EA008830B1 - Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение - Google Patents

Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA008830B1
EA008830B1 EA200401194A EA200401194A EA008830B1 EA 008830 B1 EA008830 B1 EA 008830B1 EA 200401194 A EA200401194 A EA 200401194A EA 200401194 A EA200401194 A EA 200401194A EA 008830 B1 EA008830 B1 EA 008830B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
trifluoro
fluoro
ylmethyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
EA200401194A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401194A1 (ru
Inventor
Йунес Беккали
Рай Бетагери
Томас А. Гилмор
Марио Г. Кардоцо
Томас М. Кирране
Даниел Кузмич
Джон Роберт Праудфут
Хиденори Таканаши
Дейвид Томсон
Дзи Ван
Рене Зинделль
Кристиан Ханке Юстус Йоахим Харкен
Дорис Ритер
Хоссейн Разави
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк.
Publication of EA200401194A1 publication Critical patent/EA200401194A1/ru
Publication of EA008830B1 publication Critical patent/EA008830B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

В патенте описаны соединения формулы (IA) и формулы (IB)в которых R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в тексте заявки для формулы (IA) или формулы (IB), или таутомер, пролекарство, сольват или его соль; фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора, и способы лечения заболеваний или болезненных состояний, медиатором которых является функционирование глюкокортикоидного рецептора и которые характеризуются протеканием воспалительного, аллергического или пролиферативного процесса у пациента, с использованием указанных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к миметикам или лигандам глюкокортикоидов, способам получения таких соединений, их использованию в фармацевтических композициях, и их применению для модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора, лечения заболеваний или болезненных состояний, связанных с функционированием глюкокортикоидного рецептора, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и к другим видам применения.
Предшествующий уровень техники
Глюкокортикоиды, класс кортикостероидов, представляют собой эндогенные гормоны, оказывающие значительное воздействие на иммунную систему и многие системы органов. Они подавляют ряд иммунных и воспалительных функций посредством ингибирования воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 (ИЛ - сокр. от интерлейкин), ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО (ФНО - сокр. от фактор некроза опухоли), посредством ингибирования метаболитов арахидоновой кислоты, включая простагландины и лейкотриены, снижения количества Т-лимфоцитов и снижения экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках (Р.1. Вагпек, СИи. 8ск, 1998, ν. 94, рр. 557-572; РЭ. Батек е! а1.. Тгепбк Рйагтасо1. 8ск, 1993, 14, рр. 436441). В дополнение к этим воздействиям глюкокортикоиды стимулируют продуцирование глюкозы в печени и катаболизм белков, принимают участие в установлении электролитного и водного баланса, снижают абсорбцию кальция и ингибируют функционирование остеобластов.
Наличие противовоспалительной и иммуносупрессорной активности у эндогенных глюкокортикоидов способствовало развитию исследований синтетических производных глюкокортикоидов, которые включают дексаметазон, преднизон и преднизолон (Б. Рагеп!е, 61исосогбсо1бк, N. 1. Сои1Фпд апб В. 1. Е1о\гегк (ебк.), Вок!оп: Викйаикег, 2001, рр. 35-54). Как было обнаружено, эти соединения могут широко использоваться для лечения воспалительных, иммунных и аллергических нарушений и расстройств, включая ревматические заболевания, такие как ревматоидный артрит, юношеский артрит и анкилозирующий спондилит, дерматологические заболевания, включающие псориаз и пемфигус, аллергические нарушения и расстройства, включающие аллергический ринит, атонический дерматит и контактный дерматит, легочные состояния, включающие астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), и для лечения других иммунных и воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, язвенный колит, системная эритематозная волчанка, аутоиммунный хронический активный гепатит, остеоартрит, тендинит и бурсит (1. Тоодооб, 61исосогИсо1бк, N.1. 6ои1бтд, В.Б Б1охгегк (ебк.), Вок!оп: В1гкйаикег, 2001, рр. 161-174). Эти соединения также используют для предотвращения отторжения при трансплантации органов.
К сожалению, необходимому терапевтическому эффекту глюкокортикоидов сопутствует ряд нежелательных побочных эффектов, некоторые из которых могут быть тяжелыми и опасными для жизни. Такие побочные эффекты включают изменения жидкостного и электролитного баланса, отек, прибавление веса, гипертензию, мышечную слабость, развитие или обострение сахарного диабета и остеопороз. Таким образом, имеется особая необходимость в соединениях, которые обладали бы меньшими побочными эффектами, но сохраняли бы сильное противовоспалительное действие, что особенно необходимо для лечения хронических заболеваний.
На клеточном уровне медиатором воздействия глюкокортикоидов служит глюкокортикоидный рецептор (В.Н. Оак1еу, 1. С1б1о^кк1, 61исосогйсо1бк, N.1. 6ои1бтд, В.1. Р1о\\'егк (ебк.), Вок!оп: Викйаикег, 2001, рр. 55-80). Глюкокортикоидный рецептор является представителем класса структурно родственных внутриклеточных рецепторов, которые при взаимодействии с лигандом могут выполнять функцию фактора транскрипции, влияющего на экспрессию генов (В. М. Еνаик, 8с1епсе, 1988, 240, рр. 889-895). Другие члены семейства стероидных рецепторов включают рецепторы минералокортикоида, прогестерона, эстрогена и андрогена. В дополнение к указанным выше эффектам глюкокортикоидов гормоны, которые воздействуют на это семейство рецепторов, обладают значительным влиянием на гомеостаз в организме, метаболизм минеральных веществ, реакцию на стресс и формирование половых признаков: С1исосогбсо1бк, N.1. Сои1Фпд апб В.Б Б1охгегк (ебк.), Вок!оп: Викйаикег, 2001, включено в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки, для более полной характеристики предшествующего уровня техники.
Предложен молекулярный механизм, который объясняет полезное противовоспалительное действие и наличие нежелательных побочных эффектов (например, 8. Неск е! а1., ЕМВО Б 1994, ν. 17, рр. 40874095; Н. М. Веюйагб! е! а1., Се11, 1998, 93, рр. 531-541; Р. Тгопсйе е! а1., Сигг. Орт. ш Сепебск апб ^еν., 1998, ν. 8, рр. 532-538). Как полагают, множество метаболических и кардиоваскулярных побочных эффектов является следствием процесса, называемого трансактивацией. В процессе трансактивации за транслокацией связанного с лигандом глюкокортикоидного рецептора к ядрам следует связывание с элементами отклика на глюкокортикоид (СВЕк - сокр. от англ. д1исосогйсо1б гекропке е1етеп!к) в промотирующей области генов, связанных с проявлением побочного эффекта, например, таких как фосфоенолпируваткарбоксикиназа (РЕРСК - сокр. от англ. рйокрйоеио1ру^иνа!е сагЬоху ктаке), в случае повышенного продуцирования глюкозы. Результатом является повышение скорости транскрипции этих генов, что, как полагают, приводит, в конечном счете, к наблюдаемым побочным эффектам. Полагают, что противовоспалительное действие является следствием протекания процесса, называемого трансрепрессией. Как правило, трансрепрессия представляет собой процесс, независимый от связывания с ДНК, что явля
- 1 008830 ется результатом ингибирования каскадов реакций, медиаторами которых являются ΝΕ-кВ и АР-1, приводящий к регулированию в обратном направлении многих воспалительных и иммунных медиаторов. В дополнение к этому отмечают, что ряд наблюдающихся побочных эффектов может быть следствием перекрещивающейся реакционной способности доступных в определенный момент глюкокортикоидов и других стероидных рецепторов, в частности, рецепторов минералкортикоида и прогестерона.
Таким образом, может быть возможным обнаружение таких лигандов глюкокортикоидного рецептора, которые высокоселективны, и, после связывания, могут разъединить протекание каскадов реакций трансактивации и трансрепрессии, что позволит получить терапевтические агенты с меньшими побочными эффектами. Описана система методик анализа, используемых для оценки воздействия на трансактивацию и трансрепрессию (например, см. С.М. ВашЬегдег, Η. М. 8с1т11е, Еиг. 1. С1т. Ιηνεκΐ., 2000, 30 (8ирр1. 3), рр. 6-9). Селективность по отношению к глюкокортикоидному рецептору может быть установлена сравнением сродства связывания с глюкокортикоидным рецептором по сравнению со сродством связывания с другими рецепторами семейства стероидных рецепторов, включая указанные выше рецепторы.
Глюкокортикоиды также стимулируют продуцирование глюкозы в печени при протекании процесса, называемого глюконеогенезом, полагают, что медиаторами этого процесса являются акты трансактивации. Повышенное продуцирование глюкозы может приводить к обострению диабета типа II, поэтому соединение, селективно ингибирующее продуцирование глюкозы, медиатором которого является глюкокортикоид, может быть в этом случае терапевтически полезным (1.Е. Егейшаи с1 а1., 1. ΒίοΙ. Сйст.. 1997, 272, рр. 31475-31481).
В научной и патентной литературе описаны новые лиганды глюкокортикоидного рецептора. Например, в опубликованной заявке РСТ, номер публикации XVО 99/33786, раскрыты производные трифенилпропанамида, которые могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний. В опубликованной заявке РСТ, номер публикации XV О 00/66522, описаны нестероидные соединения в качестве селективных модуляторов глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть полезны для лечения метаболических и воспалительных заболеваний. В опубликованной заявке РСТ, номер публикации XVО 99/41256, описаны тетрациклические модуляторы глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть полезны для лечения иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний. В патенте США № 5688810 описаны различные нестероидные соединения в качестве модуляторов глюкокортикоидного и других стероидных рецепторов. В опубликованной заявке РСТ, номер публикации XVО 99/63976, описаны нестероидные глюкокортикоидные антагонисты, селективные в отношении воздействия на печень, обладающие потенциальной возможностью использования для лечения диабета. В опубликованной заявке РСТ, номер публикации XVО 00/32584, раскрыты нестероидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью с разделением проявлений противовоспалительного и метаболического эффектов. В опубликованной заявке РСТ, номер публикации XVО 98/54159, описаны нестероидные циклически замещенные ациланилиды со смешанной гестагенной и андрогенной активностью. В патенте США 4880839 описаны ациланилиды, обладающие активностью в отношении наступления или сохранения беременности, а в заявке ЕР 253503 раскрыты ациланилиды с антиандрогенными свойствами. В опубликованной заявке РСТ, номер публикации XVО 97/27852, описаны амиды, которые являются ингибиторами фарнезил-протеинтрансферазы.
Как было установлено, соединения, которые взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором при проведении исследования связывания, могут быть агонистами или антагонистами. Свойства агониста, проявляемые соединением, могут быть оценены при проведении исследования трансактивации или трансрепрессии, описанных выше. Принимая во внимание эффективность, которую проявляют доступные глюкокортикоидные лекарственные средства в отношении воспалительных и иммунных заболеваний, и, учитывая соответствующие побочные эффекты, сохраняется необходимость в создании новых агонистов глюкокортикоидного рецептора, обладающих селективностью в отношении других членов семейства стероидных рецепторов и различной трансактивационной и трансрепрессионной активностью. Альтернативно может быть обнаружено, что соединения обладают антагонистической активностью. Как указывалось выше, глюкокортикоиды стимулируют продуцирование глюкозы в печени. Повышенное продуцирование глюкозы, индуцированное избытком глюкокортикоида, может обострить протекание диабета или инициировать латентный диабет. Таким образом, лиганд глюкокортикоидного рецептора, который, как обнаружено, является антагонистом, может быть полезен в том числе и для лечения или профилактики диабета.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) к3 ОН
в которой
-2008830
Я1 представляет собой арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группазаместитель радикала Я1 независимо представляет собой группу С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, С1-С5 алкокси, С2-С5 алкенилокси, С2-С5 алкинилокси, арилокси, ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, С1-С5 алканоил, ароил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, С1-С5 алкиламинокарбонилокси, С1-С5 диалкиламинокарбонилокси, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, аминосульфонил, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро или амино, в которой атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен С|-С5 алкилом или арилом; или уреидо, где каждый атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом; или С1-С5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я1 необязательно независимо замещена от одной до трех группами-заместителями, выбранными из метила, метокси, галогена, гидрокси, оксо, циано или амино,
Я2 и Я3, каждый независимо, означает водород или С1-С5 алкил, или Я2 и Я3 вместе с атомом углерода, к которому они обычным образом присоединены, образуют С3-С8 спироциклоалкильное кольцо;
Я4 представляет собой С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил или С2-С5 алкинил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группазаместитель радикала Я4 независимо представляет собой С1-С3 алкил, гидрокси, галоген, амино или оксо; и
Я5 представляет собой гетероарильную группу, необязательно независимо замещенную группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я5 независимо представляет собой группу С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, С1-С5 алкокси, С2-С5 алкенилокси, С2-С5 алкинилокси, арилокси, ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, С1-С5 алкиламинокарбонилокси, С1-С5 диалкиламинокарбонилокси, С1-С5 алканоиламино,С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, аминосульфонил,С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, нитро или амино, в которой атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен С1-С5 алкилом; или уреидо, где каждый атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом; или СГС5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я5 необязательно независимо замещена от одной до трех группамизаместителями, выбранными из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, галогена, гидрокси, оксо, циано, амино или трифторметила, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение включает соединения формулы (ΙΑ), в которой
Я1 представляет собой группу тиенил, фенил, нафтил, дигидробензофуранил, бензофуранил, хроманил, дигидроиндолил, индолил, дигидробензотиенил, бензотиенил, бензодиоксоланил, дигидробензоксазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензимидазолил, хинолинил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждая из которых необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я1 независимо представляет собой группу С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, С2-С3 алкенилокси, С1-С3 алканоил, С1-С3 алкоксикарбонил, С1-С3 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, или С-С, алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я1 необязательно независимо замещена группой-заместителем, выбранной из метила, метокси, галоген, гидрокси, оксо, циано или амино;
Я2 и Я3, каждый независимо, означает водород или С1-С3 алкил, или Я2 и Я3 вместе с атомом углерода, к которому они обычным образом присоединены, образуют С3-С6 спироциклоалкильное кольцо;
Я4 представляет собой СН2; и
Я3 представляет собой группу имидазолил, пиридил, индолил, азаиндолил, диазаиндолил, бензофуранил, фуранопиридинил, фуранопиримидинил, бензотиенил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, бензоксазолил, оксазолопиридинил, бензотиазолил, тиазолопиридинил, бензимидазолил, имидазолопиридинил, хинолинил или изохинолинил, каждая из которых необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я5 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, фенил, С1-С3 алкокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С3 алкиламинокарбонил, С1-С3 диалкиламинокарбонил, гетероциклилкарбонил, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или С-С, алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я5 необязательно независимо замещена группойзаместителем, выбранной из метила, метокси, фтора, хлора, брома, оксо или трифторметила, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Еще один аспект настоящего изобретения включает соединения формулы (ΙΑ), в которой
- 3 008830
Я1 представляет собой тиенил, фенил, нафтил, пиридил, хроманил, дигидробензофуранил или бензофуранил, каждый из которых необязательно независимо замещен одной или двумя группамизаместителями, где каждая группа-заместитель радикала Я1 независимо представляет собой метил, этил, метокси, этокси, фтор, хлор, бром, гидрокси, трифторметил, трифторметокси или циано;
Я2 и Я3, каждый независимо, означает метил, или Я2 и Я3 вместе с атомом углерода, к которому они обычным образом присоединены, образуют спироцикло пропильное кольцо;
Я4 представляет собой СН2; и
Я5 представляет собой пиридил, индолил, азаиндолил, бензофуранил, фуранопиридинил, тиенопиридинил, бензоксазолил, бензимидазолил, хинолинил или изохинолинил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группазаместитель радикала Я5 независимо представляет собой метил, фенил, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, морфолинилкарбонил, фтор, хлор, бром, циано или трифторметил, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Еще один аспект настоящего изобретения включает соединения формулы (ΙΑ), в которой
Я1 представляет собой фенил, дигидробензофуранил или бензофуранил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я1 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, С2-С3 алкенилокси, С1-С3 алканоил, С1-С3 алкоксикарбонил, С1-С3 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, нитро или С1-С3 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; и
Я2 и Я3, каждый независимо, означает водород или С1-С3 алкил, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения группы-заместители радикала Я1 в количестве от одной до трех в соединениях формулы (ΙΑ) независимо представляют собой С1-С3 алкиламино или С1-С3 диалкиламино.
Ниже приведены типичные соединения формулы (ΙΑ) согласно настоящему изобретению:
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-метоксифенил)- 2-(4,6-диметилпиридин-2-илметил)- 4-м етил пентан-2-ол он Е
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-метоксифенил)-2-(пиридин- 2-илметил)-4-метилпентан-2-ол || Ί он Р
-4008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -три фтор-4-(5 - фтор-
2-метоксифенил)-4-метил- ОН А, А N
2 -(6 -м ети лп ири дин -
2 -и лмети л)п е нтан -2-0 л Е
1,1,1 -трифтор-4-(5 -фтор- 2-м ето к с и ф ени л)-4 -м ети л- 2-(4-метилпиридин- % φ / А ОН ό N
2 -н лметн л)пен тан - 2 -о л Е
4 - фтор -2 -(4,4,4-три фтор - 3 - ги дрокси- 1,1 -диметил-3-пнридин- 2 -и лм ети л 6 у ти л) ф ен о л Е / г он О
2-(4,5-диметилтиазол-2-илметил)- / Г’ Τ 1
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ίΊ он N
2 - метокси ф ен и л) -4 - м ети л п е нтан -2 - о л Р
2-(4,5-диметилоксазол-2-илметил)- т
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ГТ он N
2-м ето к с и фе ни л) -4 -мет ил пе нтан -2 -о л Е
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- с Υ1
2-метоксифенил)-4-метил- 2-(3-метилпиридин- φ с )Н А. > N
2 -ил м ети л )пе нтан -2 -о л Е
-5008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,3 -трифтор-4-(5-фтор- С1 э Пг
2-метоксифенил)-4-метил- с > N
2-(5-метилпиридин- 1 I он
δ®
2-илметил)пентан-2-ол Р
2 -бензотиазол -2-и лметил- хо / ? н э
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- О н N
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол ст Р
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- / СР, 9-4
2-метоксифенил)-4-метил-
2-(5-фенилбензоксазол- Сг он
2-илметил)пентан-2-ол Р
2-бензофуран-2-илметил- , с Г3 Ο-Λ о
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ΙίΊ с эн
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол
Р
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- о
2-метоксифенил)-4-метил-
2-(3-метилбензофуран- ст он
2-илметил)пентан-2-ол Р
'-’Ч. СР3
о 5
1,1,1 -три фтор-4-(5 -фтор-
2-метоксифенил)-4-метил-2-тиофен- ГТ он
2 -и лм ети лпентан - 2 - о л
Р
-6008830
Наименование соединения Структура соединения
. СР, ίι
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-метил- у
Ϋ N
2-пиридин-2-ил- он
З-трифторметилгексан-З-ол
Р
. СР, Ί
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-метил- А х ]
2-пиридин~2-ил- он
З-трифторметилгексан-З-ол
Р
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ( с >
2-метоксифенил)-4-метил- к <
2-(5-метилбензооксазол- о он
2-илметил)пентан-2-ол Р
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- , с И >
2 -м етоксифен и л) - 4 -мети л - А / N
2-(5-метилбензотиазол- СТ он
2 - и лмети л) пе и тан - 2 -о л Р
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси- χί >
1,1 -диметил-3 -(5 -метилбензооксазол- пм
2-и лм ети л )бу т и л] ф е и о л V
г
4-фтор-2- [4,4,4-три фтор-3 -гидрокси- он \ / ?рз χί Α
1,1-диметил-3-(5-метилбензотиазол- Γί ои Ν
2 -и л мети л )б ути л ] фен о л СТ
Р
Наименование соединения Структура соединения
. ( рн
1,1,1 -трифтор-4-метил-4-фенил- 1|
2-пиридин-2-илметнлпентан-2-ол 1 Т СЕ,
2 -(4,6 - д им ети л и ир и д и н -2 -и л м ети л) - , ОН г4
1,1,1 -трифтор-4-метил- > II
N
4-фенилпентан-2-ол Й т СЕ,
?рз 'Ν
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- Л
2-метоксифенил)-4-метил- ГТ 1 ЭН N
2-пиримидин-4-илметилпентан-2-ол
г
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- СЕ,
2-метоксифенил)-4-метил- и
N
2-(4-метилхинолин- ОН
2-илметил)иентан-2-ол
Е
1,1,1 -трифтор-4-(5 - фтор- хо с .О N -о
2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1 -фенил- Сг с >н
1//-пиразол-3-илметил)пентан-2-ол г
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- с Л
2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1 -метил- и ( ЗН N \
1Н-имидазол-2-илметил)пентан-2-ол
Е
-8008830
Наименование соединения Структура соединения
метиламид 5-[4-(5-фтор- хо Е, О А /=\
2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил- Р?
2 -тр ифторм етил пенти л] - Пр он
N \ ~О
З-фенилизоксазол-4-карбоновой Е
КИСЛОТЫ
Срэ
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-
2-метоксифенил)-4-метил-2-пиразин- ОН N
2-и л м ети ля е нтан-2-о л Р
4-(2-аллилокси-5-фторфенил)- ( ^3 ΪΙ
1,1,1 -трифтор-4-метил~2-пиридин- ίΓπ / '-Ν 1]
2 - и лмети лпентан -2 - о л М Е ин
ЗЕ
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- , С 1 г у
2-метоксифенил)-2-(1Я-индол- И ( ЭН N
2-илметил)-4~метилпентан-2-ол
Е
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- >Э , ( ЭЕ. Р у _}
2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил- РР с ЭН
1 Н~ ин д о л -2-и л м ети л) пентан - 2 - о л
Е
2 -бен зоок саз о л -2 - и л м ети л - X. СР» £ 1
Р,-
1,1,1 -трифтор-4-(5 -фтор- РР пн N
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол
г
-9008830
Наименование соединения Структура соединения
ГР’
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-
2-метоксифенил)-4-метил- А эн
2-пиридазин-3-илметилпентан-2-ол
Е
СЕ.
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- Хр- II
2-метоксифенил)-4-метил-2-пиридин- у Т ОН
3 -илметилпентан-2-ο л Е
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- X* СР
2-метоксифенил)-4-метил- ίιΎ и
2-(5-метилпиридин- о он
3-илметил)пентан-2-ол Е
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ^0 с '1% £ Ο
2-метоксифенил)-4-метил-2-(1-метил- А с )Н \
1Н- ин до л -2 -и лмети л) пентан - 2 - о л
Е
хо Е,
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- -Μ
2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин- А он
2-илметилпентан-2-ол
Е
4-(4-хлорфенил)-1,1,1 -трифтор- с )Η ί)
4 -м ети л-2 -п и ри дин- 2 - и л мети л п ентан - 2-ол ί с X Ν
οι'4'·
- 10008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- Е Λ
2-метоксифенил)-2-(6-фторпиридин- 2-илметил)-4-метилпентан-2-ол ( 1 г он
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)- ?рэ г т
2 -гидрокси -4-м етил- о N
2-трифторметилпентил]- |1 ин
никотинонитрил Е
2-(1Н-индол-2-илметил)- 1,1,1 -трифтор-4-(4-фторфенил)- ( г £ у \ н /
4-метилпентан-2-ол о СРЭ
2-(6-хлор-4-трифторметилпиридин- о с А
2-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-мето кс и фени л)-4 - м е ти лпе нт ан-2 - о л С Е )Н А N Όΐ
2- (5 -х л ор - 7 - фтор -1Н- индол- О хЧ ,οϊ
2-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- с )Н
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол Е н Е
4-(3,4-дихлорфенил)-1,1,1 -трифтор- Ιί Λ
2-(1Н-индол-2-илметил)- С1- Ν
4-мети лпентан-2 - о л сг хт он н
- 11 008830
Наименование соединения Структура соединения
2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)- С ^3 С1 11
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- ίΐΊ Г и
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол О г
Е,
1,1,1 -три фтор-4-(5-фтор- д!
2-метоксифенил)-2-изохинолин- ί т он Т ϋ
1 -илметил-4-метилпентаи-2-ол
Е
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- Ζ СРа гР
2-метилфенил)-2-(1//-индол- О он \ Н
2-илметил)-4-метилпентан-2-ол .. . Е
С1
2-(3-(2,6 - д и х ло р пи ри д ин - 4 - и лм ети л)- ОН ?Рз Λ
4,4,4-трифтор-З-гидрокси- ίΓπ ОН
1,1 -диметилбутил]-4~фторфенол М
Е
ОН . СЕ,
4-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси- ί 1
З-изохинолин-1-илметил-
1 ОН 1
1,1 - диметилбутил) фенол Е
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран- у—0 х ί г дО
7-ил) -1,1,1 -три фтор-2-(1 //-индол- ΤΎ С :е3 Ν
2-илметил)-4-метилпентан-2-ол
Вг
- -
- 12008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол- 2-илметил)-4-метил-4-пиридин- 2 -и л п е нтан - 2 -о л ч / ДАЛЛ/ М ОН н
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-метил- 1 Я-индол-2-илметил)пентан-2-ол Р °н <
2 - (1 /Л бенз имидаз о л-2 - и лмети л) - 1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол > ν йЧ) О он и г
1,1,1 -трифтор-2-(6-фтор-1Н-индол- 2-илметнл)-4-(5~фтор- 2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол о—е-о НУ- рз СНУ Η N Н
-····- 1,1,1 -трифтор-4-(3-фторфенил )-2-( IНиндол-2-илметил)-4-метилпеитан-2-ол _ срз !ГУУ 0Н Н
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2 -м ето кси ф е ни л) -4 - мети л - 2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол Р
- 13 008830
Наименование соединения Структура соединения
4-(2,З-дигидро-5-цианобензофуран- С )Н
7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1 /Линдол- ΥΥ с ’Е, (
2-илметил)-4-метилпентан-2-ол о Н
ΟΝ
1,1,1 -три фтор-4-(5-фтор- с
2 -метокс и ф ен и л) -4 -мети л-
2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан- о ип
2-ол Р
4-(3,4-дифторфенил)-1,1,1 -трифтор- ^3
2-(12/-индол-2-илметил)- νγ д /—
4-метилпентан-2-ол ОН н
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- он с *3
2-гидроксифенил)-4-метил- ΛΖ ^С1
2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан- о им
2-ол Р
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ί Г3 ГгС1
2-метоксифенил)-4-метил-
2-(2-хлорпиридин-5-илметил)пентан- О ин
2-ол Р
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ^0 < С1 Ан
2-метоксифенил)-4-метил- сх
2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан- С т ОН Т у
2-ол Р
- 14008830
Наименование соединения | Структура соединения
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ( И ,-О_
2-метоксифенил)-4-метил-
2-( I -оксипиридин-4-илметил)пентан- он
2-ол Т р
С1
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- он ГРз п
2-гидрок сифенил)-4-метил- д
2 -(2 - х л о р хино л и н -4 -и лмети л) пентан- В 1 он
2-ол Р
/=\
1,1,1 -три фтор-2’(1 Я-индол- с Г’
2-илметил)-4-(4-метоксифенил)- 'Ν
4-метилпентан-2-ол \л/ и он н
0 1
4-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(1Я- г ί ;р » К ЧА
индол-2-илметил)- II
1,1 - диметилбути л] фено л л он н
но'^х
Р
ПР
1,1,1 -трифтор-2-(5-фтор-1 Я-индол- ” 3 ГА /)
2-илметил)-4-(5-фтор- Аг
и он 1
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол Е н
1,1,1 -трифтор-2-(5-метил-1Я-индол- ^0 \ / V Рз
2-илметил)-4-(5-фтор- о с н
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол Р Н
- 15 008830
I Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -трифтор-2-(7-фтор- 1//-ИНД0Л- \/ СЕ. гО
2 -и л м ети л )-4- (5 - фтор- (V ОН N 1
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол Н
г
4-(2,3-дигидробекзофуран-7-ил)- Λ-о \ он '-''ή' С )
1,1,1-трифтор-2-(1//-индол-
2-илметил)-4-метилпентан-2-ол V сг. н
2-бен зим ид азо л-1 -илметил- ζ с а
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- (т он
2 -м етокси фен и л) -4 - мети л пента н-2 -о л Р
1,1,1 -трифтор-4-(5 -фтор- хо гРз ГН
2-метоксифенил)-4-метил- (ιΊ
2 - (1 -о кс ип ири д ин - 2 - и лм ети л) п е нтан - V им 1 о
2-ол Г
1,1,1 -трифтор-4-(4-фтор- 2-метилфенил)-2-(1Я-индол- с л
2 -и л мет и л) -4 -мети лп ентан-2 -о л он 1 н
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- С ;р 3 ^Нс.
2-метоксифенил)-4-метил- 1 л- N
2-(6-хлорбензимидазол- сг ОН \ Н
2-илметил)пентан-2-ол Р
- 16008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- X с II
2-метоксифенил)-4-метил- СМ мс
2-(2-фторпиридин-4-илметил)пентан- О он
2-ол Е
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- X ^з II
2-метоксифенил)-4-метил- СМ ССВг
2-(2-бромпиридин-4-илметил)пентан- О он
2-ол Е
ЗЕ,
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ММ
2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил- ( Υ он Ν \ 1 \
1 7/-индол-2-илметил)пентан-2-ол Н
Е
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- \ \/ с у ίΐ Ц \
2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-метил- 0х ( ЗН Λ У
1 //-индол-2-илметил)пентан-2-ол н
г
1,1,1 -трифтор-4-метил-4-хинолин- И. с ^3 А
4-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-
II Т он Т ΪΙ
2-о л
СР,
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- X с Рз
2 - м ето к сиф ени л) - 4-м ети л - СМ
2 - (5 -триф тор м ети л -1 //-индол- у он N 1 н
2-илметил)пентан-2-ол г
- 17008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -три фтор-4~(5-фтор- ^0 \/ дО
2-метоксифенил)-4-метил-
1 ОН N \
2-(7-трифторметил-1 Я-ин дол- н ср>
2-и лм ети л) п е нт ан-2-о л Е
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- /
2 -м етокс и ф ен и л) -4 - м ети л - 2 - (7 -мети л - АН
1Я-бензоимидазол-2-илметил)пентан- и он 1 н
2-ол Е
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- срэ
2-метоксифенил)-4-метил-
1 он N 3
2-(6-трифторметил-1Я-индол- 1 н
2-илметил)пентан-2-ол Е
1,1,1 -трифтор-2-хинолин-4-илметил- С^О 7 С эн Рт
3-[1-(2-трифторметоксифенил)-
циклопропил] пропан-2-ол и ^гз М
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- Г=\
2-метоксифенил)-4-метил- 3 «ДгСРз
2 -(6 -тр и фт орм ети л -1 Я- о он \ Н
б ен з о и м и д аз о л-2 -и лм ети л )п ентан -
2-ол Е
С! /Н
2-(5“Хлор-6-фтор-1Я-бензоимидазол- РмР
2-и лметил)-1,1,1 -три фтор-4-(5-фтор- он л у—' ч н
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол и Е
- 18008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -трифтор-3-( 1 -(5-фтор- с Н
2-меток с и фе н и л)ци к л опро пи л] - 2 - (177- Гт с Еа 1
и н до л-2 - и л м ети л) п роп ан -2 - о л Е Η
4 -фтор-2 -[4,4,4 -три фтор - 3 - ги дроке н - ОН . сц о
1,1-диметил-3-(4-метил-1Я-индол- ιΑΑ
1 он 1
2 -и л м ети л)б у ти л ] ф ено л Е Η
ОН . СЕ
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-
1 //-индол-2 -ил метил )-3-гидрокси- РТ ОН 1
1,1 - ди метил бутил] фенол Е Η
1,1,1 -трифтор-2-(6-фтор-1Н- ^3 Η >
бензоимидазол-2-илметил)-4-(5-фтор- Р ОН 1
2 -м еток с иф е ни л) - 4 -м ети л пе н тан -2 -о л Е
2-(6,7-ди фтор-1 //-бе н зои м и даз о л - Η
2 -и лм ети л)-1,1,1 -три фтор - 4 - (5 - ф тор - о ОН 1 Ρ
2 -м етокси ф ен и л) -4 - мет и л п е нтан -2 - о л Е
4-(2,3-днгидробензофуран-7-ил)- О , ( ЭН г? ΧΜ II
1,1,1 -трифтор-4-метил-2-хинолин-
I Т С ЭЕ 1]
4-илметилпентан-2-ол
- 19008830
Наименование соединения | Структура соединения
Η N
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-
7-ил)-1,1,1 -трифтор-4-метил- Υ 1 СЕ,
аа АА
2 -х и но л ин -4- ил м ети лп ен тан -2 - о л вг
хо
4-(3-этил-2-метоксифенил)- он
1,1,1 -трифтор-4-метил-2-хинолин- аА СЕ3 •ЧАТ Т 1
4-илметилпентан-2-ол аа АА
3-[1-(2,5-дифторфенил)циклопропил]- Ε , <?«=з гР
1,1,1 -трифтор-2-( 1 //-индол- О' ОН А
2-илметил)пропан-2-ол Р
1,1,1 -трифтор- 7 9рз Г
3-[1 -(4-фторфенил)циклопропил]- N
2-( 1 //-ин до л-2-и лмети л) пр о пан-2-о л АА он 1 Н
2-этил-б-(4,4,4-трифтор-З-гидрокси- он он АА
1,1-диметил-З-хинолин- СР3 ААА Т 1
4-илметилбутил)фенол АА АА
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- СЕ,
2-метоксифенил)-2-(6-фтор-4-метил- ϊαΥέ
1 /7-и н до л - 2 - и лмети л) - 4 - м ети л п ента н - ΐφ он А' 1 н
2-ол Е
2-(4,6-ди м е тил -1 /Л ин до л-2 - и лм ети л) - сгз
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ίι он 1
2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол АА Р н
-20008830
| Наименование соединения Структура соединения
4-(3-этил-2-метоксифенил)- 1,1,1 -трифтор-2-(1 Я-индол- 2-илметил)-4-метилпентан-2-ол о с ,н гО Е3 3 Н
2- этил-6-[4,4,4-трифтор-З-гидрокси- 3- (1Я-индол-2-илметил)- 1,1 -диметилбутил] фенол ?н \ / г ΗΖ) ''''-''Ά ЗЕ, 1 3 Н
2-[3-(6,7-дифтор-1Я-бензоимидазол- 2 -и лм ети л) -4,4,4 -три фтор- 3 - ги др оке и - 1,1 -диметилбутил]-4-фторфено л он V / орд М он н г
2-(7-хлор-5-трифторметил-1Я- б енз оим и д аз о л -2 -и лм ети л) - 1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2 - м еток с и фен и л) -4 - м ети лп ент ан - 2 -о л се3 £ у Г гм О он Н Р
2-(5,7-диметил-1Я-бензоимидазол- 2-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол Г У Г3 Гн О он н Е
1,1,1 -трифтор-2-(7-фтор-1 Я-индол- 2-илметил)-4-(5-фтор-2-метилфенил)- 4-метилпентан-2-ол Е
1,1,1 -трифтор-2-(7-фтор-1 Я-индол- 2-илметил)-4-(4-фторфенил)- 4-метилпентан-2-ол Е^^А Н Р
-21 008830
Наименование соединения Структура соединения 1
1,1,1 -трифтор-2-(7-фтор-1 Я-индол- 2-илметил)-4-(3-фторфенил)- 4 -м ети лп ентан -2 - о л \ / С А Г—УУ )Н N Д Н Р
2-[3-(5,7-диметил-1Я-бензоимидазол- 2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси- 1,1-диметилбутил]-4-фторфенол ДДА· О он А Р
1,1,1 -трифтор-4-(3-метоксифенил)- 4 -мети л - 2 -хин о л ин -4 -и л м ети л п ен тан - 2-ол
1,1,1 -трифтор-2-(1 Я-индол- 2-и лметил)-4-(3 -метоксифенил)- 4-метилпентан-2-ол - —о Ж
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1Япирроло[2,3-с]пиридин2-илметил)пентан-2-ол > У р О он н Р
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил- 1 Я-индол-2-ияметил)пентан-2-ол Р
1,1,1 -трифтор-4-(4-фторфенил)- 4-метил-2-(4-метил-1Я-индол- 2-илметил)пентан-2-ол \ / а дТ ЗН 7 н
-22008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -трифтор-4-(3-фторфенил)- 4-метил-2-(4-метил-1 Я-индол- 2-илметил)пентан-2-ол
1,1,1 -трифтор-4-метил-2-хинолин- 4-илметил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол \/ ΐίΑ и °н и
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-метилфенил)-4-метил- 2-(5 -три ф тор мети л -1 Я-и н д о л- 2-илметил)пентан-2-ол Г
1,1,1 -трифтор-4-(4-фторфенил)- 4-метил-2-(5-трифторметил-1Яиндол-2-илметил)пентан-2-ол \ / с дА /СРз )Н N Н
1,1,1 -трифтор-4-(3 -фторфенил)4-метил-2-(5-трифторметил-1Ниндол-2-илметил)пентан-2-ол \ / с дА /СРз )Н N Н
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2-метилфенил)-4-метил-2-(7-метил- 1 Я-бе н з о им и даз о л - 2 - и лм ети л)п ен тан - 2-ол 1 у г гР О ° н Е
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)~ 2-гидрокси-4-метил2-три фто р мети лп е нти л ] - 3 Ябензоимидазол-5-карбонитрил < у р ДА™ О °н н Е
-23 008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1-трифтор-4-(4-фтор- 2-метоксифенил)-2-(1Я-индол- 2 -и лм ети л )-4 -м ети лп е н тан - 2 - о л л4 )Н
1,1,1 -трифтор-2-( 1 Я-индол- 2-и л м ети л) -4 - м ети л- 4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол ХД он !
1,1,1 -трифтор- 4-(4-фтор- 2-метоксифенил)-4-метил-2-хннолин- 4-илметилпентан-2-ол £11]
5 -ф тор- 2 -(4,4,4 -три фтор- 3 - гидро ке и- 1,1 -диметил-3-хинолин- 4-илметилбутил)фенол
4 -фто р -2 - [4,4,4 -тр и фтор - 3 - ги д ро кси 1,1 -диметил- 3 -(5 -трифтор метил-1Ниндол-2 -и лмети л)бутил] фенол ОН \ , СЕЭ ХХ Е
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)- 1,1,1 -трифтор-4-метил-2-хинолин- 4-илметилпентан-2-ол > ', г// Вг
2 - (6 -х л о р-4-м ети л-1 Я- ин до л- 2-и лмети л)-1,1,1 -трифтор-4-(5 -фтор- 2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол он ϊ Е
-24008830
Наименование соединения Структура соединения
2-(4-(5 -фтор-2 -метоксифенил)- 1 2-гидрокси-4-метил- 1 2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н- 1 индол-6-карбонитрил ''о \ / [ГуГ он ΐ Р
2-(2-фенил-4-метилимидазол- 1 -и л мети л) -1,1,1 -тр ифтор -4 - (5 - фтор- 2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол ι \/ Τ’ А т О
1,1,1 -трнфгор-4-(5-фтор- 2,3-дигидробензофуран-7-ил)- 4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан- 2-ол Р
2-(2-фенилимидазол-1-илметил)- 1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- 2 -м еток с и ф е ни л) - 4 -м ети ли е нтан -2 -о л > х/ гл °н к Т О
1,1,1 -трифтор-4-(5 -фтор- 2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(177индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол Р
1,1,1 -трифтор-4-метил-4-(5 -метил- 2,3-дигидробензофуран-7-ил)- 2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол
1,1,1 -трифтор-2-( ΙΧ-иидол- 2 -и лм ети л )-4 -мети л - 4 -фен или ен тан - 2-ол \/ ρ рр и °н
-25 008830
Наименование соединения Структура соединения
ί, 1,1 -трифтор-2-(1 Я-индол- 2-илметил)-4-метил-4-(5-метил- 2,3 - ди ги дробе изо ф у ран - 7 - и л)п ентан - 2-ол Г~ ° < . <. сод ЭН N н
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- 2-метоксифенил)-2-(7-фтор-4-метил- 1 Я- и и до л-2-и лм ети л)-4-м ети л не нтан - 2-ол 9рз /Д [тАчА н г Р
1,1,1 -трифтор-2-(1Я-ин до л- 2 -и лм ети л) -4 -мети л -4-м е таτο ли лп ентан -2 -о л ч / 9рз гА/ А °Н
1,1,1 -трифтор-2-( 1Я-ИНДОЛ- 2-илметил)-4-метил-4-нафталин- 2-илпентан-2-ол си ср· н
1,1,1 -трифтор-2-( 1 Я-индол- 2 - и л мети л)-4-мети л-4 - ортл о - толилпентан-2-ол 1 V Г3 М он н
1,1,1-трифтор-2-( 1Я-ИНДОЛ- 2 - и л мети л)-4-м ети л-4 - парато ли л пен та н -2 -о л ν Г3
4 -(2,3 - днги дроб е нз офу р ан- 5 - и л) - 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин- 4-илметилпентан-2-ол с хА ° Т >Н АР \А%АА :рэ Т У СС
-26008830
Наименование соединения Структура соединения
он к х
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-
5-ил)-1,1,1 -трифтор-4-метил- Вг-^· ]| Υ·/ СР, Т 1
2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол А
О
/ СРз
4-(2,3 -дигидробензофуран-5 -ил)- ш
1,1,1 -три фтор-2-(1 Я-индол- г ОН
2-илметил)-4-метилпентан-2-ол 0 / н
1,1,1 -трифтор-4-(1 -метоксинафталин- 9Н II
2-ил)-4-метил-2-хинолнн- п Γ^Ί СР, т 1)
4-илметилпентан-2-ол
2-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси- он ОН
1,1-диметил-З-хинолин- п СР3 ΥΥ^ и
4-илметилбутил)нафталин-1 -ол
1,1,1 -трифтор-4-метил-4-нафталин- ОН π
2-ил-2-хинолнн-4-илметилпентан- п СР3 Τ 1
2-ол
ζ=Ν
1,1,1 -три фтор-4-(5-фтор- гд
2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Я- Ν
пирроло[3,2-с]пиридин- ОН \ Η
2-илметил)пентан-2-ол т Р
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)- Ζ г-
2-гидрокси-4-метил- χχτ
2-трифторметилпентил]-1Я-индол- о ОН N Н
5-карбонитрил Р
-27008830
Наименование соединения Структура соединения |
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)- 2-гидрокси-4-метил- 2-трифторметилпентил]-1Я-индол- 7-карбонитрил γ Н см Е
1,1,1 -трифтор-2-( 1 Я-иидол- 2 -и л м ети л) -4 -(I -м ето кс и н афта ли н- 2-ил)-4-метилпентан-2-ол Ху ?н СС ии ср> н
2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(1Я- 1 индол-2-илметил)- 1,1 -диметилбути л]нафталин-1 -ол он ,, ОН си срз н
1,1,1 -трифтор-4-метил-2-хинолин- 4-илметил-4-иар«-толилпентан-2-ол хсс
4-хроман-8-ил-1,1,1 -три фтор-4-мети л- 2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол
1,1,1 -триф тор-4-метил-4-фен и л- 2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол 1 . .. .1
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор~3-гидрокси- 1,1 -диметил-3-( IЯпирроло[2,3-с]пиридин- 2 -и лм ети л) бу ти л] ф е н о л ОИ <?Гз ГЛ-/1 М он н Е
4-(6-бромхроман-8-ил)-1,1,1 -трифтор- 4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан- 2-ол Вг
-28008830
Наименование соединения Структура соединения
4 -фтор-2 - [4,4,4 - три фтор -3 - ги дро кс и - он с % д _)
1,1-диметил-3-(1Я- 'Ν
пирроло[3,2-с]пиридин- с )Н \ Н
2 -и лм ети л)бу ти л ] ф е н о л т Р
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор- Г’ п
2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Я- (I н
пирро л о [ 3,2-Ζ> ] п ири ди н- Сг он
2-илметил)пентан~2-ол р
4-фтор-2- [4,4,4 -три фтор-3 -гидрокси- он . *з ίϊ Д
1,1-диметил-3-(1Я- п ч н
пирроло[3,2-5]пиридин- он
2 -и лмети л)бу ти л] ф ено л т Р
1,1,1 -трифтор-4-(5 -фтор- \ д
2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Я- N -Ν
пирр о л о [ 2,3 - ί> ] пири ди н - СГ он 1 Н
2-илметил)пентан-2-ол Р
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси- он . р3 X Λ у
1,1 -диметил-3-(1 Н- N -Ν
пирроло[2,3-/>]пиридин- φ он 'н
2-илметил)бутил]фенол Р
1,1,1 -трифтор-4-(3-фторфенил)- /=\
4-метил-2-(1Я- с Рз г уу
пирроло[2,3-с]пиридин- с н
2-илметил)пентан-2-ол
1,1,1 -трифтор-4-(4-фторфенил)- /=\
4-метил-2-(1Я- /1 Лу
пирроло[2,3-с]пиридин- р ЗН '4
2-и лм ети л) п е нтан - 2 - о л
-29008830
| Наименование соединения Структура соединения
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)- /=\
1,1,1 -трифтор-4-метил-2-( 1Я- ( Г’
пирроло[2,3-с]пиридин- ΓΥ ( )Н
2 -и л м ети л)п е нтан - 2 - о л н
СЕ, I
1,1,1 -три фтор-4-метил-4-фенил- |) 1
2 -хин о л ин - 4 - и л мети лпе кт ан -2 - о л он Υ]
СР3
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- II
2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин- ( у он Ср
4-илметил)-4-метилпентан-2-ол Р
1,1,1 -трифтор-4-(4-фторфенил)- Ϊ’Ί п
2-(7-фторхинолин-4-илметил)- ДР
он 1
4-метилпентан-2-ол Рх Др чкЧ
1,1,1 -трифтор-4-(4-фторфенил)- Ρϊ
2-(5-фторхинолин-4-илметил)- ΓΥ ( ЭН Άρ*χ
4-метилпентан-2-ол Г' дз
1,1,1 -три фтор-2-(7-фтор-
4-м ети лхинолии-8-ил)- ОНИ г АрД
4'(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол ν'
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)- ИС ОН 4 Зр
2 гидр окси-4-м ети л -
'''Ν
2-трифторметилпентил]-!7/-индол- СР 3 И
3-карбоиитрил 1 г
-30008830
Наименование соединения Структура соединения
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)- МС
2-гидрокси-4-метил- /—° с ЗН 4 /
2-трифторметил пентил] -1 Я-индол- О' с ^3 \ н
3-карбонитрил
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)- С Г3
2 -гидрокси -4-м ети л- ~сы
2-трифторметилпентил]-4-метил-1Я- Ψ С ΙΗ 1 н
индол-6-карбонитрил Е
1,1,1 -три фтор-4-(2-метоксифен ил)- О СРз 'Ν
4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан- оГ'
2-ол Й Т он |]
1,1,1 -трифтор-2-(1Я-индол- г
2-илметил)-4-(2-метоксифенил)- Ν
4-метилпентан-2-ол и он 1 н
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран- МС ЗН 4 ιΓΛ_ /
7-ил)-2-гидрокси-4 - мети л - 1 /- ''Ν
2-трифторметилпентил]-1Я-индол- Ψ ) Η
3-карбонитрил Е
СЕ, г?
4-(5-бром-2-метоксифенил)- хЦ.
1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин- ί т эн 1]
4-илметилпентан-2-ол 4/
Вг
4-(5-бром-2-метоксифенил)- С Г5 г ο
1,1,1 -трифтор-2-(1 Н-индол- ίί с зн у
2- и л м ети л )-4 - м ети л п ентан-2 -о л /.о н
Вг
-31 008830
Наименование соединения Структура соединения |
2-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси- 1,1 -диметил-3-хинолин- 4-илметилбутил)фенол
1 1,1,1-трифтор-4-метил-4-фенил- 2-(1Я-пирроло[2,3-с]пиридин- 2-и лмети л) п ентан-2-о л н
2- [4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран- 7-ил)-2-гидрокси-4-метил- 2 -тр и фторм ети л п енти л ] -1 Я- и н до л- 3- карбонитрил N0 Г-О ОН Вг
4 -бр ом-2 - (4,4,4 -тр и фто р- 3 -ги дроке и - 1,1 -диметил-3-хинолин- 4-илметилбутил)фенол Вг
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)- 2 -гидрокси -4-м ети л- 2- трифторметилпентил]-1Я-индол- 3- карбонитрил У^Х О ОН Λ X 3 н Е
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил- 2-трифторметилпентил)-4-метил-1Я- индол-6-карбонитрил °н ?
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси- 4-метил-2-трифторметилпентил]- 4-м ети л -1 Я- н нд о л - 6 - карбонитрил АД °н ν
-32008830
Наименование соединения 1 Структура соединения
2 - [4-(4 -ф тор ф сии л)-2 - ги др о кси - 4-метил-2-трифторметилпентил]- 4-мети л - Ш-и н до л - 6 - к арбо н итри л Ιϊ Т ОН N н
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)- 2-гидрокси-4-метил- 2-трифторметилпентил]-4-метил-1Я- индол-6-карбонитрил /—О X / СЕ, /А он ϊ
1,1,1-трифтор-4-(4-фтор- 2 -м етокси ф ени л) -4-мет и л -2 - (1Я- пирроло[2,3 -с] пиридин- 2-илметил)пентан-2-ол Α ν р аА ДА* 1
1,1,1 -трифтор-4-метил-4-фенил- 2-(1Я-пирроло[3,2-с]пиридин- 2-илметил)пентан-2-ол
1,1,1 -трифтор-4-(4-фторфенил)- 4-метил-2-(1Я-пирроло[3,2-с]п и ри ди н-2-и лм ети л) п е нтан - 2 - о л
4-(2,3 - ди ги дроб ен зо фу ра н-7 - и л) - 1,1,1 -тр и фтор-4-метил-2-(1Нпирроло[3,2-с]пиридин- 2-илметил)пентан-2-ол цАз
2 -(2 -г и дроке и -4 -мети л-4-фени л - 2-трифторметилпентил)-1 Я-индол- 5-карбонитрил сы у ?н ГуА М ср, н
-33 008830
Наименование соединения Структура соединения
2 - [4 - (3 -ф то р фен и л)-2 - ги дро кси- ЫС / \ , он УА /)
4-метил-2-трифторметилпентил]- /1 7—
1 Я- ин до л - 3 - карбон итр и л и СЕ3 н
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси~ 4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н- /ΑΧ N0, / ?Н гР
индол-3-карбонитрил у С^з н
1,1,1 -трифтор-4-(4-фтор- / 9Н
2 -м ето ксиф ен и л) - 4 - мети л- Αν XX
2-(5,6,7,8 -тетраги др о хи но л ин - сга
4-илметил)пентан-2-ол
СИ
1 - (4 - (5 -ф тор -2 -м етокси ф е ни л)- ои г X
2-гидрокси-4-метил-
2-трифторметилпентил]-1Я-индол- и А/
3-карбонитрил
1,1,1-три фтор-4-(4-фтор- /=Ν
2-м ето кс и ф ен и л)-4-м ет и л-2-(1 Я- / 9Н пх
пирроло[3,2-с]пиридин- СЕ, Ν \
2-илметил)пентан-2-ол АС Η
2 -(2 - гид р о кс и -4 -мети л -4 - фен и л- N0 χϊ уу
2 -три фторм ети ли е нти л)-1 Я-индо л - /'У'*'' Ν
3-карбонитрил и СРз \ Η
5 - фтор-2-[4,4,4 -тр ифтор-3-гидрокси- /=\
1,1 -диметил-3-(1 Я- ОН х , он гА
пирроло[2,3-с]пиридин- 2 - и лмети л) б у ти л] ф е но л у СЕ3 Η
-34008830
Наименование соединения Структура соединения
ΟΝ
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-
2-гидрокси-4-метил- X . он
2-трифтормети л пентил]-1 Я-индол-
1 СЕ, \
5-карбонитрил Е' Н
сы
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-
2 - гид ро к си -4 -м ети л - О X / ?Η И N у
2 -тр иф то рмети л п е нти л ] -1 Я-и и д о л-
1 Т СЕ \
5-карбонитрил ^Γ3 Н
сы
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси- / ?н
4-метил-2-трифторметилпентил]-1Я- С ГУ
и идо л-5-карбонитрил V СЕЭ' 'Ν Н
ΟΝ
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-
4-метил-2-трифторметилпентил]-1Я- ό , ОН У У
индол-5-карбонитрил Е' Срз н
сы
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)- /=д
2-гидрокси-4-метил- ί Лд
2-трифтор мети л пентил] -1 Я-индол- [ί СЕ^ N 1 Η
5-карбонитрил Ε
4-(2,3 - д и гид роб ензофуран-7-ил)- —° V / ?Н У
1,1,1 -трифтор-2-(7-фтор-1 Я-индол- СЕ N Е
2-илметил)4-метилпентан-2-ол ^ГЭ н
-35 008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1,1 -трифтор-2-(7-фтор-1 Я-индол- ОН гА р
2 - и лм ети л )-4 - (4 - фто р-
2 -м етокси ф е н и л)-4 -мети лпе нтан -2 -о л Р' о Срз н
1,1,1 -трифтор-2-(7-фтор-1 Я-индол- X у?
2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан- 'Ν р
2-ол ( X н
метиловый эфир 2-[4-(4-фтор- 2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил- он гР N
2-трифторметилпентил]-1 Я-индол-
5-карбоновой кислоты Р' V СЕ3 А Н
1-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)- ΟΝ /
2-гидрокси-4-метил- ОН гА
2 -тр и ф тор м ети л пе нти л ] -1 Я-и н до л- {а Срз ΝΌ
3-карбонитрил
1,1,1 -трифтор-4-(5 -фтор- 2-метилфенил)-4-метил-2-( 1 Я- ОН Гр -Ν
пирроло[2,3-с]пиридин- ( Ά Срз н
2-илметил)пентан-2-ол г
1,1,1-тряфтор-4-(5-фтор- ( А
2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил- 'Ν
1Я-пирроло[2,3-с]пиридин- ( С н
2-илметил)пентан-2-ол Е
-36008830
Наименование соединения Структура соединения
I, I, I -трифтор-4-(4-фтор- 2-метоксифенил)-4-метил- 2-(5-трифтор метил-1Н- индо л- 2-илметил)пентан-2-ол Срз II он н Р 4^
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)- 1,1,1 -трифтор-4-метил2-(5-трифтормети л-1 Я-индол2-илметил)пентан-2-ол /—О ( Ррз Г1 Гу/ эн 'н
1,1,1 -трифтор-4-(3-метоксифенил)- 4-мети л-2-(5 -трифтормети л-1Ниндол-2-илметил)пентан-2-ол и он *
2 - [2 -ги дро кс и -4- (3 - метокс нфени л)- 4-метил-2-трифторметилпентил]-1Я- индо л-5-карбонитрил □Ν ρ Гу/ IX он ”
5-фтор-2- [4,4,4-трифтор-3-(7-фтор- 1Я-индол-2-илметил)-3-гидрокси- 1,1 -диметилбути л] фено л ОН С :Рз гу/ >н \н
2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)- 2-гидрокси-4-метнл- 2-трифторметилпентил]-4~метил-1Яиндол- 6- кар бонн трил ϊΗν Г’ ΗΥ он ’ϊ* Ρ
-37008830
Наименование соединения Структура соединения
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси- 1,1-диметил-3-(3-метил-1Япирроло[2,3-с]пиридин- 2 -и л м ети л )б у ти л ] ф е и о л ОН \ / Е Α Ά-Ν
1,1,1 -трифтор-2-( 1 Я-индол- 2- илметил)-4-метил-4-тиофен- 3- илпентан-2-ол \ / 5-^ )Η 'Η
1,1,1 -трифтор-4-метил-2-хинолин- 4-илметил-4-тиофен-3-илпентан-2-ол V Г3
5-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси- 1,1-диметил-3-(1Н- п ирро ло [ 3,2 -с] п ири д и н - 2-илметил)бутил]фенол ОН у, СЕЭ Η
1,1,1-трифтор-4-(3-фторфенил)- 4-метил-2-(1Япирроло[3,2-с]пиридин2-илметил)пентан-2-ол Ρ ?Ε, Ζ^Ν >Η Ν Η
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил )- 2-гидрокси-4-метил- 2-трифторметилпентил]-4-метил-1Я- индол-6~карбонитрил 0Η ?
3-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси- 1,1-диметил-З-хинолин- 4 - и л м ети лб у ти л) ф ен о л он
-38008830
Наименование соединения Структура соединения 1
с\
1,1,1 -трифтор-4-( 5 -фтор- 7=\
О СЕ. Г- у}
2-метоксифенил)-4-метил- д
2-(4-трифторметил-1 Я-индол- и ОН ‘Ν
2-илметил)пентан-2-ол Е
4 -(5 -бро м -2 -м етокс и ф е ни л) - ( Т
1,1,1 -три фтор-4-метил- Л' ту .СРа
2-(5-трифторметил-1 Я-индол- ин Ν
2 -и лмети л) п е нта и- 2 -о л Вг
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)- 'х. СЕа
2-гидрокси-4-метил- м ГУ СИ
ί он
2-трифторметилпентил]-1 Я-индол- им н
5-карбонитрил Вг
метиловый эфир 2-[4-(5-бром- Т \/ Ν- 1 Н о
2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил- О' О'
2 -трифто рм ети л п е нти л ] -1 Я-индол- О ип
5-карбоновой кислоты Вг
метиловый эфир 2-[4-(5-фтор- ^0 \/ -р3 М Ν- / н
2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил- [ММ УУ
2-трифторметилпентил]-1 Я-индол- V ип ММ
5-карбоновой кислоты Е
4-(2,6-диметилфенил)-1,1,1 -трифтор- СЕ. ί
4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан- 2-ол ίΊ ОН Μ, Т !|
3-[4,4,4-три фтор-3-гидрокси-3-(1Яиндол-2-илметил)- Н0МЛ Срз X у
1,1 -диметил бутил ]фено л ОН Н
-39008830
Наименование соединения Структура соединения
1,1, 1-трифтор-4-(5-фтор- г /==\
2,3-дигидробензофуран-7 -ил)- /—О < с г у/
4-метил-2-(1Н- ГУ с ЗН
п ирро ло [ 2,3 -с] п и ри д и и- чу н
2-илметил)пентан-2-ол Р
/ о
метиловый эфир 1-[4-(5-фтор- 2-метоксифенил)-2 -гидро кси-4-метил- X Г ==\ =0
2-трифторметилпеятил]-1Я-индол- у 1
ОН
3-карбоновой кислоты СУ Е
у
4-фтор-2- [4,4,4-три фтор- 3-ги дрокси-
1,1 -диметил-3 -(1 Н-пирроло [2,3 -с] - ОН СР э д у
[2-трифторметилпиридин]~ ί) он \ Н
2 - и л мети л )б у ти л ] ф ен о л чу Р
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси- ОН
1,1-диметил-3-(1Я-пирроло[2,3-с]- ^3 £ >—
[3-метилпиридин]- Ар он N 1
н
2 -и лм ети л)бу ти л] фен о л
... . Е
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси- он с >
1,1-диметил-3-(1Я-пирроло[2,3-с]- г Ή Н Р
[2-фторпиридин]- у он
2-илметил)бутил]фенол Р
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)- 4-мети л-2-трифторметияпентил] - у УУ'СМ
4-метил-1 Я-индол-6-карбонитрил и он н
-40008830
Наименование соединения Структура соединения
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)- СРз
2-гидрокси-4-метил- -А ΌΝ
2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н- Сг он ΝΧ 1 Н
индол-6-карбонитрил Вг
2-[4-(4-фтор-2-гидроксифенил)- 0Ν
2-гидрокси-4-метил- ОН А /Г л //
2-трифторметилпентил] -1 Я-индол- А< Ν
он
5-карбоиитрил Н
\
СР. 9
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор- ' 3 О Я+
2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-нитро- о ЗН А Н - О
]Я-индол-2-илметил)пентан-2-ол АТ Р
амид 2-|4-(5-фтор-2-метоксифенил)- ^0 г с А О
2-гидрокси-4-метил- АчА О' νη2
2-трифторметилпентил] -1 Я-индо л- и он А н
5-карбо но вой кислоты Р
диметиламид 2-[4-(5-фтор- -А'
2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил- АА О' Ν 1
2-трифторметилпентил]-! Я-индол- V он А Н
5-карбоновой кислоты Р
{2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)- А ч , А Н о I
2-гидрокси-4-метил- 2 -три фторм ети лп е нти л] -1 Я-и идол- А он о
5-ил}морфолин-4-илметанон Р
-41 008830
I Наименование соединения Структура соединения
метиловый эфир 2-[4-(5-фтор- '0 / Τ'3
2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил- (АУ
1 1 ОН Ν—
2 -тр ифтор м ети л пенти л] -1 Я-индол- Н \^о
6-карбоновой кислоты Е
О
метиловый эфир 2-[4-(5-фтор- он ч
2- гидр оксифенил)-2-гидрокси- 11 /—' н 0—
4 - м ети л- 2 -три фто р м ети л пенти л] -1 Я- О ОН
индол-6-карбоновой кислоты Е
2-(4-(5 -фтор-2-метокс и фен ил)- Ά \ / Ά /ГА / О
2 - гид ро кси-4-м ети л - II N он
2-три фтор мети л пенти л]-1 Я-индол- и он н
6-карбоновая кислота Е
2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)- ОН . СЕ3 N р
2-гидрокси-4-метил- он
2-трифторметилпентил]-1Я-индол- ОН V Н
6-карбо новая кислота т Е
или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Предпочтительные соединения формулы (ΙΑ) включают следующие соединения
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-фенилбензоксазол-2-илметил)пентан-2-ол;
2-бензофуран-2-илметил-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3 -метилбензофуран-2-илметил)пентан-2-о л;
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3 -метил- 1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1 -метил- 1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]никотинонитрил;
2-(1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(6-хлор-4-трифторметилпиридин-2-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
2-(5-хлор-7-фтор- 1Н-индол-2-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2ол;
4-(3,4-дихлорфенил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3 -(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметилбутил] -4-фторфенол; 4-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -изохинолин-1 -илметил-1,1 -диметилбутил)фенол;
4-(5-бром-2,3 -дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1,1,1 -трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-пиридин-2-илпентан-2-ол;
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-метил- 1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
2-( 1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1,1,1 -трифтор-2-(6-фтор- 1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1,1,1 -трифтор-4-(3 -фторфенил)-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидро-5-цианобензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
-42008830
4-(3,4-дифторфенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(5-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(5 -метил-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-бензимидазол-1 -илметил-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-хлорбензимидазол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-фторпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-бромпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2илметил)пентан-2-ол;
2-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-(1Н-индол-2-илметил)пропан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол; 4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
2-(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(3 -этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-3-[1-(4-фторфенил)циклопропил]-2-(1Н-индол-2-илметил)пропан-2-ол; 2-этил-6-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(6-фтор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-
2-ол;
2-(4,6-диметил-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2ол;
4-(3-этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-этил-6-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3-(1Н-индол-2-илметил)-1,1 -диметилбутил] фенол;
2-[3 -(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметилбутил]-4фторфенол;
2-(7-хлор-5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(3-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол; 2-[3-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]-4- фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
- 43 008830
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-3Н-бензоимидазол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
5-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(5-трифторметил-1Н-индол-2илметил)бутил]фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(6-хлор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-(2-фенил-4-метилимидазол-1 -илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(2-фенилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фтор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-м-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-нафталин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-о-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-( 1-метоксинафталин-2-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)нафталин-1-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-нафталин-2-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-7карбонитрил;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(1-метоксинафталин-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-хроман-8-ил- 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
4-(6-бромхроман-8-ил)-1,1,1 -трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
- 44 008830
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2- ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпеитан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3- карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-
6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил) пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметил)пентан-
2-ол;
1- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2- (2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-3-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
- 45 008830
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
метиловый эфир 2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
1- [4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил) пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
3- (4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан2-ол;
4- (5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
2- [4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
метиловый эфир 2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
4-(2,6-диметилфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
3- [4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол; и метиловый эфир 1 -[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-3-карбоновой кислоты, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Более предпочтительные соединения (ΙΑ) включают следующие соединения:
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3 -(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметилбутил]-4-фторфенол;
4- (5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
2-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидро-5-цианобензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
- 46 008830
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(5-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-бромпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
2-(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4- (3-этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-этил-6-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
2-этил-6-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1 -диметилбутил] фенол;
2-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
2-[3-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]-4фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
5- фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-(2-фенил-4-метилимидазол-1 -илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(2-фенилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-м-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-нафталин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-о-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-( 1-метоксинафталин-2-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-нафталин-2-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
- 47 008830
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(1 -метоксинафталин-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-хроман-8-ил- 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(6-бромхроман-8-ил)-1,1,1 -трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2- ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3- карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-
6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметил)пентан-
2-ол;
1- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2- (2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-3-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
- 48 008830
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
метиловый эфир 2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
1- [4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]фенол;
2- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил) бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3 -фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
3- (4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
метиловый эфир 2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
4- (2,6-диметилфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
3-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-[4-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-нитро-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
амид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
диметиламид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол5-карбоновой кислоты;
{2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5ил}морфолин-4-илметанон;
метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-6-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-6-карбоновой кислоты;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновая кислота, и
- 49 008830
2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6карбоновая кислота, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (ΙΑ)
(ΙΑ) где В1, В2, В3, В4 и В5 являются такими, как определено выше, способ включает (а) взаимодействие сложного эфира формулы (II) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем растворителе с получением при этом диола формулы (III)
восстановление
(б) взаимодействие диола формулы (III) в условиях, подходящих для проведения окислительного отщепления, с получением при этом кетона формулы (IV)
окислительно· отщепление
II) (в) взаимодействие кетона формулы (IV) с подходящим металлорганическим реагентом В5В4М, в котором М означает 1л или МдХ, и X представляет собой С1, Вт или I, в подходящем растворителе с получением при этом соединения формулы (ΙΑ)
; или (а1) взаимодействие трифторацетамида формулы (X) с винилмагнийбромидом, содержащим радикалы В2 и В3, в подходящем растворителе с получением при этом трифторметиленона формулы (XI)
О £
Е.С N СН, 3 I 3 сн3
X
МдВг
(б1) взаимодействие трифторметиленона формулы (XI) с подходящим медьорганическим реагентом, полученным из металлоорганического реагента К5К4М, в котором М означает 1л или МдХ, и соли меди СиХ, в которой X представляет собой С1, Вт или I, в подходящем растворителе с получением при этом кетона формулы (IV)
В2
К3 О
Срз рй г,з О
К—М К * В1
СиХ <*з
IV
XI и проведения стадии (в) таким образом, как указано выше.
Настоящее изобретение также относится к получению соединений формулы (ΙΒ)
в которой К1 представляет собой арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала К1 независимо представляет собой С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С2-С5 алкинил,
-50008830
С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, С1-С5 алкокси, С2-С5 алкенилокси, С2-С5 алкинилокси, арилокси, ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, С1-С5 алканоил, ароил, аминокарбонил, С1С5 алкиламинокарбонил, С1-С5 диалкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, С1-С5 алкиламинокарбонилокси, С1-С5 диалкиламинокарбонилокси, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, аминосульфонил, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро или амино, в которой атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен С1-С5 алкилом или арилом; или уреидо, где каждый атом азота необязательно независимо замещен С|-С5 алкилом; или С|-С5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я1 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от одной до трех, выбранными из метила, метокси, галоген, гидрокси, оксо, циано, или амино,
Я2 и Я3, каждый независимо, означает С1-С5 алкил;
Я4 представляет собой С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, или С2-С5 алкинил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группазаместитель радикала Я4 независимо представляет собой С1-С3 алкил, гидрокси, галоген, или оксо;
Я5 представляет собой гетероарильную группу, необязательно независимо замещенную группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я5 независимо представляет собой СГС5 алкил, С2-С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, С1-С5 алкокси, С2-С5 алкенилокси, С2-С5 алкинилокси, арилокси, ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, С1-С5 алкиламинокарбонилокси, С1-С5 диалкиламинокарбонилокси, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, нитро или амино, в которой атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен С1-С5 алкилом; или группу уреидо, где каждый атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом; или группу С1С5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группазаместитель радикала Я5 необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, выбранными из ряда, включающего С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси, галоген, гидрокси, оксо, циано, амино или трифторметил; и
Я6 представляет собой С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, карбоцикл, гетероциклил, арил, гетероарил, карбоцикл-С1-С8 алкил, арил-С1-С8 алкил, арил-С1-С8 галогеналкил, гетероциклил-С1-С8 алкил, гетероарил-С1-С8 алкил, карбоцикл-С2-С8 алкенил, арил-С2-С8 алкенил, гетероциклил-С2-С8 алкенил или гетероарил-С2-С8 алкенил, каждый из которых необязательно независимо замещен группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я6 независимо представляет собой С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, фенил, С1-С5 алкокси, фенокси, С1-С5 алканоил, ароил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, аминокарбонилокси, С1-С5 алкиламинокарбонилокси, С1-С5 диалкиламинокарбонилокси, аминокарбонил, С1-С5 алкиламинокарбонил, С1-С5 диалкиламинокарбонил, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, оксо, трифторметил, нитро, амино, где атом азота является необязательно независимо моно- или дизамещенным Ц-С5 алкилом; или уреидо, где каждый атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом; или С1-С5 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, причем Я6 не может представлять собой трифторметил, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (ΙΒ), в которой:
Я1 представляет собой тиенил, фенил, нафтил, дигидробензофуранил, бензофуранил, хроманил, дигидроиндолил, индолил, дигидробензотиенил, бензотиенил, бензодиоксоланил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензимидазолил, хинолинил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я1 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, С2-С3 алкенилокси, С1-С3 алканоил, С1-С3 алкоксикарбонил, С1-С3 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, нитро или С1-С3 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я1 необязательно независимо замещена группамизаместителями, выбранными из метила, метокси, галогена, гидрокси, оксо, циано или амино;
Я2 и Я3, каждый независимо, означает С1-С3 алкил;
Я4 представляет собой СН2;
Я5 представляет собой группу имидазолил, пиридил, индолил, азаиндолил, диазаиндолил, бензофуранил, фуранопиридинил, фуранопиримидинил, бензотиенил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, бензоксазолил, оксазолопиридинил, бензотиазолил, тиазолопиридинил, бензимидазолил, имидазолопириди
- 51 008830 нил, хинолинил или изохинолинил, каждая из которых независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала К5 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, фенил, С1-С3 алкокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С3 алкиламинокарбонил, С1-С3 диалкиламинокарбонил, гетероциклилкарбонил, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или С1-С3 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала К5 необязательно независимо замещена группойзаместителем, выбранной из метила, метокси, фтора, хлора, брома или трифторметила; и
К6 представляет собой С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С3-С6 циклоалкил, фенил, С3-С6 циклоалкил-С1С3 алкил, фенил-С1-С3 алкил, фенил-С1-С3 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил-С2-С3 алкенил, фенил-С2-С3 алкенил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала К6 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, аминокарбонил, С1-С3 алкиламинокарбонил, С1-С3 диалкиламинокарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, нитро, или С1-С3 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Еще один аспект настоящего изобретения включает соединения формулы (ΙΒ), в которой
К1 представляет собой тиенил, фенил, нафтил, пиридил, хроманил, дигидробензофуранил или бензофуранил, каждый из которых необязательно независимо замещен одной или двумя группамизаместителями, где каждая группа-заместитель радикала К1 независимо представляет собой метил, этил, метокси, этокси, фтор, хлор, бром, гидрокси, трифторметил или циано;
К2 и К3 каждый означает метил;
К4 означает СН2;
К5 представляет собой группу пиридил, индолил, азаиндолил, бензофуранил, фуранопиридинил, тиенопиридинил, бензоксазолил, бензимидазолил, хинолинил или изохинолинил, каждая из которых необязательно независимо замещена группами заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала К5 независимо представляет собой метил, фенил, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламиноаминокарбонил, морфолинилкарбонил, фтор, хлор, бром, циано, или трифторметил; и
К6 представляет собой С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил, С3-С6 циклоалкилметил- или бензил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала К6 независимо представляет собой метил, метокси, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил, или гидрокси, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Еще один аспект настоящего изобретения включает соединения формулы (ΙΒ), в которой
К1 представляет собой фенил, дигидробензофуранил или бензофуранил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала К1 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, С2-С3 алкенилокси, С1-С3 алканоил, С1-С3 алкоксикарбонил, С1-С3 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, нитро или С1-С3 алкилтио, где атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; и
К2 и К3, каждый независимо, означает С1-С3 алкил, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения от одной до трех групп-заместителей радикала К1 в соединениях формулы (ΙΒ) независимо представляют собой С1-С3 алкиламино или С1-С3 диалкиламино.
Типичными соединениями формулы (ΙΒ) согласно настоящему изобретению являются приведенные ниже соединения:
- 52 008830
Наименование соединения Структура соединения
2-циклопропил-4-(5-фтор- 2-метоксифенил)-1-(1Я-индол-2-ил)- 4-метилпентан-2-ол А (А Р Г
эн N 1 н
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(1Я- А, АО
индол-2-илметил)- АгЧ эн 7
2,5-диметилгексан-З-ол н
Р
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(1Я- А , . гР
индол-2-илметил)-5-метилгексан- (АгА' 7
З-о л [14 он н
1 Р
2-ци к ло ге кси лм ети л- А с 3
1 -(4,6-д им е ти л пири д и н - 2 - и л)- А) N \
4-(5-фтор-2-метоксифенил)- ί Ύ А эн
4-метилпентан-2-ол ат
Р
2-циклогексилметил-4-(5-фтор- а Ах
2-метоксифенил)-1 -(1Н-индол-2-ил)- /АА/ II
4-метилпентан-2-ол он АТ Λ н
Р
-53 008830
Наименование соединения Структура соединения
7-(5 -фтор-2 -м ето к си ф ени л) - 5 - (1 //- ''О \ гР N
и ндо л -2 - и л м ети л) -7 -
метилоктан-5-ол О он Н
Р
2- (бен з ими дазо л - 2 -и л м ети л)- у 1 гР
4-метил-4-(лиррол-1 -мл)пентан-2-ол О он Н
1 -(1 Я-бензоимидазол-2-ил)- 2 - дик л отек с и л м ет ил- 4 - (5 -фтор- > χγ)
2 -м ето кс иф е ни л)-4 - мети лпентан- мг с )Н 1
Η
2-о л Е . -
5-(5-фтор-2-метоксифенил)- °г \ д
3 -(бе н з и мн даз о л-2 - и лм ети л) - О эн 1
2,2,5 -тр и мети л гексан - 3 -о л чу Η
Е
4-( 5 -φτορ-2-м ето кси ф ен и л)- ГуХ
2-фторметил-1-(1//-индол-2-ил)- ПГ с >н 1
4-мегилпентан-2-ол чу Р Η
2-циклопропил- ί=\
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)- он ΓΗ
1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан- ΙίΊ π
Ут Η
2-ол
-54008830
Наименование соединения Структура соединения
2-циклопропил-
[ 4-(2,3 -дигидробензофуран-7-ил)- 1 I
1 - (X ино ли н-4 - и л)-4-м ет и л п ентан- ГТ С н ТО
А/
2-о л
2-циклопропил-4-(5-фтор- π ) -
2-м его ксифе н и л )-1 - (6 - ци ано - ОМе, , ' гуА
4- м ети л и н до л-2 -и л) -4 -м ети лпента н - 'Ά
и л он н
2-о л р
2-циклопропил-4-(5-фтор- ОМе, , 7 гО1
2-метокс и ф ен и л)-4-м ети л-1 - (1Я- А/А/ II /—
пнрро л о [ 2,3 -с] п и риди н -2 -и л )пеятан - эн н
2-о л Р
4-(5-бром-2,3'ДИ гндроб ензофуран- /—о \ /
7-ил)-2-циклопропил-4-метид-1-(1Я- II /—'
и ирроло [2,3 -с ] пир и днн- 2- и л)п ентан- ЭН н
2-о л
Вг
или таутомер* пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Предпочтительные соединения формулы (ΙΒ) включают следующие соединения: 2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-2,5-диметилгексан-3-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-5-метилгексан-3-ол;
1- циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(бензимидазол-2-илметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол; 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-фторметил-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2- цикло пропил-4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-о л;
2-цикло пропил-4-(2,3 -дигидробензофуран-7-ил)-1 -(хинолин-4-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(6-циано-4-метилиндол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)пентан-2ол; и
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-циклопропил-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2ил)пентан-2-ол, или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Более предпочтительные соединения формулы (ΙΒ) включают следующие соединения: 2-циклопропил-4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол; и 2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)пентан-2ол;
или таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (ΙΒ). Один из них - способ получения соединения формулы (ΙΒ)
в которой В1 представляет собой необязательно замещенную 2-метоксифенильную группу, и В2, В3, В4, В5 и В6 являются такими, как определено выше, способ включает:
(а) взаимодействие необязательно замещенного фенола формулы (XXII) с акрилоилхлоридом формулы (XIII) в присутствии подходящего основания с последующей циклизацией промежуточного соеди
-55 008830 нения - сложного эфира при обработке подходящей кислотой Льюиса с получением при этом лактона формулы (XIV)
ОН
XII
(б) взаимодействие лактона формулы (XIV) с подходящим амином ΗΝΚΉ, с последующей обработкой промежуточного соединения - фенола метилиодидом в присутствии подходящего основания с получением при этом амида формулы (XV)
О
С) к ОМе Λ к2 Αν
1. ΗΝΗ’Κ
ί? - тН I ’ к— тН к3 ι „
2. Ме! р...
XIV Основание XV
(в) взаимодействие амида формулы (XV) с подходящим металлоорганическим реагентом Я6М, где М означает 1л или МдХ, и X представляет собой С1, Вт или I, в подходящем растворителе с получением при этом кетона формулы (XVI)
XV
(г) взаимодействие кетона формулы (XVI) с подходящим металлоорганическим реагентом Я5Я4М, где М означает 1л или МдХ, и X представляет собой С1, Вт или I, в подходящем растворителе с получением при этом соединения формулы (ΙΒ)
Другой способ получения соединения формулы (ΙΒ) включает:
(а1) взаимодействие амида формулы (XVII) с винилмагнийбромидом, содержащим радикалы Я2 и Я3, соответствующим формуле (XVIII) в подходящем растворителе с
получением при этом енона формулы (XIX) ~3
О к к,А^Вг
βΓ^Ν''°''ΟΗ3 *νι _ , Λ. Λ
сн3
XVII XIX
(б1) взаимодействие енона формулы (XIX) с подходящим медьорганическим реагентом, полученным из металлоорганического реагента Я!М, в котором М означает 1л или МдХ, и соли меди СиХ, где X представляет собой С1, Вт или I, в подходящем растворителе с получением при этом кетона формулы (XX) к3 о
в1— м
XIX
СиХ
XX
-56008830 в') взаимодействие кетона формулы (XX) с подходящим металлоорганическим реагентом К5К4М, где М означает 1л или МдХ, и X представляет собой С1, Вт или I, в подходящем растворителе с получением при этом соединения формулы (ΙΒ)
XX 1В
В соответствии с другим вариантом соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, вводят в состав фармацевтических композиций, включающих эффективное количество, предпочтительно фармацевтически эффективное количество, соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора у пациента, способ включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или болезненного состояния, медиатором которого является функционирование глюкокортикоидного рецептора, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения.
Дополнительно настоящее изобретение также включает способ лечения заболевания или болезненного состояния, выбранного из группы, включающей диабет типа II, ожирение, кардиоваскулярные заболевания, гипертензию, артериосклероз, неврологические заболевания, опухоли надпочечников и гипофиза и глаукому, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, характеризующегося протеканием воспалительного, аллергического или пролиферативного процесса, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, про лекарства, сольвата или соли этого соединения. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения заболевание, характеризующееся протеканием воспалительного, аллергического или пролиферативного процесса, выбирают из следующей группы: (ί) заболевания легких; (и) ревматические заболевания или аутоиммунные заболевания, или заболевания суставов; (ίίί) аллергические заболевания; (ίν) заболевания кровеносных сосудов; (ν) дерматологические заболевания; (νί) заболевания почек; (νϋ) заболевания печени; (νίίί) желудочно-кишечные заболевания; (ίχ) проктологические заболевания; (х) заболевания глаз; (χί) заболевания уха, горла и носа (ЛОР-заболевания); (χίί) неврологические заболевания; (χίπ) заболевания крови; (χίν) опухоли; (χν) эндокринные заболевания; (χνί) заболевания, связанные с трансплантацией органов или тканей, и заболевания, связанные с отторжением трансплантата (реакция «трансплантат против хозяина»); (χνπ) сложные шоковые состояния; (χνίίί) заместительная терапия; и (χίχ) боль воспалительного генеза.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения заболевание, характеризующееся протеканием воспалительного, аллергического или пролиферативного процесса, выбирают из следующей группы: диабет типа I, остеоартрит, синдром Гайена-Барре (острый первичный идиопатический полирадикулоневрит), рестеноз после чрескожной транслюминальной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, атеросклероз, реперфузионные травмы, заболевания, связанные с резорбцией кости, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, термическое повреждение, множественные повреждения органов вследствие травмы, острый гнойный менингит, некротизирующий энтероколит и синдромы, связанные с гемодиализом, лейкофорезом и трансфузией гранулоцитов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний или болезненных состояний, указанных выше, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способы включают последовательное или одновременное введение пациенту (а) эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения, и (б) фармацевтически приемлемого глюкокортикоида.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ анализа функционирования глюкокортикоидного рецептора в исследуемом образце, который включает: (а) контактирование образца с выбранным количеством соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения; и (б) детектирования количества соединения согласно настоящему
-57008830 изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения, связанного с глюкокортикоидными рецепторами в исследуемом образце. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения в соединение согласно настоящему изобретению или в таутомер, пролекарство, сольват или соль этого соединения вводят метку с использованием детектируемого маркера, выбранного из следующего ряда: радиоактивная метка, флуоресцентная метка, хемилюминесцентная метка, хромофор и спиновая метка.
Настоящее изобретение также относится к способу построения карты распределения глюкокортикоидного рецептора в образце или в организме пациента, способ включает: (а) контактирование образца или введение пациенту соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения, имеющего детектируемую метку;
(б) детектирование распределения в пространстве и количества соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения, содержащего детектируемую метку и связанного с глюкокортикоидными рецепторами в исследуемом образце или в организме пациента с использованием средств для получения карты распределения; и (в) построение карты пространственного распределения и количества соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения, содержащего детектируемый маркер, связанный с глюкокортикоидными рецепторами в образце. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения построение карты распределения осуществляют методом, выбранным из радиосцинтиграфии, построения распределения в пространстве методом ядерного магнитного резонанса (метод МРР), компьютерной томографии (КТ-сканирование) или позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Настоящее изобретение также позволяет получить набор для диагностического исследования ίη νίίτο функционирования глюкокортикоидного рецептора в образце, набор включает: (а) диагностически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения; и (б) инструкции по использованию диагностического набора.
Подробное описание изобретения
Используемые термины и условные обозначения
Термины, которым не дано специальное толкование в тексте заявки, используются в том обычном значении, в котором их применяет специалист в данной области техники, с учетом раскрытия изобретения и текста заявки. При использовании в описании и в прилагаемой формуле изобретении, если не указано иное, приведенные ниже термины имеют указанное значение и используются указанные ниже условные обозначения.
А. Химическая номенклатура, термины и условные обозначения.
Для групп, радикалов или фрагментов, указанных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед названием группы, например, Т-С10 алкил означает алкильную группу, содержащую от одного до 10 атомов углерода. Термин низшая в отношении любой углеродсодержащей группы означает группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, в соответствии с типом группы (т.е., циклическая группа должна содержать по меньшей мере 3 атома для того, чтобы построить кольцо). Как правило, в отношении групп, включающих две или более подгруппы, группа, указанная последней, представляет собой точку присоединения радикала, например, алкиларил означает моновалентный радикал формулы А1к-Аг-, в то время как арилалкил означает моновалентный радикал формулы Аг-А1к- (где А1к представляет собой алкильную группу, и Аг означает арильную группу). Кроме того, предполагается использование термина, обозначающего моновалентный радикал, для обозначения бивалентного радикала в том случае, когда бивалентный радикал может быть построен соответствующим образом, и наоборот. Если не указано иное, для всех формул и групп предполагаются и используются общепринятые значения терминов, причем атомы находятся в валентном состоянии, обеспечивающем стабильность соединения.
Термины алкил или алкильная группа означают насыщенный алифатический углеводородный моновалентный радикал с линейной или разветвленной цепью. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), нбутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и подобные им группы. Для них может быть использовано условное обозначение А1к.
Термины алкенил или алкенильная группа означают алифатический углеводородный моновалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, деценил и подобные им группы.
Термины алкинил или алкинильная группа означают алифатический углеводородный моновалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил, децинил и подобные им группы.
- 58 008830
Термины алкилен или алкиленовая группа означают насыщенный алифатический углеводородный бивалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий определенное количество атомов углерода. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, являются такие группы, как метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и подобные им группы, и эквивалентным образом в качестве альтернативы они могут быть обозначены как -(алкил)-.
Термины алкенилен или алкениленовая группа означают алифатический углеводородный бивалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий определенное количество атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как этенилен, пропенилен, н-бутенилен и подобные им группы, и эквивалентным образом в качестве альтернативы они могут быть обозначены как -(алкиленил)-.
Термины алкинилен или алкиниленовая группа означают алифатический углеводородный бивалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как этинилен, пропинилен, н-бутинилен, 2-бутинилен, 3-метилбутинилен, н-пентинилен, гептинилен, октинилен, децинилен и подобные им группы, и эквивалентным образом в качестве альтернативы такие группы могут быть обозначены как -(алкинил)-.
Термины алкокси или алкоксигруппа означают моновалентный радикал формулы А1кО-, в которой А1к означает алкильную группу. Примерами такой группы служат группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси и подобные им группы.
Термины арилокси, арилокси группа означают моновалентный радикал формулы АгО-, где Аг представляет собой арил. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как фенокси, нафтокси и подобные им группы.
Термины алкилкарбонил, алкилкарбонильная группа, алканоил, или алканоильная группа означают моновалентный радикал формулы А1кС(О)-, где А1к означает алкил или водород.
Термины арилкарбонил, арилкарбонильная группа, ароил или ароильная группа означают моновалентный радикал формулы АгС(О)-, где Аг означает арил.
Термины ацил или ацильная группа означают моновалентный радикал формулы ЯС(О)-, где Я представляет собой заместитель, выбранный из ряда, включающего водород или органический заместитель. Примеры таких заместителей включают алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероарилалкил и подобные им группы. Указанные группы включают алкилкарбонильные группы и арилкарбонильные группы.
Термины ациламино или ациламиногруппа означают моновалентный радикал формулы ЯС(О)^Я)-, в которой каждый радикал Я представляет собой заместитель, выбранный из водорода или группы-заместителя.
Термины алкоксикарбонил или алкоксикарбонильная группа означают моновалентный радикал формулы А1кО-С(О)-, где А1к означает алкил. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и подобные им группы.
Термины алкиламинокарбонилокси или алкиламинокарбонилокси группа означают моновалентный радикал формулы Я2ЫС(О)О-, где каждый радикал Я независимо представляет собой водород или низший алкил.
Термин алкоксикарбониламино или алкоксикарбониламино группа означают моновалентный радикал формулы ЯОС(О)ПН-, где Я означает низший алкил.
Термины алкилкарбониламино или алкилкарбониламиногруппа, или алканоиламино или алканоиламиногруппа означают моновалентный радикал формулы А1кС(О)ПН-, где А1к означает алкил. Примеры алкилкарбониламиногрупп включают ацетамидо (СН3С(О)ПН-).
Термины алкиламинокарбонилокси или алкиламинокарбонилокси группа означают моновалентный радикал формулы А1кЛНС(О)О-, где А1к означает алкил.
Термины амино или амино группа означают -ΝΉ2 группу.
Термины алкиламино или алкиламино группа означают моновалентный радикал формулы ^^N4-, где А1к означает алкил. Примеры алкиламиногрупп включают группы метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, трет-бутиламино и подобные им группы.
Термины диалкиламино или диалкиламиногруппа означают моновалентный радикал формулы (Λ11<)(Λ11<)Ν-. где каждый А1к независимо представляет собой алкил. Примеры диалкиламиногрупп включают диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, дипропиламино, этилпропиламино и подобные им группы.
Термины замещенный амино или замещенная аминогруппа означают моновалентный радикал формулы -NЯ2, где каждый радикал Я независимо представляет собой заместитель, выбранный из водорода или определенных заместителей (но где оба радикала Я не могут быть водородом). Примеры заместителей включают алкил, алканоил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероарилалкил и подобные им группы.
- 59 008830
Термины алкоксикарбониламино или алкоксикарбониламино группа означают моновалентный радикал формулы А1кОС(О)ПН-, где А1к представляет собой алкил.
Термины уреидо или уреидо группа означают моновалентный радикал формулы Я2ЫС(О)ПН-, в которой каждый радикал Я независимо представляет собой водород или алкил.
Термины галоген или галоген группа означают группу фтор, хлор, бром или иод.
Термин галоген означает, что один или более атомов водорода группы заменены галогеном.
Термины галогеналкил или галогеналкильная группа означают насыщенный алифатический углеводородный моновалентный радикал с линейной или разветвленной цепью, в котором один или более атомов водорода независимо заменены атомами галогена. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как хлорметил, 1,2-дибромэтил, 1,1,1-трифторпропил, 2иодбутил, 1-хлор-2-бром-3-фторпентил и подобные им группы.
Термины сульфанил, сульфанильная группа, тиоэфир, или тиоэфирная группа означают бивалентный радикал формулы -8-.
Термины алкилтио или алкилтио группа означают моновалентный радикал формулы А1к8-, где А1к означает алкил. Примерами, иллюстрирующими использование этого термина, служат такие группы, как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио и подобные им группы.
Термины сульфонил или сульфонильная группа означают бивалентный радикал формулы -8О2-.
Термины сульфониламино или сульфониламиногруппа означают бивалентный радикал формулы -8О2МЯ-, где Я представляет собой водород или группу-заместитель.
Термины аминосульфонил или аминосульфонильная группа означают моновалентный радикал формулы ЯЯ28О2-, где каждый радикал Я независимо представляет собой водород или группузаместитель.
Термины карбоцикл или карбоциклическая группа означают стабильный алифатический 3-15членный моноциклический или полициклический моновалентный или бивалентный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 5-7-членную моноциклическую или 7-10-членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, карбоцикл может быть присоединен к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и, в случае замещения, может быть замещенным любой подходящий атом углерода, если это приводит к получению стабильной структуры. Термин включает циклоалкил (включая спироциклоалкил), циклоалкилен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкинил и циклоалкинилен и подобные им группы.
Термины циклоалкил или циклоалкильная группа означает стабильный алифатический насыщенный 3-15-членный моноциклический или полициклический моновалентный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 5-7-членную моноциклическую или 7-10членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, циклоалкильное кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, норборнанил, адамантил, тетрагидронафтил (тетралин), 1-декалинил, бицикло[2.2.2]октанил, 1-метилциклопропил, 2метилциклопентил, 2-метилциклооктил и подобные им группы.
Термины циклоалкенил или циклоалкенильная группа означают стабильный алифатический 315-членный моноциклический или полициклический моновалентный радикал, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 5-7-членную моноциклическую или 7-10-членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, циклоалкенильное кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры циклоалкенильных групп включают группы циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил, циклодеценил, норборненил, 2-метилциклопентенил, 2-метилциклооктенил и подобные им группы.
Термины циклоалкинил или циклоалкинильная группа означают стабильный алифатический 815-членный моноциклический или полициклический моновалентный радикал, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 8-10-членную моноциклическую или 12-15-членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, циклоалкинильное кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры.
- 60 008830
Примеры циклоалкинильных групп включают циклооктинил, циклононинил, циклодецинил, 2метилциклооктинил и подобные им группы.
Термины циклоалкилен или циклоалкиленовая группа означают стабильный насыщенный алифатический 3-15-членный моноциклический или полициклический бивалентный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 5-7-членную моноциклическую или 7-10членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, циклоалкильное кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры циклоалкиленовых групп включают циклопентилен и подобные им группы.
Термины циклоалкенилен или циклоалкениленовая группа означают стабильный алифатический 5-15-членный моноциклический или полициклический бивалентный радикал, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 5-7-членную моноциклическую или 7-10-членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, циклоалкениленовое кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры циклоалкениленовых групп включают циклопентенилен, циклогексенилен, циклогептенилен, циклооктенилен, циклононенилен, циклодеценилен, норборненилен, 2-метилциклопентенилен, 2метилциклооктенилен и подобные им группы.
Термины циклоалкинилен или циклоалкиниленовая группа означают стабильный алифатический 8-15-членный моноциклический или полициклический бивалентный радикал, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и состоящий только из атомов углерода и водорода, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 8-10-членную моноциклическую или 12-15-членную бициклическую кольцевую систему. Если не указано иное, циклоалкиниленовое кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры циклоалкиниленовых групп включают циклооктинилен, циклононинилен, циклодецинилен, 2-метилциклооктинилен и подобные им группы.
Термины арил или арильная группа означают ароматический карбоциклический моновалентный или бивалентный радикал, включающий от 6 до 14 атомов углерода, содержащий одно кольцо (например, фенил или фенилен) или множество конденсированных колец (например, нафтил или антранил). Если не указано иное, арильное кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, инданил, инденил, бифенил и подобные им группы. В этом случае может быть использовано обозначение Аг.
Термины гетероарил или гетероарильная группа означают стабильный ароматический 5-14членный моноциклический или полициклический моновалентный или бивалентный радикал, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 5-7-членный моноциклический или 7-10-членный бициклический радикал, в кольцевой системе которого содержится от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где любые атомы серы (гетероатомы) могут быть окислены, и любые атомы азота (гетероатомы) могут быть необязательно окислены или могут представлять собой четвертичные атомы азота. Если не указано иное, гетероарильное кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий гетероатом или атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры и предпочтительные гетероарилы включают группы фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазол, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, азаиндолизинил, индолил, азаиндолил, диазаиндолил, дигидроиндолил, дигидроазаиндоил, изоиндолил, азаизоиндолил, бензофуранил, фуранопиридинил, фуранопиримидинил, фуранопиразинил, фуранопиридазинил, дигидробензофуранил, дигидрофуранопиридинил, дигидрофуранопиримидинил, бензодиоксоланил, бензотиенил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиразинил, тиенопиридазинил, дигидробензотиенил, дигидротиенопиридинил, дигидротиенопиримидинил, индазолил, азаиндазолил, диазаиндазолил, бензимидазолил, имидазопиридинил, бензтиазолил, тиазолопиридинил, тиазолопиримидинил, бензоксазолил, оксазолопиридинил, оксазолопиримидинил, бензизоксазолил, пуринил, хроманил, азахроманил, хинолизинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, циннолинил, азациннолинил, фталазинил, азафталазинил,
- 61 008830 хиназолинил, азахиназолинил, хиноксалинил, азахиноксалинил, нафтиридинил, дигидронафтиридинил, тетрагидронафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазилинил и подобные им группы.
Термины гетероцикл, гетероциклическая группа, гетероциклил, или гетероциклильная группа означают стабильную неароматическую 5-14-членную моноциклическую или полициклическую, моновалентную или бивалентную кольцевую систему, которая может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, предпочтительно 5-7-членную моноциклическую или 7-10-членную бициклическую кольцевую систему, причем в кольце (кольцах) содержится от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где любые атомы серы (гетероатомы) могут быть окислены, и любые атомы азота (гетероатомы) могут быть необязательно окислены или могут представлять собой четвертичные атомы азота. Если не указано иное, гетероциклильное кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или атому углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, и что касается замещения, то любой подходящий гетероатом или атом углерода может быть замещенным, если это приводит к получению стабильной структуры. Примеры и предпочтительные гетероциклы включают пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил и подобные им группы.
Термин соединения формулы (I) и эквивалентные ему выражения, как предполагается, охватывает как одно из соединений, так и оба соединения формулы (ΙΑ) и формулы (ΙΒ), если контекст это позволяет.
Термин соединения согласно настоящему изобретению и эквивалентные ему выражения, как предполагается, относятся к соединениям формулы (I), которые описаны в тексте заявки, включая таутомеры, пролекарства, соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли и их сольваты и гидраты, если это следует из контекста. Как правило и предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению и формулы, используемые для указания структуры соединений согласно настоящему изобретению, следует толковать как такие, которые включают только стабильные соединения и исключать нестабильные соединения, даже если нестабильное соединение может быть выражено формулой соединения. Аналогичным образом, ссылки на промежуточные соединения, упоминаются ли они в формуле изобретения или нет, как предполагается, охватывают их соли и сольваты, если контекст это позволяет. Для ясности изложения в тех случаях, когда контекст это позволяет, иногда в тексте указываются конкретные примеры, но такие примеры приводятся только в целях иллюстрации и не исключают возможность других примеров, если контекст это допускает.
Термины необязательный или необязательно означают, что указанное непосредственно после этого термина событие или явление может происходить или может не происходить, и что описание включает как ситуации, когда такое событие или явление происходит, так и ситуации, когда этого не происходит. Например, термин необязательно замещенный арил означает, что радикал арил может быть замещенным или может быть не замещенным, и что в описании приводятся как ситуации, когда арил является замещенным, так и ситуации, когда арильный радикал не содержит заместителей.
Термины стабильное соединение или стабильная структура означают соединение, которое достаточно стабильно для того, чтобы его можно было выделить из реакционной смеси с пригодной степенью чистоты, и ввести в состав композиции в качестве эффективного терапевтического или диагностического агента. Например, соединение, для которого была бы характерна переменная валентность, или карбанион не относятся к числу соединений, рассматриваемых в объеме настоящего изобретения.
Термин замещенный означает, что любой атом или атомы водорода, принадлежащие группе или фрагменту, независимо от того, указано это специально или нет, является замещенным при осуществлении выбора из указанной группы заместителей, при условии, что не превышается обычная валентность атома и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Если показана связь с заместителем, которая пересекает связь, связь, соединяющую два атома в кольце, то заместитель может быть присоединен к любому атому этого кольца. В том случае, когда при перечислении заместитель приводится без указания атома, через который такой заместитель присоединяется к остальной части соединения, то такой заместитель может быть присоединен через любой атом такого заместителя. Например, в том случае, когда заместитель представляет собой пиперазинил, пиперидинил или тетразолил, если не указано иное, такая пиперазинильная, пиперидинильная или тетразолильная группа может быть присоединена к остальной части соединения через любой атом такой пиперазинильной, пиперидинильной или тетразолильной группы. Как правило, в том случае, когда какой-либо заместитель или группа встречается в каком-либо заместителе или соединении более, чем один раз, определение такой группы или такого заместителя в каждом случае не зависит от соответствующего определения в другом случае. Так, например, если указано, что группа замещена радикалами В5 в количестве от 0 до 2, то такая группа необязательно замещена группами В5 в количестве вплоть до двух, и В5 в каждом случае независимо выбирают из определенного перечня возможных радикалов В5. Такие комбинации заместителей и/или переменных, однако, возможны только в том случае, если такая комбинация приводит к получению стабильных соединений.
- 62 008830
При описании конкретного варианта термин примерно или приблизительно означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10%, и более предпочтительно в пределах 5% данного значения или интервала.
Выход каждой из описанных реакций выражают как процент от теоретического выхода.
Б. Соль, пролекарство, производное и сольват.
Термины и условные обозначения.
Термины пролекарство или производное-пролекарство означают производное, полученное в результате ковалентного присоединения или продукт присоединения носителя к исходному соединению или активному лекарственному соединению, которые претерпевают по меньшей мере некоторую биотрансформацию перед тем, как проявить свое фармакологическое действие (действия). В общем, такие пролекарства содержат метаболически отщепляемые группы и быстро трансформируются ίη νίνο с получением при этом исходного соединения, например, посредством гидролиза в крови, и как правило, включают аналоги - сложные эфиры или амиды исходного соединения. Пролекарство получают с целью повысить химическую стабильность, облегчить прием пациентом и сделать прием более удобным, повысить биодоступность, увеличить продолжительность воздействия, повысить селективность по отношению к какому-либо органу, облегчить изготовление композиции (например, повысить растворимость в воде), и/или понизить проявление побочных эффектов (например, токсичность). Как правило, сами пролекарства имеют незначительную биологическую активность или совсем не проявляют биологическую активность и являются стабильными при обычных условиях. Пролекарства могут легко быть получены из соответствующих соединений с использованием методов, известных из предшествующего уровня техники, например, таких как описанные в: А ТехЛоок оГ Бгид Беыдп апй Бстс1оршсп1. КгодкдаагйЬагаеп, Н. Випйдаагй (ей§.), Согйоп & Вгеаск, 1991, СНарЮг 5: Беыдп апй АррБсайопк οί Ргойгидк; Бе81дп оГ Ргойгидк, Н. Випйдаагй (ей.), Е18еу1ег, 1985; Ргойгидк: Торюа1 апй Оси1аг Бгид Бе1Кегу, К.В. 81оап (ей.), Магсе1 Беккег, 1998; МеШойз ш Епхуто1оду, К. ^1ййег е! а1. (ей§.), Уо1. 42, Асайешю Рге88, 1985, в частности, рр. 309-396; Вигдег'з Мейюша1 СНетЩгу апй Бгид Б18соуегу, 5(Н Ей., М. ^о1ГГ(ей.), 1оНп ХУйеу & 8оп§, 1995, Уо1. 1, рр. 172-178, рр. 949-982; Рго-Бгидз а§ №хе1 Берегу Зуйетз, Т. ШдисЫ, V. 81е11а (ей§.), Ат. СНет. 8ос., 1975; ВюгеуегйЫе Сатега т Бгид Беыдп, Е.В. КосНе (ей.), Екеу1ег, 1987, все эти источники информации в полном объеме включены в описание настоящей заявки в качестве ссылки.
Термин фармацевтически приемлемое пролекарство при использовании в тексте заявки означает пролекарство соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, которое, в соответствии с медицинскими заключениями, пригодно для использования в контакте с тканями человека и животных и не проявляет при этом чрезмерные токсичность, раздражение и не вызывает неподходящую аллергическую реакцию и тому подобное, характеризуется разумным приемлемым соотношением выгода/риск, и эффективно при использовании в предполагаемых целях, а также его цвиттер-ионные формы, в тех случаях, когда они возможны.
Термин соль означает ионную форму исходного соединения или продукт взаимодействия исходного соединения с подходящей кислотой или основанием с получением при этом соли исходного соединения с кислотой или с основанием. Соль соединений согласно настоящему изобретению может быть синтезирована из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, общепринятыми методами. Как правило, соли получают взаимодействием исходного соединения в виде свободного основания или кислоты со стехиометрическим количеством или с избытком необходимой солеообразующей неорганической или органической кислоты или основанием в подходящем растворителе или в различных комбинациях растворителей.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, которая, в соответствии с медицинскими заключениями, пригодна для использования в контакте с тканями человека и животных и не проявляет при этом чрезмерные токсичность, раздражение и не вызывает неподходящую аллергическую реакцию и тому подобное, характеризуется разумным приемлемым соотношением выгода/риск, и эффективно при использовании в предполагаемых целях, как правило, обычно является водорастворимой или маслорастворимой или диспергируемой, и эффективна в отношении предполагаемого медицинского применения. Термин включает фармацевтически приемлемые соли - продукты присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли - продукты присоединения основания. Поскольку соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезны как в виде свободного основания, так и виде соли, на практике применение соединения в форме соли эквивалентно применению в форме основания. Перечень подходящих солей можно найти, например, в: 8.М. Виде е! а1., ί. РНагт. 8ск, 1977, ν. 66, рр. 1-19, включено в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки.
Термин фармацевтически приемлемая соль - продукт присоединения кислоты означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными, такие соли образованы с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные им кислоты, и органические кислоты, например, такие как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота,
- 63 008830 трифторуксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, масляная кислота, камфорная кислота, камфорасульфоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, диглюконовая кислота, этансульфоновая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, глицерофосфорная кислота, гемисульфовая (англ. - йеш18и1йс) кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, мезитиленсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, щавелевая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная кислота) кислота, пектиновая кислота, фенилуксусная кислота, 3-фенилпропионовая кислота, пикриновая кислота, триметилуксусная кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, , салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, сульфаниловая кислота, виннокаменная кислота, птолуолсульфоновая кислота, ундекановая кислота, и подобными им кислотами.
Термин фармацевтически приемлемые соли-продукты присоединения основания означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и которые являются биологически пригодными и подходящими в других отношениях, которые образованы с неорганическими основаниями, такими как аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония или с катионом металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и подобные им металлы. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли-производные фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований включают соли первичных, вторичных и третичных аминов и четверичных аммониевых оснований, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, производные тетраметиламмония, производные тетраэтиламмония, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенэтиламин, 1-ефенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, полимерные полиамины и подобные им соединения. Особенно предпочтительными нетоксичными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин сольват означает продукт физической ассоциации соединения с молекулами одного или более растворителя или комплекс переменной валентности, образованный растворенным веществом (например, соединением формулы (Ι)) и растворителем, например, таким как вода, этанол или уксусная кислота. Такая физическая ассоциация может быть обусловлена различной степенью ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват возможно выделить, например, в том случае, когда молекулы одного или более растворителей входят в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Как правило, выбранные растворители не мешают проявлению биологической активности растворенного вещества. Сольваты включают как сольваты в фазе раствора, так и сольваты, которые могут быть выделены из раствора. Типичные сольваты включают гидраты, этаноляты, метаноляты и подобные им соединения.
Термин гидрат означает сольват, в котором молекула (молекулы) растворителя представляет (представляют) собой Н2О.
Соединения согласно настоящему изобретению, как рассматривалось ниже, включают соединения в виде соответствующих свободного основания или кислоты, солей, сольватов и пролекарств, и могут содержать в своей структуре окисленные атомы серы или четвертичные атомы, даже если специально не указано, в особенности их фармацевтически приемлемые формы. Такие формы, в особенности, фармацевтически приемлемые формы, как предполагается, входят в объем изобретения, определяемый прилагаемой формулой изобретения.
В. Термины и обозначения, используемые для изомеров.
Термин изомеры означает соединения, содержащие одинаковое количество атомов определенной разновидности, и следовательно, имеющие одну и ту же молекулярную массу, но различающиеся расположением или конфигурацией атомов в пространстве. Термин включает стереоизомеры и геометрические изомеры.
Термины стереоизомер или оптический изомер означают стабильный изомер, в котором имеется по меньшей мере один хиральный атом либо затруднено вращение вокруг какой-либо связи, что приводит к образованию перпендикулярных плоских асимметричных структур (например, для таких соединений, как некоторые бифенилы, аллены и спиросоединения) и который может вращать плоскость поляризации света. Вследствие наличия центров асимметрии и других структурных элементов, приводящих к наличию стереоизомеров, в объем настоящего изобретения входят стереоизомеры и их смеси. Соединения согласно настоящему изобретению и их соли включают асимметричные атомы углерода и могут таким образом, существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов, а также смесей энантиомеров и
- 64 008830 диастереомеров. Обычно такие соединения получают в виде рацемической смеси. Однако, если это необходимо, такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т. е. в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде смеси, обогащенной каким-либо стереоизомером. Как показано более подробно ниже, индивидуальные стереоизомеры соединения получают синтезом из оптически активных исходных веществ, содержащих необходимые хиральные центры, или путем получения смеси энантиомерных продуктов с последующим разделением или перекристаллизацией, или хроматографией, или с использованием хиральных агентов, позволяющих осуществить разделение, или прямым разделением энантиомеров на хиральной хроматографической колонке, исходные соединения, обладающие конкретной стереохимией либо коммерчески доступны, либо могут быть получены с использованием методик, описанных ниже и методов разделения, хорошо известных из предшествующего уровня техники.
Термин энантиомеры означает пару стереоизомеров, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отражениями друг друга.
Термины диастереоизомеры или диастереомеры означают оптические изомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.
Термины рацемическая смесь или рацемат означают смесь, содержащую равные доли индивидуальных энантиомеров.
Термин нерацемическая смесь означает смесь, содержащую неравные доли индивидуальных энантиомеров.
Термин геометрический изомер означает стабильный изомер, образование которого является следствием ограниченной свободы вращения около двойных связей (например, цис-2-бутен и транс-2бутен) или в циклической структуре (например, цис-1,3-дихлорциклобутан и транс-1,3-дихлорциклобутан). Поскольку в соединениях согласно настоящему изобретению могут присутствовать углеродуглеродные (олефиновые) двойные связи, Ο=Ν двойные связи, циклические структурные фрагменты и подобные им фрагменты, в объем изобретения входят все возможные стабильные геометрические изомеры и их смеси, полученные при перегруппировке заместителей вокруг таких двойных связей и в таких циклических структурах. Заместители и изомеры обозначают с использованием системы обозначений цис/транс или с использованием Е или Ζ системы, в которой термин означает присутствие заместителей с наивысшим приоритетом по разные стороны от двойной связи, и термин Ζ означает присутствие заместителей с наивысшим приоритетом по одну сторону от двойной связи. Подробное обсуждение Е и Ζ изомерии можно найти в: 1. Магсй, Абгапссб Огдашс СйетМгу: КеасЕоик, Месйашктк, аиб ЕбгиеШгс. 4111 еб., ίοΐιη \УНеу & 8οηκ, 1992, включено в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки. Некоторые из следующих примеров относятся к отдельным Е изомерам, отдельным Ζ изомерам и смесям Е/Ζ изомеров. Установление структуры Е и Ζ изомеров может быть выполнено с использованием аналитических методов, таких как рентгеновская кристаллография, 1Н ЯМР и 13С ЯМР.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в более чем одной таутомерной форме. Как указывалось выше, соединения согласно настоящему изобретению включают все такие таутомеры.
Из предшествующего уровня техники хорошо известно, что биологическая и фармакологическая активность соединения зависят от стереохимии соединения. Так, например, энантиомеры часто проявляют различную биологическую активность, включая различия в фармакокинетических свойствах, метаболизме, связывании с белками и тому подобном, и различия в фармакологических свойствах, включая вид проявляемой активности, степень активности, токсичность и тому подобные свойства. Таким образом, специалисту в данной области техники будет понятно, что один энантиомер может быть более активным или может проявлять больший целебный эффект в том случае, когда имеется преобладание одного энантиомера по сравнению с другим или когда один энантиомер отделен от другого. Дополнительно, специалисту в данной области техники известно, каким образом можно разделить, обогатить или получить селективно энантиомеры соединений согласно настоящему изобретению, исходя из описания изобретения и знаний, относящихся к предшествующему уровню техники.
Таким образом, хотя могут быть использованы и рацемические формы лекарственного средства, зачастую это может быть менее эффективным, чем введение эквивалентного количества энантиомерно чистого лекарственного средства; действительно, в некоторых случаях один энантиомер может быть фармакологически неактивным и при этом будет выполнять функцию только разбавителя. Например, хотя ранее ибупрофен вводили в виде рацемата, было показано, что только 8-изомер ибупрофена эффективен в качестве противовоспалительного агента (однако в случае ибупрофена, хотя К-изомер неактивен, он превращается ίη νινο в 8-изомер, таким образом, скорость воздействия рацемической формы является меньшей, чем скорость воздействия чистого 8-изомера). Кроме того, фармакологически активные энантиомеры могут различаться по биологической активности. Например, 8-пеницилламин является терапевтическим агентом в отношении хронического артрита, в то время как К-пеницилламин токсичен. Действительно, некоторые очищенные энантиомеры имеют преимущества над рацематами, поскольку сообщалось, что индивидуальные изомеры обладают большими скоростями трансдермального проникновения, чем рацемическая смесь. См. патенты США № 5114946 и № 4818541.
- 65 008830
Следовательно, если один из энантиомеров является более активным, менее токсичным или распределится в организме более предпочтительным образом, то он будет терапевтически более полезным для введения, чем другой энантиомер. Таким образом, пациент, подвергаемый лечению, будет получать меньшую суммарную дозу лекарственного средства, меньшую дозу энантиомера, который может быть токсичным или представлять собой ингибитор другого энантиомера.
Получение чистых энантиомеров или смеси энантиомеров с определенным энантиомерным избытком (эи) или энантиомерной чистотой осуществляют с использованием одного или нескольких методов, таких как (а) разделение или расщепление энантиомеров, или (б) энантиоселективный синтез, известный специалисту в данной области техники, или с использованием сочетания этих методов. Указанные методы разделения, как правило, основываются на хиральном распознавании и включают, например, хроматографию с использованием хиральных стационарных фаз, энантиоселективное комплексообразование по типу «хозяин-гость», разделение или синтез с использованием хиральных вспомогательных средств, энантиоселективный синтез, ферментативное и неферментативное кинетическое разделение или спонтанную энантиоселективную кристаллизацию. Общее описание таких методов можно найти в: СЫга1 Бсрагайоп Тсс11пк|ис5: А Ргасйса1 Арргоасй (2пй Εά.), С. БиЬгаташап (ей.), ХУПсу-УСН, 2000; Т.Е. Всс51су. Р.РЛУ. БсоИ СЫга1 Сйгота1одгарйу, Йо1т \УПсу & Бопк, 1999; Байпйсг Айи)а, СЫга1 Бсрагайопк Ьу Сйгота1одгарйу, Ат. С1ст. Бос., 2000. Кроме того, существуют эквивалентные хорошо известные методы для количественного определения энантиомерного избытка или чистоты, например, ГХ (газовая хроматография), ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения), метод СЕ или ЯМР (ядерный магнитный резонанс), а также для оценки абсолютной конфигурации и конформации, например, метод СО ОКО, рентгеновская кристаллография или ЯМР.
В целом, для химической структурной формулы или соединения предполагаются все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, а также индивидуальные геометрические изомеры или стереоизомеры, или рацемические или нерацемические смеси, если только в названии соединения или структурной формуле специально не обозначена конкретная стереометрия или изомерная форма.
Г. Термины и обозначения, используемые при описании введения фармацевтических форм и при описании диагностики.
Термин пациент включает как человека, так и других млекопитающих помимо человека.
Термин эффективное количество означает такое количество соединения согласно настоящему изобретению, использование которого, в том контексте, в соответствии с которым осуществляется введение или использование соединения, достаточно для достижения целевого эффекта или необходимого результата. В зависимости от контекста, термин эффективное количество может включать или быть синонимом таких терминов как «фармацевтически эффективное количество» или диагностически эффективное количество.
Термины фармацевтически эффективное количество или терапевтически эффективное количество означают количество соединения согласно настоящему изобретению, введение которого пациенту, нуждающемуся в таком введении, достаточно для того, чтобы обеспечить лечение заболевания, болезненного состояния, нарушения или расстройства, для лечения которого предназначено это соединение. Такое количество будет достаточным для того, чтобы вызвать такую биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или пациента, которую ожидает исследователь или врач. Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет зависеть от таких факторов, как вид соединения и его биологическая активность, тип композиции, используемой для введения, продолжительность введения, способ введения, скорость выделения соединения, продолжительность лечения, тип заболевания, болезненного состояния, нарушения или расстройства, подлежащих лечению, и степень выраженности симптомов, лекарственные средства, преднамеренно или случайно используемые в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, а также возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента. Указанное терапевтически эффективное количество может быть определено так, как это общепринято обычным специалистом в данной области техники с учетом имеющихся у него знаний, предшествующего уровня техники и настоящего описания заявки.
Термин диагностически эффективное количество означает количество соединения согласно настоящему изобретению, использование которого при осуществлении способа диагностики в приборе для диагностики или при проведении диагностического исследования является достаточным для достижения необходимого диагностического эффекта или для получения целевой биологической активности, необходимых для осуществления способа диагностики, использования прибора для диагностики или для проведении диагностического исследования. Такое количество будет достаточным для того, чтобы вызвать биологическую или медицинскую реакцию, необходимую для осуществления способа диагностики, использования прибора для диагностики или для проведении диагностического исследования, которая может включать биологическую или медицинскую реакцию пациента или реакцию ткани или системы ш νίΙΐΌ или 1п у1уо, которая ожидается исследователем или врачом. Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое составляет диагностически эффективное количество, будет в значительной степени варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение и его биологи
- 66 008830 ческая активность, способ диагностики, используемый прибор для диагностики или методика диагностического исследования, вид композиции, используемой для введения, время введения, способ введения, скорость выделения соединения, продолжительность введения, лекарственные средства, преднамеренно или случайно используемые в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, и, в том случае, когда субъектом диагностического введения является пациент - возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента. Указанное диагностически эффективное количество может быть определено так, как это общепринято обычным специалистом в данной области техники с учетом имеющихся у него знаний, предшествующего уровня техники и настоящего описания заявки.
Термин модулировать означает способность соединения видоизменять функционирование глюкокортикоидного рецептора посредством, например, связывания с ним и стимулирования или ингибирования функциональной реакции глюкокортикоидного рецептора.
Термин модулятор в контексте описания соединений согласно настоящему изобретению означает соединение, которое модулирует функционирование глюкокортикоидного рецептора. Таким образом, модуляторы включают, но не ограничиваются указанным, агонисты, частичные агонисты, антагонисты, и видоизмененные антагонисты.
Термин агонист в контексте описания соединений согласно настоящему изобретению означает соединение, которое в случае связывания с глюкокортикоидным рецептором усиливает или повышает функционирование глюкокортикоидного рецептора. Таким образом, агонисты включают частичные агонисты и полные агонисты.
Термин полный агонист в контексте описания соединений согласно настоящему изобретению означает соединение, которое вызывает максимальную стимулирующую реакцию глюкокортикоидного рецептора, даже в том случае, когда имеются свободные (незанятые) глюкокортикоидные рецепторы.
Термин частичный агонист в контексте описания соединений согласно настоящему изобретению означает соединение, которое не способно вызвать максимальную стимулирующую реакцию глюкокортикоидного рецептора даже в том случае, если оно присутствует в концентрации, достаточной для насыщения имеющихся глюкокортикоидных рецепторов.
Термин антагонист в контексте описания соединений согласно настоящему изобретению означает соединение, которое прямо или косвенно ингибирует или подавляет функционирование глюкокортикоидного рецептора. Таким образом, термин «антагонисты» включает частичные антагонисты и полные антагонисты.
Термин полный антагонист в контексте описания соединений согласно настоящему изобретению означает соединение, которое вызывает максимальную ингибирующую реакцию глюкокортикоидного рецептора, даже в том случае, когда имеются свободные (незанятые) глюкокортикоидные рецепторы.
Термин частичный антагонист в контексте описания соединений согласно настоящему изобретению означает соединение, которое неспособно вызвать максимальную ингибирующую реакцию глюкокортикоидного рецептора даже в том случае, если оно присутствует в концентрации, достаточной для насыщения имеющихся глюкокортикоидных рецепторов.
Термин лечение означает лечение болезненного состояния у пациента и включает:
(ί) предотвращение протекания болезненного состояния у пациента, в частности, в том случае, когда такой пациент генетически или каким-либо другим образом предрасположен к этому болезненному состоянию, но ему еще не поставлен соответствующий диагноз;
(ίί) ингибирование или облегчение болезненного состояния пациента, т.е., приостановление или замедление развития болезненного состояния; или (ш) ослабление болезненного состояния пациента, т.е., в результате наблюдается регрессия болезненного состояния или излечение.
Общие способы синтеза соединений формулы (1А) и формулы (ΙΒ)
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (1А) и формулы (ΙΒ). На всех схемах, если не указано иное, радикалы К'-К5 в приведенных ниже формулах принимают значение, указанное для радикалов К'-К5 в формуле (1А) согласно настоящему изобретению, приведенной выше; и где соответствующим образом радикалы К'-К6 в приведенных ниже формулах принимают значение, указанное для радикалов К'-К6 в формуле (ΙΒ) согласно настоящему изобретению, приведенной выше. Промежуточные соединения, используемые при проведении синтеза соединений согласно настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо их легко получить согласно методикам, известным специалисту в данной области техники.
Оптимальные условия и временные режимы проведения реакций могут в значительной степени варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, растворители, температура, давление и другие условия реакции могут быть легко подобраны обычным специалистом в данной области техники. Конкретные методики приводятся в разделе «Экспериментальные примеры». Как правило, ход реакции можно контролировать, используя тонкослойную хроматографию (ТСХ), если это необходимо, а промежуточные соединения и продукты могут быть очищены хроматографией на силикагеле и/или посредством перекристаллизации.
Соединения формулы (Ι) могут быть получены способом, приведенным на схеме Ι.
- 67 008830
Схема I
Окислительное отщепление
IV
Р5Р4М ,1ν· р к
Как показано на схеме I, промежуточное соединение - сложный эфир формулы (II), где Я' представляет собой Ме или ΕΙ, восстанавливают подходящим восстановительным агентом, например, таким как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе, например, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, с получением при этом 1,2-диола формулы (III). Окислительное расщепление 1,2-диолов хорошо известно из предшествующего уровня техники и может быть осуществлено с использованием периодной кислоты или тетраацетата свинца, например, в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением при этом кетона (IV). Взаимодействие кетона (IV) с подходящим металлоорганическим реагентом Я5Я4М, например, таким как реактив Гриньяра (М означает М§Вг или М§С1) или литийорганический реагент (М означает Ы), в подходящем растворителе, например, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, с получением при этом целевого соединения формулы (I).
Такие литийорганические реагенты и алкилмагнийгалогениды или реактивы Гриньяра хорошо известны из предшествующего уровня техники, например, реактив Гриньяра можно легко получить взаимодействием соответствующего алкилгалогенида с металлическим магнием в подходящем растворителе, например, таком как эфир или ТГФ, в отсутствии влаги.
На схеме II показан другой метод, который может быть использован для получения соединений формулы (I).
Схема II
К\ Н°ч СЕЭ К\ РО СРЭ
£ ПР' в к’ 7 Ζ пр1
II [| Введение защита р1 О V х/ 0 Восстановление О
Окисление
1(Р=-С(ОН
Согласно схеме II гидроксильную функциональную группу промежуточного соединения (II) защищают, получая при этом сложный эфир (V). Защитные группы для гидроксильной функциональной группы хорошо известны из предшествующего уровня техники, примером подходящей защитной группы является метоксиметильная группа простого эфира. Восстановление сложного эфира (V) подходящим восстановительным агентом, например, таким как алюмогидрид лития, позволяет получить спирт (VI). Окисление спирта (VI) окислительным агентом, например, таким как хлорхромат пиридиния (ПХХ) приводит к получению альдегида (VII). Обработка альдегида (VII) подходящим металлоорганическим реагентом В5М, где М означает Ы или М§Х, и X представляет собой С1, Вг или I, то есть литийорганическим
-68008830 реагентом или реактивом Гриньяра или алкилмагнийгалогенидом, содержащим радикал Я5, приводит к получению спирта (УШ). Удаление защиты с использованием обычных методик, с учетом вида защитной группы, позволяет получить целевое соединение формулы (I), в которой Я4 представляет собой -СН(ОН)-. В результате окисления спирта (УШ) до (IX) окислительным агентом, например, таким как ПХХ или 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-оном, с последующим удалением защиты получают целевое соединение формулы (I), в которой Я4 представляет собой -С(О)-.
Соединения формулы (I) также могут быть получены в соответствии с методикой, показанной на схеме III.
Схема III к3
XI
IV рЭ\
Η
Согласно этой методике ангидрид трифторуксусной кислоты и гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина подвергают конденсации в присутствии основания с получением при этом трифторацетамида (X) (амид Вайнреба (ХУстгсЬ)). Амид Вайнреба (X) взаимодействует с винилмагнийбромидом, содержащим радикалы Я2 и Я3, с образованием при этом промежуточного соединения-трифторметиленона (XI). Это промежуточное соединение - трифторметиленон (XI) обрабатывают медьорганическим реагентом, полученным из реактива Гриньяра или литийорганического реагента при обработке соли меди, с образованием при этом продукта 1,4-присоединения (IV). Это промежуточное соединение - трифторкетон (IV) взаимодействуют с металлоорганическим реагентом Я4Я5М (как показано на схеме I) с получением при этом целевого соединения формулы (I).
Соединения формулы (I), в которых Я4-Я5 означает необязательно замещенную бензимидазол-2илметильную группу, также могут быть получены в соответствии с методикой, показанной на схеме IV. Схема IV
IV
1. Основание ЕЮАс
2. Гидролиз
XI
Как показано на схеме IV, трифторметилкетон (IV) взаимодействует с этилацетатом в присутствии сильного основания, например, такого как литийдиизопропиламид (ЛДА) в подходящем растворителе, например, таком как ТГФ. Промежуточное соединение - сложный эфир подвергают гидролизу, например, обработкой водным основанием, получая при этом промежуточное соединение - карбоновую кислоту (XII). Это промежуточное соединение - карбоновая кислота (XII) затем вступает в реакцию конденсации с необязательно замещенным о-фенилендиамином в обычных условиях конденсации, известных из предшествующего уровня техники, например, при обработке 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (ЭДК) в присутствии 1-гидроксибензотриазола в подходящем растворителе, например, таком как ДМФ, с получением при этом соединения (XIII). При замыкании кольца, осуществляемом с использованием методики, известной из предшествующего уровня техники, например, при катализируемом кислотой замыкании кольца посредством обработки полифосфорной кислотой, получают целевое соединение формулы (I).
Соединения формулы (ΙΒ) могут быть получены в соответствии с методикой, показанной на схеме V.
-69008830
Схема V
Согласно схеме V замещенный фенол (XIV) взаимодействует с акрилоилхлоридом, содержащим радикалы К2 и К3 (XV), в присутствии подходящего основания, например, такого как триэтиламин, с получением при этом промежуточного соединения - сложного эфира, который претерпевает циклизацию при обработке кислотой Льюиса, например, такой как трихлорид алюминия, в подходящем растворителе, например, таком как дисульфид углерода, с получением при этом лактона (XVI). Этот лактон (XVI) обрабатывают подходящим амином ΗΝΒΒ', например, таким как морфолин, в получаемом при этом амиде (XVII) фрагмент -ΝΒΒ' будет выполнять в последующих реакциях функцию отщепляемой группы. Образующееся промежуточное соединение - фенол защищают, например, взаимодействием с метилиодидом в присутствии подходящего основания, например, такого как гидроксид калия с получением при этом защищенного фенола (XVII), содержащего в этом случае метоксигруппу. Полученный амид затем взаимодействуют с металлоорганическим реагентом (К/’М). например, таким как реактив Гриньяра (М означает М§Вг или М§С1) или литийорганическим реагентом (М означает 1л), в подходящем растворителе, например, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, с получением при этом кетона (ΧνΊΙΙ).
Взаимодействие кетона (XVIII) с В5В4М, как показано на последней стадии, приведенной схеме I, позволяет получить целевое соединение формулы (ΙΒ), в которой В1 представляет собой необязательно замещенную метоксифенильную группу.
В случае более общего метода, пригодного для различных радикалов К1, можно использовать методику, показанную на схеме III. Как показано на схеме VI при использовании амида Вайнреба, содержащего радикалы В6, можно использовать методику, показанную на схеме III для того, чтобы получить целевое соединение формулы (ΙΒ).
Схема VI
Ίн I ΧΝΧ ^СН, н3с о 3
НС1
О 5 А ^О.
ί сн3 чсн3 я3 о
к1— м
СиХ
Н5Я4М Н°\/рв я
ΙΒ
Альтернативный способ получения промежуточного соединения (IV), используемого при осуществлении методик, которые проиллюстрированы схемой Ι-ΐν, показан на схеме VII.
-70008830
Схема VII
О
Конденсация
XXII
Гидролиз
Декарбокси лире ванне
Восстановление
ΟΕ,δίΜβ;,
Окисление
XXIV XXV IV
В соответствии со схемой VII кетон, содержащий радикалы Я1 и Я2 (XIX), взаимодействуют со сложным эфиром цианоуксусной кислоты, например, таким как сложный метиловый эфир (XX) в усло виях проведения конденсации, которые известны из предшествующего уровня техники, с получением при этом олефина (XXI). Взаимодействие олефина (XXI) с Я3Ы в присутствии соли меди, например, такой как Си1, приводит к получению соединения (XXII). В результате гидролиза и декарбоксилирования соединения (XXII) получают нитрил (XXIII). Восстановление нитрила (XXIII), например, посредством обработки диизобутилалюминийгидридом (ДИБАЛ) приводит к альдегиду (XXIV). Обработка альдегида (XXIV) триметил(трифторметил)силаном в присутствии соли аммония, например, такой как тетрабутиламмонийфторид позволяет получить спирт (XXV). Окисление спирта (XXV) с использованием методов, известных из предшествующего уровня техники, например, обработка периодинаном Дееса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1,-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он), приводит к получению соединения (IV).
Для того, чтобы настоящее изобретение стало более понятным, ниже приводятся примеры. Эти примеры предназначены только для иллюстрации некоторых вариантов осуществления изобретения и их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения, поскольку, как это будет понятно специалисту в данной области техники, конкретные реагенты или условия могут изменяться таким образом, как это необходимо для получения конкретного соединения. Используемые исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены специалистом в данной области техники из коммерчески доступных веществ.
Экспериментальные примеры
Пример 1. Синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-фенилбензоксазол-2-илметил)пентан-2-ола.
К смеси 8,5 г (49,9 ммоль) этилтрифторметилпирувата, 6,6 г (120 ммоль) марганца и 0,65 г (4,8 ммоль) хлорида цинка в 40 мл ТГФ при кипячении с обратным холодильником добавляют 200 мкл (2 ммоль) 1-бром-2-метилпропена. Через 30 мин добавляют по каплям в течение 1 ч 9,13 мл (90,5 ммоль) 1бром-2-метилпропена в 30 мл ТГФ. Полученную смесь после указанного добавления кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до 0°С и разбавляют, используя 150 мл насыщенного
-71 008830 водного раствора хлорида аммония и 100 мл ЕЮАс. Отделяют органическую фазу и экстрагируют водный слой тремя порциями ЕЮАс по 100 мл. Объединенные органические слои промывают двумя порциями насыщенного водного раствора хлорида аммония, по 50 мл, а затем двумя порциями насыщенного раствора соли, по 50 мл, высушивают над сульфатом магния (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс-гексан (в соотношении 5:95), получая при этом 5,9 г (52%) сложного этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпент-4-еновой кислоты.
К смеси 5,9 г (26,1 ммоль) вышеуказанного сложного этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпент-4-еновой кислоты в 30 мл 4-фторанизола добавляют в несколько приемов 5,2 г (39,4 ммоль) хлорида алюминия. При первом добавлении наблюдается выделение тепла и почернение смеси, охлаждение осуществляют на бане со смесью льда и воды. Полученную смесь перемешивают в течение 3 дней и затем выливают в 200 мл охлажденного на льду 1Н водного раствора НС1 и экстрагируют тремя порциями ЕЮАс, по 150 мл. Объединенные органические слои промывают, используя 50 мл 1 Н водного раствора хлороводородной кислоты, три порции насыщенного раствора соли по 50 мл высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс-гексан (в соотношении 1:9, затем 2:8, затем 3:7, затем 4:6), получая при этом 6,6 г (71%) сложного этилового эфира 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилпентановой кислоты.
К охлажденному раствору (баня со смесью льда и воды) 6 г (17,0 ммоль) вышеуказанного сложного этилового эфира 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентановой кислоты в 60 мл сухого ТГФ порциями добавляют 2,4 г (61,5 ммоль) алюмогидрида лития (АГЛ). После завершения добавления охлаждающую баню убирают и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего осторожно останавливают реакцию медленным добавлением к 100 мл ТГФ, содержащего 2 мл воды. После этого осторожно добавляют воду до суммарного объема 15 мл и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Избыток воды удаляют над сульфатом магния и добавляют 300 мл ЕЮАс. Через 1 ч смесь отфильтровывают через диатомовую землю и концентрируют в вакууме, получая при этом 4,9 г (92%) 4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентан-1,2-диола в виде маслянистого вещества.
К раствору 4,9 г (15,8 ммоль) вышеуказанного 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентан-1,2-диола в 100 мл МеОН добавляют 10 г (45,9 ммоль) перйодата натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем разбавляют, используя 100 мл эфира и 100 мл гексана, отфильтровывают через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток растворяют в гексане и пропускают через слой силикагеля, элюируя сначала гексаном, а затем смесью ЕЮАс-гексан (в соотношении 2:98, затем в соотношении 4:96), получая при этом 3,85 г (87%) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метилпентан-2-она в виде прозрачного маслянистого вещества.
К раствору диизопропиламина (0,055 мл, 0,45 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют при 0°С нбутиллитий (0,246 мл, 1,6 М в гексане). Реакционную смесь охлаждают до -78°С и перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси добавляют по каплям 2-метил-5-фенилбензоксазол (75 мг, 0,4 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (2 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение от 15 до 30 мин. Добавляют в один прием 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-он (100 мг, 0,4 ммоль) в виде раствора в безводном ТГФ (2 мл), убирают охлаждающую баню и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. ТГФ упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (2 мл) и полученную смесь экстрагируют тремя порциями по 5 мл ЕЮАс. Экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получая при этом 150 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 103-104°С.
Пример 2. Синтез 2-бензофуран-2-илметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ола.
К раствору диизопропиламина (0,055 мл, 0,45 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют нбутиллитий (0,246 мл, 1,6 М в гексане). Реакционную смесь охлаждают до -78°С и перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси добавляют по каплям раствор 2-метилбензофурана (48 мг, 0,4 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение от 15 до 30 минут. Добавляют в один прием 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-он (100 мг, 0,4 ммоль) (пример 1) в виде раствора в безводном ТГФ (2 мл), убирают охлаждающую баню и переме
-72008830 шивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. ТГФ упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (2 мл), и полученную смесь экстрагируют тремя порциями по 5 мл ЕЮАс. Экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получая при этом 86 мг указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.
Пример 3. Синтез илметил)пентан-2-ола.
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метилбензофуран-2-
К раствору диизопропиламина (0,055 мл, 0,45 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют нбутиллитий (0,246 мл, 1,6 М в гексане). Реакционную смесь охлаждают до -78°С и перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси добавляют по каплям раствор 2,3-диметилбензофурана (48 мг, 0,4 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение от 15 до 30 мин. Добавляют в один прием 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-он (100 мг, 0,4 ммоль) (пример 1) в виде раствора в безводном ТГФ (2 мл), убирают охлаждающую баню и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. ТГФ упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (2 мл) и полученную смесь экстрагируют тремя порциями ЕЮАс по 5 мл. Экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получая при этом 80 мг указанного в заголовке соединения в виде мас лянистого вещества.
Пример 4. Синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ола.
При перемешивании к раствору 2-метилиндола (47 мг, 0,359 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (5 мл) при комнатной температуре добавляют н-бутиллитий (0,673 мл, 1,6 М в гексане), а затем третбутоксид калия (81 мг, 0,718 ммоль). В течение 5-10 мин реакционная смесь становится ярко-оранжевой. Затем добавляют по каплям в один прием 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-он (100 мг, 0,4 ммоль) (пример 1) в виде раствора в безводном диэтиловом эфире (2 мл). Реакцию останавливают через 1 ч добавлением воды, экстрагируют тремя порциями по 5 мл ЕЮАс, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 45 мг указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.
Пример 5. Синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илметил)-4-метилпентан2-о ла.
трет-Ви Ιί
К раствору 2-метилпиридина (0,050 г) в ТГФ (0,5 мл), охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляют по каплям трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при -70°С в течение 10 мин и в течение 1 мин добавляют 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-он (0,080 г) (пример 1) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем останавливают реакцию добавлением МеОН. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток непосредственно разделяют препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид - гексан (1:1)), получая при этом 57 мг указанного в заголовке соединения, т. пл. 94-96°С.
Пример 6. Синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(4,6-диметилпиридин-2-илметил)-4метилпентан-2-ола.
-73 008830
Ме
трет-Вии
К раствору 2,4,6-триметилпиридина (0,12 г) в ТГФ (0,5 мл), охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона, добавляют по каплям трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при -70°С в течение 15 мин и добавляют 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-он (0,10 г) (пример 1) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и затем реакцию останавливают добавлением уксусной кислоты. Смесь разбавляют, используя ЕЮАс, промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют в вакууме. После фракционирования препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид -гексан) с последующей кристаллизацией получают 43 мг указанного в заголовке соединения, т. пл. 95°С-98°С.
Пример 7. Синтез 2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ола.
Р
В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещают 73 мг (3,0 ммоль) порошка магния, пару кристаллов 12 и 5 мл сухого диэтилового эфира, затем полученную смесь перемешивают в атмосфере аргона. Добавляют по каплям через капельную воронку 4-бромметил-2,6-дихлорпиридин (723 мг, 3,0 ммоль) в 10 мл диэтилового эфира, после чего полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Через капельную воронку осторожно добавляют по каплям 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-он (278 мг, 1,0 ммоль) (пример 1) в диэтиловом эфире (5 мл) и оставляют смесь при перемешивании при температуре образования флегмы в течение 4 ч и затем в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением 3 мл водного раствора ΝΗ4Ο1 и затем полученную смесь экстрагируют тремя порциями по 30 мл ЕЮАс, промывают Н2О (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), после чего высушивают органическую фазу над Νη28Ο4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, используя градиент ЕЮАс-гексан. Объединенные фракции продукта концентрируют в вакууме, получая при этом целевой продукт, который затем очищают препаративной ЖХВР, используя градиент 80-100% (СН3С1\Г-вода) в течение 15 мин при скорости потока 20 мл/мин с получением при этом 76 мг указанного в заголовке соединения (17,2% выход) в виде желтоватого жидкого вещества.
Пример 8. Синтез 2-(5-хлор-7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ола.
гуанидин
При перемешивании суспензию цинковой пыли (0,656 г) и хлорида ртути (25 мг) в 5 мл безводного ТГФ охлаждают на льду. Добавляют раствор триметилсилилпропаргилбромида (0,96 г, 5 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл), убирают баню со льдом и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. К раствору полученного цинкорганического реагента добавляют раствор 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-она (0,2 г, 0,72 ммоль) (пример 1) в безводном ТГФ (1 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Данные ТСХ (гексан - ЕЮАс (в соотношении 95:5)) свидетельствуют об исчерпании исходных веществ и наличии одного более полярного пятна. Реакцию останавливают обработкой реакционной смеси насы
-74008830 щенным раствором хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют тремя порциями по 30 мл дихлорметана, объединенные экстракты промывают двумя порциями по 20 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия, и концентрируют- в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан - ЕЮ Ас (в соотношении 95:5), получая при этом целевое промежуточное соединение - спирт в виде бесцветного маслянистого вещества.
При перемешивании к раствору вышеуказанного спирта (200 мг, 0,51 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл), охлажденному на льду, добавляют 0,5 мл 1 М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ. Через 30 мин данные ТСХ в смеси гексан - ЕЮ Ас (в соотношении 95:5) свидетельствуют об исчерпании исходных веществ. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл), экстрагируют эфиром (100 мл), промывают двумя порциями воды по 25 мл, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая при этом целевое промежуточное соединение с концевой ацетиленовой группой (160 мг, 98%).
Смесь вышеуказанного ацетиленового промежуточного соединения (85 мг, 0,27 ммоль), 4-хлор-2фтор-6-иодацетанилида (90 мг, 0,29 ммоль), катализатора - бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорида (20 мг, 0,028 ммоль), иодида меди (I) (8 мг, 0,042 ммоль) и тетраметилгуанидина (0,2 мл) в безводном диоксане (0,5 мл) перемешивают и нагревают на масляной бане, поддерживая температуру 80°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл) и фильтруют через диатомовую землю, которую затем промывают дихлорметаном. Фильтрат и промывочную жидкость собирают, промывают тремя порциями по 20 мл ΙΗ Н28О4, тремя порциями по 20 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая при этом коричневатое маслянистое вещество. Неочищенный продукт очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан - ЕЮ Ас (в соотношении 90:10). Полосу, соответствующую Яг 0,26, собирают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества.
Пример 9. Синтез 2-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ола.
К раствору 2-метилбензимидазола (300 мг, 2,3 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ при -30°С медленно добавляют н-бутиллитий (1,6 М в пентане, 3 мл, 4,8 ммоль). Полученную гетерогенную смесь красноватой окраски перемешивают в течение 2 ч при указанной температуре, после чего добавляют по каплям раствор 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-она (700 мг, 2,55 ммоль) (см. пример 1) в безводном ТГФ (1 мл). Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, в это время реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом маслянистое вещество, которое очищают хроматографией на силикагеле, получая при этом 200 мг не прореагировавшего 2-метилбензимидазола и 60 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 80-82°С.
Пример 10. Синтез 2-(1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ола.
Ούίμ эфир, от 0°С до комнатной температуры отСРС до комнатной температуры
К смеси 15,8 г Ν,θ-диметилгидроксиламина гидрохлорида в 400 мл СН2С12 добавляют по каплям при 0°С 21,7 мл трифторуксусного ангидрида. Затем при 0°С к вышеуказанной смеси добавляют по каплям пиридин (37 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, и затем реакцию останавливают добавлением воды. Органический слой промывают водой, 1Н водным раствором НС1, водой и насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток выдерживают под вакуумом в течение 5 мин, получая при этом 2,2,2-трифтор-Ы-метоксиΝ-метилацетамид в виде бесцветного маслянистого вещества.
-75 008830
Смесь 3 г 2,2,2-трифтор-М-метокси-М-метилацетамида и 30 мл безводного эфира охлаждают до 0°С и обрабатывают 42 мл 0,5М раствора 2-метилпропенилмагнийбромида в ТГФ. Перемешивают реакционную смесь при 0°С в течение 0,5 мин и затем нагревают до комнатной температуры, после чего перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ4α и экстрагируют три раза эфиром. Органические слои объединяют и промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, затем фильтруют. Полученный раствор 1,1,1-трифтор4-метилпент-3-ен-2-она в смеси эфир/ТГФ используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
К 2М раствору 1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-она в смеси эфир/ТГФ добавляют 3,8 г иодида меди (I) и 10 мл 2М эфирного раствора 4-фторфенилмагнийбромида при 0°С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο. затем экстрагируют три раза, используя ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией, получая при этом 460 мг
1,1,1 -трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-она.
К раствору 53 мг 2-метилиндола в диэтиловом эфире добавляют 3 эквивалента н-бутиллития, а затем 90 мг трет-бутоксида калия (трет-ВиОК) (тверд.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. К вышеуказанной смеси добавляют 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфенил)-4метилпентан-2-он (100 мг) в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, после чего экстрагируют три раза, используя ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая при этом 40 мг указанного в заголовке соединения в виде вспененного вещества. Разделение на (+)- и (-) энантиомеры осуществляют с использованием хиральной ЖХВР на колонке СШКАЕСЕЬ® Οϋ™, элюируя смесью 10% изопропанол - гексан.
Следующие соединения получают по методике, аналогичной описанной в примере 10:
1,1,1 -трифтор-4-(3 -фторфенил)-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(3,4-дихлорфенил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; и 4-(3,4-дифторфенил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол. Пример 11. Синтез 4-(4-хлорфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-пиридин-2-илметилпентан-2-ола
Смесь 2-пиколина с 1 мл ТГФ охлаждают до -78°С. Добавляют по каплям трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 0,2 мл (0,34 ммоль)) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 15 минут, и затем добавляют раствор 40 мг 4-(4-хлорфенил)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-она в 0,5 мл ТГФ. Перемешивание продолжают при -78°С в течение 20 мин. Реакцию останавливают добавлением 0,5Н раствора НС1 и затем экстрагируют три раза, используя ЕЮАс. Органические слои объединяют и промывают водой, насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая при этом 9,6 мг указанного в заголовке соединения в виде желтоватого маслянистого вещества.
Пример 12. Синтез 1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-пиридин-2-илпентан-2-ола.
-76008830
Раствор 4,5 мл (9 ммоль, 1,2 экв.) оксалилхлорида (2,0 М раствор в дихлорметане) разбавляют 15 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют раствор 1,2 мл (17,5 ммоль, 2,4 экв.) ДМСО в 3 мл дихлорметана при -60°С и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре. К этой смеси добавляют раствор 1 г (7,3 ммоль) 4-пиридинпропанола в 7 мл дихлорметана при -60°С. Полученную смесь перемешивают при -60°С в течение 15 мин, затем добавляют 5,0 мл (36,5 ммоль, 5,0 экв.) триэтиламина при этой же температуре. Убирают охлаждающую баню и дают нагреться реакционной смеси до комнатной температуры, после чего реакцию останавливают добавлением воды. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспрессхроматографией, получая при этом 3-пиридин-2-илпропионовый альдегид в виде коричневого маслянистого вещества. Выход 769 мг (78%).
Раствор 760 мг (5,6 ммоль) 3-пиридин-2-илпропионового альдегида в 3 мл ТГФ обрабатывают 13,6 мл (6,8 ммоль, 1,2 экв.) триметил(трифторметил)силана (0,5 М раствор в ТГФ) и 0,06 мл (0,06 ммоль) фторида тетрабутиламмония (ТБАФ) (1,0 М раствор в ТГФ) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем останавливают реакцию добавлением 1Н раствора НС1. После перемешивания в течение 5 мин рН реакционной смеси доводят до значения 9 насыщенным раствором №НС.'О31. после чего экстрагируют продукт эфиром. Эфирный слой промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией, получая при этом 706 мг (61%) 1,1,1-трифтор-4-пиридин-2-илбутан-2-ола в виде бесцветного маслянистого вещества.
Раствор 700 мг (3,4 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-пиридин-2-илбутан-2-ола в 10 мл дихлорметана обрабатывают при 0°С 616 мг (4,1 ммоль, 1,2 экв.) трет-бутилдиметилсилилхлорида, 697 мг (10,2 ммоль, 3,0 экв.) имидазола и 415 нг (3,4 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 36 часов. Затем смесь концентрируют и остаток очищают экспресс-хроматографией, получая при этом 970 мг (89%) 2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4,4-трифторбутил]пиридина в виде бесцветного маслянистого вещества.
Раствор 810 мг (2,54 ммоль) 2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4,4-трифторбутил]пиридина в 8 мл ТГФ обрабатывают 2,54 мл (3,81 ммоль, 1,5 экв.) ЛДА (1,5 М раствор в циклогексане) при -75°С. После перемешивания при -75°С в течение 45 мин добавляют 474 мкл (7,61 ммоль, 3,0 экв.) метилиодида при -75°С. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 минут и затем реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο1. Полученный продукт экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 750 мг (89%) 2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4,4-трифтор-1-метилбутил]пиридина (смесь двух диастереомеров) в виде коричневого маслянистого вещества.
К раствору 3,87 мл (3,87 ммоль, 1,5 экв.) трет-бутоксида калия (1,0 М раствор в ТГФ) и 542 мкл (3,87 ммоль, 1,5 экв.) диизопропиламина добавляют по каплям при -75°С 1,55 мл (3,87 ммоль, 1,5 экв) нбутиллития (2,5 М раствор в гексане). Полученной смеси дают нагреться до -50°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают 860 мг (2,58 ммоль) 2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4,4трифтор-1-метилбутил] пиридина при -50°С и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при 50°С. Реакционную смесь охлаждают до -75°С и обрабатывают 482 мкл (7,74 ммоль) метилиодида и перемешивают в течение 1 мин. Реакцию останавливают обработкой реакционной смеси насыщенным раствором ΝΗ41 и полученный продукт экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией, получая при этом 555 мг (62%) 2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4,4-трифтор-1,1-диметилбутил]пиридина в виде бесцветного маслянистого вещества.
Смесь 550 мг (1,58 ммоль) 2-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4,4-трифтор-1,1-диметилбутил] пиридина и 4,5 мл (4,5 ммоль) фторида тетрабутиламмония (1,0 М раствор в ТГФ) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме и очищают остаток экспресс-хроматографией, получая при этом 367 мг (99%) 1,1,1-трифтор-4-метил-4-пиридин-2-илпентан-
2-ола в виде светло-желтого маслянистого вещества.
Раствор 516 мкл (1,03 ммоль, 1,2 экв.) оксалилхлорида (2,0 М раствор в дихлорметане) разбавляют 2 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют раствор 146 мкл (2,06 ммоль, 2,4 экв.) ДМСО в 0,2 мл дихлорметана при -60°С и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой температуре. Затем к этой смеси добавляют раствор 200 мг (0,86 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-метил-4-пиридин-2-илпентан2-ола в 2 мл дихлорметана при -60°С. Полученную смесь перемешивают при -60°С в течение 15 мин, после чего добавляют 600 мкл (4,3 ммоль, 5,0 экв.) триэтиламина. Убирают охлаждающую баню и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, после чего реакцию останавливают добавлением воды. Отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией, получая при этом 172 мг (86%) 1,1,1-трифтор-4-метил-4пиридин-2-илпентан-2-она в виде коричневого маслянистого вещества.
- 77 008830
К раствору 42,4 мг (0,324 ммоль, 1,5 экв.) 2-метилиндола в 2 мл ТГФ, 389 мкл (0,972 ммоль, 4,5 экв.) н-бутиллития (2,5 М раствор в гексане) добавляют по каплям при -75°С 648 мкл (0,648 ммоль, 3,0 экв.) трет-бутоксида калия (1,0 М раствор в ТГФ). Полученной смеси дают нагреться до -20°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -75°С и добавляют при этой температуре раствор 50 мг (0,216 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-метил-4-пиридин-2-илпентан-2-он в 1 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и затем реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора ΝΗ4(Π. Продукт экстрагируют эфиром, эфирный слой промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией, получая при этом 22 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде белого вспененного вещества.
Пример 13. Синтез 7-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-(индол-2-илметил)-7-метилоктан-5-ола.
К раствору 4-фторфенола (11,2 г) и диметилакрилоилхлорида (11,9 г) в диэтиловом эфире (200 мл), охлажденному на льду, добавляют по каплям триэтиламин (14 мл) в течение 20 мин. Еще через 30 мин реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю для того, чтобы удалить выпавший в осадок гидрохлорид триэтиламина. Эфирный раствор промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая при этом неочищенное промежуточное соединение - сложный эфир (19 г). Сложный эфир растворяют в дисульфиде углерода (50 мл) и медленно добавляют трихлорид алюминия (19 г) в виде твердого вещества в течение 1 ч (экзотермическая реакция). После этого смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Дисульфид углерода удаляют в токе азота. Остаток гасят, выливая на лед и нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют эфиром, и органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. После хроматографии остатка на колонке с силикагелем, покрытым силикатом магния, активированным продуктом ЕЬОК181Ь® (элюент: эфир - гексан (в соотношении 95:5)) получают целевой лактон в виде маслянистого вещества, которое затвердевает при растирании с небольшим количеством гексана (выход: 10,5 г).
Лактон и морфолин нагревают при 80°С (температура бани) в течение 30 минут. Образуется кристаллический продукт. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растирают с водой. Кристаллический продукт собирают фильтрацией. Продукт помещают в ДМСО (20 мл) и добавляют метилиодид (2 мл). Добавляют раствор гидроксида калия (1,2 г) в воде (10 мл) в течение 20 мин (умеренная экзотермичность). Добавляют дополнительное количество метилиодида (0,5 мл), а затем гидроксид калия (0,25 г) в воде (5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин. Кристаллический продукт собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают под вакуумом при 40°С, получая при этом 3-(5-фтор-2метоксифенил)-3-метил-1-морфолин-4-илбутан-1-он (5,1 г).
К раствору вышеуказанного 3-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метил-1-морфолин-4-илбутан-1-она (0,29 г) в ТГФ (2 мл), охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляют по каплям в течение 5 мин нбутиллитий (2 М в пентане, 1 мл). Полученную смесь перемешивают при -70°С в течение 15 мин и затем реакцию останавливают добавлением Е1ОН (0,2 мл). Добавляют воду (1 мл) и ЕЮАс (2 мл), после чего смеси дают нагреться до комнатной температуры. Отделяют органическую фазу и промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая при этом продукт в виде маслянистого вещества (0,26 г).
К раствору 2-метилиндола (0,13 г) в ТГФ (1 мл), охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляют по каплям н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 1,3 мл). Через 5 мин добавляют трет-бутоксид, калия (1М в ТГФ, 2 мл) и убирают охлаждающую баню. Через приблизительно 5 мин появляется твердый осадок и полученную смесь повторно охлаждают на бане со смесью льда и ацетона. Добавляют описанный
-78008830 выше кетон (0,24 г) в ТГФ (1 мл) в один прием и полученную смесь перемешивают, давая ей нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию останавливают добавлением ЕЮН (0,3 мл) и разбавляют реакционную смесь, используя ЕЮАс. Полученную смесь промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. После препаративной тонкослойной хроматографии остатка (проявитель метиленхлорид) с последующей другой препаративной тонкослойной хроматографией (проявитель: смесь ЕЮАс гексан (в соотношении 5:95)) получают указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества (24 мг).
Примеры 14-17 иллюстрируют синтез других кетонов, который могут быть использованы в качестве промежуточный соединений для получения соединений формулы (ΙΒ) в соответствии с методиками, аналогичными описанной в примере 13.
Пример 14. Синтез 1-циклопропил-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутан-1-она.
К раствору циклопропилбромида (0,120 г) в ТГФ (0,8 мл), охлажденному до -70°С, добавляют по каплям раствор трет-бутиллития (1,7 М в пентане, 0,8 мл) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Затем в один прием добавляют раствор 3-(5-фтор-2-метоксифенил)-
3-метил-1-морфолин-4-илбутан-1-она (0,29 г) в ТГФ (1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакцию останавливают добавлением к смеси ЕЮН (0,3 мл) и нагревают полученную смесь до комнатной температуры. Смесь разбавляют, используя ЕЮАс, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (0,23 г).
Пример 15. Синтез 1-циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-она.
К раствору циклогексилметилбромида (0,26 г) в ТГФ (1 мл), охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляют по каплям трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 1,8 мл) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Добавляют в один прием раствор 3-(5-фтор-2метоксифенил)-3-метил-1-морфолин-4-илбутан-1-она (0,33 г) в ТГФ (1 мл) и перемешивают смесь в течение одного часа. Температура реакции поднимается приблизительно до -20°С. Реакцию останавливают добавлением ЕЮН (0,3 мл), и дают нагреться реакционной смеси до комнатной температуры. Смесь разбавляют, используя ЕЮАс, промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. После хроматографии остатка на силикагеле (элюент: градиент гексанметиленхлорид) получают указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества (0,2 г).
Пример 16. Синтез 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-2,5-диметилгексан-3-она.
К раствору 3-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метил-1-морфолин-4-илбутан-1-она (0,45 г) в ТГФ (2 мл) при перемешивании в атмосфере аргона и охлаждении смесью сухого льда с ацетоном добавляют изопропиллитий (0,7 М в пентане, 3 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивают в течение 20 минут и останавливают реакцию добавлением к смеси ЕЮН (0,3 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и добавляют 1 мл воды. Отделяют органическую фазу, промывают, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток фракционируют на короткой колонке с силикагелем (элюент: смесь гексанметиленхлорид (в соотношении 1:1)), получая при этом продукт в виде маслянистого вещества (0,40 г).
Пример 17. Синтез 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-она.
+ МеЬ
-79008830
К раствору 3-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-метил-1-морфолин-4-илбутан-1-она (0,59 г) в ТГФ (1 мл) при перемешивании в атмосфере аргона и охлаждении смесью сухого льда с ацетоном добавляют метиллитий (1,4 М в пентане, 2 мл) в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и останавливают реакцию добавлением к смеси ЕЮН (0,3 мл). Дают смеси нагреться до комнатной температуры и добавляют 1 мл воды. Отделяют органическую фазу, промывают, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток фракционируют на короткой колонке с силикагелем (элюент: смесь гексан метиленхлорид (в соотношении 1:1)) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (0,36 г).
Пример 18. Синтез 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ола.
К раствору 2-метилиндола (130 мг) в ТГФ (2 мл) при перемешивании в атмосфере аргона при охлаждении смесью сухого льда с ацетоном добавляют н-бутиллитий (2 М в пентане, 1,6 мл). Через 2 мин добавляют трет-бутоксид калия (1 М в ТГФ, 2 мл) и полученной смеси дают нагреться приблизительно до -20°С. Через 5 мин появляется осадок и смесь охлаждают до -70°С. Добавляют в один прием 4-(5фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-он (пример 17) (440 мг) в ТГФ (1,5 мл). Убирают охлаждающую баню и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего останавливают реакцию добавлением к смеси Е1ОН (0,5 мл). Смесь разбавляют, используя ЕЮАс, промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. После хроматографии на силикагеле (смесь ЕЮАс - гексан (в соотношении 1:9)) получают продукт, который отверждается при растирании со смесью гексан - эфир. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси эфир - гексан, собирают фильтрацией и высушивают под вакуумом, получая при этом 0,11 г указанного в заголовке соединения, т. пл. 118-120°С.
Пример 19. Синтез 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(4,6-диметилпиридин-2-илметил)-4-метилпентан2-о ла.
охлаждении до -70°С добавляют по каплям трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 0,75 мл) в течение 2 минут. После перемешивания в течение дополнительных 2 мин добавляют в один прием 4-(5-фтор-2 метоксифенил)-4-метилпентан-2-он (пример 17) (0,22 г) в ТГФ (0,8 мл). Через 5 мин реакцию останавливают добавлением ЕЮН (0,2 мл) и дают смеси нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют, используя ЕЮАс, промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. После хроматографии остатка на силикагеле (элюент: смесь ЕЮАс - метиленхлорид (градиент, в соотношении от 2:98 до 8:92)) получают продукт в виде маслянистого вещества (0,19 г).
Пример 20. Синтез 1-циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(индол-2-илметил)-4-метилпентан2-о ла.
нии смесью сухого льда с ацетоном добавляют н-бутиллитий (2 М в пентане, 0,8 мл). Через 2 мин добавляют трет-бутоксид калия (1 М в ТГФ, 1 мл) и полученной смеси дают нагреться до приблизительно -20°С. Через 5 мин появляется осадок и смесь охлаждают до -70°С. Добавляют по каплям 1-циклогексил-
4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-он (пример 15) (100 мг) в ТГФ (1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 20 мин при -70°С. Реакцию останавливают добавлением ЕЮН (0,5 мл). Смесь разбавляют, используя ЕЮАс, промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. После хромато
-80008830 графин на силикагеле (смесь метиленхлорид - гексан (в соотношении 1:2)) получают указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества (0,095 г).
Пример 21. Синтез 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-5-метилгексан-3-ола.
я-ΒυΙι трет-Ви ОК
К раствору литийдиизопропиламида (2 М в смеси ТГФ - гексан-этилбензол, 1,0 мл) в ТГФ, 1 мл, в атмосфере аргона, охлажденному до -70°С, добавляют по каплям раствор 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-она (0,44 г) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют по каплям раствор метилиодида (0,28 г) в ТГФ (0,5 мл), смесь перемешивают, давая нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь разбавляют гексаном, промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. После хроматографии остатка на силикагеле (гексан-метиленхлорид (градиент 1:4-1:1)) получают целевой гексан-3-он в виде маслянистого вещества (0,20 г).
К раствору 2-метилиндола (64 мг) в ТГФ (1 мл) при перемешивании в атмосфере аргона, охлажденному смесью сухого льда и ацетона добавляют н-бутиллитий (2М в пентане, 0,8 мл). Через 2 мин добавляют трет-бутоксид калия (1 М в ТГФ, 1 мл) и дают нагреться полученной смеси до температуры приблизительно -20°С. Через примерно 5 мин наблюдается появление осадка и полученную смесь охлаждают до -70°С. Добавляют по каплям гексан-3-он (100 мг) в ТГФ (1 мл) и перемешивают смесь в течение 20 мин при -70°С. Реакцию останавливают добавлением Е1ОН (0,5 мл). Полученную смесь разбавляют, используя ЕЮ Ас, промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. После хроматографии на силикагеле (смесь метиленхлорид - гексан (в соотношении 1:2)) получают указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества (0,062 г).
Пример 22. Синтез 1-циклогексил-2-(4,6-диметилпиридин-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)4-метилпентан-2-ола.
К раствору коллидина (0,113 г) в ТГФ (1 мл), охлажденному до -70°С, добавляют по каплям в течение 3 мин трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 0,55 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем добавляют по каплям 1-циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-он (пример 15) (0,095 г) в ТГФ (0,5 мл). Через 10 мин при -70°С реакцию останавливают добавлением ЕЮН (0,2 мл) и дают смеси нагреться до комнатной температуры. Разбавляют смесь, используя ЕЮАс, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток фракционируют препаративной тонкослойной хроматографией (проявитель:смесь метиленхлорид - ЕЮАс (в соотношении 99:1)) с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (проявитель: смесь гексан-метиленхлоридЕЮН (в соотношении 1:1:0,01)) с получением при этом указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (73 мг).
В примерах 23 и 24 проиллюстрирован синтез замещенных дигидробензофуранов. Эти соединения могут быть превращены в трифторметилкетонные промежуточные соединения по методике, описанной в примере 1 для 4-фторанизола.
Пример 23. Синтез 5-метил-2,3-дигидробензофурана.
о
-81 008830
К охлажденному (10°С) раствору 10 г (83 ммоль) 2,3-дигидробензофурана в 50 мл уксусной кислоты добавляют по каплям 4 мл (78 ммоль) брома в 6 мл уксусной кислоты в течение 10 минут. Через 1 ч реакцию смеси переводят в основную, осторожно выливая реакционную смесь в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, содержащий также и твердый бикарбонат натрия, и перемешивают в течение ночи. Затем смесь экстрагируют тремя порциями по 100 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают двумя порциями по 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, тремя порциями по 50 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом желтое маслянистое вещество. Это маслянистое вещество разбавляют гексаном и пропускают через слой силикагеля в воронке емкостью 600 мл, элюируя гексаном, с получением при этом белого твердого вещества, которое разбавляют охлажденным (смесь сухого льда и ацетона) гексаном и затем собирают фильтрацией, получая при этом 4,7 г (28%) 5-бром-2,3дигидробензофурана в виде белого твердого вещества, т. пл. 45-48°С. Фильтрат концентрируют с получением при этом 5,1 г 5-бром-2,3-дигидробензофурана, чистота которого составляет 70%.
К охлажденному (-78°С) раствору 5,2 г (26,12 ммоль) 5-бром-2,3-дигидробензофурана в безводном ТГФ добавляют 13,4 мл (26,8 ммоль) 2,0 М раствора н-бутиллития в пентане. Через 10 мин добавляют по каплям 4 мл (64,25 ммоль) подметана. После завершения добавления убирают охлаждающую баню и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч смесь разбавляют, используя 40 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и экстрагируют тремя порциями по 30 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают тремя порциями по 30 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом 3,7 г желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество перегоняют под вакуумом (трубка с шаровым расширением) при 70°С-80°С, получая при этом 1,6 г (45%) указанного в заголовке соединения, которое используют без дополнительной очистки. По методике, описанной в примере 1, получают следующий кетон:
1,1,1 -трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3 -дигидробензофуран-7-ил)пентан-2-он.
Пример 24. Синтез 5-фтор-2,3-дигидробензофурана.
К раствору 25,5 г (0,212 моль) 2,3-дигидробензофурана в 175 мл уксусной кислоты добавляют по каплям приблизительно одну четверть от 4,5 мл (0,227 моль) 70%-ной водной азотной кислоты. Протекание реакции контролируют методом ТСХ (смесь ЕЮАс - гексан, в соотношении 15:85). Смеси нагревают до температуры 70°С, при которой начинается взаимодействие. Затем добавляют остаток азотной кислоты, поддерживая температуру реакции равной 70°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждают и выливают в 1,5 л ледяной воды. Черное твердое вещество собирают фильтрацией, промывая водой. Твердое вещество разделяют между 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 150 мл ЕЮАс. Водный слой отделяют и экстрагируют тремя порциями по 150 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают тремя порциями по 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, 100 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом смесь красного цвета твердого вещества и маслянистого вещества. Смесь растворяют в дихлорметане и пропускают через слой силикагеля, элюируя дихлорметаном, и концентрируют. Полученную смесь - красную смесь растирают со смесью эфир - гексан (в соотношении 1:1) и фильтруют, получая при этом 10,5 г (29%) 5-нитро-2,3дигидробензофурана виде желтовато-коричневого твердого вещества.
К суспензии 10,3 г (62,37 ммоль) 5-нитро-2,3-дигидробензофурана в 50 мл МеОН и 10 мл дихлорметана добавляют 350 мг 10% палладия на углероде и помещают смесь в атмосферу газообразного водорода при давлении 55 фунт/кв. дюйм. Поглощение газообразного водорода заметно в течение первых 30 мин. Через 18 ч смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют, получая при этом 8,2 г 2,3дигидробензофуран-5-иламина в виде серого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
К раствору 8,2 г (60,66 ммоль) 2,3-дигидробензофуран-5-иламина в 250 мл ТГФ добавляют в несколько приемов 6 мл концентрированного водного раствора НС1. К образовавшемуся белому осадку добавляют по каплям 11 мл тетрафторборной кислоты. Затем полученную смесь охлаждают (-15°С) и добавляют по каплям 4,7 г (68,12 ммоль) нитрита натрия в 20 мл воды. Суспензия приобретает насыщенную серую окраску, становится гомогенной, после чего образуется осадок. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при -15°С, затем твердое вещество собирают фильтрацией, промывая холодной водой, холодным этанолом и холодным эфиром. Твердое вещество высушивают на вакуумной воронке, получая при этом 9,7 г (68%) соли - 5-диазоний-2,3-дигидробензофурантетрафторбората, которую используют без дополнительной очистки.
Суспензию 9,7 г (41,46 ммоль) вышеуказанной соли диазонийтетрафторбората в ксилоле кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем полученную смесь охлаждают и разбавляют, используя
-82008830
200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют тремя порциями по 50 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают, используя 50 мл водного раствора бикарбоната натрия, 50 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом маслянистое вещество. Неочищенное маслянистое вещество подвергают хроматографии на силикагеле, используя ЕЮАс - гексан (сначала в соотношении 0:100, затем 0,5:99,5) с получением при этом 2,6 г (45%) указанного в заголовке соединения.
По методике, описанной в примере 1, получают следующий кетон:
1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2,3 -дигидробензофуран-7-ил)-4-метилпентан-2-он.
Пример 25. Синтез 1,1,1-трифтор-3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]пропан-2-она.
К охлажденному (-78°С) раствору 5,2 мл (30,18 ммоль) 2-бромаллилтриметилсилана и 5,3 г (31,16 ммоль) этилтрифторпирувата в 75 мл дихлорметана добавляют в течение 10 мин 30 мл (30 ммоль) 1М раствора тетрахлорида титана в дихлорметане. Затем охлаждающую баню убирают и дают нагреться смеси до комнатной температуры. Через 3 ч смесь осторожно помещают в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и фильтруют через диатомовую землю, промывая дихлорметаном. Дихлорметан отделяют и водный слой экстрагируют тремя порциями по 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывают двумя порциями по 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, по 50 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом 6,7 г (76%) этилового эфира 4-бром-2-гидрокси-2-трифторметилпент-4-еновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Смесь 500 мг (1,71 ммоль) этилового эфира 4-бром-2-гидрокси-2-трифторметилпент-4-еновой кислоты, 509 мг (3 ммоль) 3-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты и 25 мг (0,022 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в 4 мл толуола, 2 мл этанола и 1 мл 2 М водного раствора карбоната натрия кипятят с обратным холодильником. Через 24 ч смесь охлаждают и разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют тремя порциями по 10 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают тремя порциями по 5 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затвердевает при стоянии, адсорбируется на силикагеле и после хроматографии на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс - гексан (сначала в соотношении 0:100, затем 0,5:99,5, затем 1:99, затем 2:98) с получением при этом частично очищенного продукта. После растирания со смесью эфира и гексана удаляют нерастворимый побочный продукт. Фильтрат подвергают хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан - гексан (в соотношении 5:95, затем 1:9, затем 15:85, затем 2:8, затем 3:7, затем 4:6), получая при этом 280 мг (48%) этилового эфира 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-2-трифторметилпент-4-еновой кислоты в виде маслянистого вещества, которое отверждается при стоянии.
К раствору 620 мг (1,84 ммоль) этилового эфира 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-2трифторметилпент-4-еновой кислоты, 475 мг медно-цинковой пары и кристаллу иода в безводном эфире в герметично закупоренной пробирке, нагретой до 55°С, добавляют по каплям 500 мкл (6,20 ммоль) дииодметана. Протекание реакции контролируют методом ТСХ в смеси дихлорметан - гексан (в соотношении 1:1) или эфир - гексан (в соотношении 2:8). Через 18 ч смесь охлаждают, разбавляют, используя ЕЮАс, и фильтруют через диатомовую землю. Полученный фильтрат промывают тремя порциями по 10 мл 1Н водного раствора НС1, 10 мл насыщенного раствора соли, тремя порциями по 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество адсорбируют на силикагеле и хроматографируют на силикагеле, используя смесь эфир-гексан (в соотношении 0:100, затем 1:99, затем 2:98), получая при этом 494 мг (76%) этилового эфира 3,3,3-трифтор-2-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропилметил]-2-гидроксипропионовой кислоты.
-83 008830
К охлажденному (0°С) раствору 400 мг (1,14 ммоль) этилового эфира 3,3,3-трифтор-2-[1-(5-фтор-2метоксифенил)циклопропилметил]-2-гидроксипропионовой кислоты в 5 мл безводного ТГФ добавляют 98 мг (2,58 ммоль) алюмогидрида лития (АГЛ) в несколько приемов. Затем охлаждающую баню убирают и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 4,5 ч смесь охлаждают на бане со смесью воды и льда и осторожно останавливают реакцию добавлением к смеси воды, высушивают над сульфатом магния и фильтруют через диатомовую землю, промывая с использованием ЕЮ Ас и получая при этом 278 мг (78%) указанного в заголовке соединения, которое используют без дополнительной очистки. Полученный осадок разделяют между 15 мл 1Н водного раствора хлороводородной кислоты и экстрагируют тремя порциями по 10 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают двумя порциями по 10 мл 1Н водного хлороводородной кислоты, 10 мл насыщенного раствора соли и двумя порциями по 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом дополнительно 32 мг (8,9%) 3,3,3-трифтор-2-[1-(5-фтор2-метоксифенил)циклопропилметил]пропан-1,2-диола.
К раствору 310 мг (1,01 ммоль) 3,3,3-трифтор-2-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропилметил] пропан-1,2-диола в 15 мл МеОН добавляют 1,5 г (7,01 ммоль) перйодата натрия. Через 7 ч полученную смесь концентрируют, затем остаток разбавляют гексаном и фильтруют через диатомовую землю. Неочищенный остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя гексан для того, чтобы загрузить образец, и затем элюируют смесью ЕЮАс - гексан (сначала в соотношении 0:100, затем 0,25:99,75, затем 0,5:99,5, затем 1:99), получая при этом 200 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрач ного маслянистого вещества.
Следующие трифторметилкетоны также получают по методике, описанной в примере 25:
1,1,1 -трифтор-3 - [ 1 -(2-трифтормето ксифенил)цикло пропил] пропан-2-он;
- [ 1 -(2,5-дифторфенил)циклопропил] -1,1,1 -трифторпропан-2-он; и 1,1,1 -трифтор-3 - [ 1 -(4фторфенил)циклопропил]пропан-2-он.
Пример 26. Синтез 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-она.
Периодинан Десса- Марти на
СН,С13
В круглодонную колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, добавляют смесь 19,54 г (116 ммоль) 4-фтор-2-метоксиацетофенона, 15,29 мл (174 ммоль) метилцианоацетата, 1,42 мл (13 ммоль) бензиламина и 6,6 мл уксусной кислоты в 170 мл толуола и кипятят смесь с обратным холодильником. Протекание реакции контролируют методом ТСХ (смесь ЕЮАс-гексан, в соотношении 2:8). Через 18 ч реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме, получая при этом темно-оранжевое маслянистое вещество. Неочищенное маслянистое вещество перегоняют при 130°С под вакуумом (трубка с шаровым расширением) для того, чтобы удалить непрореагировавший 4-фтор-2-метоксиацетофенон. Неочищенный продукт затем пропускают через слой силикагеля, используя 10%-ный раствор ЕЮАс в смеси в соотношении 1:1 дихлорметана и гексана, получая при этом метилового эфира 27,64 г (95%) 2-циано-3-(4-фтор-2метоксифенил)бут-2-еновой кислоты в виде светло-оранжевого маслянистого вещества, которое представляет собой смесь геометрических изомеров.
К охлажденной (0°С) суспензии 4,3 г (22,58 ммоль) иодида меди (I) (очищен в экстракторе Сокслета с использованием ТГФ) в 100 мл диэтилового эфира добавляют 26 мл (41,60 ммоль) 1,6М раствора метиллития в эфире в течение 15 мин. После завершения добавления полученную смесь перемешивают в течение 10 минут и затем и охлаждают до -25°С, после чего добавляют раствор 4,0 г (15,19 ммоль) метилового эфира 2-циано-3-(4-фтор-2-метоксифенил)бут-2-еновой кислоты в 50 мл диэтилового эфира в течение 20 мин. Смесь перемешивают при -25°С в течение 30 мин и затем дают нагреться до комнатной
-84008830 температуры. Протекание реакции контролируют посредством мониторинга с использованием метода протонного ЯМР. Через 1,5 ч аликвоту разделяют между ЕЮАс и 1Н водным раствором НС1 и устанавливают, что исходные вещества исчерпаны и присутствует целевой продукт. Реакционную смесь осторожно выливают в насыщенный раствор соли и затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем 1Н водный раствор НС1 и ЕЮАс. Смесь фильтруют через диатомовую землю, затем водный слой отделяют и экстрагируют тремя порциями по 50 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают 30 мл 1Н водного раствора НС1, 30 мл насыщенного раствора соли, и тремя порциями по 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом 4,2 г (99%) метилового эфира 2-циано-3-(4-фтор-2метоксифенил)-3 -метилмасляной кислоты.
Смесь 4,2 г (15,03 ммоль) метилового эфира 2-циано-З-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилмасляной кислоты и 2,5 г (42,77 ммоль) хлорида натрия в 40 мл ДМСО с 2 мл воды кипятят с обратным холодильником. На начальной стадии реакции ясно видно газообразование. Через 4 ч реакционную смесь охлаждают и разбавляют 100 мл насыщенного раствора соли и экстрагируют четырьмя порциями по 75 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают шестью порциями по 50 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом маслянистое вещество, которое отверждается под вакуумом. Полученное желтовато-коричневое твердое вещество растирают с гексаном и собирают фильтрацией, получая при этом 2,52 г (81%) 3-(4-фтор-2метоксифенил)-3-метилбутиронитрила, т. пл. 80-83 °С.
К охлажденному (-40°С) раствору 2 г (9,65 ммоль) 3-(4-фтор-2-метоксифенил)-3метилбутиронитрила в 20 мл дихлорметана добавляют 20 мл (20 ммоль) 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида (ДиБАГ) в дихлорметане в течение 10 мин. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 4 ч смесь осторожно добавляют 1Н водному раствору НС1 и концентрируют в вакууме для того, чтобы удалить дихлорметан. Остаток экстрагируют тремя порциями по 40 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают 30 мл 1Н водного раствора НС1, двумя порциями по 30 мл насыщенного раствора соли, 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом 1,89 г (93%) 3-(4-фтор-2метоксифенил)-3-метилбутиральдегида в виде маслянистого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
К 1,89 г (8,99 ммоль) 3-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилбутиральдегида добавляют 25 мл (12,5 ммоль) 0,5 М раствора триметил(трифторметил)силана в тетрагидро фуране и 2 мл (2 ммоль) 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида (ТБАФ) в тетрагидро фуране в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют дополнительно 8 мл (8 ммоль) 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидро фуране. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют тремя порциями по 25 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают тремя порциями по 20 мл 1Н водного раствора НС1, тремя порциями по 20 мл насыщенного раствора соли и тремя порциями по 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая при этом 2,78 г 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ода в виде маслянистого вещества. Полученное маслянистое вещество высушивают при высоком вакууме до постоянного веса, составляющего 2,36 г (93%), и используют без дополнительной очистки.
К раствору 2,3 г (8,42 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ола в 40 мл дихлорметана добавляют 4,96 (11,70 ммоль) периоидинана Дееса-Мартина. Через 1 ч полученную смесь концентрируют и разбавляют смесью эфир - гексан (в соотношении 1:9), после чего фильтруют через «подушку» силикагеля, промывая смесью эфир - гексан в соотношении 1:1. После использования еще одной «подушки» силикагеля и промывания смесью ЕЮАс - гексан (в соотношении 1:9) и получают указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества. Продукт высушивают под вакуумом до постоянной массы, составляющей 2 г (85%).
Указанные ниже трифторметилкетоны также получают по методике, описанной в примере 26: 4-(3,5-диметоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-он;
1,1,1 -трифтор-4-( 1 -метоксинафталин-2-ил)-4-метилпентан-2-он;
1,1,1 -трифтор-4-метил-4-нафталин-2-илпентан-2-он;
1,1,1 -трифтор-4-(3 -метоксифенил)-4-метилпентан-2-он и
1,1,1 -трифтор-4-метил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-он.
Пример 27. Синтез 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-она.
Уксусная кислота
Вг
-85 008830
К раствору 300 мг (1,078 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-она (пример 26) в 0,5 мл уксусной кислоте добавляют 70 мкл (1,35 ммоль) брома. Протекание реакции контролируют методом ТСХ (смесь ЕЮАс - гексан (в соотношении 1:9)) посредством разделения аликвоты между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ЕЮАс. Наблюдается образование нового, несколько более полярного продукта. Реакционную смесь подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют тремя порциями ЕЮАс по 15 мл. Объединенные органические слои промывают двумя порциями насыщенного водного раствора бикарбоната натрия по 10 мл и 10 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в гексане и пропускают через слой силикагеля, элюируя смесью ЕЮАс - гексан (в соотношении 0,5:99,5), получая при этом 375 мг (97%) указанного в заголовке соединения.
Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 27: 4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-он; и 4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2 -он.
Пример 28. Синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ола.
Амальгаму алюминия приготавливают из алюминиевой фольги (1,16 г, 14,4 ммоль) и хлорида ртути (12 мг, каталитическое количество) в сухом ТГФ (20 мл) посредством энергичного перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере аргона. При перемешивании к суспензии медленно добавляют раствор пропаргилбромида (4,80 мл, 80 мас.% в толуоле, 43,1 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл), поддерживая температуру 30-40°С, и после завершения добавления перемешивание при 40°С продолжают до тех пор, пока не образуется темно-серый раствор (приблизительно 1 ч). К раствору трифторметилкетона (4,0 г, 14,4 ммоль) в сухом эфире (150 мл) при -78°С добавляют раствор пропаргилалюминийсексвибромида. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 ч, после чего смеси дают нагреться до комнатной температуры и осуществляют перемешивают в течение 12 ч. Затем реакционную смесь переносят в 20 мл ледяной воды и экстрагируют четырьмя порциями по 30 мл эфира. Объединенные экстракты промывают 20 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток - маслянистое вещество подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, получая при этом чистое пропаргилированное соединение в виде маслянистого вещества.
Смесь вышеуказанного ацетиленового промежуточного соединения (656 мг, 2,06 ммоль), третбутиловый эфир (4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (600 мг, 1,87 ммоль) (см. Т.А. Ке11у с( а1., 1. Огд. Сйеш., 1995, 60, 1877), катализатор - бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид (72 мг, 0,1 ммоль) и иодид меди (I) (39 мг, 0,2 ммоль) в безводном триэтиламине (6 мл) и сухом ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл эфира и промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 20 мл насыщенного раствора соли. Органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан - ЕЮАс (в соотношении от 5:1 до 1:1) получают трет-бутиловый эфир {4-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-гидрокси-6-метил-4-трифторметилгепт-1инил]пиридин-3-ил}карбаминовой кислоты в виде вспененного вещества.
Вышеуказанный трет-бутиловый эфир (480 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают раствором хлороводорода (2 М в эфире, 15 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме, получая при этом неочищенный амин в виде маслянистого вещества, которое обрабатывают гексаном, получая при этом амин в виде желтого твердого вещества.
К вышеуказанному неочищенному продукту - амину (742 мг, 1,81 ммоль) в безводном 1-метил-2пирролидоне (ΝΜΠ) (7 мл) добавляют трет-ВиОК (449 мг, 112 ммоль) и перемешивают реакционную
-86008830 смесь в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляют 30 мл эфира и промывают четырьмя порциями по 10 мл воды, затем объединенные органические слои повторно экстрагируют 20 мл эфира, промывают объединенные органические слои 10 мл насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток - маслянистое вещество подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид - от 1% до 10% МеОН), получая при этом 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол в виде желтоватых кристаллов.
Разделение на (+)- и (-)-энантиомеры осуществляют хиральной ЖХВР на колонке СШЯЛЬСЕЬ™ ΘΌ, элюируя смесью изопропанол - гексан (15-25%).
Оценка биологических свойств
Проводилась оценка связывания соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, со стероидным рецептором по методике оценки конкурентного связывания с использованием поляризации флуоресценции.
Подробное описание получения комплекса рекомбинантного глюкокортикоидного рецептора (ГР), используемого при выполнении исследования, приводится в патентной заявке США №60/291877, поданной 18 мая 2001 г., и включенной в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылки. Получение пробы дексаметазона, меченного тетраметилродамином (ТАМРА), осуществляют, используя общепринятую, описанную в литературе методику (М. Ропз е1 а1., I. 81егоИ Вюсйет., 1985, ν. 22, рр. 267-273).
А. Исследование конкурентного связывания с глюкокортикоидным рецептором.
Стадия 1. Характристики флуоресцентной пробы.
Сначала измеряют длины волн, соответствующие максимальному возбуждению и эмиссии флуоресцентной пробы. Примером такой пробы является дексаметазон, меченный родамином (ТАМРА).
Затем экспериментально титрованием определяют сродство пробы по отношению к стероидному рецептору. Величину поляризации флуоресценции пробы в буфере для проведения исследования измеряют с использованием флуориметра 8ЬМ-8100, учитывая значения, соответствующие максимальному возбуждению и эмиссии, указанные выше. Добавляют аликвоты лизата вектора экспрессии и после каждого добавления измеряют величину поляризации флуоресценции, до тех пока не перестанет наблюдаться изменение поляризации. Для вычисления константы диссоциации пробы, рассчитываемой исходя из полученных значений поляризации для связывания лизата с пробой, используют нелинейный регрессивный анализ методом наименьших квадратов.
Стадия 2. Скрининг ингибиторов связывания с пробой.
В этом исследовании используют методику оценки поляризации флуоресценции (ПФ) для того, чтобы количественно определить способность тестируемых соединений конкурировать с дексаметазоном, меченным тетраметилродамином (ТАМРА), за связывание с комплексом глюкокортикоидного рецептора (ГР) человека из экспрессионной системы насекомого. Используют следующий буфер для проведения исследования: 10 мМ ТЭС ([2-[трис(гидроксиметил)метил]амино]-1-этансульфоновая кислота), 50 мМ КС1, 20 мМ Να2ΜοΟ4·2Η2Ο, 1,5 мМ ЭДТА, 0,04% мас./об. СНАР8 [(3-холамидопропил) диметиламмонио]-1-пропансульфонат, 10% об./об. глицерина, 1 мМ дитиотреитола, рН 7,4. Тестируемые соединения растворяют до концентрации 1 мМ в очищенном ДМСО и затем дополнительно разбавляют до концентраций 10х (концентрация, используемая для проведения исследования), в буфере для исследования, поддерживаемом 10% об./об. ДМСО. Тестируемые соединения серийно разбавляют до концентрации 10х (концентрация, используемая для проведения исследования), в буфере, содержащем 10% ДМСО в 96-луночных пропиленовых планшетах. Реакцию связывания со смесью проводят в 96-луночных черных микротитрационных планшетах «Иупех» при последовательном добавлении в каждую лунку следующих компонентов, используемых для проведения исследования: 15 мкл раствора тестируемого соединения в 10х разбавлении, 85 мкл ГР-содержащего лизата бакуловируса, разбавленного в соотношении 1:170 в буфере для проведения исследования, и 50 мкл 15 нМ дексаметазона, меченного посредством ТАМРА. В качестве положительного контроля используют реакционные смеси, не содержащие тестируемое соединение; в качестве отрицательного контроля (холостые пробы) используют реакционные смеси, содержащие от 0,7 мкМ до 2 мкМ дексаметазона. Реакционную смесь, анализируемую в отношении связывания, инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре и затем измеряют поляризацию флуоресценции, используя комплект «ШЪ Апа1у51 ке(» при возбуждении до 550 нм и эмиссии при 580 нм, с инсталлированным дихроичным зеркалом Родамин 561. Величины 1С50 определяют посредством нелинейных аппроксимаций четырехпараметрического логистического уравнения величинами сигналов рассеяния вперед.
Соединения, для которых установлено связывание с глюкокортикоидным рецептором, могут быть проанализированы в отношении связывания с прогестероновым рецептором (ПР), эстрогеновым рецептором (ЭР) и минералокортикоидными рецепторами (МР) для того, чтобы оценить селективность связывания соединения с ГР. Методики, используемые в случае ПР и МР, идентичны приведенной выше методике, используемой для анализа связывания с ГР, за исключением следующего: ПР лизата клеток насекомых разбавляют в соотношении 1:7,1, а лизат рецептора МР разбавляют в соотношении 1:9,4. ПРпроба представляет собой мифепристон, меченный ТАМРА, используемый для проведения исследования
- 87 008830 при конечной концентрации 5 нМ, а в качестве отрицательного контроля (холостые пробы) используют реакционные смеси, содержащие мифепристон в концентрации от 0,7 мкМ до 2 мкМ.
Методика, используемая в случае ЭР, аналогична приведенным выше методикам, но используют набор «РаиУега ΚίΙ». рецептор и пробу, меченную флуоресцеином. Компоненты приготавливают в том же количестве, как и указано выше, для того, чтобы получить конечную концентрацию при проведении исследования, равную для ЭР 15 нм, и для Е82 пробы составляющую 1 нМ. В дополнение, изменяется порядок добавления компонентов по сравнению с указанным выше: сначала в планшет помещают пробу, а затем рецептор и тестируемое соединение. Планшеты прочитывают с использованием набора «ПЬ Апа1у81 зе!» при возбуждении до 485 нм и эмиссии при 530 нм, с инсталлированным дихроичным зеркалом «Ииогезсеш 505».
Соединения, для которых установлено наличие связывания с глюкокортикоидным рецептором, могут быть исследованы в отношении диссоциации трансактивации и трансрепрессии с использованием методики анализа, описанной в разделе «Предшествующий уровень техники» (С.М. ВашЬегдег, Н.М. 8сЕи11е, Еиг. 1. С1т. Икей., 2000, V. 30 (зирр1. 3) 6-9) или с использованием методики, описанной ниже.
Б. Исследование глюкокортикоидного рецептора с использованием клеток.
1. Введение ароматазы в фибробласты (исследование трансактивации в клетках).
Дексаметазон, синтетический лиганд глюкокортикоидного рецептора (ГР), индуцирует экспрессию ароматазы в клетках фибробластов крайней плоти человека. Активность ароматазы измеряют по конверсии тестостерона в экстрадиол в культуральной среде. Соединения, для которых обнаружено связывание с ГР, оценивают в отношении их способности индуцировать активность ароматазы в клетках фибробластов крайней плоти человека.
Клетки фибробластов крайней плоти человека (АТСС, номер по каталогу СЯЬ-2429, обозначение ССЭ1128К) помещают в 96-луночные планшеты в количестве 50000 клеток в лунку за 5 дней перед использованием, в модифицированной по Искову среде Дульбекко (Псоуе'з МоФПей ЭФЬессо'з МеФа, «С1ЬсоВЯЬ Ь1£е Тесйпо1од1е8», номер по каталогу 12440-053), поддерживаемой 10% отфильтрованной через активированный уголь ФТС («С1опе1есй», номер по каталогу 8Н30068) и гентамицином («С1ЬсоВЯЬ Ь1£е Тесйпо1од1е8», номер по каталогу 15710-064). В день проведения эксперимента среду в лунках заменяют на свежую среду. Клетки обрабатывают тестируемыми соединениями до конечной концентрации от 10-5 М до 10-8 М и тестостероном до конечной концентрации 300 нг/мл. Суммарный объем в каждой лунке составляет 100 мкл. Образцы приготавливают в двух экземплярах. Контрольные лунки включают: (а) лунки, в которые помещают только тестостерон, и (б) лунки, в которые помещают тестотерон и 2 мкМ дексаметазона, достигая при этом максимального индуцирования ароматазы. Планшеты инкубируют при 37°С в течение ночи (от 15 до 18 ч), и собирают супернатант в завершение инкубирования. Измеряют количество эстрадиола в супернатанте, используя набор для иммуноферментного твердофазного анализа «ЕЫ8А кН» эстрадиола (изготовлен «АЬРСО», получен от «Ашепсап ЬаЬога1огу РгоФ цс18», номер по каталогу 020-ЭЯ-2693) в соответствии с инструкцией производителя. Количество эстрадиола обратно пропорционально сигналу ЕЬ18А в каждой лунке. Степень индуцирования ароматазы при воздействии тестируемых соединений выражают в качестве процента по отношению к дексаметазону. Значения ЕС50 для тестируемых соединений получают посредством нелинейной апроксимации.
2. Ингибирование продуцирования ИЛ-6 в фибробластах (исследование трансрепрессии в клетках).
Клетки фибробластов крайней плоти человека продуцируют ИЛ-6 в ответ на стимулирование провоспалительным цитокином ИЛ-1. Эта воспалительная реакция, количественно оцениваемая по продуцированию ИЛ-6, может быть эффективно ингибирована дексаметазоном, синтетическим лигандом глюкокортикоидного рецептора (ГР). Соединения, которые могут связываться с ГР, могут быть количественно оценены в отношении их способности ингибировать продуцирование ИЛ-6 в клетках фибробластов крайней плоти человека.
Клетки фибробластов крайней плоти человека (АТСС, номер по каталогу СЯЬ-2429) помещают в 96-луночные планшеты в количестве 5000 клеток в лунку в день перед проведением анализа, в модифицированную по Искову среду Дульбекко (Псоуе'з МоФЕеФ ЭФЬессо'з МеФа, «ОФсоВКЬ Ь1Ге ТесНпо1од1е8», номер по каталогу 12440-053), поддерживаемую 10% отфильтрованной через активированный уголь ФТС («С1опе1есН», номер по каталогу 8Н30068) и гентамицином («ОФсоВКЬ Ьйе Тесйпо1од1е8», номер по каталогу 15710-064). На следующий день среду в лунках заменяют свежей. Клетки обрабатывают, используя ИЛ-1 (гЫЬ-1а, «Я&Э 8у51еш8», номер по каталогу 200-ЬА) до конечной концентрации 1 нг/мл, и тестируемыми соединениями до конечной концентрации от 10-5 М до 10-8 М, при суммарном объеме 200 мкл на лунку. Образцы приготавливают в двух экземплярах. В контрольные лунки (предшествующий уровень техники) не помещают тестируемые соединения или ИЛ-1. В лунки, используемые в качестве положительного контроля, помещают только ИЛ-1, и они соответствуют максимальному (или 100%) продуцированию ИЛ-6. Планшеты инкубируют при 37°С в течение ночи (от 15 до 18 ч), и в конце инкубирования собирают супернатант. Количество ИЛ-6 в супернатанте определяют, используя набор для иммуноферментного твердофазного анализа «ЕЫ8А кй» ИЛ-6 («МейЗуйепъ ЭхадпозЕсз ОшЬН», Вена, Австрия, номер по каталогу ВМ8213ТЕЫ) в соответствии с инструкцией изготовителя. Степень ингибирования ИЛ-6 при воздействии тестируемых соединений выражают в процентах по отношению к
- 88 008830 положительному контролю. Значения 1С50 тестируемых соединений получают посредством нелинейной апроксимации.
Оценку агонистической или антагонистической активности соединений в отношении связывания с глюкокортикоидным рецептором возможно определить, используя любой из приведенных ниже методов исследования.
3. Модулирование индуцирования тирозинаминотрансферазы (ТАТ) в клетках гепатомы крысы.
Соединения тестируют в отношении наличия агонистической или антагонистической активности при индуцировании тирозинаминотрансферазы (ТАТ) в клетках гепатомы крысы.
Клетки Н4-11-Е-С3 инкубируют в течение ночи в 96-луночных планшетах (20000 клеток/100 мкл/лунка) в среде МЕМ, содержащей 10% инактивированной нагреванием ФТС (фетальной телячьей сыворотки) и 1% заменимых аминокислот. На следующей день клетки подвергают стимулированию, используя дексаметазон или тестируемые соединения в указанной концентрации (раствор в ДМСО, конечная концентрация ДМСО составляет 0,2%) в течение 18 ч. Клетки-контроль обрабатывают, используя 0,2% ДМСО. Через 18 ч клетки лизируют в буфере, содержащем 0,1% тритона Х-100 (Тгйои Х-100), и измеряют ТАТ-активность, применяя фотометрическую методику и используя в качестве субстратов тирозин и альфа-кетоглутарат.
Для измерения антагонистической активности клетки гепатомы предварительно стимулируют добавлением дексаметазона (интервал концентраций от 3х10-9 М до 3х10-8 М) непосредственно перед тем, как тестируемые соединения добавляют к клеткам. В качестве контроля используют стероидный неселективный ГР/ПР антагонист мифепристон.
4. Модулирование индуцирования ММТУ-Ьис в клетках линии НеЬа.
Тестирование соединений в отношении наличия агонистической или антагонистической активности при стимулировании ММТУ-(сокр. от англ. тоике таттагу (итог νίπΐδ - вирус опухоли молочной железы мыши) промотора в клетках НеЬа.
Клетки НеЬа подвергают стабильной совместной трансфекции с рННЬис-плазмидом, содержащим фрагмент ММТУ-ЕТК. (от -200 до +100 относительно стартового сайта транскрипции), клонируемый перед люциферазным геном (№гбеп. 1988) и рсПЫА3,1 плазмидом (1пуйгодеп), конститутивно экспрессирующим устойчивость к селективному антибиотику ОЕХЕТ1С1Ы®. Отбирают клоны с наилучшей индукцией ММТУ-промотора и используют их для дальнейших экспериментов.
Клетки выращивают в среде ДМСИ (среда Игла в модификации Дульбекко), модифицированная без фенолового красного, поддерживаемой добавлением 3% ОАУСТ (обработанная активированным углем сыворотка теленка) и затем переносят в 96-луночные планшеты (15 000 клеток /100 мкл /лунка). На следующий день активацию ММТУ-промотора стимулируют добавлением тестируемого соединения или дексаметазона, растворенного в ДМСО (конечная концентрация 0,2%). Клетки, используемые в качестве контроля, обрабатывают, используя только ДМСО. Через 18 ч клетки лизируют с использованием реагента для лизиса клеток («Рготеда», номер по каталогу Е1531), добавляют люциферазный реагент для проведения исследований («Рготеда», номер по каталогу Е1501) и измеряют люминесценцию, используя прибор для измерения люминесценции («ВМС», ОГГепЬигд).
Для измерения антагонистической активности ММТУ-промотор предварительно стимулируют добавлением дексаметазона (от 3х10-9 М до 3х10-8 М) непосредственно перед добавлением тестируемых соединений к клеткам. В качестве контроля используют стероидный неселективный ГР/ПР антагонист мифепристон.
5. Модулирование продуцирования ИЛ-8 в клетках линии И937.
Тестирование соединений в отношении наличия агонистической или антагонистической активности при ингибировании ЬР8-индуцированной секреции ИЛ-8 в клетках линии ϋ-937, медиатором которого является ГР.
Клетки линии И-937 инкубируют в течение 2-4 дней в среде РРМ1 1640, содержащей 10% ОАУСТ (обработанная активированным углем телячья сыворотка). Клетки переносят в 96-луночные планшеты (40 000 клеток на лунку размером 100 мкл) и проводят стимулирование, используя 1 мкг/мл ЬР8 (раствор в ЗФР - забуференном фосфатом солевом растворе) в присутствии или в отсутствие дексаметазона или тестируемого соединения (растворенного в ДМСО, конечная концентрация 0,2%). Клетки, используемые в качестве контроля, обрабатывают 0,2% раствором ДМСО. Через 18 ч измеряют концентрацию ИЛ-8 в клеточном супернатанте методом иммуноферментного твердофазного анализа (ЕЫ8А), используя набор «ΟρίΕΙΑ» с ИЛ-8 человека («Рйагтшдеп», номер по каталогу 2654ΚΙ).
Для измерения антагонистической активности индуцированную под воздействием ЬР8 секрецию ИЛ-8 ингибируют добавлением дексаметазона (от 3 х 10-9 М до 3 х 10-8 М) непосредственно перед добавлением тестируемого соединения к клеткам. В качестве контроля используют стероидный неселективный ГР/ПР антагонист мифепристон.
6. Модулирование экспресии ГОАМ-Ьис в клетках НеЬа.
Соединения, тестируемые в отношении наличия агонистической или антагонистической активности при ингибировании индуцированной посредством ФНО-альфа (фактор некроза опухоли - альфа) активации 1САМ-промотора в клетках НеЬа.
- 89 008830
Клетки НеЬа подвергают стабильной совместной трансфекции с плазмидом, содержащим фрагмент 1САМ- промотора человека размером 1,3 кб (от -1353 до -9 относительно сайта начала транскрипции, ЬебеЬиг, Рагкк, 1995) клонируемым перед люциферазным геном и ρс^NА3,1 плазмидом («1№Йгодеп»), конститутивно экспрессирующим устойчивость к селективному антибиотику ΟΕΝΕΤΚΊΝ'®·. Отбирают клоны с наилучшей индукцией 1САМ-промотора и используют их для дальнейших экспериментов. Клетки переносят в 96-луночные планшеты (15 000 клеток/100 мкл/лунка) в среде ДМСИ, поддерживаемой 3% ОАУСТ. На следующий день индуцируют активацию 1САМ-промотора добавлением 10 нг/мл рекомбинантного ФНО-альфа («Κ&Ό 8у51ет», номер по каталогу 210-ТА). Одновременно клетки обрабатывают тестируемым соединением или дексаметазоном (раствор в ДМСО, конечная концентрация составляет 0,2%). Клетки-контроль обрабатывают, используя только ДМСО. Через 18 ч клетки лизируют, используя реагент для лизиса клеток («Рготеда», номер по каталогу Е1531), добавляют люциферазный реагент для проведения исследования (Рготеда, номер по каталогу Е1501) и измеряют люминесценцию, используя прибор для для измерения люминесценции («ВМС», ОйеиЬигд).
Для измерения антагонистической активности индуцированную посредством ФНО-альфа активацию 1САМ-промотора ингибируют добавлением дексаметазона (от 3 х 10-9 М до 3 х 10-8 М) непосредственно перед добавлением тестируемых соединений к клеткам. В качестве контроля используют стероидный неселективный ГР/ПР антагонист мифепристон.
Как правило, предпочтительный интервал, в котором проявляется воздействие при проведении вышеуказанных исследований, составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ, более предпочтительно, от 0,1 нМ до 1 мкМ, и наиболее предпочтительный интервал, в котором проявляется воздействие, составляет от 0,1 нМ до 100 нМ.
Были протестированы типичные соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, при этом обнаружена их активность в качестве модуляторов функционирования глюкокортикоидного рецептора при использовании одного или более вышеуказанных методов исследования. Например, следующие соединения формулы (1А) согласно настоящему изобретению проявляют потенциальную активность при исследовании ГР-связывания:
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3 -(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметилбутил]-4-фторфенол;
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
2-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидро-5-цианобензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(5-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-бромпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол; 4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-
2-ол;
2-(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол; 4-(3 -этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-этил-6-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол; 2-этил-6-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1 -диметилбутил] фенол; 2-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
- 90 008830
2-[3-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]-4фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-(2-фенил-4-метилимидазол-1-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(2-фенилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-м-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-нафталин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-о-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-( 1-метоксинафталин-2-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-нафталин-2-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(1-метоксинафталин-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-хроман-8-ил- 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(6-бромхроман-8-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
- 91 008830
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил) пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметил)пентан-
2-ол;
1- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2- (2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-3-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
метиловый эфир 2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
1- [4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]фенол;
- 92 008830
2- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -(3 -метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
3- (4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
метиловый эфир 2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
4- (2,6-диметилфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
3- [4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил; и
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил.
Следующие соединения формулы (1В) согласно настоящему изобретению продемонстрировали большую активность при исследовании ГР-связывания:
5- (5-фтор-2-метоксифенил)-3-(бензимидазол-2-илметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол;
4- (5-фтор-2-метоксифенил)-1-фтор-2-(индол-2-илметил)-4-метилпентан-3-ол;
1- циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
5- (5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-2,5-диметилгексан-3-ол;
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-5-метилгексан-3-ол; и
2- циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)пентан-2ол.
В дополнение, были протестированы следующие соединения формулы (1А) согласно настоящему изобретению и одним или более описанным выше методам анализа показана активность этих соединений в качестве возможных агонистов функционирования глюкокортикоидного рецептора:
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол; 4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4- (5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол; 2-[3-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]-4- фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3 -метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
5- фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол; 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
- 93 008830
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-м-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-о-толилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2- ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3- карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил) пентан-2-ол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-
6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметид)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
- 94 008830
1- [4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 карбонитрил;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил; и
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил.
Следующие соединения согласно настоящему изобретению формулы (1В) были протестированы и, как было обнаружено при использовании одного или более вышеуказанных методов исследования, обладают активностью как агонисты функционирования глюкокортикоидного рецептора:
2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол; и 2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)пентан-2ол.
Настоящее изобретение также относится к способам модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора у пациента, включающим введение пациенту соединения согласно настоящему изобретению. Если целью модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора у пациента является вылечить заболевание или болезненное состояние, то для введения предпочтительно используют терапевтически или фармацевтически эффективное количество фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению. Если целью модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора у пациента является диагностика или другая цель (например, установление возможности проведения терапевтического лечения пациента или чувствительности к различным субтерапевтическим дозам соединения согласно настоящему изобретению), введение предпочтительно включает эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, то есть количество, необходимое для того, чтобы получить необходимый эффект или необходимую степень модулирования.
Способы терапевтического использования
Как указывалось выше, соединения согласно настоящему изобретению полезны для модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора. При осуществлении этого соединения находят терапевтическое применение для лечения таких заболеваний и болезненных состояний, медиатором которых является функционирование глюкокортикоидного рецептора или для лечения таких заболеваний, которые состояние пациента при которых могло улучшиться при модулировании функционирования глюкокортикоидного рецептора.
Поскольку соединения согласно настоящему изобретению модулируют функционирование глюкокортикоидного рецептора, они могут быть очень полезны при проявлении противовоспалительной и антиаллергической, иммунносупрессивной и антипролиферативной активности и эти соединения могут быть использованы пациентами в качестве лекарственных средств, в особенности в виде фармацевтических композиций, как показано ниже, для лечения заболеваний и болезненных состояний.
Соединения - агонисты согласно настоящему изобретению могут быть использованы пациентами при лечении следующих заболеваний или болезненных состояний или при показаниях, которые сопровождаются воспалительным, аллергическим или пролиферативным процессами.
(ί) Заболевания легких: хронические обструктивные заболевания легких любого генеза, в особенности, бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ); болевой респираторный синдром у взрослых (АВЭ8); бронхоэктазия; бронхиты различного генеза; все формы рестриктивных заболеваний легких, в особенности, аллергический альвеолит; все формы эдемы легкого, в особенности, токсическая эдема легкого; все формы интерстициального заболевания легкого любого генеза, например, радиационный пневмонит; а также саркоидоз и гранулематоз, в особенности, саркома Бека.
(и) Ревматические заболевания или аутоиммунные заболевания, или заболевания суставов: все формы ревматических заболеваний, в частности, ревматоидный артрит, ревматическая атака и ревматическая полимиалгия; реактивный артрит; ревматические заболевания мягких тканей; воспалительные заболевания мягких тканей другого генеза; синдромы артрита при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозы); травматический артрит; диффузные болезни соединительной ткани любого генеза, например, системная эритематозная волчанка, склеродерма, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, заболевание Стилла (юношеский ревматоидный артрит) и синдром Фелти (ревматоидный артрит со спленомегалгией и лейкопенией).
(ΐϊϊ) Аллергические заболевания: все формы аллергический реакций, например, ангионевротический отек, сенная лихорадка, укусы насекомого, аллергический реакции на лекарственные средства, замените- 95 008830 ли крови, контрастные агенты и т.п., анафилактический шок (анафилаксия), крапивница, отек Квинке и контактный дерматит.
(ίν) Заболевания кровеносных сосудов: узелковый (нодозный) панартериит, нодозный (узелковый) полиартериит, височный артериит, гранулематоз Вегнера, гигантоклеточный артрит и узловатая эритема.
(ν) Дерматологические заболевания: атонический дерматит, в особенности, у детей; псориаз; красный волосистый питириаз; эритематозные заболевания, вызванные различными воздействиями, например, такими как воздействие облучения, химикатов, ожоги и т.п.; буллезный дерматоз; заболевания лихеноидного комплекса; зуд (например, аллергического генеза); себорейный дерматит; розовые (красные) угри; обыкновенная пузырчатка; экссудативная многоформная эритема; баланит; вульвит; облысение, например, такое как при очаговой алопеции; и кожная Т-клеточная лимфома.
(νί) Заболевания почек: нефротический синдром; и все виды нефрита, например, гломерулонефрит.
(νίί) Заболевания печени: острый распад клеток печени; острый гепатит различного генеза, например, вирусный, токсический, индуцированный приемом лекарственных средств; и хронически агрессивный и/или хронически периодический гепатит.
(νίίί) Желудочно-кишечные заболевания: воспалительные заболевания кишечника, например, гранулематозный энтерит (болезнь Крона), язвенный кроит; гастрит; пептический эзофагит (рефлюксный эзофагит); и гастроэнтерит иного генеза, например, глютеновая болезнь.
(ίχ) Проктологические заболевания: анальная экзема; трещины; геморрой; и идиопатический проктит.
(х) Заболевания глаз: аллергический кератит, увеит, или воспаление радужной оболочки глаза; конъюнктивит; блефарит; неврит зрительного нерва; хлороидит; и симпатическая офтальмия.
(χί) Заболевания уха, горла и носа (ЛОР-заболевания): аллергический ринит или сенная лихорадка; наружный отит, например, вызванный контактной экземой, инфекцией и т.п.; и средний отит.
(χίί) Неврологические заболевания: отек головного мозга, в особенности, отек головного мозга, связанный с опухолью; рассеянный склероз; острый энцефаломиелит; менингит; острая травма спинного мозга; нарушение мозгового кровообращения; и различные формы приступов, например, кивательная судорога.
(χίίί) Заболевания крови: приобретенная гемолитическая анемия; и идиопатическая тромбоцитопения.
(χίν) Опухоли: острая лимфатическая лейкемия; лимфобластома; лимфогранулематоз; лимфосаркома; обширные метастазы, в особенности в молочной железе, бронхах, и карцинома предстательной железы.
(χν) Эндокринные заболевания: эндокринная офтальмопатия; эндокринная орбитопатия; тиреотоксический криз; тиреоидит Де Кервана (подострый тиреоидит); тиреоидит Хашимото; диффузный токсический зоб; гранулематозный тиреоидит; лимфоматозная бластома щитовидной железы; и базедова болезнь.
(χνί) Пересадки органов и тканей, и реакции трасплантат против хозяина.
(χνίί) Сложные шоковые состояния; например, септический шок, анафилактический шок и системный синдром реакции на воспаление (8ΙΒ8).
(χνίίί) Заместительная терапия: при врожденной первичной недостаточности надпочечников, например, при адреногенитальном синдроме; при приобретенной первичной недостаточности надпочечников, например, при аддисоновой болезни, при аутоиммунном адреналите, в случае постинфекции, опухолей, метастазов и т.п.; при врожденной вторичной недостаточности надпочечников, например, при врожденном гипопитуитаризме; и приобретенной вторичной недостаточности надпочечников, например, в случае пост-инфекции, опухолей, метастазов и т.п.;
(χίχ) боль воспалительного генеза, например, люмбаго; и (хх) различные другие заболевания или болезненные состояния, включая диабет типа Ι (инсулинзависимый диабет), остеоартрит, синдром Гийена-Барре, рестеноз после чрескожной транслюминальной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, атеросклероз, реперфузионные травмы, заболевания, связанные с резорбцией кости, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, термическое повреждение, множественные повреждения органов вследствие травмы, острый гнойный менингит, некротизирующий энтероколит и синдромы, связанные с гемодиализом, лейкофорезом и трансфузией гранулоцитов.
В дополнение, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезны для лечения любых других заболеваний и болезненных состояний, не упоминавшихся выше, для лечения которых использовали, используют или будут использовать синтетические глюкокортикоиды (см., например, Н. I. На1х. С1исосог11соЛс: 1ттипо1од18сйе СгипШадеп, Рйагтако1од1е иий ТНсгар1сг1сНП1П1сп [С1исосогйсо1Й8: 1ттипо1одюа1 Рипйатеп1ак, Рйагтасо1оду, Тйегареийс СшйеНпек], 81ийдаг1: Уег1ад8де8е1кскай тЬН, 1998, включено полностью в настоящее описание в качестве ссылки). Большинство или все возможные показания от (1) до (хх), указанные выше, подробно описаны в монографии НЭ. На!/, С1исосогйсо1йе: 1ттипо1одщсйе Сгипй1адеп, Рйагтако1од1е ипй Т11егар1епс11Шшеп. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения нарушений и расстройств иных, чем
- 96 008830 перечисленные выше или упомянутые и обсуждавшиеся в контексте заявки, включая раздел «Предшествующий уровень техники».
Соединения - антагонисты согласно настоящему изобретению, вне зависимости от того, проявляют ли они антагонистические свойства полностью или частично, могут быть использованы для лечения пациентов в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения следующих болезненных состояний или при следующих показаниях, без ограничений: диабет типа II (инсулиннезависимый диабет); ожирение, сердечно-сосудистые заболевания;
высокое артериальное давление; артериосклероз; неврологические заболевания, например, такие как психоз и депрессия; опухоли надпочечников и гипофиза;
глаукома; и синдром Кушинга (гиперадренокортицизм), в результате наличия выделяющих адренокортикотропин опухолей типа аденомы гипофиза. В частности, соединения согласно настоящему изобретению полезны для лечения ожирения и болезненных состояний или при всех указанных ниже показаниях, относящихся к нарушенному метаболизму жирных кислот, такому как гипертензия, атеросклероз и другие сердечно-сосудистые заболевания, при использовании соединений согласно настоящему изобретению, которые являются ГР-антагонистами (антагонистами глюкокориткостероидного рецептора), возможно антагонистическое воздействие как на метаболизм углеводородов, так и жирных кислот. Таким образом, соединения - антагонисты, являющиеся предметом настоящего изобретения, полезны для лечения всех заболеваний и болезненных состояний, которые связаны с метаболизмом углеводом, белков и липидов и могут включать заболевания и болезненные состояния, приводящие к катаболизму, такие как мышечная слабость (в качестве примера метаболизма белков).
Способы применения для диагностики
Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть использованы при диагностике в коммерческих и других целях в качестве стандартов при исследовании конкурентного связывания. В случае такого использования могут быть использованы непосредственно соединения или соединения могут быть модифицированы посредством введения радиоизотопной, люминесцентной, флуоресцентной метки или подобной метки для того, чтобы получить радиоизотопную, люминесцентную или флуоресцентную пробу, как это известно специалисту в данной области техники и описано в: НапбЬоок оГ Е1иогезсеШ РгоЬез апб Везеагсй Сйет1са1з, 61й ЕбШоп, В.Р. Наид1апб (еб.), Еидепе: Мо1еси1аг РгоЬез, 1996; Пиогезсепсе апб Еиттезсепсе РгоЬез Гог Вю1ощса1 Асбуйу, ^.Т. Мазоп (еб.), 8ап О|едо: Лсабетю Ргезз, 1993; ВесерЮт-Ыдапб 1п1етас1юп, А Ртасбса1 Арртоасй, Е.С. Ни1те (еб.), ОхГогб: ΙΡΓ Ргезз, 1992, все эти источники информации включены в полном объеме в текст заявки в качестве ссылок.
Общие методы введения и фармацевтические композиции
При использовании в качестве фармацевтических средств соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Такие композиции можно получить с использованием методик, хорошо известных в области фармацевтики, и такие композиции включают по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению также возможно вводить по отдельности, либо в сочетании со вспомогательными добавками, которые увеличивают стабильность соединений согласно настоящему изобретению, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения облегчают введение фармацевтических композиций, содержащих такие добавки, повышают растворимость или диспергируемость, обеспечивают возможность проведения вспомогательного лечения и т. п. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими активными соединениями согласно настоящему изобретению, также необязательно в сочетании с другими фармакологически активными соединениями. Как правило, соединения согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве, но также их возможно вводить в меньших количествах для диагностических или других целей.
В частности, соединения согласно настоящему изобретению могу быть применяться в сочетании с глюкокортикоидами или кортикостероидами. Как указывалось выше, обычная терапия ряда иммунных и воспалительных нарушений или расстройств включает введение кортикостероидов, которые обладают способностью подавлять иммунологическую и воспалительную реакции. (А. Р. Ттийап е! а1., Аппа1з оГ А11егду, 1989, ν. 62, рр. 375-391; Ι.Ό. Вах!ег, Нозрйа1 РтасИсе, 1992, ν. 27, рр. 111-134; В.Р. К1тЬег1у, Сигг. Орш. РйеитаЮГ 1992, ν. 4, рр. 325-331; М.Н. ^е1зтап, Сигг. Орш. РНеитаЮГ 1995, 7, рр. 183-190; 81епу, Агсй. Петта1о1. Вез., 1992, ν. 284 (8ирр1.), рр. 827-829). Однако, несмотря на множество терапевтических преимуществ, применение кортикостероидов связано с рядом побочных эффектов, варьирующихся от незначительных до возможно представляющих угрозу жизни, особенно при продолжительном приеме или высоких дозировках стероидов. В соответствии с этим, способы и композиции, которые дают возможность использовать более низкие эффективные дозировки кортикостероидов (обозначаемые как «стероиды щадящего действия») были бы весьма целесообразны для того, чтобы можно было избежать нежелательных побочных эффектов. Соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают такое щадящее действие стероидов, оказывая необходимое терапевтическое действие при использовании меньших доз и при не столь частом введении глюкокортикоидов или кортикостероидов.
- 97 008830
Введение соединений согласно настоящему изобретению в чистом виде или в виде соответствующих фармацевтических композиций может быть осуществлено с использованием любого принятого способа введения фармацевтических композиций. Таким образом возможно осуществлять пероральное, трансбуккальное (например, подъязычное), назальное, парентеральное, местное, трансдермальное, вагинальное или ректальное введение, введение в виде твердой или полумягкой дозированной формы, лиофилизованного порошка или в виде жидкой дозированной формы, например, в виде таких форм как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или подобные им формы, предпочтительно, в виде единичных дозированных форм, подходящих для простого введения точных дозировок. Фармацевтические композиции, как правило, будут включать общепринятый фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и соединение согласно настоящему изобретению в виде активного агента, и, в дополнение, могут медицинские агенты, фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества, разбавители, наполнители или их комбинации. Такие фармацевтически приемлемые наполнители, носители или добавки, а также способы приготовления фармацевтических композиций для различных способов введения хорошо известны специалисту в данной области техники. Уровень техники описан, например, в: КсттдФп: Т1с Бсюпсс апй РгасИсс о£ Ркагтасу, 20(Н ЕйШоп, А. Ссппаго (сй.), ЫрртсоИ У1Шат§ & Уйкшк, 2000; НапйЬоок о£ Ркагтассийса1 АййШуск, М1скас1 & 1гепс Акк (сйк.), Со^сг, 1995; НапйЬоок о£ Ркагтассийса1 ЕхсршШк, А.Н. К1ЬЬс (сй.), Атспсап Ркагтассийса1 Акк'п, 2000; Н.С. Ап§с1, КС. Ророущк, Ркагтассийса1 Оокадс Еогтк апй Эгид Оскусгу Буйстк, 5(Н сй., Ьса и ЕсЫдсг, 1990; все эти источники информации включены в полном объеме в текст заявки в качестве ссылок для лучшего описания предшествующего уровня техники.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, для использования в фармацевтической композиции следует выбирать такую форму соединения согласно настоящему изобретению (например, соль), которая будет обладать подходящими физическими характеристиками (например, растворимостью в воде), необходимыми для эффективности композиции.
Фармацевтические композиции, подходящие для трансбуккального (подъязычного) введения включают леденцы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и основу, обеспечивающую вкус и запах, обычно сахарозу и смолу акации и трагакантовую камедь, и пастилки, включающие соединение и инертную основу, такую как желатин или глицерин, или сахарозу или смолу акации.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, включают стерильные водные препараты соединений согласно настоящему изобретению. Такие препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение также можно эффективно осуществлять с помощью подкожной, внутримышечной или интрадермальной инъекции. В качестве основы пригодных для инъекций фармацевтических композиций обычно используют пригодный для инъекций стерильный физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор, масляные суспензии или другие пригодные для инъекций носители, известные из предшествующего уровня техники, и как правило, в стерильном состоянии и изотоничные по отношении к крови. Следовательно, пригодные для инъекций фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде стерильного раствора для инъекций или стерильной суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, включая 1,3бутандиол, воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, жирные (нелетучие) масла, например, такие как синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и подобные им вещества. Такие пригодные для инъекций фармацевтические композиции приготавливают в соответствии с рецептурой согласно методикам, известным из предшествующего уровня техники с использованием подходящих диспергирующих или загущающих агентов, или суспендирующих агентов. Пригодные для инъекций композиции будут, как правило, содержать от 0,1 до 5% мас./мас. соединения согласно настоящему изобретению.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Для возможности такого перорального введения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение (соединения) согласно настоящему изобретению получают посредством введения какого-либо обычно используемого наполнителя, например, такого как маннит фармацевтической чистоты, лактоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, стеарат магния, натриевая соль сахарина, тальк, производные эфиров целлюлозы, глюкоза, желатина, сахароза, цитрат, пропилгаллат и подобные им соединения. Такие твердые фармацевтические композиции могут включать составы, хорошо известные из предшествующего уровня техники, с осуществлением при этом пролонгированной доставки или замедленного высвобождения лекарственного средства в желудочнокишечный тракт с использованием любого механизма выбранного из ряда, включающего, но не ограничивающегося указанным, такие механизмы, как зависящее от рН среды высвобождение из дозированной формы при изменении рН в тонкой кишке, медленное разрушение таблетки или капсулы, сохранность в желудке вследствие физических свойств композиции, биоадгезия дозированной формы к слизистой оболочке кишечного тракта или ферментативное высвобождение активного лекарственного средства из дозированной формы.
- 98 008830
Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений включают эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, необязательно содержащие фармацевтические вспомогательные вещества и носитель, например, такой как вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и подобные им вещества. Такие композиции также могут содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, подслащивающие, улучшающие вкус и запах и ароматизирующие агенты.
Дозированные формы для местного введения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, аэрозоли, средства, применяемые при ингаляциях, глазные мази, капли для глаз или ушей, импрегнированные перевязочные материалы и аэрозоли, и могут содержать подходящие общепринятые добавки, такие как консерванты, растворители, для того, чтобы способствовать прониканию лекарственного средства и смягчающему действию мазей и кремов. Местное введение может осуществляться один раз в день или более, чем один раз в день, исходя из обычных медицинских рекомендаций. Кроме того, предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме посредством местного введения с использованием подходящего интраназального носителя. Композиции также могут содержать совместимые общепринятые носители, например, такие как основа для крема или мази и этанол или олеиловый спирт в случае лосьонов. Такие носители могут присутствовать в количестве приблизительно от 1% вплоть до приблизительно 98% от количества композиции, более характерно, они составляют до приблизительно 80% от количества композиции.
Также возможно осуществлять трансдермальное введение. Фармацевтические композиции, пригодные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, выполненных таким образом чтобы они оставались в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. При введении в виде системы трансдермальной доставки дозированное введение, конечно, является скорее непрерывным, чем периодическим во всем интервале дозировки. В таких пластырях соединение согласно настоящему изобретению содержится необязательно в виде забуференного водного раствора, растворенного и/или диспергированного в адгезиве, или соединение диспергировано в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет приблизительно от 1 до 35%, предпочтительно приблизительно от 3 до 15%.
Для введения посредством ингаляции соединения согласно настоящему изобретению доставку осуществляют в виде аэрозоля с помощью устройства в виде насоса для распыления, не требующего использования сжатого газа, с помощью упаковки под избыточным давлением или аэрозольного аппарата с использованием подходящего газа-вытеснителя в аэрозольном баллончике, например, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, тетрафторэтан, гептафторпропан, диоксид углерода или другого подходящего газа. В любом случае единичная доза аэрозоля может быть получена с использованием клапана, обеспечивающего доставку отмеренного количества, то есть для контролируемого и воспроизводимого введения соединения согласно настоящему изобретению используют дозирующий ингалятор. Такие устройства - ингаляторы, аэрозольные аппараты или пульверизаторы известны из предшествующего уровня техники, например, описаны в заявках РСТ, номера публикации XVΟ 97/12687 (в частности, показаны на фиг. 6, где приведена схема коммерчески доступного аэрозольного аппарата ЯЕ8Р1МАТ®); νΟ 94/07607; νΟ 97/12683; и νΟ 97/20590, все эти источники информации включены в полном объеме в текст заявки в качестве ссылок.
Ректальное введение может быть осуществлено с использованием суппозиториев, содержащих разовую дозу, в которых соединение согласно настоящему изобретению смешивают с низкоплавкими водорастворимыми или твердыми нерастворимыми твердыми веществами, такими как жиры, масло какао, глицеринизированный желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей с различной молекулярной массой или сложные эфиры полиэтиленгликолей и жирных кислот или подобные им вещества. Активное соединение обычно представляет собой меньший по количеству компонент, часто его количество составляет от приблизительно 0,05 до 10 мас.%, остальное составляет компонентоснова.
Во всех вышеуказанных фармацевтических композициях соединения согласно настоящему изобретению используют вместе с приемлемым наполнителем или носителем. Такие носители или наполнители, безусловно, должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не должны наносить вред пациенту. Носитель или наполнитель могут быть либо жидкими, либо твердыми, и предпочтительно, входят в состав композиции с получением при этом единичной дозированной формы, например, такой как таблетка, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного соединения. Такие носители или наполнители включают инертные наполнители или разбавители, связующие, смазывающие вещества, агенты, способствующие распаду лекарственной формы, раствор ингибиторов, ускорители ресорбции, агенты, способствующие абсорбции и подкрашивающие вещества. Подходящие связующие включают крахмал, желатину, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, кукурузный сироп, природные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и подобные им вещества. Смазывающие вещества включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и
- 99 008830 подобные им вещества. Агенты, способствующие распаду лекарственной формы, включают крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и подобные им вещества.
Как правило, терапевтически эффективная дневная доза составляет от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 15 мг/кг массы тела в день для соединения согласно настоящему изобретению; предпочтительно, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день; и наиболее предпочтительно, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1,5 мг/кг массы тела в день. Например, при введении соединения согласно настоящему изобретению пациенту, масса тела которого составляет 70 кг, интервал дозировок будет составлять от приблизительно 0,07 мг до приблизительно 1050 мг в день, предпочтительно от приблизительно 7,0 мг до приблизительно 700 мг в день, и наиболее предпочтительно от приблизительно 7,0 мг до приблизительно 105 мг в день. Для установления оптимальных уровня дозировок и режима введения может потребоваться использование обычных методик оптимизации.
Фармацевтически приемлемые носители и наполнители включают все вышеуказанные добавки и подобные им вещества.
Примеры фармацевтических композиций
А. Таблетки
Компонент Количество на таблетку (мг)
активное соединение 100
лактоза 140
кукурузный крахмал 240
поливинилпирролидон 15
стеарат магния 5
Суммарное количество 500
Смешивают тщательно измельченное активное соединение, лактозу и некоторое количество кукурузного крахмала. Смесь просеивают сквозь сито, смачивают раствором поливинилпирролидона в воде, вымешивают, подвергают влажному гранулированию и высушивают. Полученные гранулы, оставшийся кукурузный крахмал и стеарат магния просеивают и смешивают. Затем смесь прессуют, получая при этом таблетки подходящей формы и размера.
Б. Таблетки
Компонент Количество на таблетку (мг)
активное соединение 80
лактоза 55
кукурузный крахмал 190
поливинилпирролидон 15
стеарат магния 2
микрокристаллическая целлюлоза 35
натриевая соль карбоксиметилкрахмала 23
Суммарное количество 400
Смешивают тщательно измельченное активное соединение, некоторое количество кукурузного крахмала лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон, полученную смесь просеивают сквозь сито и перерабатывают с оставшимся кукурузным крахмалом и водой, получая при этом гранулят, который высушивают и просеивают сквозь сито. Добавляют натриевую соль карбоксиметилкрахмала и стеарат магния, смешивают и полученную смесь прессуют, получая при этом таблетки подходящей формы и размера.
-100008830
В. Таблетки с покрытием
Компонент Количество на таблетку (мг)
активное соединение 5
лактоза 30
кукурузный крахмал 41,5
поливинилпирролидон 3
стеарат магния 0,5
Суммарное количество 90
Активное соединение, кукурузный крахмал, лактозу и поливинилпирролидон тщательно перемешивают и смачивают водой. Увлажненную массу пропускают через сито с размером ячейки 1 мм, высушивают приблизительно при 45°С и просеивают полученные гранулы через то же самое сито. После добавления стеарата магния и смешения в аппарате для изготовления таблеток получают выпуклую основу таблеток диаметром 6 мм. На эту основу таблеток затем обычным образом наносят покрытие, состоящее в основном из сахара и талька. В заключение сформированные таблетки с покрытием полируют с использованием воска.
Г. Капсулы
Компонент Количество на капсулу (мг)
активное соединение 50
кукурузный крахмал 268,5
стеарат магния 1,5
Суммарное количество 320
Соединение и кукурузный крахмал смешивают и смачивают водой. Увлажненную массу просеивают через сито и высушивают. Сухие гранулы просеивают через сито и смешивают со стеаратом магния. Полученную смесь упаковывают в твердые желатиновые капсулы размера 1.
Д. Раствор в ампулах
Компонент Количество на ампулу
активное соединение 50 мг
хлорид натрия 50 мг
вода для инъекций 5 мл
Активное соединение растворяют в воде без введения регуляторов рН или необязательно при рН от 5,5 до 6,5 и затем добавляют хлорид натрия для получения изотонического раствора. Полученный раствор отфильтровывают для удаления пирогенов и фильтрат переносят в асептических условиях в ампулы, которые стерилизуют и герметично закрывают посредством заплавления. Ампулы содержат по 5, 25 и 50 мг активного соединения.
Е. Суппозитории
Компонент Количество на суппозиторий (мг)
активное соединение 50
твердый жир 1650
Суммарное количество 1700
Твердый жир расплавляют. При 40°С в нем гомогенно диспергируют измельченное активное соединение. Полученную смесь охлаждают до 38°С и выливают в слегка охлажденные формы для суппозиториев.
-101 008830
Ж. Дозированный аэрозоль
Компонент Количество
активное соединение 0,005
триолеат сорбита 0,1
монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан (в соотношении 2:3) до 100
Суспензию переносят в обычные контейнеры для аэрозоля с дозирующим клапаном. Предпочтительно, на один впрыск используют 50 мкл суспензии. Активное соединение, если необходимо, также может дозироваться в больших количествах (например, 0,02 мас.%).
3. Порошок для ингаляции
Компонент Количество
активное соединение 1,0 мг
моногидрат яактозы до 25 мг
И. Порошок для ингаляции
Компонент Количество
активное соединение 2,0 мг
моногидрат лактозы до 25 мг
К. Порошок для ингаляции
Компонент Количество
активное соединение 1,0 мг
моногидрат лактозы до 5 мг
Л. Порошок для ингаляции
Компонент Количество
активное соединение 2,0 мг
моногидрат лактозы до 5 мг
В примерах 3, И, К и Л порошок для ингаляции получают, как это общепринято, обычным образом посредством тщательного смешения ингредиентов.

Claims (30)

1. Соединение формулы (ΙΑ)
К3 ОН в которой В1 представляет собой группу арил или гетероарил, каждая из которых необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала В1 независимо представляет собой группу С1-С5 алкил, С2С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, С1-С5 алкокси, С2-С5 алкенилокси, С2-С5 алкинилокси, арилокси, ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, С1-С5 алканоил, ароил, амино карбонил, алкиламино карбонил, диалкиламино карбонил, амино карбонилокси, С1-С5 алкиламино карбонилокси, С1-С5 диалкиламино карбонилокси, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикар
-102008830 бониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, аминосульфонил, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро или амино, в которой атом азота является необязательно независимо моно- или дизамещенным С1-С5 алкилом или арилом; или уреидо, в которой любой атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом; или С1-С5 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала В1 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от одной до трех, выбранными из ряда, включающего метил, метокси, галоген, гидрокси, оксо, циано или амино,
В2 и В3, каждый независимо, представляет собой водород или С1-С5 алкил, или В2 и В3 вместе с атомом углерода, к которому они обычным образом присоединены, образуют С3-С8 спироциклоалкильное кольцо;
В4 представляет собой С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил или С2-С5 алкинил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала В4 независимо представляет собой С|-С3 алкил, гидрокси, галоген, амино или оксо; и
В5 представляет собой гетероарильную группу, необязательно независимо замещенную группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала В5 независимо представляет собой С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, С1-С5 алкокси, С2-С5 алкенилокси, С2-С5 алкинилокси, арилокси, ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, С1-С5 алкиламинокарбонилокси, С1С5 диалкиламинокарбонилокси, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, аминосульфонил, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, нитро или амино, в которой атом азота необязательно независимо является моно- или дизамещенным С1-С5 алкилом; или уреидо, в которой каждый атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом; или С1-С5 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала В5 необязательно независимо замещена от одной до трех группами-заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С3 алкил, С1-С3 алкокси, галоген, гидрокси, оксо, циано, амино, или трифторметил, где арил означает ароматический карбоциклический моновалентный или бивалентный радикал, включающий от 6 до 14 атомов углерода, содержащий одно или множество конденсированных колец, а гетероарил означает ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический моновалентный или бивалентный радикал, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, содержащие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где любые атомы серы могут быть окислены и любые атомы азота могут быть необязательно окислены или могут представлять собой четвертичные атомы азота, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
2. Соединение формулы (1А) по п.1, в котором
В1 представляет собой группу тиенил, фенил, нафтил, дигидробензофуранил, бензофуранил, хроманил, дигидроиндолил, индолил, дигидробензотиенил, бензотиенил, бензодиоксоланил, дигидробензоксазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензимидазолил, хинолинил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждая из которых необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала В1 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, С2-С3 алкенилокси, С1-С3 алканоил, С1-С3 алкоксикарбонил, С1-С3 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро или С1-С3 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала В1 необязательно независимо замещена группойзаместителем, выбранной из ряда, включающего метил, метокси, галоген, гидрокси, оксо, циано или амино;
В2 и В3, каждый независимо, представляет собой водород или С1-С3 алкил, или В2 и В3 вместе с атомом углерода, к которому они обычным образом присоединены, образуют С3-С6 спироциклоалкильное кольцо;
В4 означает СН2; и
В5 представляет собой имидазолил, пиридил, индолил, азаиндолил, диазаиндолил, бензофуранил, фуранопиридинил, фуранопиримидинил, бензотиенил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, бензоксазолил, оксазолопиридинил, бензотиазолил, тиазолопиридинил, бензимидазолил, имидазолопиридинил, хинолинил или изохинолинил, каждый из которых необязательно независимо замещен группамизаместителями в количестве от одной до трех,
- 103 008830 где каждая группа-заместитель радикала Я5 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, фенил, С1-С3 алкокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С3 алкиламинокарбонил, С1-С3 диалкиламинокарбонил, гетероциклилкарбонил, фтор, хлор, бром, оксо, циано, трифторметил, или С1-С3 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я5 необязательно независимо замещена группойзаместителем, выбранной из метила, метокси, фтора, хлора, брома или трифторметила, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
3. Соединение формулы (ΙΑ) по п.1, в котором
Я1 представляет собой группу фенил, нафтил, пиридил, хроманил, дигидробензофуранил или бензофуранил, каждая из которых необязательно независимо замещена одной или двумя группамизаместителями, где каждая группа-заместитель радикала Я1 независимо представляет собой метил, этил, метокси, этокси, фтор, хлор, бром, гидрокси, трифторметил, трифторметокси или циано;
Я2 и Я3, каждый независимо, представляет собой метил, или Я2 и Я3 вместе с атомом углерода, к которому они обычным образом присоединены, образуют спироциклопропильное кольцо;
Я4 означает СН2; и
Я5 представляет собой группу пиридил, индолил, азаиндолил, бензофуранил, фуранопиридинил, тиенопиридинил, бензоксазолил, бензимидазолил, хинолинил или изохинолинил, каждая из которых необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я5 независимо представляет собой метил, фенил, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, морфолинилкарбонил, фтор, хлор, бром, циано, или трифторметил, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
4. Соединение формулы (ΙΑ) по п.1, в котором
Я1 представляет собой фенил, дигидробензофуранил или бензофуранил, каждый необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я1 независимо представляет собой группу С1-С3 алкил, С2С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, С2-С3 алкенилокси, С1-С3 алканоил, С1-С3 алкоксикарбонил, С1-С3 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, нитро или С1-С3 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; и
Я2 и Я3, каждый независимо, представляет собой водород или С1-С3 алкил, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
5. Соединение, выбранное из следующих соединений:
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(4,6-диметилпиридин-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-метилпиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-метилпиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-пиридин-2-илметилбутил)фенол;
2-(4,5-диметилтиазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,5-диметилоксазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метилпиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-метилпиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-бензотиазол-2-илметил-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-фенилбензоксазол-2-илметил)пентан-2-ол; 2-бензофуран-2-илметил-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метилбензофуран-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-тиофен-2-илметилпентан-2-ол;
5- (5-фтор-2-метоксифенил)-5-метил-2-пиридин-2-ил-3-трифторметилгексан-3-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-метил-2-пиридин-2-ил-3-трифторметилгексан-3-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-метилбензооксазол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-метилбензотиазол-2-илметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(5-метилбензооксазол-2-илметил)бутил]фенол; 4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(5-метилбензотиазол-2-илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-пиридин-2-илметилпентан-2-ол;
2-(4,6-диметилпиридин-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-пиримидин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-метилхинолин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1-фенил-1Н-пиразол-3 -илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)пентан-2-ол;
- 104 008830 метиламид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-3-фенилизоксазол-4-карбоновой кислоты;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-пиразин-2-илметилпентан-2-ол;
4-(2-аллилокси-5-фторфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-пиридин-2-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
2-бензооксазол-2-илметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-пиридазин-3 -илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-пиридин-3 -илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-метилпиридин-3-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-2-илметилпентан-2-ол; 4-(4-хлорфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-пиридин-2-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(6-фторпиридин-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]никотинонитрил;
2-(1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(6-хлор-4-трифторметилпиридин-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(5-хлор-7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2ол;
4-(3,4-дихлорфенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-изохинолин-1-илметил-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3 -(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметилбутил]-4-фторфенол; 4-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -изохинолин-1 -илметил-1,1 -диметилбутил)фенол; 4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-пиридин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол; 2-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигидро-5-цианобензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2- ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол; 4-(3,4-дифторфенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-5-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1-оксипиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(5-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(5-метил-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-бензимидазол-1 -илметил-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1-оксипиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-хлорбензимидазол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-фторпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-бромпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-хинолин-4-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
- 105 008830
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-2-хинолин-4-илметил-3 -[ 1-(2-трифторметоксифенил)циклопропил] пропан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2илметил)пентан-2-ол;
2-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-(1Н-индол-2-илметил)пропан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-
2-ол;
2- (6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(3 -этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
3- [1 -(2,5-дифторфенил)циклопропил] -1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)пропан-2-ол;
1.1.1- трифтор-3-[1-(4-фторфенил)циклопропил]-2-(1Н-индол-2-илметил)пропан-2-ол;
2-этил-6-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(6-фтор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-
2-ол;
2-(4,6-диметил-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2ол;
4- (3 -этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-этил-6-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3-(1Н-индол-2-илметил)-1,1 -диметилбутил] фенол;
2-[3 -(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметилбутил]-4фторфенол;
2-(7-хлор-5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(3-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]-4фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-3Н-бензоимидазол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
5- фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(5-трифторметил-1Н-индол-2илметил)бутил] фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
- 106 008830
2-(6-хлор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-(2-фенил-4-метилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(2-фенилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фтор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-м-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-нафталин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-о-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-( 1-метоксинафталин-2-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-нафталин-2-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-7карбонитрил;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(1 -метоксинафталин-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил]нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-хроман-8-ил- 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
4-(6-бромхроман-8-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-4-метилхинолин-8-ил)-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
- 107 008830
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-
6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметил)пентан-
2-ол;
1- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2- (2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-3-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
сложный метиловый эфир 2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
1-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
- 108 008830
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -(3 -метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
3- (4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан2-ол;
4- (5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
2- [4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
4-(2,6-диметилфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
3- [4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
сложный метиловый эфир 1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты;
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-[4-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-нитро-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол; амид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбо- новой кислоты;
диметиламид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
5-карбоновой кислоты;
{2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-ил}морфолин-4-илметанон;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновая кислота и
2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6карбоновая кислота, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
6. Соединение по п.5, выбранное из следующих соединений:
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(пиридин-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-фенилбензоксазол-2-илметил)пентан-2-ол; 2-бензофуран-2-илметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метилбензофуран-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-( 1-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
6- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]никотинонитрил;
2-(1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
- 109 008830
2-(6-хлор-4-трифторметилпиридин-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
2-(5-хлор-7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2ол;
4-(3,4-дихлорфенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3 -(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметилбутил]-4-фторфенол; 4-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -изохинолин-1 -илметил-1,1 -диметилбутил)фенол; 4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-пиридин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол; 2-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидро-5-цианобензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол; 4-(3,4-дифторфенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(5-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(5-метил-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-бензимидазол-1 -илметил-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-хлорбензимидазол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-фторпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-бромпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2илметил)пентан-2-ол;
2-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-(1Н-индол-2-илметил)пропан-2-ол; 4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол; 4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
2-(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол; 4-(3-этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-3-[1-(4-фторфенил)циклопропил]-2-(1Н-индол-2-илметил)пропан-2-ол; 2-этил-6-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
- 110 008830
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(6-фтор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-
2-ол;
2-(4,6-диметил-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2ол;
4- (3 -этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-этил-6-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3-(1Н-индол-2-илметил)-1,1 -диметилбутил] фенол;
2-[3 -(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметилбутил]-4фторфенол;
2-(7-хлор-5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(4-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(3-фторфенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]-4фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3 -метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-3Н-бензоимидазол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
5- фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(6-хлор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-(2-фенил-4-метилимидазол-1-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(2-фенилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фтор-4-метил-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-м-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-нафталин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-о-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
- 111 008830
1.1.1- трифтор-4-(1-метоксинафталин-2-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-нафталин-2-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-7карбонитрил;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(1 -метоксинафталин-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил]нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-р-толилпентан-2-ол;
4-хроман-8-ил- 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
4-(6-бромхроман-8-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2- ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3- карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-
6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
- 112 008830
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметил)пентан-
2-ол;
1- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2- (2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-3-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
сложный метиловый эфир 2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
1- [4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
3- (4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(4-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
4- (5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
- 113 008830
4-(2,6-диметилфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
3- [4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол и сложный метиловый эфир 1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
7. Соединение по п.6, выбранное из следующих соединений:
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметилбутил]-4-фторфенол;
4- (5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
2-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидро-5-цианобензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(5-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-бромпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2илметил)пентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
2-(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4- (3 -этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-этил-6-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
2-этил-6-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1 -диметилбутил] фенол;
2-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
2-[3-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]-4фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
5- фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
- 114 008830
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-(2-фенил-4-метилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(2-фенилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-
2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-м-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-нафталин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-о-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-( 1-метоксинафталин-2-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-нафталин-2-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(1 -метоксинафталин-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-р-толилпентан-2-ол;
4-хроман-8-ил- 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(6-бромхроман-8-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2- ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-мстил-1Н-индол-6карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3- карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
- 115 008830
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-
6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметил)пентан-
2-ол;
1- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2- (2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-3-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
сложный метиловый эфир 2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
1- [4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
2- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
3- (4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
4- (2,6-диметилфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
3-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
- 116 008830
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-[4-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-нитро-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
амид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
диметиламид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
5-карбоновой кислоты;
{2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-ил}морфолин-4-илметанон;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновая кислота и
2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновая кислота, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
8. Соединение, выбранное из следующих соединений:
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[3 -(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметилбутил]-4-фторфенол;
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
2-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидро-5-цианобензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(2-хлорхинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-2-(5-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(2-бромпиридин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2илметил)пентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
2-(6,7-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(3-этил-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-этил-6-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
2-этил-6-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1 -диметилбутил] фенол;
2-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метилпентан-2-ол;
- 117 008830
2-[3-(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметилбутил]-4фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
5-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-(2-фенил-4-метилимидазол-1-илметил)-1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(2-фенилимидазол-1-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-м-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-нафталин-2-илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-о-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3 -дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-( 1-метоксинафталин-2-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)нафталин-1 -ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-нафталин-2-ил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(1-метоксинафталин-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-п-толилпентан-2-ол;
4-хроман-8-ил- 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(6-бромхроман-8-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
- 118 008830
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-( 1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-
6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 -карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметил)пентан2-ол;
1- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан2-ол;
2- (2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-3-карбонитрил;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-фенилпентан-2-ол;
сложный метиловый эфир 2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
1- [4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
2- [2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-3-гидрокси-1,1 -диметилбутил] фенол;
- 119 008830
2- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
4- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1-диметил-3 -(3 -метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-тиофен-3 -илпентан-2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
3- (4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
4- (2,6-диметилфенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
3- [4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-3 -(1Н-индол-2-илметил)-1,1-диметилбутил] фенол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-[4-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-нитро-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
амид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
диметиламид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
5-карбоновой кислоты;
{2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5ил}морфолин-4-илметанон;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты и сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
9. Соединение по п.8, выбранное из следующих соединений:
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
4- (5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(хинолин-4-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(7-фтор-1Н-индол-2-илметил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-2-( 1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)бутил] фенол; 4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-[3 -(5,7-диметил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметилбутил]-4фторфенол;
1.1.1- трифтор-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(3 -метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметил-4-(3 -трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(3-трифторметилфенил)пентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
- 120 008830
5-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3-хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-мета-толилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метил-4-орто-толилпентан-2-ол;
4-(7-бром-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2- ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фторфенил)-2-(5-фторхинолин-4-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(2-метоксифенил)-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
1.1.1- трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-(2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
2-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3- карбонитрил;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хинолин-4-илметилпентан-2-ол;
4-(5-бром-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-индол-2-илметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
3-карбонитрил;
4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3 -гидрокси-1,1 -диметил-3 -хинолин-4-илметилбутил)фенол;
4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3карбонитрил;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6-карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-
6-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-метил-4-фенил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-2-ол;
4- (2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
2-(2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-трифторметилпентил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-илметил)пентан-
2-ол;
1.1.1- трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2-илметил)пентан-
2-ол;
5- фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил] фенол;
2-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
2-[4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
- 121 008830
2-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5-карбонитрил;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)бутил] фенол;
1- [4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-3 карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2-илметил)пентан-2ол;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(3-метил-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пентан-2-ол;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
2- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
4-фтор-2-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1,1-диметил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)бутил]фенол;
2-[2-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-4-метил-1Н-индол-6карбонитрил;
2-[4-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбонитрил;
1.1.1- трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(5-нитро-1Н-индол-2-илметил)пентан-2-ол;
амид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
диметиламид 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-
5-карбоновой кислоты;
{2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-5ил}морфолин-4-илметанон;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты;
сложный метиловый эфир 2-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
10. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по пп.1-10 или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения, и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
11. Способ модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора у пациента, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп.1-10 или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения.
12. Способ лечения заболевания или болезненного состояния, медиатором которого является функционирование глюкокортикоидного рецептора, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп.1-10 или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения.
13. Способ лечения заболевания или болезненного состояния, выбранного из группы, включающей диабет типа ΙΙ, ожирение, кардиоваскулярные заболевания, гипертензию, артериосклероз, неврологические заболевания, опухоли надпочечников и гипофиза и глаукому, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп.1-10 или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения.
14. Способ лечения заболевания, характеризующегося наличием воспалительного, аллергического или пролиферативного процесса, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп.1-10 или таутомера, пролекарства, сольвата или соли этого соединения.
15. Способ п.14, в котором заболевание выбирают из следующих групп:
(ί) заболевания легких; (ίί) ревматические заболевания /аутоиммунные заболевания /заболевания суставов; (ш) аллергические заболевания; (ίν) заболевания кровеносных сосудов; (ν) дерматологические заболевания; (νί) заболевания почек; (νίί) заболевания печени; (νίίί) желудочно-кишечные заболевания; (ίχ) проктологические заболевания; (х) заболевания глаз; (χί) заболевания уха, горла и носа (ЛОРзаболевания); (χίί) неврологические заболевания; (χίίί) заболевания крови; (χίν) опухоли; (χν) эндокринные заболевания; (χνί) заболевания, связанные с трансплантацией органов или тканей, и заболевания, связанные с отторжением трансплантата (реакцией «трансплантат против хозяина»); (χνίί) сложные шоковые состояния; (χνίίί) заместительная терапия и (χίχ) боль воспалительного генеза.
- 122 008830
16. Способ лечения заболевания или болезненного состояния, медиатором которого является функционирование глюкокортикоидного рецептора, у пациента, нуждающегося в таком лечении, способ включает последовательное или одновременное введение пациенту (а) эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп. 1-10 или таутомера, про лекарства, сольвата или соли этого соединения и (б) фармацевтически приемлемого глюкокортикоида.
17. Соединение формулы (ΙΒ) к3 ОН в которой К1 представляет собой арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно независимо замещена от одной до трех групп-заместителей, где каждая группа-заместитель радикала К1 независимо представляет собой группу С1-С5 алкил, С2С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, С1-С5 алкокси, С2-С5 алкенилокси, С2-С5 алкинилокси, арилокси, ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, С1-С5 алканоил, ароил, амино карбонил, С1-С5 алкиламинокарбонил, С1-С5 диалкиламино карбонил, амино карбонилокси, С1-С5 алкиламинокарбонилокси, С1-С5 диалкиламино карбонилокси, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, аминосульфонил, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро или амино, в которой атом азота является необязательно независимо моно- или дизамещенным С1-С5 алкилом или арилом; или уреидо, в которой каждый атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом; или С1-С5 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я1 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от одной до трех, выбранными из ряда, включающего метил, метокси, галоген, гидрокси, оксо, циано, или амино,
Я2 и Я3, каждый независимо, представляет собой С1-С5 алкил;
Я4 представляет собой С1-С5 алкил, С2-С.\ алкенил или С2-С.\ алкинил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я4 независимо представляет собой С1-С3 алкил, гидрокси, галоген, амино или оксо;
Я5 представляет собой гетероарильную группу, необязательно независимо замещенную группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я5 независимо представляет собой группу С1-С5 алкил, С2С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, С1-С5 алкокси, С2-С5 алкенилокси, С2-С5 алкинилокси, арилокси, ацил, С1-С5 алкоксикарбонил, С4-С5 алканоилокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламино карбонил, амино карбонилокси, С1-С5 алкиламинокарбонилокси, С1-С5 диалкиламино карбонилокси, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, аминосульфонил, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, нитро или амино, в которой атом азота является необязательно независимо моно- или дизамещенным С1-С5 алкилом; или уреидо, в которой каждый атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом; или С1-С5 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я5 необязательно независимо замещена группамизаместителями в количестве от одной до трех, выбранными из ряда, включающего С]-С3 алкил, С]-С3 алкокси, галоген, гидрокси, оксо, циано, амино, или трифторметил; и
Я6 представляет собой С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, карбоцикл, гетероциклил, арил, гетероарил, карбоцикл-С1-С8 алкил, арил-С1-С8 алкил, арил-С1-С8 галогеналкил, гетероциклил-С1-С8 алкил, гетероарил-С1-С8 алкил, карбоцикл-С2-С8 алкенил, арил-С2-С8 алкенил, гетероциклил-С2-С8 алкенил или гетероарил-С2-С8 алкенил, каждый из которых необязательно независимо замещен группамизаместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я6 независимо представляет собой группу С1-С5 алкил, С2С5 алкенил, С2-С5 алкинил, С3-С8 циклоалкил, фенил, С1-С5 алкокси, фенокси, С1-С5 алканоил, ароил, С]С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алканоилокси, амино карбонилокси, С1-С5 алкиламино карбонилокси, С1-С5 диалкиламино карбонилокси, амино карбонил, С1-С5 алкиламинокарбонил, С1-С5 диалкиламино карбонил, С1-С5 алканоиламино, С1-С5 алкоксикарбониламино, С1-С5 алкилсульфониламино, С1-С5 алкиламиносульфонил, С1-С5 диалкиламиносульфонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, оксо, трифторметил, нитро, амино, в которой атом азота необязательно независимо моно- или дизамещен С1-С5 алкилом; или уреидо, в которой каждый атом азота необязательно независимо замещен С1-С5 алкилом;
или С4-С5 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона,
-123 008830 где арил означает ароматический карбоциклический моновалентный или бивалентный радикал, включающий от 6 до 14 атомов углерода, содержащий одно или множество конденсированных колец, а гетероарил означает ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический моновалентный или бивалентный радикал, который может включать одно или более конденсированное кольцо или соединенные мостиком кольца, содержащие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где любые атомы серы могут быть окислены, и любые атомы азота могут быть необязательно окислены или могут представлять собой четвертичные атомы азота, причем Я6 не может быть трифторметилом, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
18. Соединение формулы (1В) по п.17, в котором
Я1 представляет собой группу тиенил, фенил, дигидробензофуранил, бензофуранил, дигидроиндолил, индолил, дигидробензотиенил, бензотиенил, бензодиоксоланил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензимидазолил, хинолинил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждая из которых необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я1 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, С2-С3 алкенилокси, С1-С3 алканоил, С1-С3 алкоксикарбонил, С1-С3 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, нитро или С1-С3 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я1 необязательно независимо замещена группойзаместителем, выбранной из метила, метокси, галогена, гидрокси, оксо, циано или амино;
Я2 и Я3, каждый независимо, представляет собой С1-С3 алкил;
Я4 означает СН2;
Я5 представляет собой группу пиридил, индолил, азаиндолил, бензофуранил, фуранилпиридинил, бензотиенил, тиенопиридинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, хинолинил или изохинолинил, каждая из которых необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я5 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, фенил, С1-С3 алкокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С3 алкиламинокарбонил, С1-С3 диалкиламинокарбонил, гетероциклилкарбонил, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или С1-С3 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где каждая группа-заместитель радикала Я5 необязательно независимо замещена группойзаместителем, выбранной из метила, метокси, фтора, хлора, брома, циано или трифторметила; и
Я6 представляет собой С1-С5 алкил, С2-С5 алкенил, С3-С6 циклоалкил, фенил, С3-С6 циклоалкил-С1С3 алкил, фенил-С1-С3 алкил, фенил-С1-С3 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил-С2-С3 алкенил, фенил-С2-С3 алкенил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я6 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, аминокарбонил, С1-С3 алкиламинокарбонил, С1-С3 диалкиламинокарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, нитро или С1-С3 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
19. Соединение формулы (1В) по п.17, в котором
Я1 представляет собой тиенил, фенил, пиридил, дигидробензофуранил или бензофуранил, каждый из которых необязательно независимо замещен одной или двумя группами-заместителями, где каждая группа-заместитель радикала Я1 независимо представляет собой метил, этил, метокси, этокси, фтор, хлор, бром, гидрокси, трифторметил или циано;
Я2 и Я3 каждый представляет собой метил;
Я4 означает СН2;
Я5 представляет собой группу пиридил, индолил, азаиндолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензимидазолил, хинолинил или изохинолинил, каждая из которых необязательно независимо замещена группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я5 независимо представляет собой метил, фенил, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, морфолинилкарбонил, фтор, хлор, циано или трифторметил; и
Я6 представляет собой С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил, С3-С6 циклоалкилметил- или бензил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала Я6 независимо представляет собой метил, метокси, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или гидрокси, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
- 124 008830
20. Соединение формулы (ΙΒ) по п.17, в котором
К1 представляет собой тиенил, фенил, дигидробензофуранил или бензофуранил, каждый из которых необязательно независимо замещен группами-заместителями в количестве от одной до трех, где каждая группа-заместитель радикала К1 независимо представляет собой С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, С1-С3 алкокси, С2-С3 алкенилокси, С1-С3 алканоил, С1-С3 алкоксикарбонил, С1-С3 алканоилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, трифторметил, нитро или С1-С3 алкилтио, в которой атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона; и
К2 и К3, каждый независимо, представляет собой С1-С3 алкил, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
21. Соединение, выбранное из следующих соединений:
2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(1Н-индол-2-илметил)-2,5-диметилгексан-3-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(1Н-индол-2-илметил)-5-метилгексан-3-ол;
2-циклогексилметил-1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклогексилметил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-(индол-2-илметил)-7-метилоктан-5-ол; 2-(бензимидазол-2-илметил)-4-метил-4-(пиррол-1-ил)пентан-2-ол;
1- (1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-циклогексилметил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метилпентан-2-ол;
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(бензимидазол-2-илметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол; 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-фторметил-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2- циклопропил-4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропил-4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(хинолин-4-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(6-циано-4-метилиндол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)пентан-2ол;
4- (5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-циклопропил-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2ил)пентан-2-ол, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
22. Соединение по п.21, выбранное из следующих соединений:
2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
5- (5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-2,5-диметилгексан-3-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-5-метилгексан-3-ол;
2-циклогексилметил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(бензимидазол-2-илметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол; 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-фторметил-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2-циклопропил-4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропил-4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1-(хинолин-4-ил)-4-метилпентан-2-ол;
2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(6-циано-4-метилиндол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)пентан-2-ол и
4- (5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-циклопропил-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2ил)пентан-2-ол, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
23. Соединение по п.22, выбранное из следующих соединений:
5- (5-фтор-2-метоксифенил)-3-(бензимидазол-2-илметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол;
4- (5-фтор-2-метоксифенил)-2-фторметил-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(1Н-индол-2-ил)-4-метилпентан-2-ол;
5- (5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-2,5-диметилгексан-3-ол;
5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(индол-2-илметил)-5-метилгексан-3-ол и 2-циклопропил-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)пентан-2ол, или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения.
24. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по пп.17-23 или его таутомер, сольват, соль или пролекарство, выбранное из сложных эфиров или амидов этого соединения, и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
25. Способ модулирования функционирования глюкокортикоидного рецептора у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по лю
- 125 008830 бому из пп.17-23 или его таутомера, сольвата, соли или пролекарства, выбранного из сложных эфиров или амидов этого соединения.
26. Способ лечения заболевания или болезненного состояния, медиатором которого является функционирование глюкокортикоидного рецептора, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп.17-23 или его таутомера, сольвата, соли или пролекарства, выбранного из сложных эфиров или амидов этого соединения.
27. Способ лечения заболевания или болезненного состояния, выбранного из группы, включающей диабет типа II, ожирение, кардиоваскулярные заболевания, гипертензию, артериосклероз, неврологические заболевания, опухоли надпочечников и гипофиза и глаукому, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп.17-23 или его таутомера, сольвата, соли или пролекарства, выбранного из сложных эфиров или амидов этого соединения.
28. Способ лечения заболевания, характеризующегося наличием воспалительного, аллергического или пролиферативного процессов, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп.17-23 или его таутомера, сольвата, соли или пролекарства, выбранного из сложных эфиров или амидов этого соединения.
29. Способ п.14, в котором заболевание выбирают из следующих групп:
(ί) заболевания легких; (ίί) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания сустава; (ш) аллергические заболевания; (ίν) заболевания кровеносных сосудов; (ν) дерматологические заболевания; (νί) заболевания почек; (νίί) заболевания печени; (νίίί) желудочно-кишечные заболевания; (ίχ) проктологические заболевания; (х) заболевания глаз; (χί) заболевания уха, горла и носа (ЛОРзаболевания); (χίί) неврологические заболевания; (χίίί) заболевания крови; (χίν) опухоли; (χν) эндокринные заболевания; (χνί) заболевания, связанные с трансплантацией органов или тканей, и заболевания, связанные с отторжением трансплантата (реакция «трансплантат против хозяина»); (χνίί) сложные шоковые состояния; (χνίίί) заместительная терапия и (χίχ) боль воспалительного генеза.
30. Способ лечения заболевания или болезненного состояния, медиатором которого является функционирование глюкокортикоидного рецептора, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий последовательное или одновременное введение пациенту (а) эффективного количества фармацевтически приемлемого соединения по любому из пп.17-23 или его таутомера, сольвата, соли или пролекарства, выбранного из сложных эфиров или амидов этого соединения, и (б) фармацевтически приемлемого глюкокортикоида.
EA200401194A 2002-03-26 2003-03-21 Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение EA008830B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36775802P 2002-03-26 2002-03-26
US43181702P 2002-12-09 2002-12-09
US44240403P 2003-01-24 2003-01-24
PCT/US2003/008901 WO2003082280A1 (en) 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401194A1 EA200401194A1 (ru) 2005-04-28
EA008830B1 true EA008830B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=28678922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401194A EA008830B1 (ru) 2002-03-26 2003-03-21 Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6903215B2 (ru)
EP (1) EP1490062B1 (ru)
JP (1) JP4324480B2 (ru)
KR (1) KR101022977B1 (ru)
CN (1) CN1633296A (ru)
AR (1) AR039140A1 (ru)
AT (1) ATE381333T1 (ru)
AU (1) AU2003218342B8 (ru)
BR (1) BR0308784A (ru)
CA (1) CA2478156C (ru)
CL (1) CL2010000375A1 (ru)
CO (1) CO5611110A2 (ru)
CY (1) CY1107244T1 (ru)
DE (1) DE60318188T2 (ru)
DK (1) DK1490062T3 (ru)
EA (1) EA008830B1 (ru)
EC (1) ECSP045315A (ru)
ES (1) ES2298508T3 (ru)
HR (1) HRP20040887A2 (ru)
IL (1) IL163366A (ru)
MX (1) MXPA04009329A (ru)
NO (2) NO329386B1 (ru)
NZ (1) NZ535889A (ru)
PE (1) PE20040164A1 (ru)
PL (1) PL373043A1 (ru)
PT (1) PT1490062E (ru)
RS (1) RS51097B (ru)
SA (3) SA07280240B1 (ru)
TW (1) TWI326213B (ru)
UA (1) UA80120C2 (ru)
UY (1) UY27736A1 (ru)
WO (1) WO2003082280A1 (ru)
ZA (1) ZA200406225B (ru)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE346058T1 (de) * 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
MXPA04009329A (es) * 2002-03-26 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
CA2477764A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) * 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
ATE473740T1 (de) * 2002-08-29 2010-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-(sulfonamidoethyl)-indol-derivate zur verwendung als glucocorticoid-mimetika bei der behandlung von entzündlichen, allergischen und proliferativen erkrankungen
JP4373926B2 (ja) * 2003-01-03 2009-11-25 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) * 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP2007530541A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
AU2005231467A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and methods of using same
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CN102091068B (zh) * 2004-05-03 2012-09-19 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025791A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-15 Schering Ag Chromanol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
KR20070053231A (ko) * 2004-07-28 2007-05-23 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP2008525525A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
PE20061193A1 (es) 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1869003B1 (en) 2005-04-14 2013-05-15 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2610588A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20080063288A (ko) * 2005-09-30 2008-07-03 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 융합 피롤 유도체
CA2623004A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2625664C (en) 2005-10-21 2016-01-05 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
CA2632109A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucocorticoid receptor modulators as antiinflammatory agents
AU2006324090B2 (en) * 2005-12-09 2012-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Propionamide compounds as antiinflammatory agents
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
ATE549337T1 (de) 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2051736A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-29 Bausch & Lomb Incorporated Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist and an immunosuppressive agent for treating dry eye
US20080033008A1 (en) 2006-08-07 2008-02-07 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating infections and sequelae thereof
EP2397140A1 (en) * 2006-08-31 2011-12-21 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating or preventing glaucoma or progression thereof
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
CN101553214B (zh) * 2006-09-11 2012-12-26 博士伦公司 用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
EP1921068A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti-inflammatory agents
EP1921067A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indole and indazole derivatives as anti-inflammatory agents
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
CN101547909A (zh) 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
WO2009039101A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Cornell University Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders
US20090087443A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Bartels Stephen P Pharmacological Adjunctive Treatment Associated with Glaucoma Filtration Surgery
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
MX2010007604A (es) 2008-01-11 2010-08-02 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasa.
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
US20090291073A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Ward Keith W Compositions Comprising PKC-theta and Methods for Treating or Controlling Ophthalmic Disorders Using Same
WO2010068311A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
WO2009147190A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
AU2009256289A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
WO2010049073A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,1,1-trifluoro-3-amino-3-heteroaryl-2-propanoles, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2755773A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411520A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8456662B2 (en) * 2009-04-15 2013-06-04 Ricoh Company, Ltd. Control for display of multiple versions of a printable document for locked print
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
AR076373A1 (es) 2009-04-24 2011-06-08 Glaxo Group Ltd N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio
CA2759476C (en) 2009-04-30 2018-10-09 Julie Nicole Hamblin Novel compounds
US20110130578A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20100312013A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130567A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US8420819B2 (en) 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
US20110130591A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2769563A1 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
IN2012DN01961A (ru) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2925064A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015055690A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP6404944B2 (ja) 2014-04-24 2018-10-17 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX2016013981A (es) 2014-04-24 2016-11-15 Novartis Ag Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
PE20170185A1 (es) 2014-05-12 2017-04-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades infecciosas
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN105418529B (zh) * 2015-12-30 2017-07-18 商丘师范学院 一种含4‑硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物及其制备方法
CN105622536B (zh) * 2015-12-30 2018-06-29 商丘师范学院 一种三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和应用
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323199B1 (en) * 1998-11-27 2001-11-27 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal anti-inflammatory agents

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017612B (de) 1954-02-05 1957-10-17 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3772273A (en) 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
NL8402755A (nl) 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
JPS60163814A (ja) 1984-02-06 1985-08-26 Wataru Mori グルココルチコイド拮抗剤
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4551534A (en) 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US5206377A (en) 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
JPH05194404A (ja) 1992-01-22 1993-08-03 Zeria Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
ATE252560T1 (de) 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
JP2000504014A (ja) 1996-01-30 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
JPH1180131A (ja) 1997-09-01 1999-03-26 Mitsubishi Chem Corp エチニルピリミジン誘導体
CO4980885A1 (es) 1997-12-29 2000-11-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
DK1053239T3 (da) 1998-02-13 2003-04-22 Abbott Lab Gluccocorticoid-selektive, anti-inflammatoriske midler
DE69906849T2 (de) 1998-02-16 2004-01-22 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylpropionsäure-Derivat
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6169106B1 (en) 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
JP2002527355A (ja) 1998-06-08 2002-08-27 カロ バイオ アクチェブラーグ 糖尿病の治療
US6187918B1 (en) 1999-03-15 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation
EP1115704B1 (de) 1998-09-25 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue substituierte indolinone mit einer inhibierenden wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
CZ304203B6 (cs) 1999-04-30 2014-01-02 Pfizer Products Inc. Modulátor glukokortikoidního receptoru a léčivo pro léčbu zánětlivé choroby s jeho obsahem
PL357108A1 (en) 1999-07-16 2004-07-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6436986B1 (en) 1999-09-01 2002-08-20 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6329534B1 (en) 1999-09-01 2001-12-11 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
JPWO2001083471A1 (ja) 2000-05-02 2004-04-15 明治製菓株式会社 キマーゼ阻害作用を有する新規インドール誘導体、及びインドール誘導体の製造法
EP1157682A1 (en) 2000-05-25 2001-11-28 Cilag AG Blister package for topiramate tablets
WO2002009702A2 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Use of indole derivatives for the manufacture of a medicament for reducing intracular pressure
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP4499357B2 (ja) 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
US6872533B2 (en) 2001-07-27 2005-03-29 The Regents Of The University Of California STK15 (STK6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
CA2463989C (en) 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
ATE346058T1 (de) 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA04009329A (es) * 2002-03-26 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
ATE473740T1 (de) 2002-08-29 2010-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-(sulfonamidoethyl)-indol-derivate zur verwendung als glucocorticoid-mimetika bei der behandlung von entzündlichen, allergischen und proliferativen erkrankungen
US7112584B2 (en) 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
JP4373926B2 (ja) 2003-01-03 2009-11-25 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用
DE602004022633D1 (de) 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
WO2004071389A2 (en) 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
US7429594B2 (en) 2003-08-20 2008-09-30 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
EP1670789B1 (en) 2003-10-03 2008-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Fluorescent probes for use in protein kinase inhibitor binding assay
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP2007530541A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
WO2005100335A1 (en) 2004-03-30 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted oxiranes
US20060030608A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2584413A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
US20090176807A1 (en) 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2610588A1 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2623004A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
AU2009256289A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323199B1 (en) * 1998-11-27 2001-11-27 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
SA07280239B1 (ar) 2009-12-15
PL373043A1 (en) 2005-08-08
KR20040095343A (ko) 2004-11-12
US20060189647A1 (en) 2006-08-24
ZA200406225B (en) 2006-05-31
UA80120C2 (en) 2007-08-27
NO20044031L (no) 2004-10-19
MXPA04009329A (es) 2005-01-25
TWI326213B (en) 2010-06-21
US6903215B2 (en) 2005-06-07
RS51097B (sr) 2010-10-31
JP2005527555A (ja) 2005-09-15
ES2298508T3 (es) 2008-05-16
US8212040B2 (en) 2012-07-03
EP1490062A1 (en) 2004-12-29
BR0308784A (pt) 2005-01-11
CY1107244T1 (el) 2012-11-21
KR101022977B1 (ko) 2011-03-18
NO20100827L (no) 2004-10-19
US7553966B2 (en) 2009-06-30
NO329386B1 (no) 2010-10-11
CN1633296A (zh) 2005-06-29
US20050282881A1 (en) 2005-12-22
US7932392B2 (en) 2011-04-26
CO5611110A2 (es) 2006-02-28
IL163366A (en) 2010-11-30
DE60318188D1 (de) 2008-01-31
RS82804A (en) 2007-02-05
AU2003218342B2 (en) 2008-07-10
CL2010000375A1 (es) 2010-08-20
AU2003218342A1 (en) 2003-10-13
WO2003082280A1 (en) 2003-10-09
CA2478156C (en) 2011-02-15
PT1490062E (pt) 2008-01-30
PE20040164A1 (es) 2004-05-21
ATE381333T1 (de) 2008-01-15
AR039140A1 (es) 2005-02-09
UY27736A1 (es) 2003-10-31
HRP20040887A2 (en) 2005-04-30
EA200401194A1 (ru) 2005-04-28
DK1490062T3 (da) 2008-04-28
JP4324480B2 (ja) 2009-09-02
DE60318188T2 (de) 2008-12-11
SA03240209B1 (ar) 2008-01-30
AU2003218342B8 (en) 2008-07-31
US20050059714A1 (en) 2005-03-17
TW200306829A (en) 2003-12-01
CA2478156A1 (en) 2003-10-09
NZ535889A (en) 2006-03-31
SA07280240B1 (ar) 2009-11-15
US20040023999A1 (en) 2004-02-05
EP1490062B1 (en) 2007-12-19
ECSP045315A (es) 2004-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008830B1 (ru) Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение
US8741897B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7268152B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20060014787A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20070060633A1 (en) Glucocortioid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20050185A2 (en) -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
PT2300472E (pt) Miméticos de glucocorticóides, métodos de os preparar, composições farmacêuticas e suas utilizações

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU