KR20090051076A - 후안부 안질환을 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

후안부 안질환을 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

병인이 염증에 있는 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기 위한 조성물은 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")를 포함한다. 상기 조성물은 다른 항염증제, 항혈관신생제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 국소 적용, 주입 또는 이식용으로 제형화할 수 있다. 상기 조성물은 단독으로 또는 치료 결과를 증대시키기 위해 선택된 또다른 시술과 병용하여 투여할 수 있다.
후안부 증상 또는 장애, 글루코코르티코이드, DIGRA, 항염증제, 항혈관신생제

Description

후안부 안질환을 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING, REDUCING, AMELIORATING, OR ALLEVIATING POSTERIOR-SEGMENT OPHTHALMIC DISEASES}
상호 참조
본 출원은 2006년 8월 7일자로 출원된 특허 가출원 제60/836,110호의 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 후안부 안질환을 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")를 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 사용하는 후안부 안질환의 치료, 경감, 개선 또는 완화 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 병인이 염증에 있는 후안부 안질환을 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기 위해 상기 DIGRA를 사용하는 조성물 및 그러한 방법에 관한 것이다.
안과 증상은 전안부 질환, 예컨대 각막 부종, 전부 포도막염, 익상편, 각막 질환, 또는 삼출성 또는 염증성 성분으로 인한 혼탁, 결막염, 알레르기- 및 레이저-유도성 삼출, 또는 후안부 질환, 예컨대 삼출성 황반 변성, 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 노인성 황반 변성, 또는 미숙아 망막병증으로 분류될 수 있다. 후안부 질환은 시력 감퇴의 원인 중 가장 많이 차지한다. 수많은 후안부 질환이 그 병인이 염증에 있다는 증거가 늘어나고 있다.
후안부 질환 중에서, 당뇨병성 망막병증은 당뇨병에 걸린 18세 내지 72세의 성인들에게서 실명의 주된 원인이다. 초기에, 망막의 맥관구조는, 염증을 일으킨 맥관구조의 내피층 상에서 과발현된 세포간 부착 분자-1 ("ICAM-1") 또는 맥관 세포 부착 분자-1 ("VCAM-1")과 같은 분자 상에 백혈구와 같은 면역 반응에 관여하는 세포가 부착됨으로써 점점 차단된다. 맥관구조의 차단은 허혈을 초래하고 주변 조직, 특히 망막에서 저산소증에 이르게 된다. 이러한 증상에 대한 반응으로, 새로운 혈관이 제어할 수 없을 정도로 증식하기 시작한다. 이러한 새로운 혈관은 통상적으로 누출되기 쉬워서, 망막 아래에 체액 축적을 초래하고 결국 황반 부종으로 알려져 있는 시력에 치명적인 증상을 초래한다 (예를 들어, 문헌 [A. P. Adamis, British J. Ophthalmol., Vol. 86, 363 (2002)]; 문헌 [S. Ishida et al., Invest. Ophthalmol. ＆ Visual Sci., Vol. 44, No. 5, 2155 (2003)] 참조). 저산소증-유도된 전염증성 혈관신생 인자인 맥관 내피 성장 인자 ("VEGF")는 비증식 단계 및 증식 단계 동안 당뇨병성 망막에서 상승된 수준으로 발견되었다. VEGF는 또한 내피 세포에서 ICAM-1 및 VCAM-1의 발현을 유도한다 (문헌 [I. Kim et al., Biol. Chem., Vol. 276, No. 10, 7614 (2001)]). 또한, 동물의 실험 연구를 통해, 전염증성 시토카인 IL-1 (인터류킨-1) 및 TNF-α (종양 괴사 인자-α)를 위한 mRNA 발현이 당뇨병 진행 과정의 초기에 망막에서 증가하고, 또한 게다가 TNF-α의 억제가 당뇨병성 망막병증의 예방에 있어서 이로운 효과를 나타냄을 확인하였다 (문헌 [J. F. Navarro and C. Mora, Nephrol. Dial. Transplant, Vol. 20, 2601 (2005)]). 따라서, 실험적 증거가 당뇨병성 망막병증 및 황반 부종의 발병에 있어서의 만성 염증의 중심적이고 우발적인 역할을 강력히 시사한다 (문헌 [A. M. Joussen et al., FASEB J., Vol. 18, 1450 (2004)]).
또다른 후안부 변성 증상인 황반 변성은 50세 이상의 성인에게서 중심 시력 감퇴의 가장 일반적인 원인이며, 그의 유병률은 연령에 따라 증가한다. 노인성 황반 변성 ("AMD")은 상기 증상의 가장 흔한 형태이다. 때로는 "연소성 황반 변성" ("JMD")이라고 하는 다른 형태는 가장 통상적으로 유전 증상에 의해 야기된다. 전세계적으로 5천만명의 사람들이 AMD를 앓고 있는 것으로 추산된다. 소위 보체 캐스케이드의 단백질을 코딩하는 2개의 유전자에서의 돌연변이가 AMD 발병 위험성의 대부분을 설명해준다는 것이 최근에 발견되었다. 이러한 복잡한 분자 경로는 침입 박테리아에 대한 신체의 가장 중요한 방어선이지만, 과활성화된다면, 그 경로는 특히 황반을 공격하는 시력을 소실시키는 변화의 근간이 되는 조직-손상 염증을 일으킬 수 있다. 면역계 활성과 관련된 단백질이 AMD에 걸린 안구에서 드루젠(drusen) 내에서 또는 그 근처에서 발견되었다. 시간이 흐르면서, 드루젠은 이들이 염증성 단백질 및 그외 다른 물질을 축적시킴에 따라 성장하고, 염증은 지속되어 망막에 추가 손상을 입히고 결국 시력 감퇴를 초래한다 (예를 들어, 문헌 [Science, Vol. 311, 1704 (2006)] 참조).
다른 후안부 증상으로는 안구의 후안부와 관련된 염증 증상 군에 주어진 용 어인 "후부 포도막염"이 있다. 후부 포도막염에는 맥락막염 (맥락막의 염증), 망막염 (망막의 염증), 시신경염 (시신경의 염증), 및 혈관염 (안구의 후방에서 혈관의 염증)이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 후부 포도막염의 안과적 합병증은 인식하지 못하거나 부적절하게 치료받으면 심각하고 회복될 수 없는 시력 감퇴를 초래할 수 있다. 가장 흔한 합병증으로는 녹내장, 망막 박리, 망막 또는 시신경의 신생혈관형성, 및 낭포 황반 부종 (포도막염으로 인한 시력 감퇴의 가장 일반적인 원인)이 있다.
따라서, 수많은 중증 후안부 증상의 원인을 염증으로 규명할 수 있다는 것이 입증되었다.
글루코코르티코이드 (본원에서 "코르티코스테로이드"라고도 함)는 당뇨병성 망막병증의 국소 치료학적 치료법으로서의 용도에 대하여 연구 중이다 (예를 들어, 문헌 [M. A. Speicher et al., Expert Opinion on Emerging Drugs, Vol. 8, No. 1, 239 (2003)]; 문헌 [E. A. Felinski and D. A. Antonetti, Curr. Eye Research, Vol. 30, No. 11, 49 (2005)]; 및 문헌 [G. M. Comer and T. A. Ciulla, Expert Opinion on Emerging Drugs, Vol. 10, No. 2, 441 (2005)] 참조). 코르티코스테로이드의 유리체강내 주입 (특히 트리암시놀론 아세토나이드)은 당뇨병성 황반 부종의 치료법으로서 연구되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [V. Vasumathy et al., Ophthalmic Practice, Vol. 54, No. 2, 133 (2006)]; 문헌 [P. Massin et al., Ophthalmology, Vol. 111, No. 2, 218 (2004)] 참조). 코르티코스테로이드의 안구 주위 주입은 후부 포도막염의 치료법으로서 연구되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [W. W. Lai et al., Clin. Experiment Ophthalmol., Vol. 32, No. 6, 563 (2004)] 참조). 신생혈관 AMD의 광역동 요법에 대한 보조 요법으로서의 트리암시놀론 아세토나이드의 안구 주위 주입의 III기 임상 실험이 2006년에 존스 홉킨스(Johns Hopkins) 의과대학과 오리건(Oregon) 보건대에 의해 실시되었다 (www.clinicaltrials.gov 참조). 그러나, 스테로이드성 약물은 환자의 전반적인 건강상태를 위협하는 부작용을 나타낼 수 있다.
특정 글루코코르티코이드는 이런 부류의 다른 화합물보다 안압 ("IOP")을 상승시킬 가능성이 보다 크다고 알려져 있다. 예를 들어, 매우 강력한 안구 항염증제인 프레드니솔론은 중간 정도의 안구 항염증 활성을 갖는 플루오로메톨론보다 IOP를 상승시키는 경향이 더 크다고 알려져 있다. 또한, 글루코코르티코이드의 국소적인 안과적 사용과 연관된 IOP 상승의 위험성은 시간에 따라 증가한다고 알려져 있다. 달리 말하면, 이러한 작용제의 만성적인 (즉, 장기적인) 사용은 유의한 IOP 상승의 위험성을 증가시킨다. 수 주 정도의 단기 요법을 요하는, 박테리아 감염 또는 물리적 외상과 연관된 급성 안구 염증과는 달리, 후안부 증상은 장기간, 일반적으로는 수 개월 이상의 치료를 요한다. 코르티코스테로이드의 이러한 만성적인 사용은 IOP 상승의 위험성을 유의하게 증가시킨다. 또한, 코르티코스테로이드의 사용은 백내장 형성의 위험성을 용량-의존적 및 기간-의존적 방식으로 증가시킨다고 알려져 있다. 백내장은 일단 발병하면, 코르티코스테로이드 요법을 중단해도 진행될 수 있다.
또한, 글루코코르티코이드의 만성적인 투여는 장의 칼슘 흡수를 저지하고 골 형성을 억제함으로써 약물-유도성 골다공증을 초래할 수 있다. 글루코코르티코이드의 만성적인 투여의 다른 부작용에는 이러한 약물의 신체 대사 과정에 대한 효과로 인한 고혈압, 고혈당증, 고지질혈증 (트리글리세리드 수준 증가) 및 고콜레스테롤혈증 (콜레스테롤 수준 증가)이 포함된다.
따라서, 동일한 증상을 치료, 경감 또는 개선시키는데 사용되는 1종 이상의 종래 기술의 글루코코르티코이드보다 더 낮은 수준의 하나 이상의 부작용을 야기하는, 후안부 증상을 치료, 경감 또는 개선시키기 위한 제약 화합물 및 조성물의 제공이 계속 요구되고 있다.
발명의 개요
일반적으로, 본 발명은 대상체에서의 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감 또는 개선시키기 위한 제약 화합물 및 조성물을 제공하는데, 상기 화합물 및 조성물은 동일한 증상 또는 장애를 치료, 경감 또는 개선시키는데 사용되는 1종 이상의 종래 기술의 글루코코르티코이드보다 더 낮은 수준의 하나 이상의 부작용을 야기한다.
한 측면에서, 이러한 후안부 증상 또는 장애는 병인이 염증에 있다.
또다른 측면에서, 이러한 증상 또는 장애는 당뇨병성 망막병증 ("DR"), 노인성 황반 변성 ("AMD," 예를 들면 건조 및 습윤 AMD), 당뇨병성 황반 부종 ("DME"), 후부 포도막염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 또다른 측면에서, 제약 화합물 및 조성물은 이러한 증상 또는 장애를 치료, 경감 또는 개선시키는데 있어서 1종 이상의 글루코코르티코이드 모방체를 포 함한다.
더욱 또다른 측면에서, 제약 화합물 및 조성물은 1종 이상의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 병인이 염증에 있는 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기 위한 조성물은 (a) DIGRA, 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염; 및 (b) (i) DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 염; (ii) 항혈관신생제; 및 (iii) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 안과용 국소 제형, 주입가능한 제형, 또는 이식가능한 제형, 시스템 또는 장치를 포함한다.
추가의 측면에서, 상기 하나 이상의 부작용은 시험관내에서 또는 생체내에서 실증된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 1종 이상의 DIGRA, 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상기 증상 또는 장애의 치료, 경감, 개선 또는 완화를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 방법은 장애 또는 증상의 치료, 경감, 개선 또는 완화를 증대시키기 위해 대상체에 추가의 시술을 수행하는 것을 더 포함한다.
본 발명의 다른 특색 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명 백해질 것이다.
본원에 사용되는 바와 같은, 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")는 글루코코르티코이드 수용체 (폴리펩티드임)에 결합할 수 있고, 결합시에는, 유전자 발현의 차등화된 수준의 전이억제(transrepression) 및 전이활성화(transactivation)를 일으킬 수 있는 화합물이다. 폴리펩티드에 결합하는 화합물을 본원에서 때로는 리간드라고 칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알킬" 또는 "알킬기"라는 용어는 비치환 또는 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 지방족 탄화수소 1가 기를 의미한다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 알킬기의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등이 포함된다. "Alk"라고 약칭할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알케닐" 또는 "알케닐기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알키닐" 또는 "알키닐기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알킬렌" 또는 "알킬렌기"라는 용어는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, 본원에서는 달리 동등하게 -(알킬)-로서 나타낼 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌기"라는 용어는 명시된 개수의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, 본원에서는 달리 동등하게 -(알킬레닐)-로서 나타낼 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-메틸부티닐렌, n-펜티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 데시닐렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, 본원에서는 달리 동등하게 -(알키닐)-로서 나타낼 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, "아릴" 또는 "아릴기"라는 용어는 단일 고리 (예를 들어, 페닐 또는 페닐렌), 복수의 축합된 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트라닐) 또는 복수의 가교된 고리 (예를 들어, 비페닐)를 갖는, 탄소 원자가 5 내지 14개인 방향족 카르보시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 명시하지 않는다면, 아릴 고리는 임의의 적합한 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 아릴기의 비-제한적 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 비페닐 등이 포함된다. "Ar"로 약칭할 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴기"라는 용어는 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들)를 포함할 수 있는 안정한 방향족 5- 내지 14-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화 또는 4급화될 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 헤테로아릴 고리는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 헤테로아릴의 비-제한적 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리디닐, 디히드로푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로티에노피리디닐, 디히드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이속사졸릴, 퓨리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로나프티리디닐, 테트라히드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클기", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릭기"라는 용어는 1개 이상의 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들)를 포함할 수 있는 안정한 비-방향족 5- 내지 14-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 고리, 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 고리를 의미하며, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화 또는 4급화될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은, 헤테로시클릴기에는 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알키닐 기는 제외된다. 달리 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴 고리는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 헤테로사이클의 비-제한적 예로는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로피리다지닐 등이 포함된다.
"시클로알킬" 또는 "시클로알킬기"라는 용어는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족의 포화된 3- 내지 15-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼을 의미하며, 이는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들), 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 시클로알킬 고리는 임의의 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 예시적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르닐, 아다만틸, 테트라히드로나프틸 (테트랄린), 1-데칼리닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등이 포함된다.
"시클로알케닐" 또는 "시클로알케닐기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족 5- 내지 15-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼을 의미하며, 이는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들), 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 시클로알케닐 고리는 임의의 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 예시적인 시클로알케닐기로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로데세닐, 노르보르네닐, 2-메틸시클로펜테닐, 2-메틸시클로옥테닐 등이 포함된다.
"시클로알키닐" 또는 "시클로알키닐기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족 8- 내지 15-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼을 의미하며, 이는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들), 바람직하게는 8- 내지 10-원의 모노시클릭 또는 12- 내지 15-원의 비시클릭 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 시클로알키닐 고리는 임의의 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 예시적인 시클로알키닐기로는 시클로옥티닐, 시클로노니닐, 시클로데시닐, 2-메틸시클로옥티닐 등이 포함된다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릭기"라는 용어는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족 3- 내지 15-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미하며, 이는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리, 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 카르보사이클은 임의의 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 상기 용어에는 시클로알킬 (스피로 시클로알킬 포함), 시클로알킬렌, 시클로알케닐, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐, 시클로알키닐렌 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로시클로알키닐"이라는 용어는 각각 1개 이상의 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 기를 의미한다.
글루코코르티코이드 ("GC")는 알레르기성 및 만성 염증성 질환의 치료에 사용되는 가장 강력한 약물에 속한다. 그러나, 앞서 언급한 바와 같이, GC를 이용한 장기 치료는 종종 수많은 부작용, 예컨대 당뇨병, 골다공증, 고혈압, 녹내장 또는 백내장과 연관된다. 이러한 부작용은 다른 생리학적 징후와 마찬가지로, 상기 질환의 원인이 되는 유전자의 비정상적 발현의 결과이다. 최근 10년간의 연구는 GC-반응성 유전자의 발현에 대한 GC-매개 작용의 분자적 근거에 대한 중요한 식견을 제공하였다. GC는 세포질 GC 수용체 ("GR")에 결합함으로써 그의 대부분의 게놈 효과를 발휘한다. GR에 대한 GC의 결합은 GC-GR 복합체의 세포 핵으로의 전위를 유발시키며, 여기서 이는 양성 (전이활성화) 또는 음성 (전이억제) 조절 방식에 의해 유전자 전사를 조정한다. GC 치료의 이로운 효과 및 바람직하지 못한 효과는 모두 이러한 두 가지 기작의 비차등적인 발현 수준의 결과라는 증거가 늘어나고 있고, 달리 말하면, 그들은 유사한 수준의 효능으로 발생한다. 만성 염증성 질환에서 GC 작용의 가장 결정적인 측면을 규명하는 것이 아직은 불가능하지만, 시토카인 합성에 대한 GC의 억제 효과가 특히 중요할 것 같다는 증거가 있다. GC는, 전이억제 기작을 통해, IL-1β (인터류킨-1β), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-α (종양 괴사 인자-α), GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), 및 IL-8, RANTES, MCP-1 (단핵구 주화성 단백질-1), MCP-3, MCP-4, MIP-1α (대식세포-염증성 단백질-1α) 및 에오탁신을 비롯한, 염증 부위로 염증 세포를 유인하는 케모카인을 비롯한, 염증성 질환에 관련된 여러 가지 시토카인의 전사를 억제한다. 문헌 [P.J. Barnes, Clin. Sci., Vol. 94, 557-572 (1998)]. 한편, NF-κB 전염증성 전사 인자에 대해 억제 효과를 갖는 단백질인 IκB 키나제의 합성이 GC에 의해 증가된다는 설득력 있는 증거가 있다. 이러한 전염증성 전사 인자는 다수의 염증성 단백질, 예컨대 시토카인, 염증성 효소, 부착 분자 및 염증성 수용체를 코딩하는 유전자의 발현을 조절한다. 문헌 [S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998)]; 문헌 [P.J. Barnes and M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997)]. 따라서, 여러 가지 유전자에 관련된 GC의 전이억제 및 전이활성화 기능은 둘 다 염증성 억제의 이로운 효과를 낸다. 한편, 스테로이드-유발된 당뇨병 및 녹내장은 이러한 질환의 원인이 되는 유전자에 대한 GC의 전이활성화 작용에 의해 발병하는 것으로 보인다. 문헌 [H. Schaecke et al., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002)]. 따라서, GC에 의한 특정 유전자의 전이활성화는 이로운 효과를 내는 한편, 동일한 GC에 의한 다른 유전자의 전이활성화는 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, 만성 염증성 증상을 치료, 경감 또는 개선시키기 위해 GC-반응성 유전자에 대해 차등화된 수준의 전이활성화 및 전이억제 활성을 발생시키는 제약 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
일반적으로, 본 발명은 대상체에서 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감 또는 개선시키기 위한 제약 화합물 및 조성물을 제공하는데, 상기 화합물 및 조성물은 동일한 증상 또는 장애를 치료, 경감 또는 개선시키는데 사용되는 1종 이상의 종래 기술의 글루코코르티코이드보다 더 낮은 수준의 하나 이상의 부작용을 야기한다. 한 측면에서, 이러한 증상 또는 장애는 병인이 염증에 있다. 또다른 측면에서, 이러한 증상 또는 장애는 병인이 만성 염증에 있다.
한 측면에서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 생체내에서 또는 시험관내에서 측정한다. 예를 들면, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 세포를 배양시키고 상기 부작용과 연관된 생체지표의 수준을 측정함으로써 시험관내에서 측정한다. 이러한 생체지표는 부작용을 초래하는 생화학 캐스케이드에 관여하거나, 또는 그의 부산물인 단백질 (예를 들면, 효소), 지질, 당 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다. 대표적인 시험관내 시험 방법은 추가로 하기에 기재될 것이다.
또다른 측면에서, 상기 하나 이상의 부작용은 녹내장, 백내장, 고혈압, 고혈당증, 고지질혈증 (트리글리세리드 수준 증가) 및 고콜레스테롤혈증 (콜레스테롤 수준 증가)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 고혈압, 고혈당증, 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증과 같은 부작용은 전신성 부작용일 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 상기 화합물 또는 조성물이 상기 대상체에 최초로 투여되어 대상체 내에 존재한지 약 1일째에 측정한다. 또다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 상기 화합물 또는 조성물이 상기 대상체에 최초로 투여되어 대상체 내에 존재한지 약 14일째에 측정한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 상기 화합물 또는 조성물이 상기 대상체에 최초로 투여되어 대상체 내에 존재한지 약 30일째에 측정한다. 다르게는, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 상기 화합물 또는 조성물이 상기 대상체에 최초로 투여되어 대상체 내에 존재한지 약 2, 3, 4, 5 또는 6개월째에 측정한다.
또다른 측면에서, 동일한 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키는데 사용되는 상기 1종 이상의 종래 기술의 글루코코르티코이드는 상기 증상 또는 장애에 대해 대략 동일한 경과 시간 이후에 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동일한 이로운 효과를 내기에 충분한 용량 및 빈도로 상기 대상체에 투여된다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 1종 이상의 종래 기술의 글루코코르티코이드는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타네이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사아세토나이드, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 종래 기술의 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메드리손, 트리암시놀론, 로테프레드놀 에타보네이트, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 종래 기술의 글루코코르티코이드는 안과적 용도에 허용된다.
한 측면에서, 제약 화합물 및 조성물은 상기 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키는데 있어서 1종 이상의 글루코코르티코이드 모방체를 포함한다.
또다른 측면에서, 제약 화합물 및 조성물은 1종 이상의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같은, DIGRA는 분자의 모든 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 라세미체 혼합물을 포함할 수 있다.
더욱 또다른 측면에서, 제약 화합물 및 조성물은 1종 이상의 DIGRA의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 하기 화학식 I을 갖는다.
Figure 112009013817340-PCT00001
상기 식에서, A 및 Q는 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬기, 및 치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드 록시 또는 아미노 기이고; D는 존재하지 않거나, 또는 카르보닐기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하며, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; 여기서, R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬기를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, B는 1개 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, B는 알킬렌카르보닐, 알킬렌옥시카르보닐, 알킬렌카르보닐옥시, 알킬렌옥시카르보닐아미노, 알킬렌아미노, 알케닐렌카르보닐, 알케닐렌옥시카르보닐, 알케닐렌카르보닐옥시, 알케닐렌옥시카르보닐아미노, 알케닐렌아미노, 알키닐렌카르보닐, 알키닐렌옥시카르보닐, 알키닐렌카르보닐옥시, 알키닐렌옥시카르보닐아미노, 알키닐렌아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐 또는 우레이도 기를 포함할 수 있다.
더욱 또다른 실시양태에서, A 및 Q는 1개 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C10 알콕시기 (다르게는 C1-C5 알콕시기 또는 C1-C3 알콕시기)로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2 및 R3은 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기 (바람직하게는, C1-C3 알킬기)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌기 (다르게는, C1-C3 알킬기)이 고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이며, 여기서 R'는 C1-C5 알킬기 (바람직하게는, C1-C3 알킬기)이고; E는 히드록시기이다.
또 다른 실시양태에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 C1-C10 알킬기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기 (바람직하게는, C1-C3 알킬기)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 완전히 할로겐화된 C1-C10 알킬기 (바람직하게는, 완전히 할로겐화된 C1-C5 알킬기, 보다 바람직하게는, 완전히 할로겐화된 C1-C3 알킬기)를 포함한다.
더욱 또다른 실시양태에서, A는 불소 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 메틸기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 트리플루오로메틸기를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 하기 화학식 II 또는 III을 갖는다.
Figure 112009013817340-PCT00002
Figure 112009013817340-PCT00003
상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시기, 비치환된 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 하기 화학식 IV를 갖는다.
Figure 112009013817340-PCT00004
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 제조 방법은, 예를 들어, U.S. 특허 제6,897,224호; 동 제6,903,215호; 동 제6,960,581호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 또한, 상기 화합물의 또 다른 제조 방법은 U.S. 특허 출원 공보 제2006/0116396호 또는 PCT 특허 출원 WO 2006/050998 A1호에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물의 비-제한적 예로는 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-1-메틸이소퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]이소퀴놀-1(2H)-온, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2,6-디메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-6-클로로-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]이소퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시 -4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]퀴놀린, 5-[4-(2,3-디히드로-5-플루오로-7-벤조푸라닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]퀴놀린-2[1H]-온, 6-플루오로-5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸이소퀴놀-1[2H]-온 및 이들의 거울상이성질체가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴기이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1- C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸) 부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 및 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산 화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) B가 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
(d) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고;
(e) D가 -NH- 기이고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 메틸화된 벤즈옥사지논을 포함하는 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-벤질 -4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-벤질-2-히드록시-4-메틸-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 및 2-시클로헥실메틸-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드가 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-(3,5-디플루오로벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-비페닐-4-일메틸-1,1,1-트 리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-디메틸벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3-브로모벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-디클로로벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]벤조니트릴; 2-(3,5-디브로모벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 C1-C5 알킬, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기 또는 아미노기 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라히드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 2,3-디히드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2-디히드로인다졸-3-온, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라히드로[b][1,4]디아제피논 기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노 카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨) 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4- (5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-페닐-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트 리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(4-히드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-히드록시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-아세틸-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-히드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-{3-[1-(히드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린- 4-온; 1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{2-히드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-히드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-히드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(3-이소프로폭 시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-에톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디히드로인다졸-3-온; 7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡 시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-메틸술파닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 2-(1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플 루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디히드로인다졸-3-온; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-1λ4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-히드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 및 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 A, R1, R2, B, D, E 및 Q가 바로 앞에 개시한 의미를 갖고, R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없는 것인,
화학식 I을 갖는다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 카르보닐기이고;
(e) D가 -NH- 기이고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 화학식
Figure 112009013817340-PCT00005
[상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이-치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기 아릴기는 1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있음]을 갖는 임의로 치환된 페닐기를 포함하거나, 또는 Q가 수소, 할로겐, 히드록시, 트리 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴 (1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨) 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된, 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 내지 7-원의 모노시클릭 고리인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3-클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2-클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,6-디클로로-피리딘-4-일)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2- 트리플루오로메틸-펜탄산 (2,3-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디메틸-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,5-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3-브로모-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디플루오로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디브로모-페닐)-아미드가 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일 옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2- [4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2- 올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[3-메틸피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[2-플루오로피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀; 및 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[2-트리플루오로메틸피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알 키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 4-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-피리미딘-5-일-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-피리미딘-5-일-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-카르보 니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[2,3-d]피리다진-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(4,6-디메틸-H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]-피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2- (5,7-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(5-디메틸아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드 로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(5-에톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조피란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(6-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-메틸아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 7-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 클로라이드; 6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)- 2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-윰 클로라이드; 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-인다졸-1-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,4-디메틸-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디메틸-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-푸로[2,3-c]피리딘-2-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1-푸로[2,3-c]피리딘-2-일-2,4-디메틸펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-푸로-[2,3-c]피리딘-2-일-2,4-디메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메 틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(3-디메틸아미노메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸부틸)페놀; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-3-히드록시-1,1-디메틸부틸)페놀; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메 틸-3-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸부틸)페놀; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 아미드; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(5-니트로-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르보니트릴; N-{2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}아세트아미드; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]페놀; 2-[4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸- 2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산-2-트리메틸실라닐에틸 에스테르; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산; 2-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피페리딘-1-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피롤리딘-1-일메타논; 1-{2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}피페리딘-4-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시에틸)아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 시아노메틸아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-디메틸아미노에틸)아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논; ({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)아세 트산 메틸 에스테르; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 카르바모일메틸아미드; 4-({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)부티르산 메틸 에스테르; ({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)아세트산; 4-({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)부티르산; 2-[4-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 시아노메틸아미드; {2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피롤리딘-1-일메타논; {2-[4-(5-브로모-2,3-디히드 로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메타논; 2-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸헥산-2-올; 2-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-메틸술파닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 7-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(5-메틸술파닐-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸술파닐페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-술폰산 디메틸아미드; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(5-페닐-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[4-(5-tert-부틸-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2- [2-히드록시-4-(2-히드록시-5-이소프로필페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-히드록시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메탄술포닐페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(2-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 3-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메 틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 4-(3-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(3-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-(4-디메틸아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-비페닐-3-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-비페닐-3-일-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(4-디메틸아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,3a-디 히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,7-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-4,6-디온; 6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜틸]-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조피란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜틸]-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(6-메톡시-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,7-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-4,6-디온; 6-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디온; 2-[4-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오 로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}페닐메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일}페닐메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}푸란-2-일메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일}푸란-2-일메타논; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-피리딘-4-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[3-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 1,1,1-트리플루오로-4,4-디메틸-5-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피리딘-4-일메틸펜탄-2-올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]페놀; 2-[3-(2-브로모피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 2-(6,8-디메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리 플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피리딘-2-카르보니트릴; 2,6-디클로로-4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]퀴놀린-2-올; 2,6-디클로로-4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴; 2-(2-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디클로로퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[3-(2-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 2-[3-(2,6-디클로로퀴놀린-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀; 4-플 루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸)부틸]페놀; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올; 2-[3-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로페놀; 및 2-(5,7-디메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디 알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄산; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄산 메틸 에스테르; 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-시클로프로필-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-시클로프로필-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-시클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5,5-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1-시클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-시클로부틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)- 4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-엔-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-인-3-올; 1-플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2,2-디플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-엔-3-올; 1,1,1-트리플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸헥산-3-올; 1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(1-플루오로시클로프로필)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-(1-플루오 로시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-퀴놀린-4-일펜탄-2-올; 2-[4,4-디플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]-4-플루오로페놀; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로 [3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디메틸-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-(6-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플 루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-5-메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,4-디메틸-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 1,1-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(5-브로모-1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜탄-2-올; 및 2-[2-디플루오로메틸-2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C5 알킬이며, 여기서 이 중 하나 또는 둘 다는 히드록시, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)로 독립적으로 치환되고;
(c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2- C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알 키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시 클로알킬 고리를 형성하고;
(c) B가 C1-C3 알킬, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
(d) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기 또는 아미노기이며, 여기서 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 5- 내지 7-원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5- 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니 트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 및 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며, 여기서 Q는 1H-[1,5]나프티리딘-4-온일 수는 없는 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티 리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-브로모-1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-브로모-4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란- 7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3.5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-푸로[3,2-b]피리딘-7-온; 7-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 7-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-푸로[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리 딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-H-티아졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-푸로[3,2-b]피리딘-7-온; 7-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 7-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-푸로[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤 조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(4-히드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2- 트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5H-피리도[3,2-d]피리미딘-8-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피리도[2,3-d]피리다진-4-온; 5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5H-피리도[3,2-c]피리다진-8-온; 4-[4-(2-디플루오로메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-6-브로모-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-6-클로로-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리딘-3-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-3-클로로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란- 7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리딘-3-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜틸)-6-클로로-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-{4-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-{4-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피라진-2-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]- 4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 5-{7-[3-(6-클로로-7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-2,3-디히드로벤조푸란-5-일}니코티노니트릴; 4-{4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4-일메틸)부틸]페닐}피리딘-2-카르보니트릴; 6-클로로-4-{4-[5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-{2-히드록시-4-[5-(1H-이미다졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-모르폴린-4-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 및 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피페리딘-1-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 A, B, D, E, R1 및 R2가 바로 앞에 개시한 의미를 갖고, R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로 시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없는 것인, 화학식 I을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클 로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으 로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 인돌릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임 의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일-메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌 -3-카르보니트릴; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 및 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올이 포함된다.
추가의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2 가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임 의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
(d) B가 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
(e) D가 -NH- 기이고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가
Figure 112009013817340-PCT00006
기를 포함하는 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-벤질-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2,4-디페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-페네틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(3-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-tert-부틸벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-비페닐-4-일메틸-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소 벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-나프탈렌-2-일메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(3-히드록시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸-2-페닐프로필)-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-벤질-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸-2-페닐프로필)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히 드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(3-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(3-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메틸벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2,5-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2,5-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메틸벤질)-4-(5-플루오 로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(2-메톡시벤질)-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-페네틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-페네틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-2-(2-히드록시벤질)-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-브로모벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-브로모벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-히드록시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4- 페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-히드록시벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메톡시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(2-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 12-히드록시-2-(2-히드록시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 15-[2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜틸아미노]-3H-이소벤조푸란-1-온; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐비닐)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-피리딘-2-일메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐에틸)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐에틸)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이 소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 및 2-벤질-2-히드록시-N-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4-페닐-부티르아미드가 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 -NR6R7이며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 히드록시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 아실, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐, 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며 각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의 로 독립적으로 치환되고, 여기서 R6 및 R7의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아 미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(4,6-디메틸-피리딘-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-메 틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로-메틸-부틸아민; 3-벤조푸란-7-일-1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-퀴놀린-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 7-[3-아미노-3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-부틸]-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴; 1-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 2-[3-아미노-3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-부틸]4-플루오로-페놀; 1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-4-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸- 1-트리플루오로메틸-부틸아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-메틸-아민; 에틸-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-프로필아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-이소부틸아민; 부틸-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로-메틸-부틸]-디메틸아민; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아세트아미드; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-포름아미드; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-메탄술폰아미드; 1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 2-[2-아미노-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-히드록실아민; 및 2-(3-아미노-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸-부틸)-4-플루오로-페놀이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 A, B, D, E, R1, R2, R6 및 R7이 바로 앞에 개시한 의미를 갖고, R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술 폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없는 것인, 화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-부틸아민; 1-에틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 1-시클로헥실메틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-퀴놀린-4-일메틸)-1-시클로펜틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-1-시클로펜틸메틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 1-시클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-부틸아민; 1-시클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-2-일메틸)-부틸아민; 2-[3-아미노-1,1,3-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-부틸]-4-플루오로-페놀; 2-[2-아미노-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,4-디메틸-펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴이 포함된다.
DIGRA로서 기능할 수 있는 다른 화합물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 U.S. 특허 출원 공보 제2004/0029932호, 동 제2004/0162321호, 동 제2004/0224992호, 동 제2005/0059714호, 동 제2005/0176706호, 동 제2005/0203128호, 동 제2005/0234091호, 동 제2005/0282881호, 동 제2006/0014787호, 동 제2006/0030561 호, 동 제2006/0116396호, 동 제2006/0189646호 및 동 제2006/0189647호에 개시되어 있으며, 이들은 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기 위한 안과용 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 이러한 증상 또는 장애는 병인이 염증에 있다. 또다른 실시양태에서, 이러한 염증은 만성 염증이다. 안과용 제약 조성물은 1종 이상의 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 측면에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 더 포함한다.
상기의 안과용 조성물 중 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 약 0.0001 내지 약 1000 mg/ml (또는, 다르게는, 약 0.001 내지 약 500 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 50 mg/ml)의 범위 이내일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 현탁액 또는 분산액의 형태이다. 또다른 실시양태에서, 현탁액 또는 분산액은 수용액을 기반으로 한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 멸균 식염수 용액을 포함할 수 있다. 더욱 또다른 실시양태에서, 마이크로미터 또는 나노미터 크기의 DIGRA, 또는 그의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 입자는 생리학상 허용되는 계면활성제 (비-제한적 예는 아래에 개시됨)로 코팅한 후, 코팅된 입자를 액체 매질 내에 분산시킬 수 있다. 코팅은 입자를 현탁액으로 유지시킬 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 (예컨대, 통상 상표명 트윈(Tween)® 80, 트윈® 60, 트윈® 20으로 알려진, 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트)), 폴록사머 (에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체, 예컨대 통상 상표명 플루로닉(Pluronic)®으로 알려진 것들; 예를 들어, 플루로닉® F127 또는 플루로닉® F108), 또는 폴록사민 (에틸렌 디아민에 부착된, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체, 예컨대 통상 상표명 테트로닉(Tetronic)®으로 알려진 것들; 예를 들어, 테트로닉® 1508 또는 테트로닉® 908 등), 다른 비-이온성 계면활성제, 예컨대 Brij®, Myrj®, 및 탄소 사슬이 약 12개 이상의 탄소 원자 (예, 약 12 내지 약 24개의 탄소 원자)를 갖는 장쇄 지방 알콜 (즉, 올레일 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코소헥사노일 알콜 등)을 더 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 문헌 [Martindale, 34th ed., pp 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S.C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005)] 및 문헌 [Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., p. 291 및 챕터 22의 내용, Lippincott Williams ＆ Wilkins, New York, 2006]에 서술되어 있고, 이들 섹션의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 조성물 중 비-이온성 계면활성제 (존재하는 경우)의 농도는 약 0.001 내지 약 5 중량％ (또는, 다르게는, 약 0.01 내지 약 4 중량％, 또는 약 0.01 내지 약 2 중량％, 또는 약 0.01 내지 약 1 중량％, 또는 약 0.01 내지 약 0.5 중량％)의 범위 이내일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 첨가제, 예컨대 완충제, 희석제, 담체, 보조제 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 안구에 적용하기에 적합한 임의의 약리학상 허용되는 완충제를 사용할 수 있다. 여러 가지 목적을 위해 다른 작용제가 조성물에 이용될 수 있다. 예를 들어, 완충제, 보존제, 공용매, 오일, 습윤제, 연화제, 안정화제 또는 항산화제를 이용할 수 있다. 이용할 수 있는 수용성 보존제로는 나트륨 비술파이트, 나트륨 비술페이트, 나트륨 티오술페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 에틸 알콜, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜, 벤질 알콜 및 페닐에틸 알콜이 포함된다. 이러한 작용제는 약 0.001 내지 약 5 중량％ (바람직하게는, 약 0.01 중량％ 내지 약 2 중량％)의 개별적인 양으로 존재할 수 있다. 이용할 수 있는 적합한 수용성 완충제는 원하는 투여 경로에 대해 미국 식약청 ("US FDA")이 인증한 탄산나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 이러한 작용제는 약 2 내지 약 11 사이의 시스템의 pH를 유지하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 따라서, 완충제는 전체 조성물의 중량 기준으로 약 5 중량％만큼 많을 수 있다. 또한, 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은, 그러나 이들로 한정되지는 않는 전해질이 제형에 포함될 수 있다.
한 측면에서, 조성물의 pH는 약 4 내지 약 11의 범위 이내이다. 다르게는, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 내지 약 9, 또는 약 6.5 내지 약 8의 범위 이내이다. 또다른 측면에서, 조성물은 상기 중 하나의 pH 범위 이내인 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
또다른 측면에서, 조성물의 pH는 약 7이다. 다르게는, 조성물의 pH는 약 7 내지 약 7.5의 범위 이내이다.
더욱 또다른 측면에서, 조성물의 pH는 약 7.4이다.
또 다른 측면에서, 조성물은 또한 조성물의 대상체로의 투여를 용이하게 하거나 또는 대상체에서의 생체이용률을 증대시키기 위한 점도-조절 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 조성물이 유리체에 투여된 이후에 용이하게 분산되지 않도록 하는 점도-조절 화합물을 선택할 수 있다. 이러한 화합물은 조성물의 점도를 증가시킬 수 있으며, 단량체성 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜; 중합체성 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로스 족의 다양한 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 ("HPMC"), 카르복시메틸 셀룰로스 ("CMC") 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로스 ("HPC"); 다당류, 예컨대 히알루론산 및 그의 염, 콘드로이틴 술페이트 및 그의 염, 덱스트란, 예컨대 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예컨대 젤라틴; 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈; 카보머, 예컨대 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 또는 카보머 974P; 및 아크릴산 중합체가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일반적으로, 바람직한 점도는 약 1 내지 약 400 센티포이즈 ("cp")의 범위 이내일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또 는 완화시키기 위한 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 증상 또는 장애는 병인이 염증에 있다. 또다른 측면에서, 이러한 염증은 만성 염증이다. 또다른 측면에서, 후안부 증상 또는 장애는 DR, AMD, DME, 후부 포도막염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 측면에서, 이러한 후부 포도막염은 맥락막염, 망막염, 혈관염, 시신경염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 조성물은 (a) 1종 이상의 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) (i) DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 항혈관신생제; 및 (iii) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하며; 상기 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 항염증제 또는 항혈관신생제는 상기 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키는 유효량으로 존재한다. 한 실시양태에서, 이러한 항염증제는 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"), 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-γ ("PPARγ") 리간드, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
NSAID의 비-제한적 예로는 아미노아릴카르복실산 유도체 (예를 들면, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산), 아릴아세트산 유도체 (예를 들면, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사맥, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 로나졸락, 메티아진산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 술린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로페신, 조메피락), 아릴부티르산 유도체 (예를 들면, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 크센부신), 아릴카르복실산 (예를 들면, 클리다낙, 케토롤락, 티노리딘), 아릴프로피온산 유도체 (예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 크시모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸 (예를 들면, 디페나미졸, 에피리졸), 피라졸론 (예를 들면, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존), 살리실산 유도체 (예를 들면, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리제닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 젠티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸살리실레이트, 메살아민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살아세트아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실술푸르산, 살살레이트, 술파살라진), 티아진카르복스아미드 (예를 들면, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄), ε-아세트아미도카프로산, S-(5'-아데노실)-L-메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지드아민, α-비사볼롤, 부콜롬, 디펜피르아미드, 디타졸, 에모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술리드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아존, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 테니답, 지류톤, 이들의 생리 학상 허용되는 염, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 항염증제는 PPAR-결합 분자이다. 한 실시양태에서, 이러한 PPAR-결합 분자는 PPARα-, PPARδ- 또는 PPARγ-결합 분자이다. 또다른 실시양태에서, 이러한 PPAR-결합 분자는 PPARα, PPARδ 또는 PPARγ 효능제이다. 이러한 PPAR 리간드는 PPAR과 결합하여 이들을 활성화시켜, 적절한 퍼옥시좀 증식인자 반응 요소를 함유하는 유전자의 발현을 그의 프로모터 영역에서 조정한다.
PPARγ 효능제는 인간 대식세포 (문헌 [C-Y. Jiang et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)]) 및 T 림프구 (문헌 [A. E. Giorgini et al., Horm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)])에 의한 TNF-α 및 다른 염증성 시토카인의 생산을 억제할 수 있다. 아주 최근에, 천연 PPARγ 효능제 15-데옥시-Δ-12,14-프로스타글란딘 J2 (또는 "15-데옥시-Δ-12,14-PG J2")는 래트 각막에서 신생혈관형성 및 혈관신생을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [X. Xin et al., J. Biol. Chem. Vol. 274:9116-9121 (1999)]). 스피겔만(Spiegelman) 등은 U.S. 특허 제6,242,196호에서 PPARγ 효능제를 사용함으로써 PPARγ-반응성 과증식 세포의 증식을 억제하는 방법을 개시하였으며; 스피겔만 등은 수많은 합성 PPARγ 효능제 뿐만 아니라, PPARγ-반응성 과증식 세포를 검출하는 방법도 개시하였다. 본원에서 언급한 모든 문헌은 참고로 포함된다. PPAR은 질환에 걸린 세포와 정상 세포에서 서로 다르게 발현된다. PPARγ는 망막 및 각막의 일부 층, 맥락막모세혈관층, 포도막, 결막 표피 및 안근과 같은 안구의 여러 조직에서 서로 다른 정도로 발현된다 (예를 들어, U.S. 특허 제6,316,465호 참조).
한 측면에서, 본 발명의 조성물 또는 방법에 사용되는 PPARγ 효능제는 티아졸리딘디온, 그의 유도체, 또는 그의 유사체이다. 티아졸리딘디온계 PPARγ 효능제의 비-제한적 예로는 피오글리타존, 트로글리타존, 시글리타존, 엔글리타존, 로시글리타존, 및 이들의 화학적 유도체가 포함된다. 그외 다른 PPARγ 효능제에는 클로피브레이트 (에틸 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트), 클로피브르산 (2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산), GW 1929 (N-(2-벤조일페닐)-O-{2-(메틸-2-피리디닐아미노)에틸}-L-티로신), GW 7647 (2-{{4-{2-{{(시클로헥실아미노)카르보닐}(4-시클로헥실부틸)아미노}에틸}페닐}티오}-2-메틸프로판산), 및 WY 14643 ({{4-클로로-6-{(2,3-디메틸페닐)아미노}-2-피리미디닐}티오}아세트산)이 포함된다. GW 1929, GW 7647, 및 WY 14643은, 예를 들어 코마 바이오테크놀러지, 인크. (Koma Biotechnology, Inc.; 대한민국 서울 소재)로부터 시판된다. 한 실시양태에서, PPARγ 효능제는 15-데옥시-Δ-12,14-PG J2이다.
PPAR-α 효능제의 비-제한적 예로는 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트 및 젬피브로질이 있다. PPAR-δ 효능제의 비-제한적 예로는 GW501516 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 악소라 엘엘씨(Axxora LLC) 또는 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이엠디 바이오사이언시즈, 인크.(EMD Biosciences, Inc.)로부터 시판됨)이 있다.
추가의 측면에서, 본 발명의 제약 조성물에 포함되는 항혈관신생제는 (i) 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물; (ii) 1종 이상의 VEGF 수용체와 상호작용하여 그것이 VEGF와 상호작용하는데 실질적으로 이용될 수 없도록 하는 화합물; (iii) VEGF의 발현 수준을 감소시키는 화합물; 및 (iv) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물은 세포외 VEGF와 결합하여 그것이 혈관신생 캐스케이드에 실질적으로 관여하지 못하도록 하는 핵산 리간드를 포함한다. 이러한 핵산 리간드의 비-제한적 예가 U.S. 특허 제6,426,335호; 동 제6,168,778호; 동 제6,147,204호; 동 제6,051,698호; 및 동 제6,011,020호에 개시되어 있으며; 이들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 한 실시양태에서, 이러한 핵산 리간드는 오에스아이 아이테크 파마슈티컬즈 (OSI EyeTech Pharmaceuticals; 미국 뉴욕주 멜빌 소재)가 시판하는 상표명 "마쿠젠(Macugen)®"으로 알려진 VEGF 길항제 압타머(aptamer)를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물은 루센티스(Lucentis)® (미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재의 제넨테크(Genentech)에 의해 개발된 라니비주맙)로 알려진 재조합 모노클로날 항체와 같은 항-VEGF 항체를 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 1종 이상의 VEGF 수용체와 상호작용하여 그것이 VEGF와 상호작용하는데 실질적으로 이용될 수 없도록 하는 화합물은, 막관통 VEGF 수용체와 결합하여 그의 활성화를 중화시키는, 예를 들면 그것이 VEGF 또는 다른 혈관신생 인자의 발현을 추가로 개시하거나 관여할 수 없도록 하는 작은 합성 분자 또는 단백질 또는 단백질 단편일 수 있는 VEGF 티로신 키나제 억제제를 포함할 수 있다.
합성 VEGF 티로신 키나제 억제제의 비-제한적 예로는 U.S. 특허 제6,958,340호; 동 제6,514,971호; 동 제6,448,077호; 및 U.S. 특허 출원 공보 제2005/0233921호, 동 제2005/0244475호, 동 제2005/0143442호 및 동 제2006/0014252호에 개시된 화합물이 포함되며; 이들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또다른 측면에서, VEGF의 수준은 작은 유기 VEGF-유전자 억제제, 예컨대 U.S. 특허 출원 공보 제2003/0282849호 (본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물 중 하나가 상기 유전자에 결합하여 VEGF 유전자의 전사를 방해함으로써 낮아질 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 그외 다른 적합한 항혈관신생제가, 본원에 참고로 포함되는 U.S. 특허 출원 제60/797,608호 (2006년 5월 7일자로 출원됨)에 개시되어 있다.
더욱 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물의 제조 방법은 (i) 1종 이상의 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) DIGRA 이외의 항염증제, 항혈관신생제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 배합하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 이러한 담체는 멸균 식염수 용액 또는 생리학상 허용되는 완충제일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 이러한 담체는 소수성 매질, 예컨대 제약상 허용되는 오일을 포함한다. 더욱 또다른 실시양태에서, 이러한 담체는 소수성 물질 및 물의 에멀젼을 포함한다.
생리학상 허용되는 완충제로는 인산염 완충제 또는 트리스-HCl 완충제 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 HCl을 포함함)가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, pH가 7.4인 트리스-HCl 완충제는 3 g/l의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 0.76 g/l의 HCl을 포함한다. 또 다른 측면에서, 완충제는 10X 인산염 완충 식염수 ("PBS") 또는 5X PBS 용액이다.
또한, 25℃에서 7.5의 pKa 및 약 6.8 내지 8.2의 범위의 pH를 갖는 HEPES (N-{2-히드록시에틸}피페라진-N'-{2-에탄술폰산}) 기재의 완충제; 25℃에서 7.1의 pKa 및 약 6.4 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는 BES (N,N-비스{2-히드록시에틸}-2-아미노에탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 7.2의 pKa 및 약 6.5 내지 7.9의 범위의 pH를 갖는 MOPS (3-{N-모르폴리노}프로판술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 7.4의 pKa 및 약 6.8 내지 8.2의 범위의 pH를 갖는 TES (N-트리스{히드록시메틸}-메틸-2-아미노에탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 7.6의 pKa 및 약 6.9 내지 8.3의 범위의 pH를 갖는 MOBS (4-{N-모르폴리노}부탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 7.52의 pKa 및 약 7 내지 8.2의 범위의 pH를 갖는 DIPSO (3-(N,N-비스{2-히드록시에틸}아미노)-2-히드록시프로판) 기재의 완충제; 25℃에서 7.61의 pKa 및 약 7 내지 8.2의 범위의 pH를 갖는 TAPSO (2-히드록시-3-{트리스(히드록시메틸)메틸아미노}-1-프로판술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 8.4의 pKa 및 약 7.7 내지 9.1의 범위의 pH를 갖는 TAPS ({(2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸)아미노}-1-프로판술폰산) 기재 의 완충제; 25℃에서 8.9의 pKa 및 약 8.2 내지 9.6의 범위의 pH를 갖는 TABS (N-트리스(히드록시메틸)메틸-4-아미노부탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 9.0의 pKa 및 약 8.3 내지 9.7의 범위의 pH를 갖는 AMPSO (N-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)-3-아미노-2-히드록시프로판술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 9.5의 pKa 및 약 8.6 내지 10.0의 범위의 pH를 갖는 CHES ((2-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 9.6의 pKa 및 약 8.9 내지 10.3의 범위의 pH를 갖는 CAPSO (3-(시클로헥실아미노)-2-히드록시-1-프로판술폰산) 기재의 완충제; 또는 25℃에서 10.4의 pKa 및 약 9.7 내지 11.1의 범위의 pH를 갖는 CAPS (3-(시클로헥실아미노)-1-프로판 술폰산) 기재의 완충제와 같은 다른 완충제가 일부 환경에서 적합하거나 바람직할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약산성 pH, 예컨대 약 6 내지 약 6.8을 갖는 완충제 중에 제형화된다. 이러한 실시양태에서, 조성물의 완충 능력은 바람직하게는 조성물이 환자에게 투여된 이후에 신속하게 생리학적 pH가 되도록 해 준다.
실시예 1
두 가지 혼합물 I 및 II를 표 1에 나열한 성분들을 혼합하여 별도로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 20 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합 하였다. 합친 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00007
실시예 2
두 가지 혼합물 I 및 II를 표 2에 나열한 성분들을 혼합하여 별도로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 20 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합친 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00008
실시예 3
두 가지 혼합물 I 및 II를 표 3에 나열한 성분들을 혼합하여 별도로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 20 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합친 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00009
실시예 4
두 가지 혼합물 I 및 II를 표 4에 나열한 성분들을 혼합하여 별도로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 20 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합친 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00010
실시예 5
표 5에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00011
실시예 6
표 6에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00012
실시예 7
표 7에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00013
실시예 8
표 8에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00014
실시예 9
표 9에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00015
실시예 10
표 10에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009013817340-PCT00016
또다른 측면에서, DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항염증제는 국소 투여, 전신 투여, 안구 주위 주입 또는 유리체강내 주입용 제형으로 혼입된다. 유리체강내 주입가능한 제형은 바람직하게는, 예를 들어 약 1주 초과 (또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 초과)의 기간 동안의 활성 성분의 서방형 방출을 제공하는 담체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 서방형 제형은 바람직하게는 유리체 내에서 불용성이거나 난용성인 담체를 포함한다. 이러한 담체는 유성 액체, 에멀젼, 겔 또는 반고체일 수 있다. 유성 액체의 비-제한적 예로는 캐스터유, 낙화생유, 올리브유, 코코넛유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 해바라기유, 간유, 아라키스유 및 액체 파라핀이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 녹내장 또는 그의 진행을 치료 또는 예방하기 위해, 미세-게이지 니들, 예컨대 25-30 게이지를 사용하여, 예를 들어 모양체의 편평부를 통해, 유리체강내로 주입될 수 있다. 통상적으로 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕의 양으로 환자에게 투여된다. 이러한 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 상기 기재된 범위로부터 선택된다.
또다른 측면에서, DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 생물분해성 물질을 포함하는 안과용 장치에 혼입되고, 그 장치는 만성 염증성 증상의 장기 (예를 들어, 약 1주 초과, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 초과의) 치료를 제공하기 위해 대상체 내에 이식된다. 이러한 장치는 숙련의가 대상체의 안구 조직 또는 안구 주위 조직에 이식할 수 있다.
더욱 또다른 측면에서, 병인이 염증에 있는 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키는 방법은 (a) DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 대상체에서의 상기 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기에 충분한 빈도로 소정량의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, DIGRA는 앞서 기재된 것들 중에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, 이러한 염증은 만성 염증이다.
더욱 또다른 실시양태에서, 이러한 증상 또는 장애는 DR, AMD, DME, 후부 포도막염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 (i) DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 항혈관신생제; 또는 (iii) 이들의 조합물을 더 포함한다. 이러한 항염증제 또는 항혈관신생제는 상기 기재된 것들 중에서 선택된다. DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염, 항염증제 또는 항혈관신생제의 농도는 상기 기재된 범위 중에서 선택된다.
또다른 측면에서, DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 추가의 항염증제 및/또는 항혈관신생제와 함께 또는 이들 없이 국소 투여, 전신 투여, 안구 주위 주입 또는 유리체강내 주입용 제형으로 혼입된다. 유리체강내 주입가능한 제형은 바람직하게는, 예를 들어 약 1주 초과 (또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 초과)의 기간 동안의 활성 성분의 서방형 방출을 제공하는 담체를 포함할 수 있다.
더욱 또다른 측면에서, DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 생물분해성 물질을 포함하는 안과용 장치에 혼입되고, 그 장치는 후안부 질환의 장기 (예를 들어, 약 1주 초과, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 초과의) 치료를 제공하기 위해 대상체 내에 이식된다. 이러한 장치는 활성 성분 또는 활성 성분들의 서방형 방출을 위해 숙련의가 환자의 후안부에 이식할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 전형적인 이식 시스템 또는 장치는 활성 성분 또는 성분들이 그 안에 함침되거나 분산되어 있는 생물분해성 매트릭스를 포함한다. 활성 성분의 서방형 방출을 위한 안과용 이식 시스템 또는 장치의 비-제한적 예가 U.S. 특허 제5,378,475호; 동 제5,773,019호; 동 제5,902,598호; 동 제6,001,386호; 동 제6,051,576호; 및 동 제6,726,918호에 개시되어 있으며; 이들은 본원에 참고로 포함된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 1주에 1회, 1개월에 1회, 1년에 1회, 1년에 2회, 1년에 4회 또는 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기에 적절한 것으로 판단되는 적합한 빈도로 투여된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 병인이 염증 (특히, 만성 염증)에 있는 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 소정량의 조성물을 대상체에서의 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기에 충분한 제1 빈도로 대상체에 투여하는 단계; 및 (b) 대상체에 광응고술, 광역동 요법 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시술을 대상체에서의 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기에 충분한 제2 빈도로 수행하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 DIGRA 이외의 항염증제, 항혈관신생제 또는 이들의 조합물을 더 포함한다. 이러한 물질의 비-제한적 예는 본원에서 상기에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 제1 빈도 및 제2 빈도는 동일하다. 또다른 실시양태에서, 제1 빈도 및 제2 빈도는 서로 상이하다. 더욱 또다른 실시양태에서, 상기 투여 및 상기 수행을 순차적으로 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수행을 상기 투여 전에 실시한다. 추가의 실시양태에서, 상기 수행을 상기 투여 이후에 실시한다. 제1 빈도 및 제2 빈도는, 예를 들면 1주에 1회, 1개월에 1회, 1년에 1회, 1년에 2회, 1년에 4회 또는 다른 빈도일 수 있으며, 상기 제1 빈도 및 제2 빈도는 증상 및 치료 목적에 적절한 것으로 간주되도록 선택된다.
광응고술 요법에서, 레이저로부터의 고-에너지 광선을 누출 맥관구조에 적용하여, 레이저에 의해 발생된 열 에너지를 병리학상 이상 조직으로 전달함으로써 새로운 누출 맥관 내 및 그 주위에서 체액을 응고시킨다. 광응고 시스템은 현재 이용가능하다.
광역동 요법 ("PDT")에서는, 감광제 (광-활성화 약물)를, 통상적으로 정맥내 경로를 통해 환자에게 투여한 후, 누출 맥관구조와 같은 병리학상 이상 조직에 적절한 파장의 광선을 적용한다. 가장 일반적으로 사용되는 광원은 비-열성 레이저 또는 발광 다이오드 ("LED")이다. 감광제에 의해 흡수되는 파장의 광선에 노출된 후에, 에너지 전달 캐스케이드가 개시되어, 자유 라디칼을 발생시키는 반응성 산소를 형성한다. 그 다음에 이러한 자유 라디칼은 세포 구조 또는 기능을 파괴하여 내피 세포사를 초래하고, 따라서 추가의 신생혈관형성을 방지한다. 감광제 및 PDT 방법의 비-제한적 예에는 U.S. 특허 제7,015,240호 및 동 제7,060,695호에 개시된 것들이 포함되고; 이들은 본원에 참고로 포함된다.
글루코코르티코이드 및 DIGRA 의 비교
글루코코르티코이드 요법의 가장 흔한 바람직하지 못한 작용 중 하나는 스테로이드 당뇨병이다. 이의 원인은 단백질의 분해로부터 생긴 유리 아미노산의 글루코스신합성 및 대사작용과 관련된 간 효소의 전사의 유도에 의한 간에서의 글루코스신합성의 자극이다 (글루코코르티코이드의 이화대사적 작용). 간에서의 이화대사적 대사작용의 주요 효소는 티로신 아미노전이효소 ("TAT")이다. 상기 효소의 활성은 처치된 래트 간암 세포의 세포 배양물로부터 측광법으로 측정할 수 있다. 이와 같이, 상기 효소의 활성을 측정함으로써, 글루코코르티코이드에 의한 글루코스신합성을 DIGRA의 경우와 비교할 수 있다. 예를 들어, 한 가지 방법에서, 세포를 24시간 동안 시험 물질 (DIGRA 또는 글루코코르티코이드)로 처치한 후, TAT 활성을 측정한다. 이어서, 선택된 DIGRA 및 글루코코르티코이드에 대하여 TAT 활성을 비교한다. 다른 간 효소, 예컨대 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제, 글루코스-6-포스파타제 또는 프룩토스-2,6-비포스파타제를 TAT 대신 사용할 수 있다. 다르게는, 동물 모델에서 혈중 글루코스의 수준을 직접 측정하여, 선택된 증상에 대해 글루코코르티코이드로 처치한 개별 대상체 및 동일한 증상에 대해 DIGRA로 처치한 개별 대상체에 대해 비교할 수 있다.
글루코코르티코이드 요법의 또다른 바람직하지 못한 결과는 GC-유발성 백내장이다. 화합물 또는 조성물의 백내장유발성은 시험관내에서 수정체 세포 (예컨대, 포유류 수정체 상피 세포)의 막을 관통하는 칼륨 이온의 흐름에 화합물 또는 조성물이 미치는 영향을 정량화함으로써 측정할 수 있다. 이러한 이온 흐름은, 예를 들면 전기생리학적 기법 또는 이온-흐름 영상화 기법 (예컨대, 형광 염료의 사용을 통해)에 의해 측정할 수 있다. 화합물 또는 조성물의 백내장유발성을 측정하는 예시적 시험관내 방법은 U.S. 특허 출원 공보 제2004/0219512호에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
또한, 글루코코르티코이드 요법의 또다른 바람직하지 못한 결과는 고혈압이다. 염증성 증상에 대하여 글루코코르티코이드 및 DIGRA로 치료한 유사하게 매칭된 대상체의 혈압을 직접 측정하여 비교할 수 있다.
또한, 글루코코르티코이드 요법의 또다른 바람직하지 못한 결과는 증가된 IOP이다. 염증성 증상에 대하여 글루코코르티코이드 및 DIGRA로 치료한 유사하게 매칭된 대상체의 IOP를 직접 측정하여 비교할 수 있다.
시험법: 염증 치료에 있어서 화학식 IV를 갖는 DIGRA와 2종의 코르티코스테로이드 및 1종의 NSAID의 비교
1. 서론
염증 과정은 기원이 다양하며, 수많은 요소를 포함하는 복잡한 세포적 및 분자적 사건 (이들 모두는 확인되지 못했음)을 특징으로 한다. 프로스타글란딘은 이러한 매개인자에 속하며, 특정 형태의 안구 염증에서 중요한 역할을 한다. 토끼 안구 내의 전방(anterior chamber)의 천자는, 적어도 부분적으로는 프로스타글란딘 E2에 의해 매개되는, 혈액-방수 장벽 ("BAB")의 붕괴에 기인한 염증 반응을 유발시킨다 [하기 참고문헌 1 내지 3]. PGE2의 안구내 또는 국소 투여는 BAB를 붕괴시킨다 [하기 참고문헌 4]. 이 연구에 채택된 처치 스케줄은 백내장 수술 이전에 외과의가 환자에게 사용하는 임상적 NSAID (오큐펜(Ocufen)) 처치 스케쥴과 유사하다. 본원에서는 비히클, 덱사메타손, 로테프레드놀 및 플루르비프로펜과 비교하여 수성 생체지표 수준 및 홍채-모양체 MPO 활성을 평가하는 토끼 천자 모델에 대해 여러 가지 용량에서의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("BOL-303242-X", 상기 화학식 IV를 갖는 화합물)를 연구하였다.
2. 방법
2.1 약물 및 재료
2.1.1. 시험 품목
BOL-303242-X (0.1％, 0.5％ 및 1％ 국소 제형), 로트(lot) 2676-MLC-107, 미국 로체스터 소재의 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드(Bauch ＆ Lomb Incorporated: "B＆L").
비히클 (10％ PEG 3350; 1％ 트윈 80; pH 7.00의 인산염 완충제), 로트 2676-MLC-107, 미국 로체스터 소재의 B＆L.
비수메타존(Visumetazone)® (0.1％ 덱사메타손 국소 제형), 로트 T253, 이탈리아 로마 소재의 비수파르마(Visufarma).
로테맥스(Lotemax)® (0.5％ 로테프레드놀 국소 제형), 로트 078061, 이탈리아 마체리오 소재의 B＆L IOM.
오큐펜® (0.03％ 플루르비프로펜 국소 제형), 로트 E45324, 아일랜드 웨스트포트 소재의 알레르간(Allergan).
2.2 동물
종: 토끼
품종: 뉴질랜드
공급원: 모리니(Morini) (이탈리아 레지오 에밀라 소재)
성별: 수컷
실험 개시시의 연령: 10주령
실험 개시시의 체중 범위: 2.0 내지 2.4 Kg
동물의 총 마리 수: 28마리
식별: 문자 숫자 조합식 코드로 귀에 표식함 (즉, A1은 시험 품목 A 및 동물 1을 의미함).
실험합리성: 토끼는 약동학 연구에 사용되는 표준 비설치류 종이다. 이 연구에 사용된 동물의 마리 수는, 관련 연구자의 판단 하에, 이런 유형의 연구를 적절히 수행하는데 필요한 최소 마리 수이며, 세계 규제 지침과 일치한다.
새 환경 순응/검역: 도착 이후에, 수의사가 동물들을 그들의 일반적인 건강상태에 대해 평가하였다. 동물들이 실험실 환경에 순응하고, 그들을 감염 질환의 발병에 대해 관찰하기 위해, 동물 수령과 실험 개시 사이에 7일을 경과시켰다.
동물 관리: 모든 동물을, 일정한 온도 (22 ± 1℃), 습도 (상대습도, 30％)를 가지며 일정한 명-암 주기 (8.00과 20.00 사이에는 명) 하에 있는 깨끗하고 소독한 장소에 넣어 두었다. 시판 사료 및 수돗물은 자유급이하였다. 그들의 체중을 실험 직전에 측정하였다 (표 T1). 모든 동물은 체중 분포 곡선의 중심부 이내의 체중을 가졌다 (10％). 4마리의 토끼를 동일 매각자로부터의 유사한 연령 및 체중의 동물로 대체하였는데, 이는 그들 중 3마리는 안구 염증의 기미를 보였고, 한 마리는 도착 후에 죽었기 때문이다.
동물 보호 조항: 모든 실험은 연구에 동물을 사용하는데 대한 ARVO (시력 및 안과학 연구협회(Association for Research in Vision and Ophthalmology)) 지침에 따라 수행하였다. 이 연구에 살아있는 동물을 사용하는 것을 대체하도록 적절히 입증된 대안적인 시험 시스템은 없다. 이 연구에 요구되는 동물의 수를 최소로 줄이면서 최대량의 정보를 얻기 위해 모든 노력을 행하였다. 본 발명자들이 아는 바로는, 이 연구는 무용하거나 중복되지 않는다. 연구 프로토콜은 카타니아 대학(University of Catania)의 국제 동물 관리 및 사용 협의회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC)에 의해 검토 및 승인되었고, 동물 보호 관리의 허용되는 표준에 따른다.
2.3 실험 준비
2.3.1 연구 설계 및 랜덤화
28마리의 토끼를 하기 표에 나타낸 바와 같이 7개의 그룹 (각 그룹당 동물 4마리)으로 무작위로 할당하였다.
Figure 112009013817340-PCT00017
각 시험 품목에 A 내지 G의 문자를 무작위로 할당하였다.
A = 비히클 (10％ PEG3350/1％ 트윈 80/pH 7.00의 PB)
B = 오큐펜 (플루르비프로펜 0.03％)
C = 비수메타존 (덱사메타손 0.1％)
D = 로테맥스 (로테프레드놀 에타보네이트 0.5％)
E = BOL-303242-X 0.1％ (1 mg/g)
F = BOL-303242-X 0.5％ (5 mg/g)
G = BOL-303242-X 1％ (10 mg/g)
2.3.2 MPO 검정을 위한 시약 제조
2.3.2.1 인산염 완충제 (50 mM; pH = 6)
3.9 g의 NaH2PO4 2H2O를 부피측정용 플라스크에서 물로 500 ml까지 용해시켰다. 3 N NaOH로 pH 6이 되도록 pH를 조정하였다.
2.3.2.2 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드 (0.5％)
0.5 g의 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드를 100 ml 인산염 완충제에 용해시켰다.
2.3.2.3 o-디아니시딘 2HCl (0.0167％)/H2O2 (0.0005％) 용액
상기 용액을 새로 제조하였다. 10 마이크로리터의 H2O2 (30 중량％)를 물로 1 ml까지 희석시켰다 (용액 A). 7.5 mg의 o-디아니시딘 2HCl을 45 ml의 인산염 완충제에 용해시키고, 75 ㎕의 용액 A를 첨가하였다.
2.4 실험 프로토콜
2.4.1 동물 처치 및 샘플 수집
각각의 토끼를 감금 장치에 넣고, 문자 숫자 조합식 코드로 표식하였다. 제형을 1차 천자 이전 180, 120, 90 및 30분에, 이어서 1차 천자 이후 15, 30, 90분에 양쪽 안구의 결막낭 속에 놓았다 (50 ㎕). 1차 천자를 수행하기 위해, 동물을 5 mg/kg의 졸레틸(Zoletil)® (비르박(Virbac); 2.5 mg/kg의 틸레타민 HCl 및 2.5 mg/kg의 졸라제팜 HCl)의 정맥내 주입에 의해 마취하고, 한 방울의 국소 마취제 (노베시나(Novesina)®, 노바티스(Novartis))를 안구에 투여하였다. 전방 천자를 투베르쿨린 시린지에 부착된 26 G 니들로 수행하였는데, 상기 니들을 조직을 손상시키지 않도록 주의하며, 각막을 통해 전방 속에 넣었다. 1차 천자 2시간 후에, 동물을 0.4 ml의 타낙스(Tanax)® (인터베트 인터내셔널 비.브이.(Intervet International B.V.))로 희생시키고, 2차 천자를 수행하였다. 약 100 ㎕의 방수를 2차 천자시 채취하였다. 방수를 즉시 4개의 분액으로 나누었고, 분석시까지 -80℃에서 보관하였다. 이어서, 양쪽 안구를 적출하고, 홍채-모양체를 조심스럽게 절개하여, 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 분석시까지 -80℃에서 보관하였다.
2.4.2 동공 직경 측정
1차 천자 이전 180분 및 5분, 및 2차 천자 이전 5분에 양쪽 안구의 동공 직경을 카스트로비에조(Castroviejo) 캘리퍼로 측정하였다.
2.4.3 임상적 평가
양쪽 안구의 임상적 평가를 1차 천자 이전 180분 및 5분, 및 2차 천자 이전 5분에 슬릿 램프 (4179-T; 이탈리아, 스비사(Sbisa))에 의해 수행하였다. 임상 점수를 하기의 안에 따라 할당하였다.
0 = 정상
1 = 홍채 및 결막 맥관의 불연속적 확장
2 = 홍채 및 결막 맥관의 중간 정도의 확장
3 = 전방에서 발적(flare)과 함께 심한 홍채 충혈
4 = 전방에서 발적과 함께 심한 홍채 충혈 및 섬유소성 삼출액의 존재
2.4.4 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 측정
방수 중 PGE2의 정량적인 측정을 위해, PGE2 면역검정 키트 (알앤디 시스템스(R＆D Systems); 카탈로그 번호 KGE004; 로트 번호 240010)를 사용하였다. 11 마이크로리터 또는 16 ㎕의 방수를 상기 키트에서 제공되는 보정기 희석제 용액으로 110 ㎕ 또는 160 ㎕로 희석시켰다. 100 마이크로리터의 샘플 및 표준을 96-웰 플레이트 속에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 샘플을 상기 키트에서 기술된 검정 절차에 따라 처리하였다. 450 nm (540 nm에서 파장 보정)에서 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 보정하고, 샘플을 분석하였다.
2.4.5 단백질 측정
방수 중 단백질 농도의 측정을 위해, 단백질 정량화 키트 (플루카(Fluka); 카탈로그 번호 77371; 로트 번호 1303129)를 사용하였다. 5 마이크로리터의 방수를 물로 100 ㎕까지 희석시켰다. 20 마이크로리터의 샘플 및 표준을 96-웰 플레이트 속에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 샘플을 상기 키트에서 기술된 검정 절차에 따라 처리하였다. 670 nm에서 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 보정하고, 샘플을 분석하였다.
2.4.6 백혈구 (PMN) 측정
백혈구의 개수를 측정하기 위해, 혈구계수기 (개선된 노이바우어(Neubauer) 챔버; 브라이트-라인(Brigth-line), 하우저 사이언티픽(Hausser Scientific)) 및 폴리바르(Polyvar) 2 현미경 (라이체르트-융(Reichert-Jung))을 사용하였다.
2.4.7 류코트리엔 B4 (LTB4) 측정
방수 중 LTB4 농도의 정량적 측정을 위해, LTB4 면역검정 키트 (알앤디 시스템스; 카탈로그 번호 KGE006; 로트 번호 243623)를 사용하였다. 11 ㎕의 방수를 상기 키트에서 제공되는 보정기 희석제 용액으로 110 ㎕까지 희석시켰다. 100 ㎕의 샘플 및 표준을 96-웰 플레이트 속에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 샘플을 상기 키트에서 기술된 검정 절차에 따라 처리하였다. 450 nm (540 nm에서 파장 보정)에서 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 보정하고, 샘플을 분석하였다.
2.4.8 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 측정
MPO의 활성을 윌리엄스(Williams) 등에 의해 이전에 개시된 바와 같이 측정하였다 [5]. 홍채-모양체를 조심스럽게 건조시키고, 칭량하고, 1 ml의 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드 용액에 담궜다. 이어서, 샘플을 10초 동안 얼음에서 초음파 균질화기 (HD 2070, 반델린 일렉트로닉(Bandelin electronic))에 의해 초음파처리하고, 3회 냉동-해동시키고, 10초 동안 초음파처리하고, 14,000 g에서 10분 동안 원심분리하여 세포 잔해를 제거하였다. 상청액 분액 (40 내지 200 ㎕)을 o-디아니시딘 2HCl/H2O2 용액으로 3 ml까지 희석시켰다. 460 nm에서의 흡광도의 변화를 5분 동안 분광광도계 (UV/가시광 분광계 람다(Lambda) EZ 201; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 의해 연속적으로 모니터링하였다. 선의 기울기 (Δ/분)를 각 샘플에서 측정하고, 다음과 같이 조직 내 MPO의 단위의 개수를 계산하는데 사용하였다.
Figure 112009013817340-PCT00018
상기 식에서, ε = 11.3 mM-1.
수치는 MPO의 단위/조직의 g으로서 표시하였다.
2.5 데이터 분석
동공 직경, PGE2, 단백질, PMN 및 MPO를 평균 ± SEM으로서 표시하였다. 통계적 분석은 일원 ANOVA, 이어서 뉴먼-클스(Newman-Keuls) 사후검증법(post hoc test)을 사용하여 수행하였다. 임상 점수는 안구의 ％로서 표시하였고, 통계적 분석은 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis), 이어서 듄(Dunn) 사후검증법을 사용하여 수행하였다. P<0.05를 두 경우 모두에서 통계적으로 유의하다고 간주하였다. 프리즘(Prism) 4 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.))를 분석 및 그래프에 사용하였다.
3. 결과
3.1 동공 직경 측정
미가공 데이터를 표 T2 및 T3에 나타냈다. CTR과 모든 처치 사이에는 어떠한 통계적 유의성도 발견되지 않았다.
3.2 임상적 평가
미가공 데이터를 표 T4 및 T5에 나타냈다. 0.5％ LE 그룹만이 CTR에 대해 유의차를 나타내었다 (p<0.05).
3.3 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 측정
미가공 데이터를 표 T6 및 T7에 나타냈다. 0.03％ F, 0.5％ LE, 0.1％ BOL 및 0.5％ BOL 처치가 CTR에 대해 통계적으로 유의하였다 (p<0.05).
3.4 단백질 측정
미가공 데이터를 표 T8 및 T9에 나타냈다. CTR에 대해서 0.03％ F 및 1％ BOL 처치 (p<0.001) 및 CTR에 대해서 0.5％ BOL 처치 (p<0.05)의 경우에 통계적 유의성이 발견되었다.
3.5 백혈구 (PMN) 측정
미가공 데이터를 표 T10 및 T11에 나타냈다. 모든 처치가 CTR에 대해 통계적으로 유의하였다 (p<0.001).
3.6 류코트리엔 B4 (LTB4) 측정
모든 샘플이 검정의 정량화 한계 (약 0.2 ng/ml) 미만이었다.
3.7 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 측정
미가공 데이터를 표 T12 및 T13에 나타냈다. CTR에 대해 모든 처치에서, 0.03％ F에서는 p<0.01, 또한 0.1％ Dex, 0.5％ LE, 0.1％ BOL, 0.5％ BOL 및 1％ BOL에서는 p<0.001로 통계적 유의성이 발견되었다.
4. 검토
얻어진 데이터로부터의 예비 결론은 다음과 같다.
ㆍ BOL-303242-X는 상기 모델에서 활성이었다.
ㆍ BOL-303242-X 및 NSAID 및 스테로이드 양성 대조군의 상기 농도 사이에 큰 차이는 없었다.
BOL-303242-X에서 충분한 용량-반응은 없었는데, 아마도 최대 효능이었거나 또는 이러한 용량에서 최대 약물 노출이었기 때문일 것이다. 그러나, 상기 결과는 BOL-303242-X가 통상 허용되는 종래 기술의 스테로이드 또는 NSAID 중 일부만큼 효과적인 항염증성 약물임을 보여준다. 어떤 다른 예비 데이터 (나타내지 않음)는 BOL-303242-X가 코르티코스테로이드의 몇몇 부작용을 나타내지 않음을 시사한다.
5. 참고문헌
Figure 112009013817340-PCT00019
Figure 112009013817340-PCT00020
Figure 112009013817340-PCT00021
Figure 112009013817340-PCT00022
Figure 112009013817340-PCT00023
Figure 112009013817340-PCT00024
Figure 112009013817340-PCT00025
Figure 112009013817340-PCT00026
Figure 112009013817340-PCT00027
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Figure 112009013817340-PCT00030
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Figure 112009013817340-PCT00033
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Figure 112009013817340-PCT00035
Figure 112009013817340-PCT00036
Figure 112009013817340-PCT00037
Figure 112009013817340-PCT00038
본 발명의 특정 실시양태를 앞서 기술하였지만, 당업자라면 첨부된 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 그로부터 다수의 균등물을 얻을 수 있고, 변형, 치환 및 변경을 행할 수 있음을 알 것이다.

Claims (82)

  1. (a) 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) (i) 상기 DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 항혈관신생제; 및 (iii) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생리학상 허용되는 담체를 더 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, (a) DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 항염증제 또는 항혈관신생제가 병인이 염증에 있는 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키는데 효과적인 충분한 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 증상 또는 장애가 당뇨병성 망막병증 ("DR"), 노인성 황반 변성 ("AMD"), 당뇨병성 황반 부종 ("DME"), 후부 포도막염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009013817340-PCT00039
    상기 식에서, A 및 Q는 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 존재하지 않거나, 또는 카르보닐기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하며, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; 여기서, R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬기를 형성할 수 있 다.
  6. 제5항에 있어서, 대상체에서, 동일한 증상 또는 장애를 치료, 경감 또는 개선시키는데 사용되는 1종 이상의 글루코코르티코이드보다 더 낮은 수준의 하나 이상의 부작용을 야기하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 1종 이상의 글루코코르티코이드가 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메드리손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 로테프레드놀 에타보네이트, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용이 녹내장, 백내장, 고혈압, 고혈당증, 트리글리세리드 수준의 증가 및 콜레스테롤 수준의 증가로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준이, 조성물이 대상체에 최초로 투여되어 대상체 내에 존재한지 약 30일째에 측정한 것인 조성물.
  10. 제6항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009013817340-PCT00040
    상기 식에서, A 및 Q는 1개 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C10 알콕시기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2 및 R3은 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌기이고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이며, 여기서 R'는 C1-C5 알킬기이고; E는 히드록시기이다.
  11. 제6항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009013817340-PCT00041
    상기 식에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 C1-C10 알킬기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 완전히 할로겐화된 C1-C10 알킬기를 포함한다.
  12. 제6항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009013817340-PCT00042
    상기 식에서, A는 불소 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 메틸기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 트리플루오로메틸기를 포함한다.
  13. 제6항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 II를 갖는 것인 조성물.
    <화학식 II>
    Figure 112009013817340-PCT00043
    상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  14. 제6항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 III을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 III>
    Figure 112009013817340-PCT00044
    상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 제6항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 IV를 갖는 것인 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009013817340-PCT00045
  16. 제15항에 있어서, DIGRA 이외의 항염증제가 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"), 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 ("PPAR") 리간드, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 것인 조성물.
  17. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴기이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키 닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  18. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클 로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) B가 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
    (d) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 카르보사이 클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고;
    (e) D가 -NH- 기이고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 메틸화된 벤즈옥사지논을 포함하는 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  19. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알 키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  20. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 C1-C5 알킬, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기 또는 아미노기 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라히드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 2,3-디히드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2-디히드로인다졸-3-온, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀 린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라히드로[b][1,4]디아제피논 기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨) 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  21. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내 지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아 미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (d) B가 C1-C5 알킬, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기 또는 아미노기 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라히드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 2,3-디히드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2-디히드로인다 졸-3-온, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라히드로[b][1,4]디아제피논 기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여 기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨) 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  22. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의 해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 카르보닐기이고;
    (e) D가 -NH- 기이고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 화학식
    Figure 112009013817340-PCT00046
    [상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메 틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이-치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴기는 1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있음]을 갖는 임의로 치환된 페닐기를 포함하거나, 또는 Q가 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아 (여기서, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있음), 아릴 (1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨) 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이-치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된, 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 내지 7-원의 모노시클릭 고리인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  23. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    (c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임 의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치 환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  24. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  25. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    (c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬 렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q 의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  26. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의 해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C5 알킬이며, 여기서 이 중 하나 또는 둘 다는 히드록시, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)로 독립적으로 치환되고;
    (c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아 미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  27. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시 클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) B가 C1-C3 알킬, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
    (d) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기 또는 아미노기이며, 여기서 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 5- 내지 7-원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5- 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니 트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 및 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며, 여기서 Q는 1H-[1,5]나프티리딘-4-온일 수는 없는 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  28. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) B가 C1-C3 알킬, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
    (d) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기 또는 아미노기이며, 여기서 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 5- 내지 7-원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5- 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 및 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며, 여기서 Q는 1H-[1,5]나프티리딘-4-온일 수는 없는 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  29. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 인돌릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알 킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  30. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적 으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
    (d) B가 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
    (e) D가 -NH- 기이고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가
    Figure 112009013817340-PCT00047
    기를 포함하는 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  31. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 -NR6R7이며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 히드록시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 아실, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐, 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서 R6 및 R7의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카 르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  32. 제6항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕 시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 -NR6R7이며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 히드록시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 아실, 헤테로아릴, 카르보 사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐, 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서 R6 및 R7의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  33. 제5항에 있어서, DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허 용되는 염이 NSAID, PPAR 리간드, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하고; 항혈관신생제가 (i) 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물; (ii) 1종 이상의 VEGF 수용체와 상호작용하여 그것이 VEGF와 상호작용하는데 실질적으로 이용될 수 없도록 하는 화합물; (iii) VEGF의 발현 수준을 감소시키는 화합물; 및 (iv) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  34. 제6항에 있어서, DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염이 NSAID, PPARγ 리간드, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하고; 항혈관신생제가 (i) 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물; (ii) 1종 이상의 VEGF 수용체와 상호작용하여 그것이 VEGF와 상호작용하는데 실질적으로 이용될 수 없도록 하는 화합물; (iii) VEGF의 발현 수준을 감소시키는 화합물; 및 (iv) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 항혈관신생제가 VEGF 압타머(aptamer) 또는 항-VEGF 항체를 포함하는 것인 조성물.
  36. 제13항에 있어서, DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염이 NSAID, PPAR 리간드, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 으로부터 선택된 물질을 포함하고; 항혈관신생제가 (i) 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물; (ii) 1종 이상의 VEGF 수용체와 상호작용하여 그것이 VEGF와 상호작용하는데 실질적으로 이용될 수 없도록 하는 화합물; (iii) VEGF의 발현 수준을 감소시키는 화합물; 및 (iv) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  37. 제14항에 있어서, DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염이 NSAID, PPAR 리간드, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하고; 항혈관신생제가 (i) 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물; (ii) 1종 이상의 VEGF 수용체와 상호작용하여 그것이 VEGF와 상호작용하는데 실질적으로 이용될 수 없도록 하는 화합물; (iii) VEGF의 발현 수준을 감소시키는 화합물; 및 (iv) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  38. 제15항에 있어서, DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염이 NSAID, PPAR 리간드, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하고; 항혈관신생제가 (i) 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물; (ii) 1종 이상의 VEGF 수용체와 상호작용하여 그것이 VEGF와 상호작용하는데 실질적으로 이용될 수 없도록 하는 화합물; (iii) VEGF의 발현 수준을 감소시키는 화합물; 및 (iv) 이들의 조합물로 이루 어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 항혈관신생제가 VEGF 압타머 또는 항-VEGF 항체를 포함하는 것인 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 항혈관신생제가 VEGF 압타머 또는 항-VEGF 항체를 포함하는 것인 조성물.
  41. (a) DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 대상체에서의 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키기에 충분한 빈도로 소정량의 상기 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 병인이 염증에 있는 후안부 증상 또는 장애를 치료, 경감, 개선 또는 완화시키는 방법.
  42. 제41항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009013817340-PCT00048
    상기 식에서, A 및 Q는 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤 테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 존재하지 않거나, 또는 카르보닐기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하며, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; 여기서, R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬기를 형성할 수 있다.
  43. 제42항에 있어서, 조성물이 (i) DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 항혈관신생제; 및 (iii) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 더 포함하는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, DIGRA 이외의 항염증제가 NSAID, PPAR 리간드, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하고; 항혈관신생제가 (i) 세포외 VEGF와 상호작용하여 그의 다운스트림 활성을 억제시키는 화합물; (ii) 1종 이상의 VEGF 수용체와 상호작용하여 그것이 VEGF와 상호작용하는데 실질적으로 이용될 수 없도록 하는 화합물; (iii) VEGF의 발현 수준을 감소시키는 화합물; 및 (iv) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 조성물이 제6항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 조성물이 제7항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  47. 제43항에 있어서, 조성물이 제8항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  48. 제43항에 있어서, 조성물이 제9항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  49. 제43항에 있어서, 조성물이 제10항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  50. 제43항에 있어서, 조성물이 제11항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  51. 제43항에 있어서, 조성물이 제12항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  52. 제43항에 있어서, 조성물이 제13항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  53. 제43항에 있어서, 조성물이 제14항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  54. 제43항에 있어서, 조성물이 제15항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  55. 제43항에 있어서, 조성물이 제16항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  56. 제43항에 있어서, 조성물이 제17항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  57. 제43항에 있어서, 조성물이 제18항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  58. 제43항에 있어서, 조성물이 제19항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  59. 제43항에 있어서, 조성물이 제20항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  60. 제43항에 있어서, 조성물이 제21항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  61. 제43항에 있어서, 조성물이 제22항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  62. 제43항에 있어서, 조성물이 제23항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  63. 제43항에 있어서, 조성물이 제24항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  64. 제43항에 있어서, 조성물이 제25항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  65. 제43항에 있어서, 조성물이 제26항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  66. 제43항에 있어서, 조성물이 제27항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  67. 제43항에 있어서, 조성물이 제28항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  68. 제43항에 있어서, 조성물이 제29항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  69. 제43항에 있어서, 조성물이 제30항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  70. 제43항에 있어서, 조성물이 제31항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  71. 제41항에 있어서, 광응고술, 광역동 요법 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시술을 상기 대상체에 수행하는 단계를 더 포함하는 방법.
  72. 제43항에 있어서, 광응고술, 광역동 요법 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시술을 상기 대상체에 수행하는 단계를 더 포함하는 방법.
  73. 제54항에 있어서, 광응고술, 광역동 요법 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시술을 상기 대상체에 수행하는 단계를 더 포함하는 방법.
  74. 병인이 안구 조직의 염증에 있는 후안부 증상 또는 장애 치료용 조성물을 제조하기 위한 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  75. 제74항에 있어서, 상기 조성물을 제조하기 위해 (i) DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 항혈관신생제; 및 (iii) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 사용하는 것을 더 포함하는 용도.
  76. (a) DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 단계;
    (b) (i) DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 항혈관신생제; 및 (iii) 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 제공하는 단계;
    (c) (i) 상기 DIGRA, 그의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 상기 물질을 제약상 허용되는 담체와 배합하는 단계
    를 포함하는, 병인이 염증에 있는 후안부 증상 또는 장애 치료용 조성물을 제조하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009013817340-PCT00049
    상기 식에서, A 및 Q는 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 존재하지 않거나, 또는 카르보닐기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하며, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; 여기서, R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬기를 형성할 수 있다.
  78. 제76항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009013817340-PCT00050
    상기 식에서, A 및 Q는 1개 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C10 알콕시기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2 및 R3은 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌기이고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이며, 여기서 R'는 C1-C5 알킬기이고; E는 히드록시기이다.
  79. 제76항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009013817340-PCT00051
    상기 식에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 C1-C10 알킬기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 완전히 할로겐화된 C1-C10 알킬기를 포함한다.
  80. 제76항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 II를 갖는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009013817340-PCT00052
    상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  81. 제76항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 III을 갖는 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112009013817340-PCT00053
    상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  82. 제76항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 IV를 갖는 것인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112009013817340-PCT00054
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