KR20090050076A - 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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티모시 엘. 컴스톡
젠즈 후
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Abstract

본 발명은 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방용 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 항알레르기 약제 및/또는 추가 항염증제를 포함할 수 있고, 국소 적용, 주입 또는 이식용으로 제형화할 수 있다. 항알레르기 약제는 항히스타민제, 비만 세포 안정화제, 류코트리엔 억제제, 면역조절제, 항-IgE 작용제, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
알레르기, 글루코코르티코이드, 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 항알레르기 약제, 항염증제

Description

알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING, CONTROLLING, REDUCING, AMELIORATING, OR PREVENTING ALLERGY}
본 발명은 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")를 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 사용하는 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 안구 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방을 위한 상기 조성물 및 방법에 관한 것이다.
알레르기는 외래 물질 (알레르겐으로 알려짐)에 대한 신체의 면역계의 과반응이다. 면역계에 의해 매개된 염증 반응은 전형적으로 4가지 카테고리: I, II, II, 및 IV로 분류된다. 알레르기 반응은 사람의 신체가 과민하여 IgE-형 항체를 전형적인 알레르겐에 대해 항체를 발생시키는 제I형 즉시 과민증의 반응에 속한다. 비만 세포는 알레르기 반응의 캐스케이드에서 주요한 성분이다. 비만 세포는 결합 조직의 고정 세포이며 그들의 세포질 과립 내에 다수의 상이한 알레르겐성 화합물 을 함유하며, 이들 중 가장 잘 알려진 것은 히스타민이다.
즉시형 과민증은 하기 순서의 사건으로부터 발생한다: 알레르겐에 대한 반응에서의 B에 의한 IgE의 생성, IgE 분자의 비만 세포 상에서의 FcεRI 수용체에의 결합, 동일한 유형의 이후 도입된 알레르겐과 결합된 IgE와의 상호작용 및 비만 세포의 활성화, 및 히스타민을 비롯한 알레르기 매개체의 방출 (탈과립화로서도 알려진 과정). 히스타민은 혈관을 확장시켜, 이들을 누출되게 만들고, 내피를 활성화시킨다. 이는 국소 부종, 열감, 발적, 및 다른 염증 세포의 히스타민의 방출 부위에의 유인 및 축적을 유발한다. 히스타민은 또한 신경 종말을 자극한다 (이는 가려움증 또는 통증을 유발한다).
활성화된 비만 세포에 의해 방출된 다른 염증 매개체는 프로스타글란딘 (예컨대 프로스타글란딘 D2 ("PGD2"), 프로스타글란딘 E2 ("PGE2"), 및 프로스타글란딘 F2 ("PGF2")), 류코트리엔 (예컨대 류코트리엔 C4 ("LTC4"), 류코트리엔 D4 ("LTD4"), 류코트리엔 E4 ("LTE4")), 화학주성물질 (예컨대 혈소판 활성화 인자 ("PAF"), 당단백질 C5a), 및 시토카인 (예컨대 IL-1, IL-4, IL-6, 및 TNF-α)을 포함한다. PAF는 호중구, 호산구, 및 대식세포에 의한 리소좀 효소 방출 및 반응성 산소 생성물 형성의 강력한 화학주성물질 및 자극물질이다. 또한, PAF는 백혈구에 대한 내피 세포의 점착성을 증가시키며, 이는 염증 부위에서의 이들의 누적을 증진시킨다. C5a는 호산구에 대한 강력한 화학주성물질이다. TNF-α는 주요 전염증성 시토카인이 며, 이의 활성은 호산구에 대한 화학주성을 포함한다. 동원된 호산구는 또한 활성화되는 경우에는 다수의 시토카인, 예컨대 IL-3, GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), TNF-α, 및 IL-1을 분비한다. 이들 시토카인 중 어느 것은 알레르기성 염증 과정을 증강시키고 지속시킨다. 예를 들어, 호산구에 의해 분비된 IL-3은 비만 세포에 대한 성장 인자로서 작용할 수 있으며, 따라서 비만 세포로부터 전염증성 화합물의 방출을 증강시킨다. 따라서, 알레르기성 염증 과정의 조절되지 않은 증폭은 신속하게 염증 부위를 둘러싼 숙주 조직에 대해 손상을 입히게 될 수 있다.
알레르기에 대한 종래 치료제는 중등증 경우에는 항히스타민제, 비만 세포 안정화제, 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"), 및 보다 중증 경우에는 글루코코르티코이드를 포함한다.
글루코코르티코이드 (본원에서 "코르티코스테로이드"라고도 함)는 급성 염증을 비롯한, 광범위한 염증 상태에 대한 가장 효과적인 임상 치료제 중 하나를 대표한다. 그러나, 스테로이드성 약물은 환자의 전반적인 건강상태를 위협하는 부작용을 나타낼 수 있다. 글루코코르티코이드의 만성 투여는 장내 칼슘 흡수를 저해하고 골 형성을 억제함으로써 약물-유도성 골다공증을 유발할 수 있다. 글루코코르티코이드의 만성 투여의 다른 부작용은 이들 약물의 신체 대사 과정에 대한 작용으로 인해 고혈압, 고혈당증, 고지질혈증 (트리글리세리드 수준 증가) 및 고콜레스테롤혈증 (콜레스테롤 수준 증가)을 포함한다.
또한, 특정 글루코코르티코이드는 이런 부류의 다른 화합물보다 안압 ("IOP")을 상승시킬 가능성이 보다 크다고 알려져 있다. 예를 들어, 매우 강력한 안구 항염증제인 프레드니솔론은 중간 정도의 안구 항염증 활성을 갖는 플루오로메톨론보다 IOP를 상승시키는 경향이 더 크다고 알려져 있다. 또한, 글루코코르티코이드의 국소적인 안과적 사용과 연관된 IOP 상승의 위험성은 시간에 따라 증가한다고 알려져 있다. 달리 말하면, 이러한 작용제의 만성적인 (즉, 장기) 사용은 유의한 IOP 상승의 위험성을 증가시킨다. 따라서, 글루코코르티코이드는 안구 알레르기의 장기 치료에 적합하지 않을 수 있다.
따라서, 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 계속 요구되어 왔다. 또한, 적어도 부작용이 거의 없거나 단지 낮은 수준인 상기 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이 또한 매우 바람직하다. 더욱이, 안구 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이 또한 매우 바람직하다.
발명의 개요
일반적으로, 본 발명은 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
한 측면에서, 이러한 알레르기는 안구 알레르기이다.
또다른 측면에서, 이러한 안구 알레르기는 계절성 알레르기 결막염, 다년성 알레르기 결막염, 춘계 각결막염, 아토피성 각결막염, 거대 유두 결막염, 독성 결막염 (또는 독성 여포성 결막염), 접촉성 안구 알레르기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 또다른 측면에서, 화합물 및 조성물은 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 글루코코르티코이드 모방체를 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 글루코코르티코이드 모방체는 1종 이상의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다.
추가의 측면에서, 상기 항알레르기 약제는 항히스타민제 (히스타민에 결합하는 화합물 (히스타민 결합제), H1-수용체 길항제, H3-수용체 길항제, 및 H4-수용체 길항제를 비-제한적으로 포함함), 류코트리엔 길항제, 비만 세포 안정화제, 면역조절제, 항-IgE 작용제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 국소 제형; 주입가능한 제형; 또는 이식가능한 제형, 시스템, 또는 장치를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 상기 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 1종 이상의 항알레르기 약제 및 (b) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 상기 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 본 발명은 안구 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 1종 이상의 항알레르기 약제 및 (b) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 상기 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이환된 안구에 적용시키는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 특색 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본원에 사용되는 바와 같은, 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")는 글루코코르티코이드 수용체 (폴리펩티드임)에 결합할 수 있고, 결합시에는, 유전자 발현의 차등화된 수준의 전이억제(transrepression) 및 전이활성화(transactivation)를 일으킬 수 있는 화합물이다. 폴리펩티드에 결합하는 화합물을 본원에서 때로는 리간드라고 칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알킬" 또는 "알킬기"라는 용어는 비치환 또는 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 지방족 탄화수소 1가 기를 의미한다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 알킬기의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등이 포함된다. "Alk"라고 약칭할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알케닐" 또는 "알케닐기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알키닐" 또는 "알키닐기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본원에 사용되는 바와 같은, "알킬렌" 또는 "알킬렌기"라는 용어는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, 본원에서는 달리 동등하게 -(알킬)-로서 나타낼 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌기"라는 용어는 명시된 개수의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, 본원에서는 달리 동등하게 -(알킬레닐)-로서 나타낼 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-메틸부티닐렌, n-펜티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 데시닐렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, 본원에서는 달리 동등하게 -(알키닐)-로서 나타낼 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, "아릴" 또는 "아릴기"라는 용어는 단일 고리 (예를 들어, 페닐 또는 페닐렌), 복수의 축합된 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트라닐) 또는 복수의 가교된 고리 (예를 들어, 비페닐)를 갖는, 탄소 원자가 5 내지 14개인 방향족 카르보시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 명시하지 않는다면, 아릴 고리는 임의의 적합한 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 아릴기의 비-제한적 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 비페닐 등이 포함된다. "Ar"로 약칭할 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴기"라는 용어는 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들)를 포함할 수 있는 안정한 방향족 5- 내지 14-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화 또는 4급화될 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 헤테로아릴 고리는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 헤테로아릴의 비-제한적 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리디닐, 디히드로푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로티에노피리디닐, 디히드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이속사졸릴, 퓨리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로나프티리디닐, 테트라히드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클기", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릭기"라는 용어는 1개 이상의 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들)를 포함할 수 있는 안정한 비-방향족 5- 내지 14-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 고리, 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 고리를 의미하며, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화 또는 4급화될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은, 헤테로시클릴기에는 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알키닐 기는 제외된다. 달리 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴 고리는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 헤테로사이클의 비-제한적 예로는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로피리다지닐 등이 포함된다.
"시클로알킬" 또는 "시클로알킬기"라는 용어는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족의 포화된 3- 내지 15-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼을 의미하며, 이는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들), 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 시클로알킬 고리는 임의의 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 예시적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르닐, 아다만틸, 테트라히드로나프틸 (테트랄린), 1-데칼리닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등이 포함된다.
"시클로알케닐" 또는 "시클로알케닐기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족 5- 내지 15-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼을 의미하며, 이는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들), 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 시클로알케닐 고리는 임의의 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 예시적인 시클로알케닐기로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로데세닐, 노르보르네닐, 2-메틸시클로펜테닐, 2-메틸시클로옥테닐 등이 포함된다.
"시클로알키닐" 또는 "시클로알키닐기"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족 8- 내지 15-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼을 의미하며, 이는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리(들), 바람직하게는 8- 내지 10-원의 모노시클릭 또는 12- 내지 15-원의 비시클릭 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 시클로알키닐 고리는 임의의 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 예시적인 시클로알키닐기로는 시클로옥티닐, 시클로노니닐, 시클로데시닐, 2-메틸시클로옥티닐 등이 포함된다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릭기"라는 용어는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 지방족 3- 내지 15-원의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미하며, 이는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리, 바람직하게는 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원의 비시클릭 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 카르보사이클은 임의의 탄소 원자에서 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고, 치환되는 경우에는, 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 상기 용어에는 시클로알킬 (스피로 시클로알킬 포함), 시클로알킬렌, 시클로알케닐, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐, 시클로알키닐렌 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로시클로알키닐"이라는 용어는 각각 1개 이상의 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 기를 의미한다.
글루코코르티코이드 ("GC")는 알레르기성 및 만성 염증성 질환의 치료 또는 감염으로부터 기인하는 염증의 치료에 사용되는 가장 강력한 약물에 속한다. 그러나, 앞서 언급한 바와 같이, GC를 이용한 장기 치료는 종종 수많은 부작용, 예컨대 당뇨병, 골다공증, 고혈압, 녹내장 또는 백내장과 연관된다. 이러한 부작용은 다른 생리학적 징후와 마찬가지로, 상기 질환의 원인이 되는 유전자의 비정상적 발현의 결과이다. 최근 10년간의 연구는 GC-반응성 유전자의 발현에 대한 GC-매개 작용의 분자적 근거에 대한 중요한 식견을 제공하였다. GC는 세포질 GC 수용체 ("GR")에 결합함으로써 그의 대부분의 게놈 효과를 발휘한다. GR에 대한 GC의 결합은 GC-GR 복합체의 세포 핵으로의 전위를 유발시키며, 여기서 이는 양성 (전이활성화) 또는 음성 (전이억제) 조절 방식에 의해 유전자 전사를 조정한다. GC 치료의 이로운 효과 및 바람직하지 못한 효과는 모두 이러한 두 가지 기작의 비차등적인 발현 수준의 결과라는 증거가 늘어나고 있고, 달리 말하면, 그들은 유사한 수준의 효능으로 발생한다. 만성 염증성 질환에서 GC 작용의 가장 결정적인 측면을 규명하는 것이 아직은 불가능하지만, 시토카인 합성에 대한 GC의 억제 효과가 특히 중요할 것 같다는 증거가 있다. GC는, 전이억제 기작을 통해, IL-1β (인터류킨-1β), IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-α (종양 괴사 인자-α), GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), 및 IL-8, RANTES, MCP-1 (단핵구 주화성 단백질-1), MCP-3, MCP-4, MIP-1α (대식세포-염증성 단백질-1α) 및 에오탁신을 비롯한, 염증 부위로 염증 세포를 유인하는 케모카인을 비롯한, 염증성 질환에 관련된 여러가지 시토카인의 전사를 억제한다. 문헌 [P.J. Barnes, Clin. Sci., Vol. 94, 557-572 (1998)]. 한편, NF-κB 전염증성 전사 인자에 대해 억제 효과를 갖는 단백질인 IκBα의 합성이 GC에 의해 증가된다는 설득력 있는 증거가 있다. 이러한 전염증성 전사 인자는 다수의 염증성 단백질, 예컨대 시토카인, 염증성 효소, 부착 분자 및 염증성 수용체를 코딩하는 유전자의 발현을 조절한다. 문헌 [S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998)]; 문헌 [P.J. Barnes and M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997)]. 따라서, 여러가지 유전자에 관련된 GC의 전이억제 및 전이활성화 기능은 둘 다 염증성 억제의 이로운 효과를 낸다. 한편, 스테로이드-유발된 당뇨병 및 녹내장은 이러한 질환의 원인이 되는 유전자에 대한 GC의 전이활성화 작용에 의해 발병하는 것으로 보인다. 문헌 [H. Schaecke et al., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002)]. 따라서, GC에 의한 특정 유전자의 전이활성화는 이로운 효과를 내는 한편, 동일한 GC에 의한 다른 유전자의 전이활성화는 원치 않는 부작용 (이러한 부작용 중 하나는 녹내장임)을 일으킬 수 있다. 따라서, GC는 녹내장 또는 그의 진행의 치료 또는 예방에 사용되지 않을 것이다. 결과적으로, 녹내장 또는 그의 진행의 치료 또는 예방을 위해 GC-반응성 유전자에 대해 차등화된 수준의 전이활성화 및 전이억제 활성을 발생시키는 제약 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
일반적으로, 본 발명은 대상체에서 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 안구 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 이러한 화합물 및 조성물은 항알레르기 효과를 제공한다. 또다른 측면에서, 이러한 화합물 및 조성물은 항알레르기 및 항염증 효과를 제공한다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 화합물 및 조성물은 1종 이상의 글루코코르티코이드 모방체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 글루코코르티코이드 모방체는 글루코코르티코이드와 유사한 유익한 생리학적 효과를 나타내거나 생성시키는 화합물이거나 이러한 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 화합물 및 조성물은 1종 이상의 항알레르기 약제 및 글루코코르티코이드 모방체를 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 화합물 및 조성물은 1종 이상의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA")를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, DIGRA는 분자의 모든 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 라세미체 혼합물을 포함할 수 있다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 화합물 및 조성물은 1종 이상의 DIGRA의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 화합물 및 조성물은 (a) 1종 이상의 항알레르기 약제; (b) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; (c) 상기 DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다. 이러한 항염증제의 비-제한적 예는 아래에 개시되어 있다.
추가의 측면에서, 상기 항알레르기 약제는 항히스타민제 (히스타민 결합제, H1-수용체 길항제, H3-수용체 길항제, 및 H4-수용체 길항제를 비-제한적으로 포함함), 류코트리엔 길항제, 비만 세포 안정화제, 면역조절제, 항-IgE 작용제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 물질의 비-제한적 예는 아래에 개시되어 있다.
더욱 또다른 측면에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 하기 화학식 I을 갖는다.
Figure 112009014499404-PCT00001
상기 식에서, A 및 Q는 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬기, 및 치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드 록시 또는 아미노 기이고; D는 존재하지 않거나, 또는 카르보닐기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하며, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 (다르게는, C1-C10 또는 C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; 여기서, R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬기를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, B는 1개 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, B는 알킬렌카르보닐, 알킬렌옥시카르보닐, 알킬렌카르보닐옥시, 알킬렌옥시카르보닐아미노, 알킬렌아미노, 알케닐렌카르보닐, 알케닐렌옥시카르보닐, 알케닐렌카르보닐옥시, 알케닐렌옥시카르보닐아미노, 알케닐렌아미노, 알키닐렌카르보닐, 알키닐렌옥시카르보닐, 알키닐렌카르보닐옥시, 알키닐렌옥시카르보닐아미노, 알키닐렌아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐 또는 우레이도 기를 포함할 수 있다.
더욱 또다른 실시양태에서, A 및 Q는 1개 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C10 알콕시기 (다르게는 C1-C5 알콕시기 또는 C1-C3 알콕시기)로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2 및 R3은 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기 (바람직하게는, C1-C3 알킬기)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌기 (다르게는, C1-C3 알킬기)이 고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이며, 여기서 R'는 C1-C5 알킬기 (바람직하게는, C1-C3 알킬기)이고; E는 히드록시기이다.
또 다른 실시양태에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 C1-C10 알킬기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기 (바람직하게는, C1-C3 알킬기)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 완전히 할로겐화된 C1-C10 알킬기 (바람직하게는, 완전히 할로겐화된 C1-C5 알킬기, 보다 바람직하게는, 완전히 할로겐화된 C1-C3 알킬기)를 포함한다.
더욱 또다른 실시양태에서, A는 불소 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 메틸기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 트리플루오로메틸기를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 하기 화학식 II 또는 III을 갖는다.
Figure 112009014499404-PCT00002
Figure 112009014499404-PCT00003
상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시기, 비치환된 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 (다르게는, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 (다르게는, C3-C6 또는 C3-C5) 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 하기 화학식 IV를 갖는다.
Figure 112009014499404-PCT00004
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 제조 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제6,897,224호; 동 제6,903,215호; 동 제6,960,581호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 또한, 상기 화합물의 또 다른 제조 방법은 미국 특허 출원 공보 제2006/0116396호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨) 또는 PCT 특허 출원 WO 2006/050998 A1호에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물의 비-제한적 예로는 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-1-메틸이소퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]이소퀴놀-1(2H)-온, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2,6-디메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-6-클로로-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]이소퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시 -4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]퀴놀린, 5-[4-(2,3-디히드로-5-플루오로-7-벤조푸라닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]퀴놀린-2[1H]-온, 6-플루오로-5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸이소퀴놀-1[2H]-온 및 이들의 거울상이성질체가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴기이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1- C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸) 부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 및 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산 화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) B가 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
(d) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고;
(e) D가 -NH- 기이고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 메틸화된 벤즈옥사지논을 포함하는 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-벤질 -4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 2-벤질-2-히드록시-4-메틸-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 및 2-시클로헥실메틸-2-히드록시-4-메틸펜탄산(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드가 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-(3,5-디플루오로벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-비페닐-4-일메틸-1,1,1-트 리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-디메틸벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3-브로모벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-디클로로벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]벤조니트릴; 2-(3,5-디브로모벤질)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-4-메틸펜탄-2-올이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 C1-C5 알킬, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기 또는 아미노기 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라히드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 2,3-디히드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2-디히드로인다졸-3-온, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라히드로[b][1,4]디아제피논 기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노 카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨) 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4- (5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-페닐-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트 리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(4-히드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-히드록시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-아세틸-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-히드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-{3-[1-(히드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린- 4-온; 1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{2-히드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-{4-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-히드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-히드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(3-이소프로폭 시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-에톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디히드로인다졸-3-온; 7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡 시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-메틸술파닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 2-(1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플 루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디히드로인다졸-3-온; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-1λ4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-히드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온; 및 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 A, R1, R2, B, D, E 및 Q가 바로 앞에 개시한 의미를 갖고, R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없는 것인,
화학식 I을 갖는다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 카르보닐기이고;
(e) D가 -NH- 기이고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 화학식
Figure 112009014499404-PCT00005
[상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이-치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기 아릴기는 1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있음]을 갖는 임의로 치환된 페닐기를 포함하거나, 또는 Q가 수소, 할로겐, 히드록시, 트리 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴 (1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨) 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이-치환될 수 있고, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된, 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 내지 7-원의 모노시클릭 고리인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3-클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2-클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,6-디클로로-피리딘-4-일)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2- 트리플루오로메틸-펜탄산 (2,3-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디메틸-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (2,5-디클로로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3-브로모-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디플루오로-페닐)-아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 (3,5-디브로모-페닐)-아미드가 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일 옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2- [4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2- 올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[3-메틸피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[2-플루오로피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀; 및 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]-[2-트리플루오로메틸피리딘]-2-일메틸)부틸]페놀이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알 키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 4-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-피리미딘-5-일-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 4-피리미딘-5-일-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-카르보 니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[2,3-d]피리다진-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(4,6-디메틸-H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]-피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2- (5,7-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(5-디메틸아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드 로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(5-에톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조피란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(6-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-메틸아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 7-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 클로라이드; 6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)- 2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-윰 클로라이드; 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-인다졸-1-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,4-디메틸-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디메틸-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-푸로[2,3-c]피리딘-2-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1-푸로[2,3-c]피리딘-2-일-2,4-디메틸펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-푸로-[2,3-c]피리딘-2-일-2,4-디메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메 틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-(3-디메틸아미노메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸펜탄-2-올; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸부틸)페놀; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-3-히드록시-1,1-디메틸부틸)페놀; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메 틸-3-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸부틸)페놀; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르복실산 아미드; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(5-니트로-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카르보니트릴; N-{2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}아세트아미드; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]페놀; 2-[4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸- 2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산-2-트리메틸실라닐에틸 에스테르; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산; 2-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피페리딘-1-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피롤리딘-1-일메타논; 1-{2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}피페리딘-4-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시에틸)아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 시아노메틸아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-디메틸아미노에틸)아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논; ({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)아세 트산 메틸 에스테르; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 카르바모일메틸아미드; 4-({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)부티르산 메틸 에스테르; ({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)아세트산; 4-({2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보닐}아미노)부티르산; 2-[4-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 시아노메틸아미드; {2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}피롤리딘-1-일메타논; {2-[4-(5-브로모-2,3-디히드 로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메타논; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르복실산 아미드; {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메타논; 2-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸헥산-2-올; 2-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-메틸술파닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 7-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(5-메틸술파닐-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸술파닐페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-술폰산 디메틸아미드; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(5-페닐-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 2-[4-(5-tert-부틸-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2- [2-히드록시-4-(2-히드록시-5-이소프로필페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-히드록시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메탄술포닐페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(2-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 3-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메 틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올; 4-(3-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(3-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-(4-디메틸아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-비페닐-3-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-비페닐-3-일-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(4-디메틸아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,3a-디 히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,7-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-4,6-디온; 6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜틸]-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조피란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-5-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜틸]-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-1,5-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(6-메톡시-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,7-디히드로피롤로[3,2-c]피리딘-4,6-디온; 6-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디온; 2-[4-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 1,1,1-트리플루오 로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}페닐메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일}페닐메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}푸란-2-일메타논; {2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일}푸란-2-일메타논; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-피리딘-4-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[3-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 1,1,1-트리플루오로-4,4-디메틸-5-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피리딘-4-일메틸펜탄-2-올; 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]페놀; 2-[3-(2-브로모피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 2-(6,8-디메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리 플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피리딘-2-카르보니트릴; 2,6-디클로로-4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴; 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]퀴놀린-2-올; 2,6-디클로로-4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴; 2-(2-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디클로로퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[3-(2-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 2-[3-(2,6-디클로로퀴놀린-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올; 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀; 4-플 루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(2-메틸퀴놀린-4-일메틸)부틸]페놀; 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올; 2-[3-(2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-5-플루오로페놀; 및 2-(5,7-디메틸퀴놀린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디 알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄산; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄산 메틸 에스테르; 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-시클로프로필-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-시클로프로필-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-시클로프로필-4-메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-시클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5,5-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 1-시클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-시클로부틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)- 4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6,6-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헵탄-4-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-엔-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-인-3-올; 1-플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 2,2-디플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥스-1-엔-3-올; 1,1,1-트리플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸헥산-3-올; 1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(1-플루오로시클로프로필)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 2-(1-플루오 로시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-퀴놀린-4-일펜탄-2-올; 2-[4,4-디플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]-4-플루오로페놀; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로 [3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,2,5-트리메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2,5-트리메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디메틸-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-(6-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-플 루오로-2-메틸페닐)-2,5-디메틸-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-5-메틸-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,4-디메틸-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올; 1,1-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올; 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2,5-디메틸-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)헥산-3-올; 2-(5-브로모-1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜탄-2-올; 및 2-[2-디플루오로메틸-2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴이 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C5 알킬이며, 여기서 이 중 하나 또는 둘 다는 히드록시, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)로 독립적으로 치환되고;
(c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2- C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알 키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시 클로알킬 고리를 형성하고;
(c) B가 C1-C3 알킬, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
(d) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기 또는 아미노기이며, 여기서 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 5- 내지 7-원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5- 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니 트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 및 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며, 여기서 Q는 1H-[1,5]나프티리딘-4-온일 수는 없는 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티 리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[4-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-브로모-1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-브로모-4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란- 7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3.5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-푸로[3,2-b]피리딘-7-온; 7-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 4-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 7-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-푸로[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리 딘-4-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,8]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,7]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-H-티아졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-푸로[3,2-b]피리딘-7-온; 7-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-옥사졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티아졸로[5,4-b]피리딘-7-온; 7-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7H-푸로[2,3-b]피리딘-4-온; 4-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤 조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(4-히드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2- 트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 1-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5H-피리도[3,2-d]피리미딘-8-온; 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피리도[2,3-d]피리다진-4-온; 5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5H-피리도[3,2-c]피리다진-8-온; 4-[4-(2-디플루오로메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-6-브로모-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-6-클로로-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리딘-3-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-3-클로로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란- 7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리딘-3-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜틸)-6-클로로-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-(4-비페닐-3-일-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-{4-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-{4-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 4-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-피리딘-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피라진-2-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]- 4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 5-{7-[3-(6-클로로-7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]-2,3-디히드로벤조푸란-5-일}니코티노니트릴; 4-{4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-1,1-디메틸-3-(7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4-일메틸)부틸]페닐}피리딘-2-카르보니트릴; 6-클로로-4-{4-[5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-4-일)-2-메톡시페닐]-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 3-클로로-1-{2-히드록시-4-[5-(1H-이미다졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-[1,6]나프티리딘-4-온; 6-클로로-4-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-모르폴린-4-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-4H-티에노[3,2-b]피리딘-7-온; 및 1-[2-히드록시-4-메틸-4-(5-피페리딘-1-일-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,6]나프티리딘-4-온이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 A, B, D, E, R1 및 R2가 바로 앞에 개시한 의미를 갖고, R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로 시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없는 것인, 화학식 I을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클 로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으 로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 인돌릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임 의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일-메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; 2-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올; 1-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌 -3-카르보니트릴; 4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올; 및 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올이 포함된다.
추가의 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2 가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임 의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
(d) B가 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
(e) D가 -NH- 기이고;
(f) E가 히드록시기이고;
(g) Q가
Figure 112009014499404-PCT00006
기를 포함하는 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 2-벤질-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2,4-디페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-페네틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(3-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-tert-부틸벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-비페닐-4-일메틸-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소 벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-나프탈렌-2-일메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(3-히드록시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸-2-페닐프로필)-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-벤질-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸-2-페닐프로필)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히 드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(3-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(4-플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(3-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메틸벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2,5-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2,5-디플루오로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(2-메틸벤질)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메틸벤질)-4-(5-플루오 로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(2-메톡시벤질)-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-페네틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-페네틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-클로로벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-2-(2-히드록시벤질)-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-브로모벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(2-브로모벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-히드록시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4- 페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(5-플루오로-2-히드록시벤질)-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디메톡시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-(3,5-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-(2-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 12-히드록시-2-(2-히드록시벤질)-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-4-페닐펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 15-[2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜틸아미노]-3H-이소벤조푸란-1-온; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐비닐)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-피리딘-2-일메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐에틸)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(1-페닐에틸)펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이 소벤조푸란-5-일)아미드; 2-시클로펜틸메틸-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 (1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 및 2-벤질-2-히드록시-N-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4-페닐-부티르아미드가 포함된다.
더욱 또다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는
(a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
(d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D가 존재하지 않고;
(f) E가 -NR6R7이며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 히드록시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 아실, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐, 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며 각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의 로 독립적으로 치환되고, 여기서 R6 및 R7의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
(g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아 미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(4,6-디메틸-피리딘-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-메 틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1-트리플루오로-메틸-부틸아민; 3-벤조푸란-7-일-1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-퀴놀린-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 7-[3-아미노-3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-부틸]-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴; 1-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 2-[3-아미노-3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-부틸]4-플루오로-페놀; 1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-4-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-메틸-1-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-3-피리딘-3-일-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸- 1-트리플루오로메틸-부틸아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-메틸-아민; 에틸-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-프로필아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-이소부틸아민; 부틸-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아민; [3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로-메틸-부틸]-디메틸아민; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-아세트아미드; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-포름아미드; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-메탄술폰아미드; 1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-1-트리플루오로메틸-부틸아민; 2-[2-아미노-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴; N-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-1-트리플루오로메틸-부틸]-히드록실아민; 및 2-(3-아미노-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸-부틸)-4-플루오로-페놀이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1종 이상의 DIGRA는 A, B, D, E, R1, R2, R6 및 R7이 바로 앞에 개시한 의미를 갖고, R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술 폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없는 것인, 화학식 I을 갖는다.
이러한 화합물의 비-제한적 예로는 1-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-부틸아민; 1-에틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 1-시클로헥실메틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-퀴놀린-4-일메틸)-1-시클로펜틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-부틸아민; 1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-1-시클로펜틸메틸-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 1-시클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-퀴놀린-4-일메틸-부틸아민; 3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-부틸아민; 1-시클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-2-일메틸)-부틸아민; 2-[3-아미노-1,1,3-트리메틸-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-부틸]-4-플루오로-페놀; 2-[2-아미노-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,4-디메틸-펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴이 포함된다.
DIGRA로서 기능할 수 있는 다른 화합물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 출원 공보 제2004/0029932호, 동 제2004/0162321호, 동 제2004/0224992호, 동 제2005/0059714호, 동 제2005/0176706호, 동 제2005/0203128호, 동 제2005/0234091호, 동 제2005/0282881호, 동 제2006/0014787호, 동 제2006/0030561 호, 및 동 제2006/0116396호에 개시되어 있으며, 이들은 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 안구 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방을 위한 안과용 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 안과용 제약 조성물은 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하며, 상기 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르는 상기 안구 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방에 유효한 양으로 존재한다. 한 측면에서, 상기 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 더 포함한다. 또다른 실시양태에서, 안과용 제약 조성물은 (a) 1종 이상의 항알레르기 약제; 및 (b) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다. 한 측면에서, 상기 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 더 포함한다.
상기의 안과용 조성물 중 항알레르기 약제, DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르의 농도는 약 0.0001 내지 약 1000 mg/ml (또는, 다르게는, 약 0.001 내지 약 500 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 0.1 mg/ml)의 범위 이내일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 현탁액 또는 분산액의 형태이다. 또다른 실시양태에서, 현탁액 또는 분산액은 수용액을 기반으로 한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 멸균 식염수 용액을 포함할 수 있다. 더욱 또다른 실시양태에서, 마이크로미터 또는 나노미터 크기의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 또는 항알레르기 약제의 입자는 생리학상 허용되는 계면활성제 (비-제한적 예는 아래에 개시됨)로 코팅한 후, 코팅된 입자를 액체 매질 내에 분산시킬 수 있다. 코팅은 입자를 현탁액으로 유지시킬 수 있다. 상기 액체 매질은 서방성 현탁액을 생성하도록 선택할 수 있다. 예를 들어, 액체 매질은 현탁액이 투여되는 안구 환경에서 난용성인 것일 수 있다. 더욱 또다른 실시양태에서, 활성 성분 또는 성분들은 소수성 매질, 예컨대 오일에 현탁시키거나 분산시킬 수 있다.
또다른 측면에서, 상기 항알레르기 약제는 항히스타민제 (히스타민에 결합하는 화합물 (히스타민 결합제), H1-수용체 길항제, H3-수용체 길항제, 및 H4-수용체 길항제를 비-제한적으로 포함함), 류코트리엔 길항제, 비만 세포 안정화제, 면역조절제 (예컨대 면역억제제), 항-IgE 작용제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 항알레르기 약제는 항히스타민제 (H1-수용체 길항제를 포함함), 비만 세포 안정화제, 면역억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 상기 항알레르기 약제는 항히스타민 제 (H1-수용체 길항제를 포함함), 비만 세포 안정화제, 항-IgE 작용제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항히스타민제의 비-제한적 예로는 브로마진, 카르비녹사민, 클레마스틴, 클로르페녹사민, 디페닐, 피랄린, 디페닐히드라민, 독실아민, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디메틴덴, 페니라민, 탈라스틴, 클로로피라민, 히스타피로딘, 메피라민, 메타피릴렌, 피릴라민, 트리펠렌나민, 알리메마진, 히드록시에틸프로메타진, 이소티펜딜, 메퀴타진, 메트딜라진, 옥소메마진, 프로메타진, 부클리진, 세티리진, 클로르시클리진, 시클리진, 레보세티리진, 메클리진, 옥사토미드, 아크리바스틴, 안타졸린, 아스테미졸, 아자티딘, 아젤라스틴, 바미핀, 시프로헵타딘, 데프트로핀, 데스로라티딘, 에바스틴, 에피나스틴, 케토티펜, 레보카바스틴, 로라타딘, 메브히드롤린, 미졸라스틴, 페닌다민, 피메틱센, 피로부타민, 루파타딘, 테르페나딘, 트리폴리딘, 테날리딘, 펙소페나딘, 에메다스틴, 및 올로파타딘이 포함된다. 특정의 익히 공지된 항히스타민 약물에는 파타놀® (Patanol® (올로파타딘)), 에마딘® (Emadine® (에메다스틴)), 및 리보스틴® (Livostin® (레보카바스틴))이 포함된다.
본 발명의 조성물에 혼입되기에 적합한 류코트리엔 길항제 (예를 들어, 류코트리엔 D4 길항제)의 비-제한적 예에는 알부테롤 술페이트, 아미노필린, 아목시실린, 암피실린, 아스테미졸, 약독화 결핵균, 아지트로마이신, 바캄피실린, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 부프로피온 히드로클로라이드, 세파클로르, 세파드록실, 세픽심, 세프프로질, 세푸록심 악세틸, 세팔렉신, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 독시시클린, 에리트로마이신, 에탐부톨, 페노테롤 히드로브로마이드, 플루코나졸, 플루니졸리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르노테롤 푸마레이트, 가티플록사신, 인플루엔자 바이러스 백신, 이프라트로퓸 브로마이드, 이소니아지드, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토티펜, 레보플록사신, 미노시클린, 몬테루카스트 (예를 들어, 몬테루카스트 나트륨), 목시플록사신, 네도크로밀 나트륨, 니코틴, 니스타틴, 오플록사신, 오르시프레날린, 오셀타미비르, 오셀타미비르 술페이트, 옥스트리필린, 페니실린, 피르부테롤 아세테이트, 피밤피실린, 뉴모코커스 접합 백신, 뉴모코커스 폴리사카라이드 백신, 프레드니손, 피라진아미드, 리팜핀, 살부타몰, 살메테롤 크시나포에이트, 나트륨 크로모글리케이트 (크로몰린 나트륨), 테르부탈린 술페이트, 테르페나딘, 테오필린, 트리암시놀론 아세토니드, 자피르루카스트, 및 자나미비르가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다
비만 세포 안정화제의 비-제한적 예에는 크로몰린 (및 그의 나트륨 염), 로독사미드 트로메타민, 페미롤라스트, 네도크로밀, 올로파타딘 히드로클로라이드, 케토티펜 푸마레이트, 아젤라스틴, 및 에피나스틴이 포함된다.
면역억제제는 T 세포 및/또는 B 세포의 기능을 방해하도록 선택할 수 있다. 면역억제제는 또한 T 세포와 B 세포 사이의 상호작용, 예를 들어, T 헬퍼 서브셋트 (Th1 또는 Th2)와 B 세포 사이의 상호작용을 방해하여 중화 항체 형성을 억제하도록 선택될 수 있다. 면역억제제는 Th1 세포와 세포독성 림프구 ("CTL") 사이의 상 호작용을 억제하여 CTL-매개된 사멸을 감소시키도록 선택될 수 있다. 면역억제제는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 증식, 분화, 활성 및/또는 기능을 변화 (예를 들어, 억제 또는 저해)하도록 선택할 수 있다. 예를 들어, T 세포에 특이적인 항체는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 증식, 분화, 활성 및/또는 기능을 결실시키거나 변화시키는 면역조절제로서 사용할 수 있다. 면역조절제의 예에는 단백질성 작용제, 예컨대 시토카인, 펩티드 모방체, 및 항체 (예컨대, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 단일 도메인 항체, Fvs, scFvs, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예를 들어, 안티센스 핵산 분자 및 삼중 헬릭스), 소형 분자, 유기 화합물, 및 무기 화합물이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 특히, 면역억제제에는 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로포스파미드 (시톡산® (Cytoxan®)), 아자티오프린 (임뮤란 (Immuran)), 시클로스포린, 미노시클린, 항생제, 타클로리무스 (FK506), 메틸프레드니솔론, 코르티코스테로이드, 스테로이드, 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트 (CellCept)), 라파마이신 (시롤리무스), 클로람부실, 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 말로노니트릴로아미드, T 세포 조절제, B 세포 조절제, 및 시토카인 수용체 조절제가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. T 세포 조절제의 예에는 항-T 세포 수용체 항체 (예를 들어, 항-CD4 항체 (예를 들어, cM-T412 (뵈링거 (Boehringer)), IDEC-CE9.1 (IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 (Orthoclone) 및 OKTcdr4a (얀센-실락 (Janssen-Cilag))), 항-CD3 항체 (예를 들어, 누비온 (Nuvion) (프로덕 트 디자인 랩스 (Product Design Labs)), OKT3 (존슨 & 존슨 (Johnson & Johnson))), 항-CD5 항체 (예를 들어, 항-CD5 리신-결합 면역접합체), 항-CD7 항체 (예를 들어, CHH-380 (노바티스 (Novartis))), 항-CD8 항체, 항-CD40 리간드 모노클로날 항체 (예를 들어, IDEC-131 (IDEC)), 항-CD52 항체 (예를 들어, CAMPATH 1H (Ilex)), 항-CD2 항체, 항-CD11a 항체 (예를 들어, 크산넬림® (Xanelim®) (제넨테크 (Genentech))), 및 항-B7 항체 (예를 들어, IDEC-114) (IDEC))) 및 CTLA4-면역글로불린 (CTLA4-Ig)이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. B 세포 조절제의 예에는 항-B 세포 수용체 항체, 항-CD19 항체, 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭산® (Rituxan®) (IDEC), 벡사르® (Bexxar®))가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
항-IgE 작용제에는 IgE 활성을 억제하고 바람직하게는 아나필락시스를 억제하는 (또는 아나필락시스의 위험률을 제거하기 위해 낮추는) 화합물이 포함된다. 예를 들어, 이러한 화합물은 그의 활성을 억제하는 IgE와 상호작용할 수 있다. 바람직하게는 아래에 논의된 바와 같이, 항-IgE 항체는, 보다 바람직하게는 인간화 항체가 사용된다. 적합한 항-IgE 항체는 항-IgE 요법에서 통상적으로 사용되는 재조합 인간화 모노클로날 항체인 오말리주맙이다.
IgE 활성의 수가지 억제제가 당업계에 공지되어 있으며, 이에는 항-IgE 항체, IgE 결합 단편 (항체 단편 포함), 수용체, 또는 그의 단편이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, IgE 활성의 억제제 중 일부는 B 세포, 비만 세포 또는 호염구 상에서 IgE의 그의 수용체에의 결합을 차단하거나, IgE 분자 상의 수용체 결합 부위를 차단하거나 수용체 상의 IgE 결합 부위를 차단함으로써 작용한다. B 세포의 표면 상에서의 IgE에의 결합을 통해, 항-IgE 항체는 IgE-생성 B 세포의 클로날 제거를 유도하여, IgE 생산의 감소를 유도할 수 있다. IgE 활성의 억제제는 또한 가용성 IgE를 결합시켜 이를 순환으로부터 제거함으로써 작용할 수 있다. 미국 특허 제5,614,611호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에는 IgE-보유 B 세포에 특이적인 인간화 항-IgE 모노클로날 항체가 개시되어 있다. B 세포에 특이적으로 결합하지만 호염구 또는 비만 세포에는 그렇지 않음으로써, 이들 항-IgE 항체는 호염구 또는 비만 세포로부터 히스타민의 방출을 유도하지 않는다.
미국 특허 제5,449,760호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에는 가용성 IgE와 결합하지만 B 세포 또는 호염구 표면 상에서는 IgE와 결합하지 않는 항-IgE 항체가 기재되어 있다. 이들과 같은 항체는 가용성 IgE에 결합하여, 예를 들어, IgE 수용체 결합 부위를 차단하고/하거나, 항원 결합 부위를 차단하고/하거나 IgE를 순환으로부터 단순히 제거함으로써 IgE 활성을 억제한다. 추가의 항-IgE 항체 및 항-IgE 항체로부터 유래된 IgE-결합 단편은 미국 특허 제5,656,273호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,543,144호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에는 IgE-발현 B 세포 상에서 가용성 IgE 및 막-결합된 IgE에는 결합하지만 호염구에 결합된 IgE에는 결합하지 않는 항-IgE 항체가 기재되어 있다.
더욱 또다른 측면에서, 안과용 제약 조성물은 (a) 1종 이상의 항알레르기 약제; (b) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 및 (c) 상기 DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물, 그의 제약상 허 용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다.
항알레르기 약제, DIGRA (또는 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르), 및 상기 DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르는 알레르기 반응 및 그의 염증성 후유증의 치료, 관리, 경감, 개선, 완화 또는 예방에 유효한 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 이러한 항염증제는 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"); 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 ("PPAR") 리간드 (예컨대 PPARα, PPARδ, 또는 PPARγ 리간드); 전염증성 시토카인의 길항제 또는 억제제 (예컨대 항-TNF, 항-인터류킨, 항-NF-κB); 산화질소 신타제 억제제; 이들의 조합물; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 항-TNF 약물의 비-제한적 예에는 레미카드® (Remicade®) (인플릭시맙), 엔브렐® (Enbrel®) (에타네르셉트), 및 휴미라® (Humira®) (아달리무맙)가 포함된다. 항-인터류킨 약물의 비-제한적 예에는 키네레트® (Kineret®) (아나킨라), 제나팍스® (Zenapax®) (다클리주맙), 시물렉트® (Simulect®) (바식실리맙), 시클로스포린, 및 타크롤리무스가 포함된다.
NSAID의 비-제한적 예로는 아미노아릴카르복실산 유도체 (예를 들면, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산), 아릴아세트산 유도체 (예를 들면, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사맥, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티 아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 로나졸락, 메티아진산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 술린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로페신, 조메피락), 아릴부티르산 유도체 (예를 들면, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 크센부신), 아릴카르복실산 (예를 들면, 클리다낙, 케토롤락, 티노리딘), 아릴프로피온산 유도체 (예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 크시모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸 (예를 들면, 디페나미졸, 에피리졸), 피라졸론 (예를 들면, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존), 살리실산 유도체 (예를 들면, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리제닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 젠티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸살리실레이트, 메살아민, 모르폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살아세트아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실술푸르산, 살살레이트, 술파살라진), 티아진카르복스아미드 (예를 들면, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄), ε-아세트아미도카프로산, S-(5'-아데노실)-L-메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지드아민, α-비사볼롤, 부콜롬, 디펜피르아미드, 디타졸, 에 모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술리드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아존, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 테니답, 지류톤, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 항염증제는 PPAR-결합 분자이다. 한 실시양태에서, 이러한 PPAR-결합 분자는 PPARα-, PPARδ- 또는 PPARγ-결합 분자이다. 또다른 실시양태에서, 이러한 PPAR-결합 분자는 PPARα, PPARδ 또는 PPARγ 효능제이다. 이러한 PPAR 리간드는 PPAR과 결합하여 이들을 활성화시켜, 적절한 퍼옥시좀 증식인자 반응 요소를 함유하는 유전자의 발현을 그의 프로모터 영역에서 조정한다.
PPARγ 효능제는 인간 대식세포 (문헌 [C-Y. Jiang et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)]) 및 T 림프구 (문헌 [A. E. Giorgini et al., Horm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)])에 의한 TNF-α 및 다른 염증성 시토카인의 생산을 억제할 수 있다. 아주 최근에, 천연 PPARγ 효능제 15-데옥시-Δ-12,14-프로스타글란딘 J2 (또는 "15-데옥시-Δ-12,14-PG J2")는 래트 각막에서 신생혈관형성 및 혈관신생을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [X. Xin et al., J. Biol. Chem. Vol. 274:9116-9121 (1999)]). 스피겔만(Spiegelman) 등은 미국 특허 제6,242,196호에서 PPARγ 효능제를 사용함으로써 PPARγ-반응성 과증식 세포의 증식을 억제하는 방법을 개시하였으며; 스피겔만 등은 수많은 합성 PPARγ 효능제 뿐만 아니라, PPARγ-반응성 과증식 세포를 검출하는 방법도 개시하였다. 본원에서 언급한 모든 문헌은 참고로 포함된다. PPAR은 질환에 걸린 세포와 정상 세포에서 서로 다르게 발현된다. PPARγ는 망막 및 각막의 일부 층, 맥락막모세혈관층, 포도막, 결막 표피 및 안근과 같은 안구의 여러 조직에서 서로 다른 정도로 발현된다 (예를 들어, 미국 특허 제6,316,465호 참조).
한 측면에서, 본 발명의 조성물 또는 방법에 사용되는 PPARγ 효능제는 티아졸리딘디온, 그의 유도체, 또는 그의 유사체이다. 티아졸리딘디온계 PPARγ 효능제의 비-제한적 예로는 피오글리타존, 트로글리타존, 시글리타존, 엔글리타존, 로시글리타존, 및 이들의 화학적 유도체가 포함된다. 그외 다른 PPARγ 효능제에는 클로피브레이트 (에틸 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트), 클로피브르산 (2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산), GW 1929 (N-(2-벤조일페닐)-O-{2-(메틸-2-피리디닐아미노)에틸}-L-티로신), GW 7647 (2-{{4-{2-{{(시클로헥실아미노)카르보닐}(4-시클로헥실부틸)아미노}에틸}페닐}티오}-2-메틸프로판산), 및 WY 14643 ({{4-클로로-6-{(2,3-디메틸페닐)아미노}-2-피리미디닐}티오}아세트산)이 포함된다. GW 1929, GW 7647, 및 WY 14643은, 예를 들어 코마 바이오테크놀러지, 인크. (Koma Biotechnology, Inc.; 대한민국 서울 소재)로부터 시판된다. 한 실시양태에서, PPARγ 효능제는 15-데옥시-Δ-12,14-PG J2이다.
PPAR-α 효능제의 비-제한적 예로는 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트 및 젬피브로질이 있다. PPAR-δ 효능제의 비-제한적 예로는 GW501516 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 악소라 엘엘씨(Axxora LLC) 또는 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이엠디 바이오사이언시즈, 인크.(EMD Biosciences, Inc.)로부터 시판됨)이 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 항감염제 (예컨대 항박테리아제, 항바이러스제, 항원충제, 또는 항진균제, 또는 이들의 조합물)를 더 포함한다.
상기의 안과용 조성물 중 항알레르기 약제, NSAID, PPAR-결합 분자, 항히스타민 약물, 전염증성 시토카인의 길항제 또는 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 또는 항감염제의 농도는 약 0.0001 내지 약 1000 mg/ml (또는, 다르게는, 약 0.001 내지 약 500 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 300 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 250 mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.1 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 0.001 내지 약 0.1 mg/ml)의 범위 이내일 수 있다.
생물학적으로 유래된 항박테리아제의 비-제한적 예로는 아미노글리코시드 (예를 들면, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티미신(계), 젠타미신, 이세파미신, 카나마이신, 마이크로노미신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신), 암페니콜 (예를 들면, 아지드암페니콜, 클로르암페니콜, 플로르페니콜, 티암페니콜), 안사마이신 (예를 들면, 리파미드, 리팜핀, 리파마이신 sv, 리파펜틴, 리팍시민), β-락탐 (예를 들면, 카르바세펨 (예, 로라카르베프), 카르바페넴 (예, 비아페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴), 세팔로스포린 (예, 세 파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세피네녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 나트륨, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 나트륨, 세프라딘, 피브세팔렉신), 세파마이신 (예, 세프부페라존, 세피네타졸, 세피니녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐 (예, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남), 옥사세펨, 플로목세프, 목살락탐), 페니실린 (예를 들면, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 카르베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린 나트륨, 메즐로실린, 나프실린 나트륨, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 히드리오디드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈히드릴아민, 피니실린 G 칼슘, 페니실린 G 히드라바민, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피시클린, 페네티실린 칼륨, 피페라실린, 피밤피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 술타미실린, 탈람피실린, 테모실린, 티카르실린), 리티페넴, 린코스아미드 (예를 들면, 클린다마이신, 린코마이신), 마 크롤리드 (예를 들면, 아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 류코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 트로레안도마이신), 폴리펩티드 (예를 들면, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 푸사푼진, 그라미시딘, 그라미시딘(계), 미카마이신, 폴리믹신, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 튜베락티노마이신, 타이로시딘, 타이로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신, 아연 바시트라신), 테트라시클린 (예를 들면, 아피시클린, 클로르테트라시클린, 클로모시클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 구아메시클린, 라이메시클린, 메클로시클린, 메타시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 롤리테트라시클린, 산시클린, 테트라시클린), 시클로세린, 뮤피로신 및 튜버린이 포함된다.
합성 항박테리아제의 비-제한적 예로는 2,4-디아미노피리미딘 (예를 들면, 브로디모프림, 테트록소프림, 트리메토프림), 니트로푸란 (예를 들면, 푸랄타돈, 푸라졸륨 클로라이드, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토인올, 니트로푸이란토인), 퀴놀론 및 유사체 (예를 들면, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 미록사신, 목시플록 사신, 나디플록사신, 나리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신, 또는 7-[(3R)-3-아미노헥사히드로-1H-아제핀-1-일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 모노히드로클로라이드의 화학명을 갖는 플루오로퀴놀론), 술폰아미드 (예를 들면, 아세틸 술파메톡시피라진, 벤질술파미드, 클로르아민 B, 클로르아민 T, 디클로르아민 T, n2-포르밀술프이소미딘, n4-β-D-글루코실술파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸술파모일)술파닐아닐리드, 노프릴술파미드, 프탈릴술프아세트아미드, 프탈릴술파티아졸, 살라조술파디미딘, 숙시닐술파티아졸, 술파벤즈아미드, 술프아세트아미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술파렌, 술파록스산, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 술파목솔, 술파닐아미드, 4-술파닐아미도살리실산, n4-술파닐릴술파닐아미드, 술파닐릴우레아, N-술파닐릴-3,4-크실아미드, 술파니트란, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피라진, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아졸, 술파티오우레아, 술파톨아미드, 술피소미딘, 술프이속사졸), 술폰 (예를 들면, 아세답손, 아세디아술폰, 아세토술폰 나트륨, 답손, 디아티모술폰, 글루코술폰 나트륨, 솔라술폰, 숙시술폰, 술파닐산, p-술파닐릴벤질아민, 술폭손 나트륨, 티아졸술폰), 클로 폭톨, 헥세딘, 메텐아민, 메텐아민 안히드로메틸렌 시트레이트, 메텐아민 히퓨레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 타우롤리딘, 및 크시보몰이 포함된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 미록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 나리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신 및 7-[(3R)-3-아미노헥사히드로-1H-아제핀-1-일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 모노히드로클로라이드의 화학명을 갖는 플루오로퀴놀론으로 이루어진 군으로부터 선택된 항감염제를 포함한다.
항바이러스제의 비-제한적 예로는 리팜핀, 리바비린, 플레코나릴, 시도포비르, 아시클로비르, 펜시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 포스카넷, 비다라빈, 아만타딘, 자나미비르, 오셀타미비르, 레스퀴모드, 안티프로테아제, PEG화(PEGylated) 인터페론 (Pegasys™), 항 HIV 프로테아제 (예를 들면, 로피니비르, 사퀴니비르, 암프레나비르, HIV 융합 억제제, 뉴클레오티드 HIV RT 억제제 (예를 들면, AZT, 라미부딘, 아바카비르), 비-뉴클레오티드 HIV RT 억제제, 도코노솔, 인터페론, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 및 하이퍼리신이 포함된다.
생물학적으로 유래된 항진균제의 비-제한적 예로는 폴리엔 (예를 들면, 암포테리신 B, 칸디시딘, 더모스타틴, 필리핀, 펑가이크로민, 하키마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 나이스타틴, 페시로신, 페리마이신), 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 피롤니트린, 시카닌, 튜버시딘 및 비리딘이 포함된다.
합성 항진균제의 비-제한적 예로는 알릴아민 (예를 들면, 부텐아핀, 나프티핀, 터비나핀), 이미다졸 (예를 들면, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸), 티오카르바메이트 (예를 들면, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트), 트리아졸 (예를 들면, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사퍼코나졸, 터코나졸), 아크리소르신, 아모롤핀, 비펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로스아미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸 디히드로클로라이드, 엑살라미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카반, 니푸라텔, 칼륨 요오다이드, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 나트륨 프로피오네이트, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 유조티온, 운데실렌산, 및 아연 프로피오네이트가 포함된다.
항원충제의 비-제한적 예로는 폴리마이신 B 술페이트, 바시트라신 아연, 네오마이신 술페이트 (예를 들면, 네오스포린), 이미다졸 (예를 들면, 클로트리마졸, 미코나졸, 케토코나졸), 방향족 디아미딘 (예를 들면, 프로프아미딘 이세티오네이트, 브롤렌), 폴리헥사메틸렌 비구아니드 ("PHMB"), 클로르헥시딘, 피리메타민 (Daraprim®), 술파디아진, 폴린산 (류코보린), 클린다마이신 및 트리메토프림-술 파메톡사졸이 포함된다.
한 측면에서, 항감염제는 바시트라신 아연, 클로르암페니콜, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 에리트로마이신, 가티플록사신, 젠타마이신 술페이트, 레보플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 술프아세트아미드 나트륨, 폴리믹신 B, 토브라마이신 술페이트, 트리플루리딘, 비다라빈, 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 포스카넷, 간시클로비르, 포르미비르센, 시도포비르, 암포테리신 B, 나타마이신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 폴리믹신 B 술페이트, 네오마이신 술페이트, 클로트리마졸, 프로프아미딘 이세티오네이트, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 클로르헥시딘, 피리메타민, 술파디아진, 폴린산 (류코보린), 클린다마이신, 트리메토프림-술파메톡사졸, 7-[(3R)-3-아미노헥사히드로-1H-아제핀-1-일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 모노히드로클로라이드의 화학명을 갖는 플루오로퀴놀론, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 (예컨대, 통상 상표명 트윈(Tween)® 80, 트윈® 60, 트윈® 20으로 알려진, 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트)), 폴록사머 (에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체, 예컨대 통상 상표명 플루로닉(Pluronic)®으로 알려진 것들; 예를 들어, 플루로닉® F127 또는 플루로닉® F108), 또는 폴록사민 (에틸렌 디아 민에 부착된, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 중합체, 예컨대 통상 상표명 테트로닉(Tetronic)®으로 알려진 것들; 예를 들어, 테트로닉® 1508 또는 테트로닉® 908 등), 다른 비-이온성 계면활성제, 예컨대 Brij®, Myrj®, 및 탄소 사슬이 약 12개 이상의 탄소 원자 (예, 약 12 내지 약 24개의 탄소 원자)를 갖는 장쇄 지방 알콜 (즉, 올레일 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코소헥사노일 알콜 등)을 더 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 문헌 [Martindale, 34th ed., pp 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S.C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005)] 및 문헌 [Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., p. 291 및 챕터 22의 내용, Lippincott Williams ＆ Wilkins, New York, 2006]에 서술되어 있고, 이들 섹션의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 조성물 중 비-이온성 계면활성제 (존재하는 경우)의 농도는 약 0.001 내지 약 5 중량％ (또는, 다르게는, 약 0.01 내지 약 4 중량％, 또는 약 0.01 내지 약 2 중량％, 또는 약 0.01 내지 약 1 중량％, 또는 약 0.01 내지 약 0.5 중량％)의 범위 이내일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 첨가제, 예컨대 완충제, 희석제, 담체, 보조제 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 안구에 적용하기에 적합한 임의의 약리학상 허용되는 완충제를 사용할 수 있다. 여러가지 목적을 위해 다른 작용제가 조성물에 이용될 수 있다. 예를 들어, 완충제, 보존제, 공용매, 오일, 습윤제, 연화제, 안정화제 또는 항산화제를 이용할 수 있다. 이용할 수 있는 수용성 보존제로는 나트 륨 비술파이트, 나트륨 비술페이트, 나트륨 티오술페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 에틸 알콜, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜, 벤질 알콜 및 페닐에틸 알콜이 포함된다. 이러한 작용제는 약 0.001 내지 약 5 중량％ (바람직하게는, 약 0.01 중량％ 내지 약 2 중량％)의 개별적인 양으로 존재할 수 있다. 이용할 수 있는 적합한 수용성 완충제는 원하는 투여 경로에 대해 미국 식약청 ("US FDA")이 인증한 탄산나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 이러한 작용제는 약 2 내지 약 11 사이의 시스템의 pH를 유지하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 따라서, 완충제는 전체 조성물의 중량 기준으로 약 5 중량％만큼 많을 수 있다. 또한, 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은, 그러나 이들로 한정되지는 않는 전해질이 제형에 포함될 수 있다.
한 측면에서, 조성물의 pH는 약 4 내지 약 11의 범위 이내이다. 다르게는, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 내지 약 9, 또는 약 6.5 내지 약 8의 범위 이내이다. 또다른 측면에서, 조성물은 상기 중 하나의 pH 범위 이내인 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
또다른 측면에서, 조성물의 pH는 약 7이다. 다르게는, 조성물의 pH는 약 7 내지 약 7.5의 범위 이내이다.
더욱 또다른 측면에서, 조성물의 pH는 약 7.4이다.
또 다른 측면에서, 조성물은 또한 조성물의 대상체로의 투여를 용이하게 하거나 또는 대상체에서의 생체이용률을 증대시키기 위한 점도-조절 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 조성물이 안구 환경 (예컨대 안구 표면, 결막 또는 유리체)에 투여된 이후에 용이하게 분산되지 않도록 하는 점도-조절 화합물을 선택할 수 있다. 이러한 화합물은 조성물의 점도를 증가시킬 수 있으며, 단량체성 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜; 중합체성 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로스 족의 다양한 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 ("HPMC"), 카르복시메틸 셀룰로스 ("CMC") 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로스 ("HPC"); 다당류, 예컨대 히알루론산 및 그의 염, 콘드로이틴 술페이트 및 그의 염, 덱스트란, 예컨대 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예컨대 젤라틴; 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈; 카보머, 예컨대 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 또는 카보머 974P; 및 아크릴산 중합체가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일반적으로, 바람직한 점도는 약 1 내지 약 400 센티포이즈 ("cp")의 범위 이내일 수 있다.
더욱 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물의 제조 방법은 (i) 1종 이상의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 배합하는 것을 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물의 제조 방법은 (i) 1종 이상의 항알레르기 약제; (ii) 1종 이상의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 배합하는 것을 포함한다.
더욱 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물의 제조 방법은 (i) 1종 이상의 항알레르기 약제; (ii) 1종 이상의 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; (iii) 상기 DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 및 (iv) 제약상 허용되는 담체를 배합하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 이러한 담체는 소수성 매질, 예컨대 제약상 허용되는 오일을 포함한다. 더욱 또다른 실시양태에서, 이러한 담체는 소수성 물질 및 물의 에멀젼을 포함한다.
생리학상 허용되는 완충제로는 인산염 완충제 또는 트리스-HCl 완충제 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 HCl을 포함함)가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, pH가 7.4인 트리스-HCl 완충제는 3 g/l의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 0.76 g/l의 HCl을 포함한다. 또 다른 측면에서, 완충제는 10X 인산염 완충 식염수 ("PBS") 또는 5X PBS 용액이다.
또한, 25℃에서 7.5의 pKa 및 약 6.8 내지 8.2의 범위의 pH를 갖는 HEPES (N-{2-히드록시에틸}피페라진-N'-{2-에탄술폰산}) 기재의 완충제; 25℃에서 7.1의 pKa 및 약 6.4 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는 BES (N,N-비스{2-히드록시에틸}-2-아미노에탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 7.2의 pKa 및 약 6.5 내지 7.9의 범위의 pH를 갖는 MOPS (3-{N-모르폴리노}프로판술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 7.4의 pKa 및 약 6.8 내지 8.2의 범위의 pH를 갖는 TES (N-트리스{히드록시메틸}-메틸-2-아미노에탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 7.6의 pKa 및 약 6.9 내지 8.3의 범위의 pH를 갖는 MOBS (4-{N-모르폴리노}부탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 7.52의 pKa 및 약 7 내지 8.2의 범위의 pH를 갖는 DIPSO (3-(N,N-비스{2-히드록시에틸}아미노)-2-히드록시프로판) 기재의 완충제; 25℃에서 7.61의 pKa 및 약 7 내지 8.2의 범위의 pH를 갖는 TAPSO (2-히드록시-3-{트리스(히드록시메틸)메틸아미노}-1-프로판술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 8.4의 pKa 및 약 7.7 내지 9.1의 범위의 pH를 갖는 TAPS ({(2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸)아미노}-1-프로판술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 8.9의 pKa 및 약 8.2 내지 9.6의 범위의 pH를 갖는 TABS (N-트리스(히드록시메틸)메틸-4-아미노부탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 9.0의 pKa 및 약 8.3 내지 9.7의 범위의 pH를 갖는 AMPSO (N-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)-3-아미노-2-히드록시프로판술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 9.5의 pKa 및 약 8.6 내지 10.0의 범위의 pH를 갖는 CHES ((2-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 기재의 완충제; 25℃에서 9.6의 pKa 및 약 8.9 내지 10.3의 범위의 pH를 갖는 CAPSO (3-(시클로헥실아미노)-2-히드록시-1-프로판술폰산) 기재의 완충제; 또는 25℃에서 10.4의 pKa 및 약 9.7 내지 11.1의 범위의 pH를 갖는 CAPS (3-(시클로헥실아미노)-1-프로판 술폰산) 기재의 완충제와 같은 다른 완충제가 일부 환경에서 적합하거나 바람직할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 산성 pH, 예컨대 약 4 내지 약 6.8, 또는 다르게는, 약 5 내지 약 6.8 (또는 약 5 내지 6.5, 또는 약 5.5. 내지 약 6.5, 또는 약 6.5 내지 약 6.8)을 갖는 완충제 중에 제형화된다. 이러한 실시양태 에서, 조성물의 완충 능력은 바람직하게는 조성물이 환자에게 투여된 이후에 신속하게 생리학적 pH가 되도록 해 준다.
하기 실시예에서 다양한 성분 또는 혼합물의 비율은 적절한 환경에 대해 조정할 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예 1
두 가지 용액 I 및 II를 표 1에 나열한 성분을 혼합하여 별도로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 1 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합친 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00007
별법으로, 정제수를 오일, 예컨대 간유, 낙화생유, 참깨유, 코코넛유, 해바라기유, 옥수수유 또는 올리브유로 대체하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 유성 제형을 제조할 수 있다.
실시예 2
두 가지 혼합물 I 및 II를 표 2에 나열한 성분을 혼합하여 별도로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 2 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합친 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00008
별법으로, 정제수를 오일, 예컨대 간유, 낙화생유, 참깨유, 코코넛유, 해바라기유, 옥수수유 또는 올리브유로 대체하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 유성 제형을 제조할 수 있다.
실시예 3
두 가지 혼합물 I 및 II를 표 3에 나열한 성분을 혼합하여 별도로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 2 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합친 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00009
실시예 4
두 가지 혼합물 I 및 II를 표 4에 나열한 성분들을 혼합하여 별도로 제조하였다. 5 (중량)부의 혼합물 I을 1 (중량)부의 혼합물 II와 15분 이상 동안 혼합하였다. 합친 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00010
실시예 5
표 5에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00011
실시예 6
표 6에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00012
실시예 7
표 7에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00013
실시예 8
표 8에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00014
실시예 9
표 9에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00015
실시예 10
표 10에 나열한 성분들을 적어도 15분 동안 함께 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1 N NaOH를 사용하여 6.2 내지 6.4로 조정하여, 본 발명의 조성물을 수득하였다.
Figure 112009014499404-PCT00016
또다른 측면에서, DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 및 항알레르기 약제를 포함하는 제형은 국소 투여, 전신 투여, 안구 주위 주입 또는 유리체강내 주입용으로 제조된다. 유리체강내 주입가능한 제형은 바람직하게는, 예를 들어 약 1일 초과, 또는 약 1주 초과, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 초과의 기간 동안의 활성 성분의 서방형 방출을 제공하는 담체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 서방형 제형은 바람직하게는 안구 환경 (예컨대 안구 표면, 결막 또는 유리체) 내에서 불용성이거나 난용성인 담체를 포함한다. 이러한 담체는 유성 액체, 에멀젼, 겔 또는 반고체일 수 있다. 유성 액체의 비-제한적 예로는 캐스터유, 낙화생유, 올리브유, 코코넛유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 해바라기유, 간유, 아라키스유 및 액체 파라핀이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 녹내장 또는 그의 진행을 치료 또는 예방하기 위해, 미세-게이지 니들, 예컨대 25-30 게이지를 사용하여, 예를 들어 모양체의 편평부를 통해, 유리체강내로 주입될 수 있다. 통상적으로 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물이 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕의 양으로 환자에게 투여된다. 이러한 DIGRA, 그의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 상기 기재된 범위로부터 선택된다.
또다른 측면에서, DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르는 생물분해성 물질을 포함하는 안과용 장치 또는 시스템에 혼입되고, 그 장치는 녹내장 또는 그의 진행의 장기 (예를 들어, 약 1주 초과, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 초과의) 치료 또는 예방을 제공하기 위해 대상체 내에 주입되거나 이식된다. 이러한 장치 시스템은 숙련의가 대상체의 안구 조직 또는 안구 주위 조직에 주입하거나 이식할 수 있다.
더욱 또다른 측면에서, 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방 방법은 (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 상기 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선, 완화 또는 예방하기에 충분한 빈도로 유효량의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, DIGRA는 앞서 기재된 것들 중에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 항알레르기 약제를 더 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 안구에서의 알레르기 상태를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 이러한 알레르기 상태는 계절성 알레르기 결막염, 다년성 알레르기 결막염, 춘계 각결막염, 아토피성 각결막염, 거대 유두 결막염, 독성 결막염 (또는 독성 여포성 결막염), 접촉성 안구 알레르기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 방법 중 어느 것에서 사용하기 위한 조성물은DIGRA 이외의 항염증제, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 더 포함한다. 이러한 항염증제는 상기 기재된 것들로부터 선택된다. 이러한 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르; 항알레르기 약제; 및 항염증제의 농도는 상기 기재된 범위 이내이도록 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 유리체강내 또는 안구 주위에 투여된다. 더욱 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 안과용 이식 시스템 또는 장치 에 혼입되고, 이식 시스템 또는 장치는 활성 성분 또는 성분들의 서방형 또는 장기 방출을 위해 환자의 유리체강내 또는 후안부에 외과적으로 이식된다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 전형적인 이식 시스템 또는 장치는 활성 성분 또는 성분들이 그 안에 함침되거나 분산되어 있는 생물분해성 매트릭스를 포함한다. 활성 성분의 서방형 방출을 위한 안과용 이식 시스템 또는 장치의 비-제한적 예가 미국 특허 제5,378,475호; 동 제5,773,019호; 동 제5,902,598호; 동 제6,001,386호; 동 제6,051,576호; 및 동 제6,726,918호에 개시되어 있으며; 이들은 본원에 참고로 포함된다.
더욱 또다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 1일에 1회, 1일에 수회 (예를 들어, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상), 1주에 1회, 1개월에 1회, 1년에 1회, 1년에 2회, 1년에 4회 또는 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기에 적절한 것으로 판단되는 적합한 빈도로 투여된다. 한 실시양태에서, 이러한 조성물은 전형적으로 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방을 위해 환자의 이환된 안구 내에 투여된다.
글루코코르티코이드 및 DIGRA의 부작용의 비교
글루코코르티코이드 및 DIGRA의 부작용은 예시적 염증을 치료하기 위한 그들의 용도면에서 비교될 수 있다.
한 측면에서, 하나 이상의 불리한 부작용의 수준은 생체내 또는 시험관내에서 측정된다. 예를 들어, 상기 하나 이상의 불리한 부작용의 수준은 세포 배양을 수행하여 상기 부작용과 관련된 바이오마커의 수준을 측정함으로써 측정된다. 이러한 바이오마커에는 단백질 (예를 들어, 효소), 지질, 당, 및 불리한 부작용을 유발하는 생화학적 캐스케이드에 관여되거나 그의 생성물인 그의 유도체가 포함될 수 있다. 대표적인 시험관내 시험 방법은 아래에 추가로 개시되어 있다.
또다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 상기 글루코코르티코이드 또는 DIGRA (또는 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르)가 상기 대상체에 최초로 투여되고 그 안에 존재한지 약 1일째에 생체내에서 측정된다. 또다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 상기 조성물이 상기 대상체에 최초로 투여되고 그 안에 존재한지 약 14일째에 측정된다. 또다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 상기 조성물이 상기 대상체에 최초로 투여되고 그 안에 존재한지 약 30일째에 측정된다. 다르게는, 상기 하나 이상의 부작용의 수준은 상기 화합물 또는 조성물이 상기 대상체에 최초로 투여되고 그 안에 존재한지 약 2, 3, 4, 5 또는 6개월째에 측정된다.
또다른 측면에서, 상기 예시적 염증을 치료하는데 사용되는 상기 글루코코르티코이드는 상기 염증에 대해 대략 동일한 경과 시간 후에 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동등한 이로운 효과를 내기에 충분한 용량 및 빈도로 상기 대상체에 투여된다.
글루코코르티코이드 및 DIGRA의 비교
글루코코르티코이드 요법 (예컨대 항염증 요법)의 가장 흔한 바람직하지 못한 작용 중 하나는 스테로이드 당뇨병이다. 이의 원인은 단백질의 분해로부터 생긴 유리 아미노산의 글루코스신합성 및 대사작용과 관련된 간 효소의 전사의 유도에 의한 간에서의 글루코스신합성의 자극이다 (글루코코르티코이드의 이화대사적 작용). 간에서의 이화대사적 대사작용의 주요 효소는 티로신 아미노전이효소 ("TAT")이다. 상기 효소의 활성은 처치된 래트 간암 세포의 세포 배양물로부터 측광법으로 측정할 수 있다. 이와 같이, 상기 효소의 활성을 측정함으로써, 글루코코르티코이드에 의한 글루코스신합성을 DIGRA의 경우와 비교할 수 있다. 예를 들어, 한 가지 방법에서, 세포를 24시간 동안 시험 물질 (DIGRA 또는 글루코코르티코이드)로 처치한 후, TAT 활성을 측정한다. 이어서, 선택된 DIGRA 및 글루코코르티코이드에 대하여 TAT 활성을 비교한다. 다른 간 효소, 예컨대 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제, 글루코스-6-포스파타제 또는 프룩토스-2,6-비포스파타제를 TAT 대신 사용할 수 있다. 다르게는, 동물 모델에서 혈중 글루코스의 수준을 직접 측정하여, 선택된 증상에 대해 글루코코르티코이드로 처치한 개별 대상체 및 동일한 증상에 대해 DIGRA로 처치한 개별 대상체에 대해 비교할 수 있다.
글루코코르티코이드 요법의 또다른 바람직하지 못한 결과는 GC-유발성 백내장이다. 화합물 또는 조성물의 백내장유발성은 시험관내에서 수정체 세포 (예컨대, 포유류 수정체 상피 세포)의 막을 관통하는 칼륨 이온의 흐름에 화합물 또는 조성물이 미치는 영향을 정량화함으로써 측정할 수 있다. 이러한 이온 흐름은, 예를 들면 전기생리학적 기법 또는 이온-흐름 영상화 기법 (예컨대, 형광 염료의 사용을 통해)에 의해 측정할 수 있다. 화합물 또는 조성물의 백내장유발성을 측정하는 예시적 시험관내 방법은 미국 특허 출원 공보 제2004/0219512호에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
또한, 글루코코르티코이드 요법의 또다른 바람직하지 못한 결과는 고혈압이다. 염증성 증상에 대하여 글루코코르티코이드 및 DIGRA로 처치한 유사하게 매칭된 대상체의 혈압을 직접 측정하여 비교할 수 있다.
또한, 글루코코르티코이드 요법의 또다른 바람직하지 못한 결과는 증가된 IOP이다. 염증성 증상에 대하여 글루코코르티코이드 및 DIGRA로 치료한 유사하게 매칭된 대상체의 IOP를 직접 측정하여 비교할 수 있다.
비교 시험법에, 예를 들어, 상기 절차에서 사용되는 글루코코르티코이드는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타네이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사아세토나이드, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메드리손, 트리암시놀론, 로테프레드놀 에타보네이트, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 상기 글루코코르티코이드는 안과적 용도에 허용된다.
시험법: 염증 치료에 있어서 화학식 IV를 갖는 DIGRA와 2종의 코르티코스테로이드 및 1종의 NSAID의 비교
1. 서론
염증 과정은 기원이 다양하며, 수많은 요소를 포함하는 복잡한 세포적 및 분자적 사건 (이들 모두는 확인되지 못했음)을 특징으로 한다. 프로스타글란딘은 이러한 매개인자에 속하며, 특정 형태의 안구 염증에서 중요한 역할을 한다. 토끼 안구 내의 전방(anterior chamber)의 천자는, 적어도 부분적으로는 프로스타글란딘 E2에 의해 매개되는, 혈액-방수 장벽 ("BAB")의 붕괴에 기인한 염증 반응을 유발시킨다 [하기 참고문헌 1 내지 3]. PGE2의 안구내 또는 국소 투여는 BAB를 붕괴시킨다 [하기 참고문헌 4]. 이 연구에 채택된 처치 스케줄은 백내장 수술 이전에 외과의가 환자에게 사용하는 임상적 NSAID (오큐펜(Ocufen)) 처치 스케쥴과 유사하다. 본원에서는 비히클, 덱사메타손, 로테프레드놀 및 플루르비프로펜과 비교하여 수성 생체지표 수준 및 홍채-모양체 MPO 활성을 평가하는 토끼 천자 모델에 대해 여러가지 용량에서의 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("BOL-303242-X", 상기 화학식 IV를 갖는 화합물)를 연구하였다.
2. 방법
2.1 약물 및 재료
2.1.1. 시험 품목
BOL-303242-X (0.1％, 0.5％ 및 1％ 국소 제형), 로트(lot) 2676-MLC-107, 미국 로체스터 소재의 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드(Bauch ＆ Lomb Incorporated: "B＆L").
비히클 (10％ PEG 3350; 1％ 트윈 80; pH 7.00의 인산염 완충제), 로트 2676-MLC-107, 미국 로체스터 소재의 B＆L.
비수메타존(Visumetazone)® (0.1％ 덱사메타손 국소 제형), 로트 T253, 이탈리아 로마 소재의 비수파르마(Visufarma).
로테맥스(Lotemax)® (0.5％ 로테프레드놀 국소 제형), 로트 078061, 이탈리아 마체리오 소재의 B＆L IOM.
오큐펜® (0.03％ 플루르비프로펜 국소 제형), 로트 E45324, 아일랜드 웨스트포트 소재의 알레르간(Allergan).
2.2 동물
종: 토끼
품종: 뉴질랜드
공급원: 모리니(Morini) (이탈리아 레지오 에밀라 소재)
성별: 수컷
실험 개시시의 연령: 10주령
실험 개시시의 체중 범위: 2.0 내지 2.4 Kg
동물의 총 마리 수: 28마리
식별: 문자 숫자 조합식 코드로 귀에 표식함 (즉, A1은 시험 품목 A 및 동물 1을 의미함).
실험합리성: 토끼는 약동학 연구에 사용되는 표준 비설치류 종이다. 이 연구에 사용된 동물의 마리 수는, 관련 연구자의 판단 하에, 이런 유형의 연구를 적절히 수행하는데 필요한 최소 마리 수이며, 세계 규제 지침과 일치한다.
새 환경 순응/검역: 도착 이후에, 수의사가 동물들을 그들의 일반적인 건강상태에 대해 평가하였다. 동물들이 실험실 환경에 순응하고, 그들을 감염 질환의 발병에 대해 관찰하기 위해, 동물 수령과 실험 개시 사이에 7일을 경과시켰다.
동물 관리: 모든 동물을, 일정한 온도 (22 ± 1℃), 습도 (상대습도, 30％)를 가지며 일정한 명-암 주기 (8.00과 20.00 사이에는 명) 하에 있는 깨끗하고 소독한 장소에 넣어 두었다. 시판 사료 및 수돗물은 자유급이하였다. 그들의 체중을 실험 직전에 측정하였다 (표 T1). 모든 동물은 체중 분포 곡선의 중심부 이내의 체중을 가졌다 (10％). 4마리의 토끼를 동일 매각자로부터의 유사한 연령 및 체중의 동물로 대체하였는데, 이는 그들 중 3마리는 안구 염증의 기미를 보였고, 한 마리는 도착 후에 죽었기 때문이다.
동물 보호 조항: 모든 실험은 연구에 동물을 사용하는데 대한 ARVO (시력 및 안과학 연구협회(Association for Research in Vision and Ophthalmology)) 지침에 따라 수행하였다. 이 연구에 살아있는 동물을 사용하는 것을 대체하도록 적절히 입증된 대안적인 시험 시스템은 없다. 이 연구에 요구되는 동물의 수를 최소로 줄이면서 최대량의 정보를 얻기 위해 모든 노력을 행하였다. 본 발명자들이 아는 바로는, 이 연구는 무용하거나 중복되지 않는다. 연구 프로토콜은 카타니아 대학(University of Catania)의 국제 동물 관리 및 사용 협의회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC)에 의해 검토 및 승인되었고, 동물 보호 관리의 허용되는 표준에 따른다.
2.3 실험 준비
2.3.1 연구 설계 및 랜덤화
28마리의 토끼를 하기 표에 나타낸 바와 같이 7개의 그룹 (각 그룹당 동물 4마리)으로 무작위로 할당하였다.
Figure 112009014499404-PCT00017
각 시험 품목에 A 내지 G의 문자를 무작위로 할당하였다.
A = 비히클 (10％ PEG3350/1％ 트윈 80/pH 7.00의 PB)
B = 오큐펜 (플루르비프로펜 0.03％)
C = 비수메타존 (덱사메타손 0.1％)
D = 로테맥스 (로테프레드놀 에타보네이트 0.5％)
E = BOL-303242-X 0.1％ (1 mg/g)
F = BOL-303242-X 0.5％ (5 mg/g)
G = BOL-303242-X 1％ (10 mg/g)
2.3.2 MPO 검정을 위한 시약 제조
2.3.2.1 인산염 완충제 (50 mM; pH = 6)
3.9 g의 NaH2PO4 2H2O를 부피측정용 플라스크에서 물로 500 ml까지 용해시켰다. 3 N NaOH로 pH 6이 되도록 pH를 조정하였다.
2.3.2.2 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드 (0.5％)
0.5 g의 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드를 100 ml 인산염 완충제에 용해시켰다.
2.3.2.3 o-디아니시딘 2HCl (0.0167％)/H2O2 (0.0005％) 용액
상기 용액을 새로 제조하였다. 10 마이크로리터의 H2O2 (30 중량％)를 물로 1 ml까지 희석시켰다 (용액 A). 7.5 mg의 o-디아니시딘 2HCl을 45 ml의 인산염 완충제에 용해시키고, 75 ㎕의 용액 A를 첨가하였다.
2.4 실험 프로토콜
2.4.1 동물 처치 및 샘플 수집
각각의 토끼를 감금 장치에 넣고, 문자 숫자 조합식 코드로 표식하였다. 제형을 1차 천자 이전 180, 120, 90 및 30분에, 이어서 1차 천자 이후 15, 30, 90분에 양쪽 안구의 결막낭 속에 놓았다 (50 ㎕). 1차 천자를 수행하기 위해, 동물을 5 mg/kg의 졸레틸(Zoletil)® (비르박(Virbac); 2.5 mg/kg의 틸레타민 HCl 및 2.5 mg/kg의 졸라제팜 HCl)의 정맥내 주입에 의해 마취하고, 한 방울의 국소 마취제 (노베시나(Novesina)®, 노바티스)를 안구에 투여하였다. 전방 천자를 투베르쿨린 시린지에 부착된 26 G 니들로 수행하였는데, 상기 니들을 조직을 손상시키지 않도록 주의하며, 각막을 통해 전방 속에 넣었다. 1차 천자 2시간 후에, 동물을 0.4 ml의 타낙스(Tanax)® (인터베트 인터내셔널 비.브이.(Intervet International B.V.))로 희생시키고, 2차 천자를 수행하였다. 약 100 ㎕의 방수를 2차 천자시 채취하였다. 방수를 즉시 4개의 분액으로 나누었고, 분석시까지 -80℃에서 보관하였다. 이어서, 양쪽 안구를 적출하고, 홍채-모양체를 조심스럽게 절개하여, 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 분석시까지 -80℃에서 보관하였다.
2.4.2 동공 직경 측정
1차 천자 이전 180분 및 5분, 및 2차 천자 이전 5분에 양쪽 안구의 동공 직경을 카스트로비에조(Castroviejo) 캘리퍼로 측정하였다.
2.4.3 임상적 평가
양쪽 안구의 임상적 평가를 1차 천자 이전 180분 및 5분, 및 2차 천자 이전 5분에 슬릿 램프 (4179-T; 이탈리아, 스비사(Sbisa))에 의해 수행하였다. 임상 점수를 하기의 안에 따라 할당하였다.
0 = 정상
1 = 홍채 및 결막 맥관의 불연속적 확장
2 = 홍채 및 결막 맥관의 중간 정도의 확장
3 = 전방에서 발적(flare)과 함께 심한 홍채 충혈
4 = 전방에서 발적과 함께 심한 홍채 충혈 및 섬유소성 삼출액의 존재
2.4.4 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 측정
방수 중 PGE2의 정량적인 측정을 위해, PGE2 면역검정 키트 (알앤디 시스템스(R＆D Systems); 카탈로그 번호 KGE004; 로트 번호 240010)를 사용하였다. 11 마이크로리터 또는 16 ㎕의 방수를 상기 키트에서 제공되는 보정기 희석제 용액으로 110 ㎕ 또는 160 ㎕로 희석시켰다. 100 마이크로리터의 샘플 및 표준을 96-웰 플레이트 속에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 샘플을 상기 키트에서 기술된 검정 절차에 따라 처리하였다. 450 nm (540 nm에서 파장 보정)에서 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 보정하고, 샘플을 분석하였다.
2.4.5 단백질 측정
방수 중 단백질 농도의 측정을 위해, 단백질 정량화 키트 (플루카(Fluka); 카탈로그 번호 77371; 로트 번호 1303129)를 사용하였다. 5 마이크로리터의 방수를 물로 100 ㎕까지 희석시켰다. 20 마이크로리터의 샘플 및 표준을 96-웰 플레이트 속에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 샘플을 상기 키트에서 기술된 검정 절차에 따라 처리하였다. 670 nm에서 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 보정하고, 샘플을 분석하였다.
2.4.6 백혈구 (PMN) 측정
백혈구의 개수를 측정하기 위해, 혈구계수기 (개선된 노이바우어(Neubauer) 챔버; 브라이트-라인(Brigth-line), 하우저 사이언티픽(Hausser Scientific)) 및 폴리바르(Polyvar) 2 현미경 (라이체르트-융(Reichert-Jung))을 사용하였다.
2.4.7 류코트리엔 B4 (LTB4) 측정
방수 중 LTB4 농도의 정량적 측정을 위해, LTB4 면역검정 키트 (알앤디 시스템스; 카탈로그 번호 KGE006; 로트 번호 243623)를 사용하였다. 11 ㎕의 방수를 상기 키트에서 제공되는 보정기 희석제 용액으로 110 ㎕까지 희석시켰다. 100 ㎕의 샘플 및 표준을 96-웰 플레이트 속에 로딩하고, 플레이트 레이아웃에 기록하였다. 샘플을 상기 키트에서 기술된 검정 절차에 따라 처리하였다. 450 nm (540 nm에서 파장 보정)에서 설정된 마이크로플레이트 판독기 (GDV, 이탈리아; 모델 DV 990 B/V6)를 사용하여 보정하고, 샘플을 분석하였다.
2.4.8 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 측정
MPO의 활성을 윌리엄스(Williams) 등에 의해 이전에 개시된 바와 같이 측정하였다 [5]. 홍채-모양체를 조심스럽게 건조시키고, 칭량하고, 1 ml의 헥사-데실-트리메틸-암모늄 브로마이드 용액에 담궜다. 이어서, 샘플을 10초 동안 얼음에서 초음파 균질화기 (HD 2070, 반델린 일렉트로닉(Bandelin electronic))에 의해 초음파처리하고, 3회 냉동-해동시키고, 10초 동안 초음파처리하고, 14,000 g에서 10분 동안 원심분리하여 세포 잔해를 제거하였다. 상청액 분액 (40 내지 200 ㎕)을 o-디아니시딘 2HCl/H2O2 용액으로 3 ml까지 희석시켰다. 460 nm에서의 흡광도의 변화를 5분 동안 분광광도계 (UV/가시광 분광계 람다(Lambda) EZ 201; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 의해 연속적으로 모니터링하였다. 선의 기울기 (Δ/분)를 각 샘플에서 측정하고, 다음과 같이 조직 내 MPO의 단위의 개수를 계산하는데 사용하였다.
Figure 112009014499404-PCT00018
상기 식에서, ε = 11.3 mM-1.
수치는 MPO의 단위/조직의 g으로서 표시하였다.
2.5 데이터 분석
동공 직경, PGE2, 단백질, PMN 및 MPO를 평균 ± SEM으로서 표시하였다. 통계적 분석은 일원 ANOVA, 이어서 뉴먼-클스(Newman-Keuls) 사후검증법(post hoc test)을 사용하여 수행하였다. 임상 점수는 안구의 ％로서 표시하였고, 통계적 분석은 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis), 이어서 듄(Dunn) 사후검증법을 사용하여 수행하였다. P<0.05를 두 경우 모두에서 통계적으로 유의하다고 간주하였다. 프리즘(Prism) 4 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.))를 분석 및 그래프에 사용하였다.
3. 결과
3.1 동공 직경 측정
미가공 데이터를 표 T2 및 T3에 나타냈다. CTR과 모든 처치 사이에는 어떠한 통계적 유의성도 발견되지 않았다.
3.2 임상적 평가
미가공 데이터를 표 T4 및 T5에 나타냈다. 0.5％ LE 그룹만이 CTR에 대해 유의차를 나타내었다 (p<0.05).
3.3 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 측정
미가공 데이터를 표 T6 및 T7에 나타냈다. 0.03％ F, 0.5％ LE, 0.1％ BOL 및 0.5％ BOL 처치가 CTR에 대해 통계적으로 유의하였다 (p<0.05).
3.4 단백질 측정
미가공 데이터를 표 T8 및 T9에 나타냈다. CTR에 대해서 0.03％ F 및 1％ BOL 처치 (p<0.001) 및 CTR에 대해서 0.5％ BOL 처치 (p<0.05)의 경우에 통계적 유의성이 발견되었다.
3.5 백혈구 (PMN) 측정
미가공 데이터를 표 T10 및 T11에 나타냈다. 모든 처치가 CTR에 대해 통계적으로 유의하였다 (p<0.001).
3.6 류코트리엔 B4 (LTB4) 측정
모든 샘플이 검정의 정량화 한계 (약 0.2 ng/ml) 미만이었다.
3.7 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 측정
미가공 데이터를 표 T12 및 T13에 나타냈다. CTR에 대해 모든 처치에서, 0.03％ F에서는 p<0.01, 또한 0.1％ Dex, 0.5％ LE, 0.1％ BOL, 0.5％ BOL 및 1％ BOL에서는 p<0.001로 통계적 유의성이 발견되었다.
4. 검토
얻어진 데이터로부터의 예비 결론은 다음과 같다.
ㆍ BOL-303242-X는 상기 모델에서 활성이었다.
ㆍ BOL-303242-X 및 NSAID 및 스테로이드 양성 대조군의 상기 농도 사이에 큰 차이는 없었다.
BOL-303242-X에서 충분한 용량-반응은 없었는데, 아마도 최대 효능이었거나 또는 이러한 용량에서 최대 약물 노출이었기 때문일 것이다. 그러나, 상기 결과는 BOL-303242-X가 통상 허용되는 종래 기술의 스테로이드 또는 NSAID 중 일부만큼 효과적인 항염증성 약물임을 보여준다. 어떤 다른 예비 데이터 (나타내지 않음)는 BOL-303242-X가 코르티코스테로이드의 몇몇 부작용을 나타내지 않음을 시사한다.
5. 참고문헌
Figure 112009014499404-PCT00019
Figure 112009014499404-PCT00020
Figure 112009014499404-PCT00021
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Figure 112009014499404-PCT00030
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Figure 112009014499404-PCT00033
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Figure 112009014499404-PCT00037
Figure 112009014499404-PCT00038
본 발명의 특정 실시양태를 앞서 기술하였지만, 당업자라면 첨부된 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 그로부터 다수의 균등물을 얻을 수 있고, 변형, 치환 및 변경을 행할 수 있음을 알 것이다.

Claims (86)

  1. 해리된 글루코코르티코이드 수용체 효능제 ("DIGRA"), 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 에스테르를 대상체에서 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기에 유효한 양으로 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 항알레르기 약제를 더 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 알레르기가 계절성 알레르기 결막염, 다년성 알레르기 결막염, 춘계 각결막염, 아토피성 각결막염, 거대 유두 결막염, 독성 결막염, 접촉성 안구 알레르기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009014499404-PCT00039
    상기 식에서, A 및 Q는 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 존재하지 않거나, 또는 카르보닐기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하며, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; 여기서, R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬기를 형성할 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물이 1종 이상의 글루코코르티코이드를 포함하는 또다른 조성물보다 대상체에서 더 낮은 수준의 하나 이상의 부작용을 야기하는 조성물이며, 상기 조성물 둘 다가 염증 상태를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 완화시키는데 사용되는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용의 상기 수준이 시험관내 시험법에 의해 측정된 것인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용의 상기 수준이 생체내 시험법에 의해 측정된 것인 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 1종 이상의 글루코코르티코이드가 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메드리손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오로메톨론, 로테프레드놀 에타보네이트, 이들의 생리학상 허용되는 염, 이들의 조합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용이 녹내장, 백내장, 고혈압, 고혈당증, 고지질혈증 및 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 부작용의 수준이, 조성물이 대상체에 최초로 투여되고 대상체 내에 존재한지 약 14일째, 약 30일째, 약 2개월째, 약 3개월째, 약 4개월째, 약 5개월째 및 약 6개월째에 측정된 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009014499404-PCT00040
    상기 식에서, A 및 Q는 1개 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C10 알콕시기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2 및 R3은 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌기이고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이며, 여기서 R'는 C1-C5 알킬기이고; E는 히드록시기이다.
  12. 제4항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009014499404-PCT00041
    상기 식에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 C1-C10 알킬기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 완전히 할로겐화된 C1-C10 알킬기를 포함한다.
  13. 제4항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009014499404-PCT00042
    상기 식에서, A는 불소 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 메틸기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 트리플루오로메틸기를 포함한다.
  14. 제4항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 II를 갖는 것인 조성물.
    <화학식 II>
    Figure 112009014499404-PCT00043
    상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 제4항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 III을 갖는 것인 조성물.
    <화학식 III>
    Figure 112009014499404-PCT00044
    상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  16. 제4항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 IV를 갖는 것인 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009014499404-PCT00045
  17. 제16항에 있어서, 항알레르기 약제가 항히스타민제, H1-수용체 길항제, H3-수용체 길항제, H4-수용체 길항제, 류코트리엔 길항제, 비만 세포 안정화제, 면역조절제, 항-IgE 작용제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID"), 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 ("PPAR") 리간드, 전염증성 시토카인에 대한 길항제, 전염증성 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 항염증제를 더 포함하는 조성물.
  19. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴기이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  20. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내 지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) B가 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
    (d) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고;
    (e) D가 -NH- 기이고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 메틸화된 벤즈옥사지논을 포함하는 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  21. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클 로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 조성물.
  22. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 C1-C5 알킬, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기 또는 아미노기 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라히드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아 제핀, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 2,3-디히드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2-디히드로인다졸-3-온, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라히드로[b][1,4]디아제피논 기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨) 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  23. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디 알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치 환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (d) B가 C1-C5 알킬, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기 또는 아미노기 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라히드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 2,3-디히드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2-디히드로인다졸-3-온, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라히드로[b][1,4]디아제피논 기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨) 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  24. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알 키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 카르보닐기이고;
    (e) D가 -NH- 기이고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 화학식
    Figure 112009014499404-PCT00046
    [상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이-치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴기는 1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환되고, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있음]을 갖는 임의로 치환된 페닐기를 포함하거나, 또는 Q가 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또 는 술폰이 됨), C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아 (여기서, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있음), 아릴 (1개 이상의 히드록시 또는 C1-C5 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨) 및 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 독립적으로 일- 또는 이-치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된, 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 내지 7-원의 모노시클릭 고리인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  25. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디 알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    (c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르 보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아자인돌릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알 케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  26. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알 키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으 로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클 릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  27. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산 화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    (c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리 플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  28. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아 미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C5 알킬이며, 여기서 이 중 하나 또는 둘 다는 히드록시, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨), 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨)로 독립적으로 치환되고;
    (c) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  29. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내 지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) B가 C1-C3 알킬, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
    (d) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기 또는 아미노기이며, 여기서 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 5- 내지 7-원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5- 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 및 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며, 여기서 Q는 1H-[1,5]나프티리딘-4-온일 수는 없는 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  30. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시 클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) B가 C1-C3 알킬, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기이고;
    (d) R3이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 (각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기 또는 아미노기이며, 여기서 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 5- 내지 7-원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5- 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니 트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 및 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며, 여기서 Q는 1H-[1,5]나프티리딘-4-온일 수는 없는 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  31. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보 닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 인돌릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  32. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
    (d) B가 메틸렌 또는 카르보닐 기이고;
    (e) D가 -NH- 기이고;
    (f) E가 히드록시기이고;
    (g) Q가
    Figure 112009014499404-PCT00047
    기를 포함하는 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  33. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 트리플루오로메틸기이고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 -NR6R7이며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 히드록시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 아실, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로 시클릴-C2-C8 알케닐, 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서 R6 및 R7의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알 케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  34. 제4항에 있어서, DIGRA가
    (a) A가 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알 키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    (b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가, 그들이 공통으로 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 스피로 시클로알킬 고리를 형성하고;
    (c) R3이 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로 알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 여기서 R3의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨), C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 R3은 트리플루오로메틸일 수는 없고;
    (d) B가 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환된 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이며, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으 로 C1-C3 알킬, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
    (e) D가 존재하지 않고;
    (f) E가 -NR6R7이며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 히드록시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, 아실, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로시클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로시클릴-C2-C8 알케닐, 헤테로아릴-C2-C8 알케닐 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서 R6 및 R7의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미 노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환됨) 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이고;
    (g) Q가 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-C5 알킬아미노술포닐, C1-C5 디알킬아미노술포닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 아미노 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬에 의해 임의로 독립적으로 일- 또는 이-치환됨), 또는 우레이도 (여기서, 질소 원자는 C1-C5 알킬로 임의로 독 립적으로 치환됨), 또는 C1-C5 알킬티오 (여기서, 황 원자는 임의로 산화되어 술폭시드 또는 술폰이 됨)이며, 여기서 Q의 각각의 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인,
    화학식 I을 갖는 것인 조성물.
  35. 제4항에 있어서, NSAID, PPAR 리간드, 전염증성 시토카인에 대한 길항제, 전염증성 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 항염증제를 더 포함하는 조성물.
  36. 제8항에 있어서, NSAID, PPAR 리간드, 전염증성 시토카인에 대한 길항제, 전염증성 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 항염증제를 더 포함하는 조성물.
  37. 제13항에 있어서, NSAID, PPAR 리간드, 전염증성 시토카인에 대한 길항제, 전염증성 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 항염증제를 더 포함하는 조성물.
  38. 제14항에 있어서, NSAID, PPAR 리간드, 전염증성 시토카인에 대한 길항제, 전염증성 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 항염증제를 더 포함하는 조성물.
  39. 제16항에 있어서, NSAID, PPAR 리간드, 전염증성 시토카인에 대한 길항제, 전염증성 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 항염증제를 더 포함하는 조성물.
  40. (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 대상체에서 알레르기를 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방하기에 충분한 빈도로 유효량의 상기 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 조성물이 항알레르기 약제를 더 포함하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 항알레르기 약제가 항히스타민제, H1-수용체 길항제, H3-수용체 길항제, H4-수용체 길항제, 류코트리엔 길항제, 비만 세포 안정화제, 면역조절제, 항-IgE 작용제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 알레르기가 계절성 알레르기 결막염, 다년성 알레르기 결막염, 춘계 각결막염, 아토피성 각결막염, 거대 유두 결막염, 독성 결막염, 접촉성 안구 알레르기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009014499404-PCT00048
    상기 식에서, A 및 Q는 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 존재하지 않거나, 또는 카르보닐기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하며, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; 여기서, R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬기를 형성할 수 있다.
  45. 제44항에 있어서, 상기 조성물이 추가 항염증제를 더 포함하는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 추가 항염증제가 NSAID, PPAR 리간드, 전염증성 시토카인에 대한 길항제, 전염증성 시토카인의 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 이들의 조합물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  47. 제43항에 있어서, 조성물이 제4항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  48. 제43항에 있어서, 조성물이 제5항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  49. 제43항에 있어서, 조성물이 제8항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  50. 제43항에 있어서, 조성물이 제9항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  51. 제43항에 있어서, 조성물이 제10항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  52. 제43항에 있어서, 조성물이 제11항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  53. 제43항에 있어서, 조성물이 제12항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  54. 제43항에 있어서, 조성물이 제13항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  55. 제43항에 있어서, 조성물이 제14항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  56. 제43항에 있어서, 조성물이 제15항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  57. 제43항에 있어서, 조성물이 제16항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  58. 제43항에 있어서, 조성물이 제17항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  59. 제43항에 있어서, 조성물이 제18항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  60. 제43항에 있어서, 조성물이 제19항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  61. 제43항에 있어서, 조성물이 제20항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  62. 제43항에 있어서, 조성물이 제21항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  63. 제43항에 있어서, 조성물이 제22항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  64. 제43항에 있어서, 조성물이 제23항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  65. 제43항에 있어서, 조성물이 제24항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  66. 제43항에 있어서, 조성물이 제25항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  67. 제43항에 있어서, 조성물이 제26항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  68. 제43항에 있어서, 조성물이 제27항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  69. 제43항에 있어서, 조성물이 제28항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  70. 제43항에 있어서, 조성물이 제29항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  71. 제43항에 있어서, 조성물이 제30항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  72. 제43항에 있어서, 조성물이 제31항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  73. 제43항에 있어서, 조성물이 제32항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  74. 제43항에 있어서, 조성물이 제33항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  75. 제43항에 있어서, 조성물이 제34항의 조성물을 포함하는 것인 방법.
  76. 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방용 조성물을 제조하기 위한 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르의 용도.
  77. 제76항에 있어서, 상기 조성물을 제조하기 위해 항알레르기 약제의 사용을 추가로 포함하는 용도.
  78. 제77항에 있어서, 상기 조성물을 제조하기 위해, DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르 이외의 것인 추가 항염증제의 사용을 추가로 포함하는 용도.
  79. (a) DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 제약상 허용되는 담체와 배합하여 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방용 조성물을 생성시키는 단계
    를 포함하는, 알레르기의 치료, 관리, 경감, 개선 또는 예방용 조성물을 제조하는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 항알레르기 약제를 제공하고, 상기 항알레르기 약제를 상기 DIGRA, 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 및 상기 제약상 허용되는 담체와 배합하여 상기 조성물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009014499404-PCT00049
    상기 식에서, A 및 Q는 비치환 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기, 비치환 및 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 기, 비치환 및 치환된 시클로알키닐 및 헤테로시클로알키닐 기, 및 비치환 및 치환된 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬기 및 치환된 C3-C15 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 치환된 C3-C15 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 카르보닐, 아미노, 2가 탄화수소 또는 헤테로탄화수소 기를 포함하고; E는 히드록시 또는 아미노 기이고; D는 존재하지 않거나, 또는 카르보닐기, -NH- 또는 -NR'-를 포함하며, 여기서 R'는 비치환 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; 여기서, R1 및 R2는 함께 비치환 또는 치환된 C3-C15 시클로알킬기를 형성할 수 있 다.
  82. 제80항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009014499404-PCT00050
    상기 식에서, A 및 Q는 1개 이상의 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기 또는 C1-C10 알콕시기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2 및 R3은 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C5 알킬렌기이고; D는 -NH- 또는 -NR'- 기이며, 여기서 R'는 C1-C5 알킬기이고; E는 히드록시기이다.
  83. 제80항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009014499404-PCT00051
    상기 식에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디히드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 C1-C10 알킬기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3 알킬렌기이고; D는 -NH- 기이고; E는 히드록시기이고; R3은 완전히 할로겐화된 C1-C10 알킬기를 포함한다.
  84. 제80항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 II를 갖는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009014499404-PCT00052
    상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  85. 제80항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 III을 갖는 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112009014499404-PCT00053
    상기 식에서, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10 알콕시기, 비치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 시클릭 알킬기 및 치환된 C3-C10 시클릭 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  86. 제80항에 있어서, DIGRA가 하기 화학식 IV를 갖는 것인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112009014499404-PCT00054
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