具有具有約12個或更多個碳原子（例如約12個至約24個 碳原子）之碳鏈的長鏈脂肪醇（亦即，油醇、硬脂醇、肉豆 寇醇、二十二碳己醯醇等該等化合物描述於 Martindale，第 34 版’第 1411·1416 頁（MarUndale，”The
Complete Drug Reference"，S, C· Sweetman (編）， Pharmaceutical press，London，2〇〇5)及 Remingt〇n, "The
Science and Practice of Pharmacy"，第 21版，第 291 頁及第 22章，LiPpincott Williams&Wilkins，New Y〇rk，2〇〇6之内 容中；此等部分之内容皆以引用的方式併入本文中。本發 明之組合物令非離子型界面活性劑（若存在）之濃度可在約 0.001至約5重量％之範圍内（或替代地，在約〇 〇1至約4、或 約0.01至約2、或約〇.01至約i、或約〇 〇1至約〇 5重量％之 範圍内）。 另外，本發明之組合物可包括添加劑，諸如緩衝劑、稀 釋劑、載劑、佐劑或其他賦形劑。可使用適用於眼睛之任 何藥理學上可接受之緩衝劑。可出於多種目的在組合物中 使用其他試劑。舉例而t ’可使用緩衝劑、防腐劑、輔溶 劑、油、保濕劑、潤膚劑、穩定劑或抗氧化劑。可使用之 水溶：防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫醆氫鈉、硫代硫酸鈉、 氣化苯 ψ 煙銨（benzalkonium chloride) n、硫柳采 (thimerosai)、乙醇、對羥基苯曱酸甲酯、聚乙烯醇、节醇 及苯乙醇。比等試劑可以約0·001重量％至約5重量％(較佳 約〇·〇1重量。/。至約2重量％)之個別量存在，用之合適之 I23062.doc • 98- 1378928 水溶性緩衝劑為碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸 氫鈉等，如由美國食品及藥物管理局（United States F〇〇d and Drug AdministratioW’us FDA")批准用於所要投藥途 徑。此等試劑可以足以使系統之pH值維持於約2與約11之 間的量存在。同樣地，緩衝劑以總組合物之重量計可多達 約5重量。。諸如（但不限於）氣化鈉及氣化鉀之電解質亦可 包括於調配物中。
在一態樣中，組合物之pH值在約4至約丨丨之範圍内。或 者，組合物之pH值在約5至約9、約6至約9或約6 5至約8之 範圍内。在另—態樣中，組合物包含具有在該等pH值範圍 中之一者内之pH值的緩衝劑。 在另-態樣中，組合物具有約7之沖值。或者，組合物 具有在約7至約7.5之範圍内的pH值。 在又一態樣中，組合物具有約7.4之pH值。
在再-態樣中’組合物亦可包含經設相有利於將组合 :投予受檢者或促進在該受檢者中之生物可用性的黏度調 即化合物。在又一態樣中’該黏度調節化合物可經選擇以 使’且。物在投與玻璃體後不易於分散。該等化合物可增強 組合物之黏度’且包括(但不限於)：單體多元醇，諸如丙 ^、Λ二醇、乙二醇；聚合多元醇，諸如聚乙二醇；纖 、豕私之各種聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素 二”)：幾甲基纖維素("CMC")納、經丙基纖維素 …夕醣’諸如玻糖醛酸及其鹽、硫酸軟骨素及其 -、葡聚糖(諸如葡聚糖7〇);水溶性蛋白質，諸如明膠； 123062.doc -99· f· S ·) 。乙埽基聚合物，諸如聚乙稀醇、$乙婦料㈣、聚乙稀 各酮（P〇Vld〇ne)，卡波姆（carb〇mer)’諸如卡波姆934p、 物、卡波姆94〇或卡波姆974p ;及丙烯酸聚合物。 叙而。’所要黏度可在約1至約彻厘泊("cps")之範圍 在再一態樣中’本發明提供用於治療、減輕、改盖或舒 緩眼後病狀或病症之組合物。在一實施财，該病狀或病 症具有發炎病源。在另—實施例中，該發炎為慢性發炎。 在又一態樣中’眼後病狀或病症係選自由DR、aMD、 DME、後部葡萄膜炎及其組合組成之群。在又一態樣中， 該後部葡萄膜炎係選自由脈絡膜炎、視網膜炎、血管炎、 視神經炎及其組合中之一者組成之群。該組合物包含：⑷ 至少一種DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b)選自由⑴不同於DIGRA、其前藥及其醫藥學上可接受 之鹽之消炎劑；（ii)抗血管生成劑；及（iH)其組合組成之群 的物.質；該DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受之鹽、消 炎劑或抗血管生成劑以有效治療、減輕、改善或舒緩該眼 後病狀或病症之量存在。在一實施例中，該消炎劑係選自 由非類固醇消炎藥（"NSAID")、過氧化體增殖物活化之受 體-γΓΡΡΑΙΙγ")配位體、其組合及其混合物組成之群。 NSAID之非限制性實例為：胺基芳基羧酸衍生物（例如 恩芬那酸（enfenamic acid)'依託芬那酯（et〇fenamate)、氟 妥那酉夂（flufenamic acid)、異尼克辛（is〇nixjn)、甲氣芬那 酸（mecl〇fenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acU)、尼氟 123062.doc -100· 1378928 滅酸（niflumic acid)、他尼氟酯（talniflumate)、特羅芬那醋 (terofenamate)、托芬那酸（tolfenamic acid))、芳基乙酸衍 生物（例如醋氣芬酸（aceclofenac)、 阿西美辛 (acemetacin)、阿氣芬酸（alclofenac)、氨芬酸（amfenac)、
0底敦托美丁（amtolmetin guacil)、溴芬酸（bromfenac)、丁 苯羥酸（bufexamac)、桂美辛（cinmetacin)、氣吡酸 (clopirac)、雙氣芬酸鈉（diclofenac sodium)、依託度酸 (etodolac)、聯苯乙酸（felbinac)、芬克洛酸（fenci〇zic acid)、芬替酸（fentiazac)、葡美辛（glucametacin)、異丁芬 酸（ibufenac)、吲哚美辛（indomethacin)、三苯唑酸
(isofezolac)、伊索克酸（isoxepac)、氣那唑酸（lonazolac)、 曱嗪酸（metiazinic acid)、莫笨唑酸（mofezolac)、奥沙美辛 (oxametacine)、吡拉唑酸（pirazolac)、丙谷美辛 (proglumetacin)、舒林酸（sulindac)、噻拉米特 (tiaramide)、托美丁（tolmetin)、托朴辛（tropesin)、佐美酸 (zomepirac))、芳基丁酸衍生物（例如丁丙二苯肼 (bumadizon)、布替布芬（butibufen)、芬布芬（fenbufen)、 聯苯丁酸（xenbucin))、芳基羧酸（例如環氣茚酸 (clidanac)、酮洛酸（ketorolac)、替諾立定（tinoridine))、芳 基丙酸衍生物（例如阿米洛芬（alminoprofen)、苯°惡洛芬 (benoxaprofen)、柏莫洛芬（bermoprofen)、布氣鹸（bucloxic acid)、卡洛芬（carprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、氟諾洛 芬（flunoxaprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、異 丁普生（ibuproxam)、吲哚洛芬 • 101 · 123062.doc 1378928
(indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、洛索洛芬 (loxoprofen)、萘普生（naproxen)、奥沙普嗓（oxaprozin)、 吡酮洛芬（piketoprolen)、吡氯布洛芬（pirprofen)、普拉洛 芬（pranoprofen)、丙替嗪酸（pr〇tizinic acid)、舒洛芬 (suprofen)、嗔洛芬酸（tiaprofenic acid)、希莫洛芬 (ximoprofen)、紮托洛芬（zaitoprofen))、吡唑（例如二苯米 唑（difenamizole)、依匹唑（epiriz〇le))、二氫吡唑酮（例如 阿紮丙宗（apazone)、苄。辰立隆（benzpiperylon)、非普拉宗 (feprazone)、莫非布宗（mofebutazone)、嗎拉宗 (morazone)、經布宗（OXyphenbutazone)、苯基 丁氮酮 (phenylbutazone)、哌布宗（pipebuzone)、異丙安替比林 (propyphenazone)、雷米那酮（ramifenazone)、琥布宗 (suxibuzone)、噻唑 丁炎酮（thiazolinobutazone))、水楊酸 衍生物（例如醋氨沙洛（acetaminosalol)、阿斯匹靈 (aspirin)、貝諾酉旨（benorylate)、漠水揚醇（bromosaligenin)、 乙酿水揚酸_ 1¾ (calcium acetylsalicylate)、二氟尼柳 (diflunisal)、依特柳醋（etersaiate)·、芬度柳（fendosal)、龍 膽酸（gentisic acid)、乙二醇水楊酸酯、水楊酸咪唑、賴氨 匹林（lysine acetylsalicylate)、美沙拉 °秦（mesalamine)、水 楊酸嗎琳、水揚酸1 _萘自旨、奥沙拉嗪（〇lsalazine)、帕沙米 特（parsalmide)、乙醯水揚酸苯酯、水揚酸苯酯、醋水楊胺 (salacetamide)、水揚醯胺 〇-乙酸（saiiCyiarnide o-acetic acid)、石買基水楊酸（saiiCyisuifuric acid)、雙水揚酸醋 (salsalate)、柳鼠續胺σ比咬（suifasaiazine))、嘆唤缓酿胺（例 C 5 '-5 123062.doc -102 - 1378928
如安。比昔康（ampiroxicam)、屈嗯昔康（droxicam) '伊索昔 康（isoxicam)、氣謹昔康（lornoxicam)、°比羅昔康 (piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam))、ε-乙酿胺基己酸、S-(5’-腺苷）-L-甲硫胺酸、3-胺基-4-羥基丁酸、阿米西群 (amixetrine)、苄達酸（bendazac)、苄達明（benzydamine)、 〇t-沒藥醇（α-bisabolol) '布可隆（bucolome)、聯苯吡胺 (difenpiramide)、地他唑（ditazol)、依莫法宗 (emorfazone)、非普地醇（fepradinol)、瓜奠（guaiazulene)、 萘丁美酮（nabumetone)、尼美舒利（nimesuiide)、奥沙西羅 (oxaceprol)、瑞尼托林（paranyline) 、 π底立索 〇坐 (perisoxal)、普羅奎宗（pr〇quazone)、超氧化歧化酶 (superoxide dismutase)、替尼達普（tenidap)、齊留通 (zileuton)、其生理學上可接受之鹽、其組合及其混合物。
在本發明之另一態樣中，消炎劑為PPAR結合分子。在 一實施例中’該PPAR結合分子為ppARa結合分子、ppAR3 結合分子或ΡΡΑΙΙγ結合分子。在另一實施例中，該ppAR結 合分子為PPARa促效劑、pPAR§K效劑或ppARy促效劑。 該PPAR配位體與PPAR結合且將其活化以調節在其啟動子 區域中含有適當過氧化體增殖物反應元件之基因的表現。 PPAR?促效劑可抑制人類巨噬細胞（C_Y仏叩等人， ，第391卷，82·86 (1998))及τ淋巴細胞（A玉
Giorgini等人，M以以及以第31 卷，i 4 (i999))產 生TNF-a及其他發炎性細胞激素。最近，已顯示天然 PPARY促效劑15·脫氧-Δ·12，14_前列腺素：2(或"15•脫氧·△_ 123062.doc •103· c Β ) 1378928 12，14-PG J2”）抑制大鼠角膜中之新血管生成及血管新生（χ
Xin 等人 5ζ·ο/. 第 274 卷：9116-9121 (1999))〇 Spiegelman等人於美國專利6,242，196中揭示藉由使用抑制 ΡΡΑΙΙγ促效劑抑制PPARj反應性過度增殖細胞的增殖；眾 多合成ΡΡΑΙΙγ促效劑由Spiegelman等人揭示，且揭示用於 診斷ΡΡΑΙΙγ反應性過度增殖細胞之方法。本文所提及之所 有文獻皆以引用的方式併入本文中。PPAR在病態細胞中 與正常細胞相比有差異地表現。ρΡΑΙΙγ在眼睛之各種組織 (諸如視網膜及角膜之一些層、脈絡膜血管層、.葡萄膜、 結膜表皮及眼内肌肉）中不同程度地表現（參見，例如美國 專利 6,316,465)。 在一態樣中，本發明之組合物或方法中所使用之PPARy 促效劑為噻唑烷二酮、其衍生物或其類似物。基於噻唑烷 二酮之PPARy促效劑之非限制性實例包括吡格列酮 (pioglitazone)、曲格列酮（troglitazone)、環格列酮 (ciglitazone)、恩格列酮（englitazone)、梵帝雅（rosiglitazone) 及其化學衍生物。其他ΡΡΑΙΙγ促效劑包括氣貝丁酯 (Clofibrate)(2-(4-氯苯氧基）·2-甲基丙酸乙酯）、氯貝酸 (clofibric acid)(2-(4-氣苯氧基）-2-甲基丙酸）、GW 1929(Ν-(2-苄酿基苯基）-0-{2-(甲基-2-。比咬基胺基）乙基}_L-路胺 酸）、0冒7647(2-{{4-{2-{{(環己基胺基）羰基}(4_環己基丁 基）胺基}乙基}苯基}硫基}-2-甲基丙酸），及WY 14643({{4-氣-6-{(2,3-二甲基苯基）胺基}-2-嘧啶基}硫基} 乙酸）。GW 1929、GW 7647及WY 14643市售可得，例如
C 123062.doc •104- 1378928 購自 Koma Biotechnology，inc.(seoul，Korea)。在一實施例 中 ’ ΡΡΑΚ_γ促效劑為 is·脫氧-Δ_12, 14_pG J2。 PPAR-α促效劑之非限制性實例包括纖維酸酯，諸如非諾 貝特（fenofibrate)及吉非羅齊（gemfibrozil)。PPAR-δ促效 劑之非限制性實例為GW501516(購自Axxora LLC，San Diego, California 或 EMD Biosciences, Inc.，San Diego, California)。 在又一態樣中’包括於本發明之醫藥組合物中之抗血管 生成劑係選自由以下各物組成之群：⑴與細胞外VEGF相 互作用且抑剌其下游活性之化合物；（ii)與至少一種VEGF 受體相互作用且使得其大體上不可用於與VEGF相互作用 之化合物；（iii)減少VEGF表現量之化合物；及（iv)其組 合0
在一實施例中，與細胞外VEGF相互作用且抑制其下游 活性之化合物包含與細胞外VEGF結合且大體上防止其參 與金管生成級聯之核酸配位體。該核酸配位體之非限制性 實例為美國專利 6,426,335、6,168,778、6，147,204、 6,051，698及6,011，020中所揭示之VEGF適體；該等專利以 引用的方式全部併入本文中。在一實施例中，該核酸配位 體包含由 OSI EyeTech Pharmaceuticals(Melleville，New
York)上市、以其商標名"Macugen®"而已知之VEGF拮抗劑 適體。在另一實施例中，與細胞外VEGF相互作用且抑制 其下游活性之化合物包含抗VEGF抗體，諸如稱為
Lucentis®(雷尼株單抗（ranibizumab)，由 Genentech，South 123062.doc -105- 1378928
San Francisco, Calif〇rnia開發）之重組單株抗體。 在本發明之一態樣中，與至少一種VEGF受體相互作用 且使得其大體上不可用於與VEGF相互作用之化合物包含 VEGF絡胺醆激酶抑制劑，其可為與跨膜vegF受體結合且 壓制其活化’諸如促使其不能引發或進一步參與VEgf或 其他企管生成因子表現之小型合成分子或蛋白質或蛋白質 片段。
合成VEGF酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例包括美國 專利6,958,340、6,514,971、6,448,077及美國專利申請公 開案 2005/0233921 、 2005/0244475 、 2005/0143442 及 2006/0014252中所揭示之化合物；該等專利以引用的方式 全.部併入本文中。 在另一態樣中，可藉由使小型有機VEGF基因抑制劑與 VEGF基因結合而干擾該VEGF基因轉錄來減少之= 里，s亥小型有機VEGF基因抑制劑諸如美國專利申請公開
案2〇03/〇282849中所揭示之化合物中之 引用的方式併入本文中。 ’、 揭 ’、 〜，丨〜川〜六❿甘杌血管生成 示於20辩5月7日申請之具有序號術797,6〇8之美國 利申請案中，”請案以引用的方式併入本文中。、 在又-態樣中，用於製備本發明之組合物之方法包含 以下各物組合：⑴至少一種DIGRA、其前藥或其醫藥: :接受之鹽ΚΠ)選自自不同於顧之消炎劑、、抗 管生成劑及其組合組成之群的物f ;及⑽醫藥學上= I23062.doc 1378928 受之載劑。在一實靖’該載劑可為無菌生理食鹽水溶 液或生理學上可接受之緩衝劑。在另—實施例令，該載劑 包含疏水性介質，諸如醫藥學上可接受之油。在又—實施 例中，該載劑包含疏水性物質及水之乳液。
生理學上可接受之緩衝劑包括（但不限於）碟酸鹽緩衝劑 或Tris-HCl緩衝劑（包含參（羥基曱基）胺基甲烷及hc丨）。舉 例而言，具有7.4之pH值之Tris-HC丨緩衝劑包含3叻之參 (經基曱基）胺基曱烧及0‘76 g/l之Ηα。在再一態樣中，緩 衝劑為1〇χ磷酸鹽緩衝生理食鹽水（"PBS")或5χ ?“溶液。
亦可發現其他緩衝劑在一些情形中為適合或理想的，諸 如基於以下各物之緩衝劑：在25〇C下具有7 5ipKa且具有 約6.8-8.2範圍内之PH值的HEPES(N-{2-羥基乙基}哌嗪-N，_ {2-乙烧磺酸});在25。〇下具有7.1之PKai具有約6.4_7.8範 圍内之pH值的BES(N，N-雙{2-羥基乙基}2-胺基乙烷續 酸）；在25 °C下具有7.2之pKa且具有約6.5-7.9範圍内之pH
值的河0?8(3-{^嗎啉基}丙烷磺酸）；在25。(：下具有7.4之 pKa且具有約6.8-8·2範圍内之pH值的TES(N-參{羥基甲基}_ 曱基-2-胺基乙烧績酸）；在25°C下具有7·6之pKa且具有約 6.9-8,3範圍内之？1^值的1^083(4-{义嗎啉基}丁烷磺酸）； 在25 °C下具有7.52之pKa且具有約7-8.2範圍内之pH值的 DIPSO(3-(N，N·雙{2-羥基乙基}胺基）-2-羥基丙烷）；在25°C 下具有7.61之卩心且具有約7-8.2範圍内之pH值的TAPSO(2-羥基-3{參（羥基曱基）曱基胺基}-卜丙烷磺酸）；在25°C下具 有8.4之pKai具有約7.7-9.1範圍内之pH值的TAPS({(2-羥 I23062.doc • 107· 1378928 基-1，1-雙（羥基甲基）乙基）胺基}-1·丙烷磺酸）；在25°C下具 有8.9之PKa且具有約8.2-9.6範圍内之pH值的TABS(N-參（羥 基甲基）甲基-4-胺基丁烷磺酸）；在25t下具有9.0之pKai 具有約8.3-9.7範圍内之pH值的AMPSO(N-(l，l·二甲基-2-羥 基乙基）-3-胺基-2-羥基丙烷磺酸）；在25°C下具有9.5之pKa 且具有約8.6-1 〇.〇範圍内之pH值的CHES (2-環己基胺基）乙 炫續酸）；在25。(：下具有9.6之？1^且具有約8.9-10.3範圍内 之pH值的CAPSO(3-(環己基胺基）_2_羥基-1-丙烷磺酸）；或 在25 C下具有10.4之pKa且具有約9.7-11.1範圍内之pH值的 CAPS(3-(環己基胺基）_丨丙烧磺酸）。 在某些實施例中’在具有弱酸性pH值（諸如約6至約6.8) 之緩衝劑中調配本發明之組合物。在該等實施例中，組合 物之緩衝能力理想地使該組合物在投予患者後迅速達到生 理pH值。 實例1 藉由將表1所列之成份混合個別地製成兩種混合物I及 π。將五份（以重量計）混合物I與二十份（以重量計）混合物 II混合1 5分鐘或更長時間。使用1 N NaOH將經組合之混合 物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合物。 表1 成份 ............. 量 混合物I Macugen® 0.2 s _ Carbopol 934P NF 0.25 ε 純水 99.55 e I23062.doc •108· 1378928 混合物II 丙二醇 5 R EDTA 0.1 mg 式IV化合物 50 g 實例2 : 藉由將表2所列之成份混合個別地製成兩種.混合物I及 II。將五份（以重量計）混合物I與二十份（以重量計）混合物 II混合1 5分鐘或更長時間。使用1 N NaOH將經組合之混合 物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合物。
表2 成份 量 混合物I Macugen® 0.2 g 4-(2-苯基-1 Η-咪唑-1 -基)-N- 咄啶-4-基嘧啶-2-胺(酪胺酸激酶抑制劑） 0.3 g Carbopol 934PNF 0.25 g 純水 99.25 g 混合物II 丙二醇 5 g EDTA 0.1 mg 式IV化合物 50 g 實例3 :
藉由將表3所列之成份混合個別地製成兩種混合物I及 II。將五份（以重量計）混合物I與二十份（以重量計）混合物 II混合1 5分鐘或更長時間。使用1 N NaOH將經組合之混合 物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合物。 表3 成份 量 混合物I Lucentis® 0.2 g Carbopol 934P NF 0.25 g 純水 99.55 g 123062.doc -109- 1378928 混合物II 丙二醇 3g 三乙酸甘油酯 7g 式II化合物 50 g EDTA 0.1 mg 實例4 : 藉由將表4所列之成份混合個別地製成兩種混合物I及 II。將五份（以重量計）混合物I與二十份（以重量計）混合物 II混合1 5分鐘或更長時間。使用1 N NaOH將經組合之混合 物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合物。 • 表4 成份 量 混合物I Lucentis® 0.3 g N-異噁唑-3-基-4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-胺 0.3 g (酪胺酸激酶抑制劑） Carbopol 934P NF 0.25 g 橄欖油 99.15 g 混合物II 丙二醇 7g 丙三醇 3g 式III化合物 50 g 環孢黴素A 5g HAP(30%) 0.5 mg 阿來西定2HCl(Alexidine 2HC1) 1 -2 ppm 注意："HAP"表示膦酸羥基烷酯，諸如以商標名Dequest® 而已知之彼等膦酸經基院自旨。 實例5 : 將表5所列之成份混合於一起歷時至少1 5分鐘。使用1 N NaOH將混合物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合 物0 123062.doc -110- 1378928 表5 成份 量(重量％) 聚乙稀σ比洛嗣 1 ΗΑΡ(30%) 0.05 丙三醇 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.5 Lucentis® 0.1 泰洛沙泊(Tyloxapol) 0.25 BAK 10-100 ppm 純水 足量至100 注意：”BAK”表示氣化苯曱烴銨。
將表6所列之成份混合於一起歷時至少1 5分鐘。使用1 N Na〇H將混合物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合 物。 表6 成份 量(重量％) 聚乙烯吡咯酮 1.5 HAP(30%) 0.05 丙三醇 3 丙二醇— 3 式IV化合物 0.75 VEGF核糠核酸酶 0.1 泰洛沙泊 0.25 阿來西定2HC1 1 -2 ppm 純水 足量至100 實例7 : 將表7所列之成份混合於一起歷時至少1 5分鐘。使用1 N NaOH將混合物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合 物。 123062.doc 111 1378928 表7 成份 量(重量％) CMC(MV) 0.5 HAP(30%) 0.05 丙三醇 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 Lucentis® 0.1 N-(3-甲基異噁唑-5-基)-4-(2-苯基·1Η-咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(酪 0.3 胺酸激酶抑制劑） 泰洛沙泊（界面活性劑） 0.25 阿來西定2HC1 1 -2 ppm 向曰葵油 足量至100 籲實例8 : 將表8所列之成份混合於一起歷時至少1 5分鐘。使用1 N NaOH將混合物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合 物。 表8 成份 量(重量％) CMC(MV) 0.5 HAP(30%) 0.05 丙三醇 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 具有對應於單鏈VEGF mRNA之序列的dsRNA 0.2 N-(3-曱基異噁唑-5-基)-4-(2-笨基-1 Η-咪唑-1 -基）嘧啶-2-胺 0.3 (酪胺酸激酶抑制劑） 泰洛沙泊（界面活性劑） 0.25 阿來西定2HC1 1 -2 ppm 純水 足量至100 實例9 : 將表9所列之成份混合於一起歷時至少1 5分鐘。使用1 N NaOH將混合物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組合 物。 I23062.doc -112- 1378928 表9 成份 量(重量％) CMC(MV) 0.5 HAP(30%) 0.05 丙三醇 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 Lucentis® 0.2 具有對應於單鏈VEGF mRNA之序列的dsRNA 0.2 N-(3-曱基異噁唑-5-基)-4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(酪 0.3 胺酸激酶抑制劑） 泰洛沙泊（界面活性劑） 0.25 阿來西定2HC1 1-2 ppm 玉米油 足量至100 實例10 : 將表1 0所列之成份混合於一起歷時至少1 5分鐘。使用1 N NaOH將混合物之pH值調整至6.2-6.4以得到本發明之組 合物。 表10 成份 量(重量％) CMC(MV) 0.5 HAP(30%) 0.05 丙三醇 3 丙二醇 3 式IV化合物 0.75 Macugen® 0.2 抗VEGFR-2之多肽抗體 0.3 N-(3-曱基異噁峻-5-基)-4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(酪胺 0.3 酸激酶抑制劑） 泰洛沙泊（界面活性劑） 0.25 阿來西定2HC1 1 -2 ppm 純水 足量至100
在另一態樣中，將DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 之鹽及消炎劑併入調配物中甩於局部投藥、全身投藥、眼 周注射或玻璃體内注射。可注射玻璃體内調配物可理想地 123062.doc 113 1378928 包含提供活性成份之持續釋放的载劑，諸如歷時長於約ι 、(或長於’力I、2、3、4、5或6個月)之時段。在某些實施 例中，持續釋放調配物理想地包 3不溶或僅微溶於玻璃體 之載劑。該戴劑可為油基液體 ^ ^ ^礼液、凝膠或半固體。油 基液體之非限制性實例台括笸瘀 卜 買J已祜崑麻油、花生油（peanut oi〗）、 撖欖油、椰子油、芝廠油、熄4 之射，由棉籽油、玉米油、向日葵油、 魚肝油、花生油（arachis oil)及液體石蠟。 在例中，可使用精細規格針（諸如規格）經玻 璃體内（例如經睫狀體之平坦部） -I 主射本發明之化合物或組 合物以治療或預防青光眼或其發展。通常，將約h ^至約 100 W之量的包含DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受之 鹽之組合物投予患者。該mGRA、其前藥或其醫藥學上可 接受之鹽的濃度係選自上文所揭示之範圍。 在另-態樣中，將dIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 之鹽併入包含可生物降解材料之眼用裝置中，且將該裝置 植入受檢者内以提供長期(例如’長於約ι過，或長於約 卜：小^❹個月心療慢性發炎病^可由熟練醫 師將該裝置植入受檢者之眼睛或眼周組織内。 在又一態樣中，用於治療、減輕、改善或舒緩具有發炎 病源之眼後病狀或病症之方法包含：⑷提供包含⑽ra、 其前藥或其醫藥學上可接受之踏 牧又&盟之組合物，及（b)以足以治 療、減輕、改善或舒緩受檢者之病狀或病症之頻率將一定 量之該組合物投予該受檢者。 在一實施例中’該DIGRA係選自上文所揭示之彼等 Ι 23062.doc •114· 丄 digra ° 在另一實施例中，該發炎為慢性發炎。 實施例中，5亥病狀或病症係選自由DR、AMD、 職、後部葡萄臈炎及其組合組成之群。 在另一實施例中，組合物進一步包含：⑴不同於 DIGRA、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽之消炎劑；⑼ 抗血管生成劑；或㈣其組合。該消炎劑或抗血管生成劑 係選自上文所揭示 學上可接受之鹽、消、其前藥、其醫藥 /人劑或^几血皆生成劑之濃度係選自上 文所揭示之範圍。 在另一態樣中，在有或無其他消炎劑及/或抗血管生成 别的情況下㈣GRA、其前藥或其醫藥學上可接受之踏併 =己物中用於局部投藥、全身投藥、眼周注射或玻：體 /射。可注射破璃體内調配物可理想地包含提供 分之持續釋放的載劑，諸如歷時長於約丨週(或長於約丨 3、4、5或6俩月)之時段。 2又態、樣中，將DIGRA、其前藥或其醫藥學上可接受 植It含可生物降解材料之眼用裝置中，且將該裝置 =梵檢者内以提供長期（例如，長於約旧，或長於約 ”置植入·1或6個月)治療眼後疾病。可由熟練醫師將 我置植入患者之眼後用砵 發明之方、“ Λ 、持，.另釋放活性成份。適用於本 於立中…、型植入式系統或裝置包含具有浸潰或分散 活性成份的可生物降解基f。用於持 成伤之㈣植人式系統或裝置之非限制性實例揭示於美2 123062.doc • 115- 1378928 專利 5,378,475、5,773,019、5,902,598、6,001,386、 6,0 51’5 76及6,726，9 18中，該等專利以引用的方式併入本文 中。 在再一態樣中，每週一次、每月一次、每年 兩次、每年四次或以經確定以適於治療、減輕、改善或舒 緩病狀或病症之合適頻率投與本發明之組合物。 在又-態樣中’本發明提供用於治療、減輕、改善或舒 緩具有發炎（尤其慢性發炎）病源之眼後病狀或病症之方 法。玄方法包3 · (a)以足以治療、減輕、改善或舒緩受檢 者之病狀或病症之第-頻率將一定量之包含腦ra、其前 藥或其醫藥學上可接受之鹽的組合物投予該受檢者；及㈨ 以足以治療、減輕、改善或舒緩受檢者之病狀或病症之第 二頻率在該受檢者中進行選自由光凝固法、光動力療法及 其組合組成之群的程序。在-實施例中，組合物進-步包 =:同於_八之消炎劑、抗血管生成劑或其組合 物質之非限制性實例在上文加以揭示。 在-實施例中，第一頻率及第二頻率相同。在另一實施 例中，第一頻率及第二頻率不同 予過程及該進行過程係相繼進 $施例中，該投 行過程係在該投予過程之前進行實施例中，該進 行過程係㈣投予過程之後進行—冑施例中，該進 為（例如）每週-次、每月一次、每年_·頻率，第二頻率可 年四次或其他頻率，該第一頻率及第二^每年兩次、每 適於病狀n療目的。 —_，_擇被視為 123062.doc 1378928 在光凝聚療法中，來自雷射之高能光指向滲漏維管結構 以使新滲漏血管中及周圍之流體凝聚，其依由雷射所產生 之熱月b轉移至病理組織而定。光凝聚系統普遍可得。 在光動力療法（"PDT”）中，通常經由靜脈内途徑將光敏 劑（光活化藥物）投予患者，接著應用對準病理組織（諸如滲 漏維官組織）之適當波長之光。最常使用之光源為非熱雷 射或發光二極體（"LED”）。在暴露於由光敏劑所吸收之波 鲁 長下之光後，引發能量轉移級聯，以形成反應性氧而告 終，其產生自由基》此等自由基繼而破壞細胞結構或功 能’導致内皮細胞死亡，且由此防止進一步新血管生成。 用於PDT之光敏劑及方法之非限制性實例包括美國專利 7,015,240及7,060,695中所揭示之彼等光敏劑及方法；該等 專利以引用的方式併入本文中。 糖皮質激素與DIGRA的比較 糖皮質激素療法之最常見之不合需要之作用中之一者為 Φ 類固醇糖尿病。此不合需要之病狀之原因在於藉由誘導葡 糖新生所涉及之肝酶的轉錄及自蛋白質降解所產生之游離 胺基酸之代謝（糖皮質激素之分解作用）來刺激肝臟中葡糖 新生。肝臟中分解代謝之關鍵酶為酪胺酸胺基轉移酶 ("TAT”）^此酶之活性可自經處理之大鼠肝癌細胞之細胞 培養物以光度法測定。因此，可藉由量測此酶之活性將糖 皮質激素之葡糖新生與DIGRA之彼葡糖新生作比較。舉例 而s ，在一程序中，將細胞用測試物質（digra或糖皮質 激素）處理24小時，且接著量測TAT活性。接著比較對於所 123062.doc -117- 1378928 選擇之DIGRA及糖皮質激素之TAT活性。其他肝酶可用於 替代ΤΑΤ’諸如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖_6•碟酸酶 或果糖-2,6-雙磷酸酶。或者，可直接量測動物模型中之血 糖含量’且對於經糖皮質激素治療所選擇之病狀之個別受 檢者及經DIGRA治療相同病狀之彼等受檢者進行比較。 糖皮質激素療法之另一不合需要之結果為GC誘發之白 内障。藉由活體外量化化合物或組合物對鉀離子流經晶狀 體細胞（諸如哺乳動物晶狀體上皮細胞）之膜的影響來確定 該化合物或組合物之致白内障潛力。可由（例如）電生理學 技術或離子流成像技術（諸如藉助於螢光染料）來測定該離 子流。用於確定化合物或組合物之致白内障潛力之例示性 活體外方法揭示於美國專利申請公開案2〇〇4/〇219512中， 該公開案以引用的方式併入本文中。 糖皮質激素療法之又一不合需要之結果為高血壓。可直 接量測經糖皮質激素及D〗G R Α治療發炎病狀之類似匹配受 檢者之血壓且進行比較。 糖皮質激素療法之再一不合需要之結果為JOP增加。可 直接量測經糖皮質激素及DIGRA治療發炎病狀之類似匹配 受檢者之IOP且進行比較。 測試：具有式IV之DIGRA與兩種皮質類固醇及一種nsaid 對治療發炎的比較 1.介紹 發炎過程之起源為多維的，且特徵為涉及全部尚未被鑑 別之眾多組份的複雜細胞及分子事件。前列腺素在此等介 123062.doc -118- 1378928 體中且在某些形式之眼部發炎中起重要作用。穿刺兔眼中 之刖房誘發發炎反應，此係歸因於血_房水障壁（"Bab")破 壞，其至少部分由前列腺素E2介導[以下文獻卜3]。眼内或 局部投與PGE2破壞BAB[以下文獻4]。此研究所採用之治 療時程類似於在白内障手術前由外科醫生對患者所使用之 臨床NSAID(Ocufen)治療時程。吾人對評估水性生物標記 含量之兔穿剌模型研究不同劑量之解離糖皮質激素受體促 效劑（"BOL-303242-X"，上述具有式1¥之化合物），及與媒 劑、地塞米松、氣替潑諾（l〇teprecjn〇l)及氣比洛芬 (flurbiprofen)相比虹膜睫狀體MPO活性。 2.方法 2.1藥物及材料 2.1.1.測試物品 BOL-303242-X(0.1%、0.5% 及 1〇/。局部調配物），i〇t 2676-MLC-107 > Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester，US A.。 媒劑（10°/。PEG 3350 ; 1% Tween 80 ;磷酸鹽緩衝劑 pH 7.00)，lot 2676-MLC-107，B&L Rochester，USA。
Visumetazone®(0.1%地塞米松局部調配物），lot T253， Visufarma，Rome，Italy 〇
Lotemax®(0.5%氯替潑諾局部調配物），lot 078061 ’ B&L IOM，Macherio，Italy。 0cufen®(0.03°/〇氟比洛芬局部調配物），lot E45324 ’ Allergan，Westport > Ireland。 123062.doc -119- 1378928 2.2動物 物種： 兔 產地： 紐西蘭 來源： Morini(Reggio Emila > Italy) 性別： 雄性 實驗開始時年齡：ίο週。 實驗開始時重量範圍：2.0-2.4 Kg 動物總數：28 鑑別：標記有字母數字編碼之耳朵（亦即，A1意謂測試 物品A及動物1)。 判定：兔為藥效學研究中所使用之標準非嚙齒目物種。 在所涉及之研究者之判定中，此研究中所使用之動物之數 目為適當進行此類型之研究所必需之最小數目且其與全球 管理準則相一致。 馴化/檢疫：到達後，獸醫人員中之一名成員評估動物 • 處於其一般健康狀況。在接收動物與實驗開始之間過去七 天以使動物適應實驗室環境且觀測其傳染病的發展。 動物飼養：將所有動物圈養於一清潔及消毒房間中，該 房間具有恆定溫度（22±1°c )、濕度（相對3〇%)且處於恆定 光暗循環（光照在8.00與20.00之間）下。市售食物及自來水 隨意可得。正好在實驗前量測其體重（表τ_υ。所有動物具 有處於體重分布曲線之中心部分内之體重（10〇/〇)。以來自 同一賣主之類似年齡及體重之動物替代四隻兔子，此係由 於其中三隻顯示眼部發炎跡象且一者達到後即死亡。 123062.doc -120- 1378928 動物福利法令.根據關於在研究中使用動物之ARVO(視 覺與眼科研究協會（Ass〇ciati〇n f〇r Research in Visi。。and Ophthalmology))準則來進行所有實驗。無替代性測試系統 存在，該替代性測試系統已經充分證實允許在此研究中替 代使用活動物。已作出一切努力以獲得最大量之資訊，同 時使此研究所需之動物之數目降至最低。據吾人所知，此 研究並非多餘或重複。研究方案係由卡塔尼亞大學 (University of Catania)之實驗動物管理及使用委員會 (Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)審 查及批准且遵守動物福利照顧之可接受標準。 2_3實驗製劑 2·3·1研究設計及隨機化 如下表所示’將二十八隻兔子隨機分配至7個組（4隻動 物/每組）中。
表8
組 兔子 數目 處理 觀測及量測 終止及檢定 1 ~4 CTR 第一次穿刺 前 180 、 120 、 90 及 30 min及第 一次穿刺後 15、30、90 min 滴 50 μΐ 0 第一次穿刺前180及5 min及第二次穿刺前5 m in臨床觀測及瞳孔直 徑。 〇及2小時穿刺。 第二次穿刺後 立即終止》 收集水狀液用 於PGE2、蛋白 質、白血球及 LTB4量測8 收集虹膜睫狀 體用於MPO活 性量測。 II ~4~ 1% BOL III ~4~~~~ 0.5% BOL IV 1 0.1% BOL V ~4~~~~~ 0.5% LE VI 1 0.1% Dex VII T 0.03% F 媒劑；BOL==BOL-303242-X，LE^依石炭酸氣替潑諾， 123062.doc 121 1378928
Dex=地塞米松；F=氟比洛芬 將每一測試物品隨機賦與字母A至G A =媒劑（10% PEG3350/1% Tween 80/PB pH 7.00) B=Ocufen(氟比洛芬 0·03%) C=Visumetazone(地塞米松 0· 1 %) D=Lotemax(依碳酸氯替潑諾0.5%) E=BOL-303242-X 0.1%(1 mg/g) F=BOL-303242-X 0.5%(5 mg/g) G=BOL-303242-X 1%(1〇 mg/g) 2.3.2用於MPO檢定之試劑製劑 2.3.2.1填酸鹽緩衝劑（5〇mM;pH=6) 將3.9 g NaH2P04 2H2〇溶解於量瓶，以水補足至500 ml。用3 N NaOH將pH值調整至pH=6。 2.3.2.2溴化十六烷基三曱基銨（05〇/〇) 將0.5 g溴化十六烷基三甲基銨溶解於10〇 ml磷酸鹽緩衝 劑中。 2.3.2.3 鄰聯茴香胺 2HCl(0.0167%)/H2O2(0.0005%)溶液 新鮮製備該溶液。用水將10微升h2〇2(30重量稀釋至i ml(溶液A)。將7.5 mg鄰聯茴香胺2HC丨溶解於45 ml嶙酸鹽 緩衝劑中且添加75 μΐ溶液A。 2.4實驗方案 2.4.1處理動物及收集樣本 將每隻兔子置放於一約束裝置中且用字母數字編碼標 記。在第一次穿刺前18〇、12〇、9〇及3〇 min，接著在第一 c 123062.doc •122· 1378928 次穿刺後15、30、90 min將調配物（50 μΐ)滴入雙眼之結膜 囊中。為進行第一次穿刺，藉由靜脈内注射5 mg/kg
Zoletil®(Virbac; 2.5 mg/kg替來他明 HCl(tiletamine HC1)及 2.5 mg/kg唑拉西泮HCl(zolazepam HC1))使動物麻醉且將一 滴局部麻醉劑（Novesina®，Novartis)投與眼睛》用連接至 結核菌素注射器之26 G針進行前房穿刺；將該針經角膜引 入前房中’小心不損壞組織。第一次穿刺後兩小時，用 〇·4 ml Tanax®(Intervet International B.V,)使動物喪生且進 行第二来穿刺。在第二次穿刺時移除約1 00 μΐ水狀液。將 水狀液立即分成四個等分試樣且儲存於_8〇〇c下直至分析 為止。接著割出雙眼且將虹膜睫狀體小心切除，置放於聚 丙烯管中’且儲存於_8(TC下直至分析為止。 2 · 4 · 2董測瞳孔直徑 在第一次穿刺前1 80 min及5 min且在第二次穿刺前5 min 用Castroviejo測徑規量測雙眼之瞳扎直徑。 2.4.3臨床評估 在第一次穿刺前1 80 min及5 min且在第二次穿刺前5 min 由狹縫燈（4179-T ; Sbid，Italy)進行雙眼之臨床評估。根 據以下機制賦與臨床記分： 〇=正常 1=虹臈及結臈血管不連續擴張 2-虹膜及結膜血管中等擴張 3 =前房中突發性強烈虹膜充血 4_則房中突發性強烈虹臈充企及纖維蛋白滲出物存在。 123062.doc -123- 1378928 2.4.4量測前列腺素E2(PGE2) 為定量測定水狀液中之PGE2，吾人使用PGE2免疫檢定 套組（R&D Systems ;目錄號KGE004 ;批號240010)。用該 套組所具備之標準稀釋溶液將11 “或丨6 μΐ之水狀液稀釋 至110 μΐ或160 μΐ。將1〇〇 μΐ樣本及1〇〇 μ1標樣負載於96孔 盤中且記錄於盤佈局圖中。按照套組中所述之檢定程序處 理樣本。設定於450 nm(波長校正於540 nm)之微定量盤式 讀取器（GDV，Italy ;型號DV 990 B/V6)用於進行校準且 分析樣本β 2.4.5量測蛋白質 為測定水狀液中之蛋白質濃度，吾人使用蛋白質定量套 組（Fluka ;目錄號77371 ;批號1303129)。用水將5微升水 狀液稀釋至100 μΐ。將20微升樣本及20微升標樣負載於96 孔盤中且記錄於盤佈局圖中。按照套組中所述之檢定程序 處理樣本。設定於670 nm之微定量盤式讀取器（GDV， Italy ;型號DV 990 B/V6)用於進行校準且分析樣本。 2.4.6量測白血球（PMN) 為測定白血球之數目，吾人使用血球計（改良Neubauer 腔室；明線，Hausser Scientific)及 Polyvar 2 顯微鏡 (Reichert-Jung) 〇 2.4.7量測白三烯b4(LTB4) 為定量測定水狀液中之LTB4濃度，吾人使用LTB4免疫檢 定套組（R&D Systems;目錄號KGE006;批號243623)。用 該套組所具備之標準稀釋溶液將丨丨μ1水狀液稀釋至u 〇 123062.doc •124· 1378928 μΐ。將100 μΐ樣本及100 μΐ標樣負載於96孔盤中且記錄於盤 佈局圖中。按照套組中所述之檢定程序處理樣本。設定於 450 nm(波長校正於540 nm)之微定量盤式讀取器（GDV， Italy ;型號DV 990 B/V6)用於進行校準且分析樣本。 2.4.8量測髓過氧化酶（MPO) 如先前由Williams等人[5]所述量測MPO之活性。將虹膜 睫狀體小心乾燥，稱重且浸入1 ml溴化十六烷基三甲基銨 溶液中。接著，將樣本在冰上由超音波均質機（HD 2070， Bandelin electronic)超音波處理10 sec，冷;東·解床三次， 超音波處理10 sec且以14,000 g離心10 min以移除細胞碎 片。用鄰聯茴香胺2HC1/H202溶液將上清液之等分試樣 (40-200 μΐ)稀釋至3 ml。由分光光度計（UV/Vis光譜儀 Lambda EZ 201 ; Perkin Elmer)連續監控 460 nm處之吸光 度變化歷時5 min。對於每一樣本測定線之斜率（Δ/min)且 用於如下計算組織中之MPO單元的數目： MPO單元/公克= ε. μ卜 mg ε=11·3 mM·1。 將值表示成MPO單元/公克組織。 2.5資料分析 將瞳孔直徑、PGE2、蛋白質、PMN及MPO表示成平均 值士SEM。使用單因子ANOVA、接著Newman-Keuls事後測 試來進行統計分析。將臨床記分表示成眼睛％，且使用 Kruskal-Wallis、接著Dunn事後測試來進行統計分析。在 123062.doc -125- 1378928 兩種狀況下，P<0‘05被視為統計學上顯著的e prism 4軟體 (GraphPad Software，Inc.)用於分析及繪圖。 3.結果 3.1量測瞳礼直徑 原始資料屐示於表T-2及表T-3中。在CRT與所有處理之 間未發現統计顯著性。 3.2臨床評估 原始資料屐示於表T-4及表T-5中。僅0.5% LE組顯示對 CTR具顯著差異（p<〇 05)。 3.3量測前列腺素E2(Pge2) 原始資料展示於表T_6及表T-7中。處理0.03% F、0.5% LE、0.1。/。bOL及〇 5% b〇l對CTR為統計學上顯著的 (ρ<0.05)。 3.4量測蛋白質 原始資料展示於表Τ-8及表Τ-9中。已發現對於處理 0.03% F及1% bol對CTR具p<0.001之統計顯著性，且0.5% BOL對CTR具ρ<0·05之統計顯著性。 3.5量測白血球（ΡΜΝ) 原始資料展示於表Τ-10及表Τ-11中。所有處理對CTR皆 為統計學上顯著的（ρ<〇.001)。 3·6量測白三烯b4(LTb4) 所有樣本處於檢定之定量界限（約〇·2 ng/ml)以下。 3.7量測髓過氧化酶（MPO)
原始資料展示於表丁_12及表τ_13中。已發現對於〇_〇3% F
I23062.doc • 126- 而言所有處理對CTR具ρ<0·01之統計顯著性，且對於〇.1% Dex、0.5% LE、0.1% BOL、0.5% BOL及 1% BOL而言具 p<0.001之統計顯著性。 4. 討論 自所產生之資料而得之初步結論為： BOL-3 03242-X在此模型中具活性。 在此等濃度之BOL-303242-X及NSAID及類固醇陽性對 照之間不存在大差異。 對於BOL-303242-X而言不存在極度劑量反應，此可能 係由於吾人處於此等劑量下之最大功效或最大藥物暴露。 然而，結果顯示BOL-303242-X作為消炎藥與一些通常所 公認之先前技術類固醇或NS AID —樣有效。一些其他極初 級資料（未圖示）表明BOL-303242-X並不具有皮質類固醇之 一些副作用》 5. 文獻 1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin-mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498。 2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The site of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res，17，445-448 o 3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20，255-270。 123062.doc -127- 1378928 4. Stjernschantz J (19 84). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (編）Pharmacology of the Eye. Springer-Verlag, New York，.第 3 1 1 -365 頁。 5. Williams RN, Paterson CA, Eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Cwrr 五少e Λβ*? 2:465-469 ° 表T-1 :正好在實驗前所量測之兔體重
兔編號 性別 體重(g) A1 Μ 2090 A2 Μ 2140 A3 Μ 2100 A4 Μ 2320 B1 Μ 2270 B2 Μ 2190 B3 Μ 2340 B4 Μ 2300 C1 Μ 2160 C2 Μ 2160 C3 Μ 2280 C4 Μ 2400 D1 Μ 2220 D2 Μ 2200 D3 Μ 2180 D4 Μ 2260 E1 Μ 2170 E2 Μ 2330 E3 Μ 2350 E4 Μ 2300 F1 Μ 2190 F2 Μ 2240 F3 Μ 2120 F4 Μ 2200 G1 Μ 2410 G2 Μ 2270 G3 Μ 2310 G4 Μ 2130 平均值±S.D. 2236.8 ±89.2 123062.doc •128· 1378928 表T-2在-180 min(基底）、-5 min(第一次穿刺前5 min)及 + 115 min(第二次穿刺前5 min)瞳孔直徑之原始資料，及 + 115 min之值與-180 min之值之間的計算差
處理 兔編號 眼睛 直徑(mm) T1 ： -180 min T2 ： -5 min T3 : +115 min Δ(Τ3 - ΤΙ) CTR A1 DX 6.0 5.5 4.0 -2.0 SX 5.5 5.5 4.0 -1.5 A2 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 A3 DX 6.5 6.5 5.0 -1.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 A4 DX 6.0 6.5 5.0 -1.0 SX 6.0 6.5 5.0 -1.0 0.03% F B1 DX 5.0 6.0 4.0 -1.0 SX 5.0 6.0 3.5 -1.5 B2 DX 7.0 6.5 5.5 -1.5 SX 6.0 7.0 5.0 -1.0 B3 DX 6.0 6.5 4.5 -1.5 SX 6.0 6.5 6.0 0.0 B4 DX 5.5 6.0 5.5 0.0 SX 6.0 5.5 5.0 -1.0 0.1% Dex C1 DX 6.0 5.5 5.5 -0.5 SX 7.0 6.5 5.5 -1.5 C2 DX 5.5 — 6.5. 6.0 0.5 SX 5.5 6.0 5.5 0.0 C3 DX 6.5 6.0 4.5 -2.0 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 C4 DX 6.5 7.0 6.0 -0.5 SX 7.0 7.5 6.5 -0.5 0.5% LE D1 DX 6.0 6.0 4.5 -1.5 . SX 6.0 6.0 5.0 -1.0 D2 DX 6.5 6.5 5.5 -1.0 SX 6.5 6.5 5.5 -1.0 D3 DX 6.0 6.0 6.0 0.0 SX 6.5 6.5 6.0 -0.5 D4 DX 6.5 6.5 6.0 -0.5 SX 6.5 6.5 5.0 -1.5 123062.doc •129·
處理 兔組編號 平均值(mm) Δ(Τ3 - τη SEM Π CTR A -1.4 0.12 8 0.03% F B •0.9 0.22 8 0.1% Dex C -0.8 0.30 8 0.5% LE D -0.9 0.18 8 0.1% BOL E -1.1 0.16 8 0.5% BOL F -1.0 0.13 8 1%B0L G -0.9 0.15 8 表 Τ-4 -180 min(基底）、-5 min(第一次穿刺前 5 min)及 +115 1378928 min(第二次穿刺前5 min)之臨床記分的原始資料 I23062.doc -130- 1378928
處理 兔編號 眼睛 臨床記分 -180 min -5 min +115 min CTR A1 DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0.03% F B1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 0.1% Dex Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 i 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.5% LE D1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0.1% BOL El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 123062.doc -131 - 1378928
0.5% BOL F1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 1%B0L G1 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 表T-5表示成-1 80 min(基底）、-5 min(第一次穿刺前5 min) 及+ 11 5 min(第二次穿刺前5 min)之眼睛百分數之臨床記分 處理 兔組編號 N (眼睛） 記分(％) 0 1 2 3 4 -180 min CTR A 8 100 __ __ •一 -- 0.03% F B 8 100 — __ -- __ 0.1% Dex C 8 100 — -- -- -- 0.5% LE D 8 100 --_ 垂垂 __ 垂 0.1% BOL E 8 100 __ __ __ __ 0.5% BOL F 8 100 -- — — -- 1%B0L G 8 100 -- __ -- __ -5 min CTR A 8 75 25 · __ 0.03% F B 8 100 -- — -- __ 0.1% Dex C 8 75 25 -- -- -· 0.5% LE D 8 100 — __ -- __ 0.1% BOL E 8 100 — -- __ 0.5% BOL F 8 100 -· — __ _ 1%B0L G 8 100 — -- · +115 min
C .S 123062.doc -132- 1378928 CTR A 8 ·_ -- 25 75 · 0.03% F B 8 __ -- 100 -. -- 0.1% Dex C 8 __ 75 -- 25 — 0.5% LE D 8 __ 75 25 — — 0.1% BOL E 8 __ -- 75 25 — 0.5% BOL F 8 ·· 37.5 62.5 — — 1%B0L G 8 — — 100 -- — 表T-6在第二次穿刺時所收集之水狀液樣本中之PGE2含量 的原始資料
處理 樣本 pge2 (ng/ml) CTR 2-Al-DX 3.81 2-A1-SX 2.91 2-A2-DX 4.77 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 1.46 2-A3-SX 3.00 2-A4-DX 1.87 2-A4-SX 1.88 0.03% F 2-B1-DX 1.04 2-B1-SX 0.75 2-B2-DX 0.85 2-B2-SX 1.11 2-B3-DX 2:11: 2-B3-SX 0.93 2-B4-DX 0.61 2-B4-SX 2.11 0.1% Dex 2-C1-DX 2.51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2.32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2.10 2-C3-SX 3.03 2-C4-DX 2.32 2-C4-SX 1.30 r τ- 123062.doc -133 - 1378928
0.5% LE 2-D1-DX 2N/D 2-D1-SX N/D 2-D2-DX N/D 2-D2-SX 0.23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0.68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1.10 0.1% BOL 2-E1-DX 1.62 2-E1-SX 1.88 2-E2-DX 2.15 2-E2-SX 0.70 2-E3-DX 1.34 2-E3-SX 1.03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D 0.5% BOL 2-F1-DX 2.31 2-F1-SX 2.59 2-F2-DX N/D 2-F2-SX 0.53 2-F3-DX 0.75 2-F3-SX 0.80 2-F4-DX 1.62 2-F4-SX 1.09 _ . 1% BOL 2-G1-DX 0.50 2-G1-SX 1.87 2-G2-DX 1.71 2-G2-SX 4.04 2-G3-DX 1.11 2-G3-SX 3.78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D iN/A=不可得 2N/D=不可偵測，處於定量界限以下 表T-7在第二次穿刺時所收集之水狀液樣本中之PGE2含量 123062.doc -134· 1378928 (平均值土SEM) 處理 樣本組 平均值 (ng/ml) SEM n CTR A 2.815 0.449 7 0.03% F B 1.189 0.209 8 0.1% Dex C 2.263 0.232 6 0.5% LE D 0.672 0.250 3 0.1% BOL E 1.452 0.221 6 0.5% BOL F 1.384 0.306 7 1%B0L G 2.168 0.586 6 表T-8在第二次穿刺時所收集之水狀液樣本中之蛋白質含 量的原始資料
處理 樣本 蛋白質 (mg/ml) CTR 2-Al-DX 50.24 2-A1-SX 53.51 2-A2-DX 28.73 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 40.09 2-A3-SX 30.84 2-A4-DX 41.79 2-A4-SX 30.35 0.03% F 2-B1-DX 20.78 2-B1-SX 28.80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23.41 2-B3-DX 20.21 2-B3-SX 17.53 2-B4-DX 15.12 2-B4-SX 20.52 0.1% Dex 2-C1-DX 31.31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31.81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35.95 2-C3-SX 37.15 2-C4-DX 32.12 2-C4-SX 32.40 123062.doc • 135 - 1378928
0.5% LE 2-D1-DX 36.14 2-D1-SX 39.10 2-D2-DX 34.69 2-D2-SX 26.10 2-D3-DX 26.30 2-D3-SX 28.16 2-D4-DX 40.90 2-D4-SX 39.85 0.1% BOL 2-E1-DX 34.87 2-E1-SX 34.41 2-E2-DX 31.14 2-E2-SX 22.82 2-E3-DX 29.46 2-E3-SX 31.69 2-E4-DX 35.70 2-E4-SX 49.25 0.5% BOL 2-F1-DX 33.98 2-F1-SX 33.65 2-F2-DX 19.99 2-F2-SX 27.11 2-F3-DX 19.72 2-F3-SX 36.35 2-F4-DX 27.71 2-F4-SX 32.24 1%B0L 2-G1-DX 20.99 2-G1-SX 21.48 2-G2-DX 15.11 2-G2-SX 20.28 2-G3-DX 20.94 2-G3-SX 21.89 2-G4-DX 20.03 2-G4-SX 30.76 1N/A=不可得 表Τ·9在第二次穿刺時所收集之水狀液樣本中之蛋白質含 量（平均值土SEM) 處理 樣本組 平均值 (mg/ml) SEM η CTR A 39.364 3.754 7 0.03% F B 20.910 1.648 7 0.1% Dex C 33.457 1.001 6 123062.doc -136- 1378928 0.5% LE D 33.905 2.190 8 0.1% BOL E 33.667 2.655 8 0.5% BOL F 28.844 2.249 8 1%B0L G 21.435 1.529 8 表Τ-1 0在第二次穿刺時所收集之水狀液樣本中之PMN數的 原始資料
處理 樣本 PMN (個/微升） CTR 2-A1-DX 90 2-A1-SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 0.03% F 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 0.1% Dex 2-C1-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0.5% LE 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 123062.doc -137- 1378928 0.1% BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 0.5% BOL 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1% BOL 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20
4/八=不可得 表Τ-1 1在第二次穿刺時所收集之水狀液樣本中之PMN數 (平均值土SEM) 處理 樣本組 平均值 (個/微升） SEM η CTR A 68.571 6.701 7 0.03% F B 30.000 5.345 7 0.1% Dex C 30.000 5.164 6 0.5% LE D 28.333 4.014 6 0.1% BOL E 28.333 5.426 6 0.5% BOL F 21.250 4.407 8 1%B0L G 28.750 2.950 8 表Τ-1 2第二次穿刺後所收集之虹膜睫狀體樣本中之MPO活 性的原始資枓 i23062.doc •138· 1378928
處理 樣本 虹膜睫狀體重 量(mg) 1體積 (μΐ) 2 Δ/min ΜΡΟ單元/ 公克 CTR Al-DX 41.7 40 0.021 1.11 Al-SX 42.3 40 0.024 1.26 A2-DX 46.6 40 0.039 1.85 A2-SX 40.5 40 0.037 2.02 A3-DX 48.9 40 0.075 3.39 A3-SX 51.1 40 0.049 2.12 A4-DX 36.6 40 0.013 0.79 A4-SX 38.8 40 0.019 1.08 0.03% F Bl-DX 39.5 100 0.049 1.10 Bl-SX 42.7 100 0.082 1.70 B2-DX 34.1 100 0.013 0.34 B2-SX 36.6 100 0.031 0.75 B3-DX 45.6 100 0.038 0.74 B3-SX 38.0 100 0.027 0.63 B4-DX 40.1 100 0.033 0.73 B4-SX 42.6 100 0.061 1.27 0.1% Dex Cl-DX 36.4 100 0.029 0.71 Cl-SX 45.8 100 0.031 0.60 C2-DX 42.9 100 0.064 1.32 C2-SX 42.7 100 0.023 0.48 C3-DX 43.0 100 0.019 0.39 C3-SX 46.8 100 0.024 0.45 C4-DX 42.3 100 0.023 0.48 C4-SX 36.1 100 0.021 0.51 0.5% LE Dl-DX 38.9 200 0.026 0.30 Dl-SX 44.7 200 0.053 0.51 D2-DX 35.9 200 0.067 0.81 D2-SX 40.7 200 0.055 0.60 D3-DX 46.3 200 0.076 0.73 D3-SX 41.9 200 0.096 1.01 D4-DX 46.7 3ν/α Ν/Α Ν/Α D4-SX 32.9 Ν/Α Ν/Α Ν/Α 0.1% BOL El-DX 43.6 100 0.051 1.04 El-SX 37.2 100 0.042 1.00 E2-DX 32.6 100 0.042 1.14 E2-SX 37.4 100 0.045 1.06 E3-DX 36.2 100 0.050 1.22 E3-SX 45.1 100 0.031 0.61 E4-DX 30.4 100 0.036 1.05 E4-SX 42.3 100 0.031 0.65 123062.doc •139- 1378928 0.5% BOL F1-DX 45.8 100 0.044 0.85 F1-SX 38.2 100 0.040 0.93 F2-DX 34.9 100 0.031 0.79 F2-SX 42.0 100 0.049 1.03 F3-DX 39.1 100 0.033 0.75 F3-SX 40.6 100 0.034 0.74 F4-DX 36.2 100 0.022 0.54 F4-SX 39.5 100 0.026 0.58 1%B0L G1-DX 32.4 100 0.024 0.66 G1-SX 43.1 100 0.033 0.68 G2-DX 30.6 100 0.017 0.49 G2-SX 39.9 100 0.018 0.40 G3-DX 41.3 100 0.016 0.34 G3-SX 44.9 100 0.052 1.02 G4-DX 36.6 100 0.013 0.31 G4-SX 36.9 100 0.018 0.43
1體積=稀释至3 ml用於分析之上清液之等分試樣（μΐ) 2Δ/ηιίη =每1 5 sec歷時5 min所記錄之線之斜率的平均值 3N/A=不可得 表T-1 3第二次穿刺後所收集之虹膜睫狀體樣本中之MPO活 性（平均值±8已1^) 處理 樣本組 平均值 MPO單元/公克 SEM n CTR A 1.703 0.297 8 0.03% F B 0.906 0.151 8 0.1% Dex C 0.618 0.106 8 0.5% LE D 0.661 0.102 6 0.1% BOL E 0.971 0.079 8 0.5% BOL F 0.775 0.058 8 1%B0L G 0.542 0.083 8
儘管本發明之特定實施例已在上文加以描述，但熟習此 項技術者應瞭解，在不脫離如隨附申請專利範圍所定義之 本發明之精神及範疇的情況下可對其作出許多等效物、修 改、替代及變化。 123062.doc •140·

Claims (1)

  1. 第096128874號專利申請案 申請專利範圍替換本(1〇1年4月) 一種組合物，其包含：（a)具有式！之解離糖皮質激素受 體促效劑（"DIGRA")或其醫藥學上可接受之鹽
    其中A及Q係獨立地選自由經至少一個幽素原子、氛基、 經基或CrCw烷氧基取代之芳基及雜芳基組成之群； R1、R2及R3係獨立地選自由未經取代及經取代之Ci_C5烧 基組成之群；Baq-C5伸烷基；D為·NH-或-NR，-基圏， 其中R^CrC：5烷基；且E為羥基；及（b)不同於該digra 及其醫藥學上可接受之鹽的消炎劑； 其中該DIGRA或其醫藥學上可接受之鹽及該消炎劑係以 有效治療、減輕或改善選自由糖尿病性視網膜病變 ("DR")、年齡相關之黃斑變性（"AMD")、糖尿病性黃斑 水腫（DME )及其組合組成之群之病狀或病症之量存在 於該組合物中；及其中該組合物進一步包含醫藥學上可 接受之載劑。 2.如請求項1之組合物，其中該DIGRA具有式I : R1 R2 R3
    其中A包含經鹵素原子取代之一虱苯并°夫喃基；Q包含經 Ci-CiG貌基取代之啥你基或異啥咐基；R1及R2係獨立地 選自由未經取代及經取代之c〗-cs烷基組成之群；B&c〗_ 123062-1010426.doc 1378928 C3伸烷基，D為-NH-基團；E為羥基；且R3包含經完全鹵 化之Ci-C〗烧基。 3.如請求項2之組合物，其中該DIGRA具有式I :
    E 其中A包含經氟原子取代之二氫苯并呋喃基；Q包含經甲 基取代之喹啉基或異喹啉基；ri&r2係獨立地選自由未 經取代及經取代之q -C5烷基組成之群；b為C rC3伸烷 基；D為-NH-基團；e為羥基；且R3包含三氟甲基。 4.如請求項1之組合物，其中該digra具有式π :
    其中R4及R5係獨立地選自由鹵素、氰基、羥基及Ci_Ci〇 烧氧基組成之群。 5.如請求項1之組合物，其中該DIGRA具有式III :
    1378928 其中R4及R5係獨立地選自由鹵素、氰基、羥基及(：1-€10 烷氧基組成之群。 6.如請求項2之組合物，其中該DIGRA具有式IV :
    (IV)
    7. 如請求項1或2之組合物’其中該組合物與至少一種用於 治療、減輕或改善相同病狀或病症之糖皮質激素相比， 可造成受檢者較低程度之至少一種不利副作用。 8. 如請求項7之組合物’其中該不同於該DIGRA及其醫藥 學上可接受之鹽之消炎劑係選自由非類固醇消炎藥 ("NSAID")、過氧化體增殖物活化之受體（"PPar")配位 體、其組合及其混合物組成之群。 9· 一種（a)具有式I之DIGRA或其醫藥學上可接受之鹽及（b) 不同於該DIGRA及其醫藥學上可接受之鹽之消炎劑之用 途’其係用於製造供治療、減輕或改善糖尿病性視網膜 病變（"DR")、年齡相關之黃斑變性（"amd")、糖尿病性 黃斑水腫（"DME")或其組合之藥劑，
    E 其中A及Q係獨立地選自由經至少一個_素原子、氰基 羥基或CrC,〇烷氧基取代之芳基及雜芳基組成之群 123062-1010426.doc 1378928 I 2 R及汉係獨立地選自由未經取代及經取代之Cl-c5说 基組成之群；^為匸丨-匕伸烷基；d為-NH-或-NR，-基團’ 其中尺*為(：1-(：5烷基；且E為羥基。 1〇.如晴求項9之用途，其中A包含經鹵素原子取代之二氫苯 并咬蜂基；Q包含經Cl_Cl()烷基取代之喹啉基或異喹啉 基’ R及R2係獨立地選自由未經取代及經取代之（^_(：5烷 基組成之群；B為CrC3伸烷基；D為-NH-基團；E為羥 基’且R3包含經完全鹵化之Ci_c5烷基。 11. 如請求項1〇之用途，其中其中A包含經氟原子取代之二 氮笨并呋喃基；Q包含經甲基取代之喹啉基或異喹啉 基；R1及R2係獨立地選自由未經取代及經取代之（^-(^烷 基組成之群；B為CrC3伸烷基；D為-NH-基團；E為羥 基；且R3包含三氟甲基。 12. 如請求項9之用途，其中該DIGra具有式II :
    (II) 其中R4及R5係獨立地選自由鹵素、氰基、經基及匸广匸^ 烷氧基組成之群》 13.如請求項9之用途，其中該DIGRA具有式ΠΙ : S 123062-1010426.doc 1378928 R4
    其中R4及R5係獨立地選自由鹵素、氰基、羥基及C,-C10 炫氧基組成之群。 14.如凊求項10之用途，其中該DIGRA具有式IV :
    如吻求項9或1〇之用途，其中該藥劑與至少一種用於治 15.
    '咸幸或改善相同病狀或病症之糖皮質激素相比，可 造成受檢者較低程度之至少—種㈣副作用。 123062-10l0426.doc
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009002228A (es) * 2006-08-31 2009-04-17 Bausch & Lomb Composiciones y metodos para tratar o prevenir glaucoma o el avance del mismo.
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
BRPI0819175A2 (pt) * 2007-11-05 2015-05-05 Bausch & Lomb Composição farmacêutica oftálmica, e, método para proporcionar disponibilidade estendida de um componente farmacêutico em um ambiente ocular de um indivíduo, e, uso de pelo menos um componente farmacêutico, pelo menos um material imiscível em água e opcionalmente um composto modificador de viscosidade
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
US20100008993A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-14 Proksch Joel W Compositions and Methods for Increasing Bioavailability of Topical Ophthalmic Drugs
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
US20110189174A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Afshin Shafiee Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or inhibiting progression of, pathogenic ocular neovascularization
RU2559585C2 (ru) * 2013-12-26 2015-08-10 Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" Способ диагностики раннего воздействия вредных производственных факторов на организм работников, занятых в производстве синтетических смол не более 5 лет
AU2020211303A1 (en) 2019-01-22 2021-07-15 Akribes Biomedical Gmbh Selective Glucocorticoid Receptor Modifiers for treating impaired skin wound healing

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4580559A (en) * 1984-07-24 1986-04-08 Esperance Francis A L Indirect ophthalmoscopic photocoagulation delivery system for retinal surgery
WO2000000194A1 (en) * 1998-06-27 2000-01-06 Photogenesis, Inc. Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists
US20040121014A1 (en) * 1999-03-22 2004-06-24 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
MXPA05000345A (es) * 2002-07-08 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides.
US7235662B2 (en) * 2003-06-11 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US8685435B2 (en) * 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

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