JP2002527355A - 糖尿病の治療 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニスト、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物の、糖尿病治療用薬学的組成物の製造における使用。このような糖質コルチコイドアンタゴニストを含む糖尿病治療用組成物および上記組成物を用いる糖尿病治療方法。
【化４】
Description
【０００１】 真性糖尿病は、人口の約５〜６％が罹患している西洋における最も重大な医学
的問題の１つである。糖尿病は、西洋諸国における仕事を有する成人における失
明の最も主要な要因、腎性の病気の最も主要な要因であり、心臓発作、卒中およ
び末梢血管病のような血管巨大症の危険の増加に関連する。米国においては、糖
尿病により１６，０００，０００もの患者が苦しんでおり、糖尿病を治療するた
めの費用は、年間１，０００億ドルを超える。
的問題の１つである。糖尿病は、西洋諸国における仕事を有する成人における失
明の最も主要な要因、腎性の病気の最も主要な要因であり、心臓発作、卒中およ
び末梢血管病のような血管巨大症の危険の増加に関連する。米国においては、糖
尿病により１６，０００，０００もの患者が苦しんでおり、糖尿病を治療するた
めの費用は、年間１，０００億ドルを超える。
【０００２】 糖尿病患者の全体の約９０％は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭまた
は２型糖尿病）であり、外因性インスリンに依存する場合もあれば依存しない場
合もある。糖尿病１型真性糖尿病の他の形態を示す高血糖症に対する集中治療に
より、眼、腎臓および神経障害の合併症の進行を顕著に減少させることが示され
ており、集中治療はまた、２型糖尿病に対しても有益であるという証拠もある。
入手可能なデータによると、また、ほとんどの患者は現在は、２型または１型の
いずれの糖尿病の場合にも理想的で最新の治療を受けていない。この欠陥は、２
型および１型糖尿病の両方の治療に用いるインスリンの数種の異なる種類の調製
物の入手可能性、並びに、インスリンの放出を刺激する薬剤（例えば、スルホニ
ル尿素）、肝グルコース生産に影響する薬剤（例えば、メトホルミン）、インス
リンの感受性に影響する薬剤（例えば、トログリタゾン）、およびグルコース吸
収を促進する薬剤（例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤）を含む多数の追加的な
療法の存在にもかかわらず存在する。血中グルコース濃度を低下させる数種の異
なる経口用薬剤が入手できるにもかかわらず、２型糖尿病を患っている多くの患
者はまた自分の血糖値を制御するためにインスリンを必要とする。全体で、２型
糖尿病によるインスリンの使用量は１型糖尿病の使用量を超え、２型糖尿病を治
療するために追加的な経口薬剤が必要であるという点は一般的に認識されている
。
は２型糖尿病）であり、外因性インスリンに依存する場合もあれば依存しない場
合もある。糖尿病１型真性糖尿病の他の形態を示す高血糖症に対する集中治療に
より、眼、腎臓および神経障害の合併症の進行を顕著に減少させることが示され
ており、集中治療はまた、２型糖尿病に対しても有益であるという証拠もある。
入手可能なデータによると、また、ほとんどの患者は現在は、２型または１型の
いずれの糖尿病の場合にも理想的で最新の治療を受けていない。この欠陥は、２
型および１型糖尿病の両方の治療に用いるインスリンの数種の異なる種類の調製
物の入手可能性、並びに、インスリンの放出を刺激する薬剤（例えば、スルホニ
ル尿素）、肝グルコース生産に影響する薬剤（例えば、メトホルミン）、インス
リンの感受性に影響する薬剤（例えば、トログリタゾン）、およびグルコース吸
収を促進する薬剤（例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤）を含む多数の追加的な
療法の存在にもかかわらず存在する。血中グルコース濃度を低下させる数種の異
なる経口用薬剤が入手できるにもかかわらず、２型糖尿病を患っている多くの患
者はまた自分の血糖値を制御するためにインスリンを必要とする。全体で、２型
糖尿病によるインスリンの使用量は１型糖尿病の使用量を超え、２型糖尿病を治
療するために追加的な経口薬剤が必要であるという点は一般的に認識されている
。
【０００３】 ２型および１型糖尿病の両方に関する主要な問題は、肝臓によるグルコースの
過剰かつ不適切な生成である。この観察結果は、多数の多様な２型糖尿病患者を
研究する多くの異なる研究室において実証されている。この異常は、空腹時性高
血糖症の主要な要因であり、インスリン放出の調節の欠陥やインスリンに対する
末梢感受性の欠陥を伴って発生する。従って、肝臓におけるグルコースの生成を
減少させる薬剤は、２型と恐らく１型の糖尿病の治療にも有益であろう。
過剰かつ不適切な生成である。この観察結果は、多数の多様な２型糖尿病患者を
研究する多くの異なる研究室において実証されている。この異常は、空腹時性高
血糖症の主要な要因であり、インスリン放出の調節の欠陥やインスリンに対する
末梢感受性の欠陥を伴って発生する。従って、肝臓におけるグルコースの生成を
減少させる薬剤は、２型と恐らく１型の糖尿病の治療にも有益であろう。
【０００４】 インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）に対する治療法は
、現在多くの治療様式があるが不十分である。グルコース生成の増大が、空腹時
および食後の両方の高血糖症の病態生理学上、極めて重要な役割を果たすという
事実にもかかわらず、２型糖尿病の治療で、このプロセスを直接関係した医学的
療法はない。
、現在多くの治療様式があるが不十分である。グルコース生成の増大が、空腹時
および食後の両方の高血糖症の病態生理学上、極めて重要な役割を果たすという
事実にもかかわらず、２型糖尿病の治療で、このプロセスを直接関係した医学的
療法はない。
【０００５】 真性糖尿病を治療する現在の、多数ある治療法の様式にもかかわらず、理想的
なものはなく、従来からの治療方法に関する問題点を以下の表１にまとめる。
なものはなく、従来からの治療方法に関する問題点を以下の表１にまとめる。
【０００６】
【表１】
【０００７】 グリブリドおよびグリピジドのようなスルホニル尿素は、主に膵臓におけるイ
ンスリンの放出を刺激することにより作用する。この方法は比較的安価であり、
用いると好結果が得られる。この方法は、低血糖症を引き起こしうるという欠点
がある。さらに、インスリン放出の増大により、多量の脂肪が蓄積し、体重増加
が起こり得る。この方法は、また、多くの患者にとって単独の治療法としては効
果はない。
ンスリンの放出を刺激することにより作用する。この方法は比較的安価であり、
用いると好結果が得られる。この方法は、低血糖症を引き起こしうるという欠点
がある。さらに、インスリン放出の増大により、多量の脂肪が蓄積し、体重増加
が起こり得る。この方法は、また、多くの患者にとって単独の治療法としては効
果はない。
【０００８】 メトホルミンおよびその関連生成物は、あまり理解されていないメカニズムに
より肝臓のグルコース生成を減少させる。初期の研究により、これらの化合物の
作用の主要なメカニズムは、糖新生に対するものであるということが示唆された
。後の研究により、上記化合物は、グリコーゲン分解（貯蔵されたグリコーゲン
の分解）をブロックするより、更に機能することが示唆された。フェンホルミン
による乳酸アシドーシスに関する前述の問題は、メトホルミンにより大幅に低減
される。しかし、メトホルミンは食欲不振効果を生じさせる。これらの化合物は
第一線の治療法として用いられているが、これらの有効性は限定されている。
より肝臓のグルコース生成を減少させる。初期の研究により、これらの化合物の
作用の主要なメカニズムは、糖新生に対するものであるということが示唆された
。後の研究により、上記化合物は、グリコーゲン分解（貯蔵されたグリコーゲン
の分解）をブロックするより、更に機能することが示唆された。フェンホルミン
による乳酸アシドーシスに関する前述の問題は、メトホルミンにより大幅に低減
される。しかし、メトホルミンは食欲不振効果を生じさせる。これらの化合物は
第一線の治療法として用いられているが、これらの有効性は限定されている。
【０００９】 トログリタゾンおよび他のチアゾラジンジオン（インスリン感作物質）の作用
の主要なメカニズムは、筋肉および脂肪のような末梢組織におけるインスリンに
対する感受性を、インスリン放出を刺激せずに改善することである。これらの作
用はまた、肝臓のグルコース生成を少ない段階にまで低下させることができる。
これらの薬物は、また、血圧を低下させ、脂質プロフィールに好ましい効果を与
える傾向がある。欠点は、多くの患者が追加的な治療法を必要とするように、血
液中のグルコースを正常なレベルへ回復させることに関しては、これらの薬剤の
効果は限定されていることがある。最近、トログリタゾンに関連して肝臓の損傷
の報告がいくつかある。
の主要なメカニズムは、筋肉および脂肪のような末梢組織におけるインスリンに
対する感受性を、インスリン放出を刺激せずに改善することである。これらの作
用はまた、肝臓のグルコース生成を少ない段階にまで低下させることができる。
これらの薬物は、また、血圧を低下させ、脂質プロフィールに好ましい効果を与
える傾向がある。欠点は、多くの患者が追加的な治療法を必要とするように、血
液中のグルコースを正常なレベルへ回復させることに関しては、これらの薬剤の
効果は限定されていることがある。最近、トログリタゾンに関連して肝臓の損傷
の報告がいくつかある。
【００１０】 炭水化物吸収阻害剤である、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカーボー
ス）は、胃腸経路におけるグルコースの酵素による生成および吸収を阻害する。
従って、これらは、食後のグルコース濃度を減少させるために最も有効である。
これらの有効性は限定されており、膨満、軟便および下痢の副作用が生じること
がある。
ス）は、胃腸経路におけるグルコースの酵素による生成および吸収を阻害する。
従って、これらは、食後のグルコース濃度を減少させるために最も有効である。
これらの有効性は限定されており、膨満、軟便および下痢の副作用が生じること
がある。
【００１１】 糖質コルチコイド（これらの中で、コルチソルがヒトでは優れている）は、通
常の生理学的環境下で副腎により分泌されるステロイドである。分泌は、多種の
異なるストレス条件に応答して急激に増大する。糖質コルチコイドの１つの効果
は、（グリセロール、アラニンおよびピルビン酸塩を含む）非グルコース前駆体
からのグルコースの生合成であり、グリコーゲンの分解とは別個である、糖新生
を促進させることより、肝臓のグルコース生成を増大させることである。従って
、糖質コルチコイド不全では、肝臓のグルコース生成が減少し、低血糖症の傾向
がある。さらに、糖尿病患者におけるアディソン病の進行は、グルコース濃度を
一般的に低下させる。逆に、糖質コルチコイドが過剰に存在すると、潜在的な糖
尿病患者の場合には明かな糖尿病になる可能性があり、一般的に、確定的な糖尿
病の患者の場合には血糖症の制御を悪化させる。同様の影響が、種々の動物モデ
ルにおいて観察されている。糖質コルチコイドが過剰にある状態下で、グルコー
ス生成が増大すると、潜在真性糖尿病の発症を早めさせるか、または在来の糖尿
病を悪化させることになりえる。逆に、糖質コルチコイド欠乏状態下では、グル
コース生成の減少または低血糖症の傾向がある。糖尿病において糖質コルチコイ
ドの作用を阻害する以前の研究は、使用された全ての化合物が一般的にすべての
組織において糖質コルチコイド作用を阻害するため、例えば低血圧のような糖質
コルチコイドの不足という潜在的問題につながり、ショックや最終的にはストレ
ス条件下で死に至るという事実が障害となった。
常の生理学的環境下で副腎により分泌されるステロイドである。分泌は、多種の
異なるストレス条件に応答して急激に増大する。糖質コルチコイドの１つの効果
は、（グリセロール、アラニンおよびピルビン酸塩を含む）非グルコース前駆体
からのグルコースの生合成であり、グリコーゲンの分解とは別個である、糖新生
を促進させることより、肝臓のグルコース生成を増大させることである。従って
、糖質コルチコイド不全では、肝臓のグルコース生成が減少し、低血糖症の傾向
がある。さらに、糖尿病患者におけるアディソン病の進行は、グルコース濃度を
一般的に低下させる。逆に、糖質コルチコイドが過剰に存在すると、潜在的な糖
尿病患者の場合には明かな糖尿病になる可能性があり、一般的に、確定的な糖尿
病の患者の場合には血糖症の制御を悪化させる。同様の影響が、種々の動物モデ
ルにおいて観察されている。糖質コルチコイドが過剰にある状態下で、グルコー
ス生成が増大すると、潜在真性糖尿病の発症を早めさせるか、または在来の糖尿
病を悪化させることになりえる。逆に、糖質コルチコイド欠乏状態下では、グル
コース生成の減少または低血糖症の傾向がある。糖尿病において糖質コルチコイ
ドの作用を阻害する以前の研究は、使用された全ての化合物が一般的にすべての
組織において糖質コルチコイド作用を阻害するため、例えば低血圧のような糖質
コルチコイドの不足という潜在的問題につながり、ショックや最終的にはストレ
ス条件下で死に至るという事実が障害となった。
【００１２】 現在まで、糖質コルチコイドの作用を阻害する全ての手段は、肝臓で選択的で
あるよりむしろ、全身にわたり一般化されている。従って、副腎摘出手術により
、患者には明かな副腎不全やアディソン病の問題が残る。例えばメチラポンによ
る副腎ステロイド生成の阻害、または例えばＲＵ４８６による糖質コルチコイド
作用の阻害により、コルチソル放出の増大を伴う長期の代償性ＡＣＴＨ分泌の過
多が時として、阻害に優先し得るため、有効性の持続時間が限定され得る。これ
らの様式が有効である際にも、これらにより、一般化された副腎不全に至る。糖
質コルチコイドに応答するグルコース生成の増大は、多数のタンパク質に対する
影響のためである。これらの中で重要なものは、チロシンアミノトランスフェラ
ーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼのような、アミノ酸をグル
コース前駆体に変換する種々のトランスアミナーゼに対する影響、並びにグルコ
ース−６−ホスファターゼおよびホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ
（ＰＥＰＣＫ）の誘導に対する影響である。トランスジェニックマウスにおいて
得られるように、ＰＥＰＣＫの適度な増大によっても高血糖症は生じる。２型糖
尿病であり、コルチコステロンレベルが上昇した（当該種の内因性糖質コルチコ
イド）マウスにおいて、ＰＥＰＣＫの発現が上昇することが見出された。本発明
者等は、ＰＥＰＣＫのこの過剰発現は、高血糖症に伴って減少するＧＲアンタゴ
ニストＲＵ４８６による処理で抑制できることを見出した。
あるよりむしろ、全身にわたり一般化されている。従って、副腎摘出手術により
、患者には明かな副腎不全やアディソン病の問題が残る。例えばメチラポンによ
る副腎ステロイド生成の阻害、または例えばＲＵ４８６による糖質コルチコイド
作用の阻害により、コルチソル放出の増大を伴う長期の代償性ＡＣＴＨ分泌の過
多が時として、阻害に優先し得るため、有効性の持続時間が限定され得る。これ
らの様式が有効である際にも、これらにより、一般化された副腎不全に至る。糖
質コルチコイドに応答するグルコース生成の増大は、多数のタンパク質に対する
影響のためである。これらの中で重要なものは、チロシンアミノトランスフェラ
ーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼのような、アミノ酸をグル
コース前駆体に変換する種々のトランスアミナーゼに対する影響、並びにグルコ
ース−６−ホスファターゼおよびホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ
（ＰＥＰＣＫ）の誘導に対する影響である。トランスジェニックマウスにおいて
得られるように、ＰＥＰＣＫの適度な増大によっても高血糖症は生じる。２型糖
尿病であり、コルチコステロンレベルが上昇した（当該種の内因性糖質コルチコ
イド）マウスにおいて、ＰＥＰＣＫの発現が上昇することが見出された。本発明
者等は、ＰＥＰＣＫのこの過剰発現は、高血糖症に伴って減少するＧＲアンタゴ
ニストＲＵ４８６による処理で抑制できることを見出した。
【００１３】
本発明の１つの態様において、糖尿病の治療方法が提供されるが、この方法は
、ＰＥＰＣＫ、グルコース−６−ホスファターゼまたはトランスアミナーゼから
選択された酵素の発現を、肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニスト、即ち肝臓
におけるグルコース生成を阻害するかまたは減少させるように作用するものによ
る検体の処理により、低下させるかまたは阻害することを含む。肝臓特異性ＧＲ
アンタゴニストは、問題がなく、または非特異性糖質コルチコイドではなく、真
性糖尿病における肝臓グルコース生成の増大に対抗しなければならず、２型糖尿
病の治療に有用なはずである。
、ＰＥＰＣＫ、グルコース−６−ホスファターゼまたはトランスアミナーゼから
選択された酵素の発現を、肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニスト、即ち肝臓
におけるグルコース生成を阻害するかまたは減少させるように作用するものによ
る検体の処理により、低下させるかまたは阻害することを含む。肝臓特異性ＧＲ
アンタゴニストは、問題がなく、または非特異性糖質コルチコイドではなく、真
性糖尿病における肝臓グルコース生成の増大に対抗しなければならず、２型糖尿
病の治療に有用なはずである。
【００１４】 本発明の肝選択性ＧＲアンタゴニストは、多数の利点を提供する。第１に、こ
れは、肝臓グルコース生成を減少させる。この作用は、高血糖症２型糖尿病で続
く肝臓グルコースの過剰生成により行われる重要な役割を考慮すると、血糖症の
制御に対して顕著な効果を有するはずである。第２に、このような薬剤は、代謝
環境の全体的な改善と、インスリンの作用および分泌の高血糖症に誘発される欠
陥の改善のために、インスリン感受性を増大させなければならない。血糖症の低
下の結果として、β細胞分泌の需要の減少は、２型糖尿病に特有の進行性のβ細
胞の機能不全を遅延させることになる。ＧＲアンタゴニストの他の利点は、この
ような薬剤が低血糖症を起こすとは考えられず、この方法を単独の治療法として
、または従来の治療法と組合せて用いることができる。一般的に、従来の経口薬
剤は、重症の病気になっているか、または重症の腎臓または肝臓病になっている
患者に対しては、禁忌になる。除去のメカニズムに依存するが、肝臓選択性ＧＲ
アンタゴニストは、これらの症状のいくつか（例えばストレス誘発性糖尿病）に
おいては有用である。
れは、肝臓グルコース生成を減少させる。この作用は、高血糖症２型糖尿病で続
く肝臓グルコースの過剰生成により行われる重要な役割を考慮すると、血糖症の
制御に対して顕著な効果を有するはずである。第２に、このような薬剤は、代謝
環境の全体的な改善と、インスリンの作用および分泌の高血糖症に誘発される欠
陥の改善のために、インスリン感受性を増大させなければならない。血糖症の低
下の結果として、β細胞分泌の需要の減少は、２型糖尿病に特有の進行性のβ細
胞の機能不全を遅延させることになる。ＧＲアンタゴニストの他の利点は、この
ような薬剤が低血糖症を起こすとは考えられず、この方法を単独の治療法として
、または従来の治療法と組合せて用いることができる。一般的に、従来の経口薬
剤は、重症の病気になっているか、または重症の腎臓または肝臓病になっている
患者に対しては、禁忌になる。除去のメカニズムに依存するが、肝臓選択性ＧＲ
アンタゴニストは、これらの症状のいくつか（例えばストレス誘発性糖尿病）に
おいては有用である。
【００１５】 ２型糖尿病患者におけるインスリンの使用は、病気の重篤度に基づく。ＧＲア
ンタゴニストを用いることにより、多くの患者でインスリン注射の必要性が減少
するか必要性がなくなる。さらに、この独特の作用メカニズムにより、ＧＲアン
タゴニストは、単独または従来の経口用抗糖尿病薬物と組合せても有効であるか
もしれない。さらに、グルコース不耐性は、腹の肥満症、高血圧および高脂血症
をも含むことになる代謝症候群の中の一つである。経口投与されたＧＲアンタゴ
ニストは、グルコース不耐性を軽減させるという点で有用かもしれない。肝選択
性糖質コルチコイドアンタゴニストの設計は、いくつかの方法を用いて当業者に
よりなされる。これらには、肝臓において不活性な誘導体に代謝され（第１通過
分解）、肝臓により特異的に摂取され、および／また、これらが特異的な応答因
子に対してどのように作用するかという特異性を有する化合物の設計が含まれる
。
ンタゴニストを用いることにより、多くの患者でインスリン注射の必要性が減少
するか必要性がなくなる。さらに、この独特の作用メカニズムにより、ＧＲアン
タゴニストは、単独または従来の経口用抗糖尿病薬物と組合せても有効であるか
もしれない。さらに、グルコース不耐性は、腹の肥満症、高血圧および高脂血症
をも含むことになる代謝症候群の中の一つである。経口投与されたＧＲアンタゴ
ニストは、グルコース不耐性を軽減させるという点で有用かもしれない。肝選択
性糖質コルチコイドアンタゴニストの設計は、いくつかの方法を用いて当業者に
よりなされる。これらには、肝臓において不活性な誘導体に代謝され（第１通過
分解）、肝臓により特異的に摂取され、および／また、これらが特異的な応答因
子に対してどのように作用するかという特異性を有する化合物の設計が含まれる
。
【００１６】 糖質コルチコイド作用を決定するために、細胞、例えばアルカリホスファター
ゼ（ＡＬＰ）コード配列に結合された糖質コルチコイド応答因子を含むヒトＧＲ
および糖質コルチコイドの誘導可能なレポーター遺伝子ベクターを発現するベク
ターにより安定にトランスフェクトされたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣
）細胞を用いることができる。この場合において、ＡＬＰ遺伝子の発現は、これ
らの細胞において糖質コルチコイド依存性の様式で転写において活性化される。
ゼ（ＡＬＰ）コード配列に結合された糖質コルチコイド応答因子を含むヒトＧＲ
および糖質コルチコイドの誘導可能なレポーター遺伝子ベクターを発現するベク
ターにより安定にトランスフェクトされたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣
）細胞を用いることができる。この場合において、ＡＬＰ遺伝子の発現は、これ
らの細胞において糖質コルチコイド依存性の様式で転写において活性化される。
【００１７】 ＡＬＰレポータータンパク質は培地中に分泌され、この活性は、このレポータ
ーアッセイに一般的に用いられているクロラムフェニコールアセチルトランスフ
ェラーゼ（ＣＡＴ）またはルシフェラーゼアッセイと比較して極めて感受性が高
い化学発光アッセイにより、間接的に決定することができる。アッセイを確立し
て、種々の異なる糖質コルチコイド応答因子およびプロモーターの状況でＧＲ活
性を評価することができる。これらのアッセイは、細胞により用いられて糖質コ
ルチコイドの応答を媒介する数種の異なる種類の糖質コルチコイド応答因子（Ｇ
ＲＥ）およびプロモーターの状況を用いることを含み得る。これらはまた、ＤＮ
Ａではなく、アクティベータータンパク質１（ＡＰ−１）複合体のような他のタ
ンパク質とのＧＲ相互作用は、転写の制御に関与するタンパク質にＧＲをつなぐ
ためによく用いられることが知られている。
ーアッセイに一般的に用いられているクロラムフェニコールアセチルトランスフ
ェラーゼ（ＣＡＴ）またはルシフェラーゼアッセイと比較して極めて感受性が高
い化学発光アッセイにより、間接的に決定することができる。アッセイを確立し
て、種々の異なる糖質コルチコイド応答因子およびプロモーターの状況でＧＲ活
性を評価することができる。これらのアッセイは、細胞により用いられて糖質コ
ルチコイドの応答を媒介する数種の異なる種類の糖質コルチコイド応答因子（Ｇ
ＲＥ）およびプロモーターの状況を用いることを含み得る。これらはまた、ＤＮ
Ａではなく、アクティベータータンパク質１（ＡＰ−１）複合体のような他のタ
ンパク質とのＧＲ相互作用は、転写の制御に関与するタンパク質にＧＲをつなぐ
ためによく用いられることが知られている。
【００１８】 最後に、重要な糖質コルチコイドに応答する組織を反映している数種の異なる
種類の細胞を、糖質コルチコイド応答性の決定において用いることができる。好
ましくは、これらの細胞系は、生理的に近いＧＲレベルを用いるように安定にト
ランスフェクトさせる。肝臓細胞系は、糖尿病に関連する糖質コルチコイド調節
機能に対する糖質コルチコイドアンタゴニストの研究に特に有用である、肝臓細
胞系である。これらの細胞中で、糖新生およびグリコーゲンの蓄積、並びにグリ
コーゲンの生成および分解、並びに糖新生に関与する特定の酵素を測定すること
ができる。
種類の細胞を、糖質コルチコイド応答性の決定において用いることができる。好
ましくは、これらの細胞系は、生理的に近いＧＲレベルを用いるように安定にト
ランスフェクトさせる。肝臓細胞系は、糖尿病に関連する糖質コルチコイド調節
機能に対する糖質コルチコイドアンタゴニストの研究に特に有用である、肝臓細
胞系である。これらの細胞中で、糖新生およびグリコーゲンの蓄積、並びにグリ
コーゲンの生成および分解、並びに糖新生に関与する特定の酵素を測定すること
ができる。
【００１９】 新規の化合物のin vivo試験に用いる種々の動物モデル、例えば、ｏｂ／ｏｂ
マウス（肥満糖尿病のモデル）およびＧＫラット（非肥満糖尿病のモデル）があ
る。これらの動物を用いて研究を実施して、インスリン放出、インスリン感受性
およびグルコース代謝を評価することができる。インスリン感受性は、高インス
リン血症／オイグリセミッククランプにより評価することができ、グルコース代
謝は、６−Ｈ3グルコースを用いて研究できる。さらに、多くのin vitroモデル
、例えば、単離島、単離灌流ラット膵臓洗浄島、パッチクランプ手法、島イオン
流動および単離灌流ラット肝臓が入手可能である。
マウス（肥満糖尿病のモデル）およびＧＫラット（非肥満糖尿病のモデル）があ
る。これらの動物を用いて研究を実施して、インスリン放出、インスリン感受性
およびグルコース代謝を評価することができる。インスリン感受性は、高インス
リン血症／オイグリセミッククランプにより評価することができ、グルコース代
謝は、６−Ｈ3グルコースを用いて研究できる。さらに、多くのin vitroモデル
、例えば、単離島、単離灌流ラット膵臓洗浄島、パッチクランプ手法、島イオン
流動および単離灌流ラット肝臓が入手可能である。
【００２０】 トレーサーの補助によるグルコース代謝の評価、インスリン感受性、人工膵臓
を用いたクランプおよびインスリン必要性のような、ヒトにおける糖新生に対す
る肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニストの影響。
を用いたクランプおよびインスリン必要性のような、ヒトにおける糖新生に対す
る肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニストの影響。
【００２１】 多種の薬剤が現在入手可能であるが、これらのいずれも、肝臓におけるグルコ
ース生成の増加により引き起こされる、肝臓におけるグルコース毒性の問題に適
切に対応していないことは注意すべきである。肝臓選択性ＧＲアンタゴニストは
、最初の治療法（front line therapy）または現在入手可能な薬剤に対する追加
的治療法のいずれかの使用に対して治療上で蓄積された事項に対して重要な追加
的事項であるべきである。
ース生成の増加により引き起こされる、肝臓におけるグルコース毒性の問題に適
切に対応していないことは注意すべきである。肝臓選択性ＧＲアンタゴニストは
、最初の治療法（front line therapy）または現在入手可能な薬剤に対する追加
的治療法のいずれかの使用に対して治療上で蓄積された事項に対して重要な追加
的事項であるべきである。
【００２２】 本発明者等は、多くの合併症における、血中グルコースレベルの上昇の最も重
要な寄与因子は、肝臓中のグルコースの過剰生成であると考える。肝臓は、糖以
外からグルコースを生産する、体の重要な器官である。肝臓は空腹時のグルコー
スのレベルを決定し、食後のグルコース除去の５０％を説明する。肝性のグルコ
ースの生成に影響を与える、今日入手可能な唯一の薬物は、メトホルミンである
。メトホルミンの作用メカニズムは知られておらず、これは適度に有効であり、
この効果は時間とともに徐々に弱くなり、これは毒性を有する。肝選択性ＧＲア
ンタゴニストは肝臓に対して更に大きな影響を有し、細胞レベルにおけるこのメ
カニズムは十分に確定される。
要な寄与因子は、肝臓中のグルコースの過剰生成であると考える。肝臓は、糖以
外からグルコースを生産する、体の重要な器官である。肝臓は空腹時のグルコー
スのレベルを決定し、食後のグルコース除去の５０％を説明する。肝性のグルコ
ースの生成に影響を与える、今日入手可能な唯一の薬物は、メトホルミンである
。メトホルミンの作用メカニズムは知られておらず、これは適度に有効であり、
この効果は時間とともに徐々に弱くなり、これは毒性を有する。肝選択性ＧＲア
ンタゴニストは肝臓に対して更に大きな影響を有し、細胞レベルにおけるこのメ
カニズムは十分に確定される。
【００２３】 臨床的には、療法は、グルコースの空腹時レベルの正常化で始まる。本発明の
肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニストは、肝臓に対して特異的に作用して空
腹時の高血糖症を制御する目的を達成した最初の薬物である。
肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニストは、肝臓に対して特異的に作用して空
腹時の高血糖症を制御する目的を達成した最初の薬物である。
【００２４】 ここで、ホルモンおよび基質によるグルコース生成の調節が２型糖尿病におい
て生じ得るが、このような調節は、更に高い「設定点」において作動可能である
ことが認識される。従って、更に高いレベルの循環インスリンおよびグルコース
は、グルコース生産を正常に近いレベルに維持することが必要である。遺伝子発
現のレベルや、ＰＥＰＣＫおよびグルコース−６−ホスファターゼのように重要
な酵素の活性は、この設定点の個体差を決定する大きな要因となる可能性がある
。
て生じ得るが、このような調節は、更に高い「設定点」において作動可能である
ことが認識される。従って、更に高いレベルの循環インスリンおよびグルコース
は、グルコース生産を正常に近いレベルに維持することが必要である。遺伝子発
現のレベルや、ＰＥＰＣＫおよびグルコース−６−ホスファターゼのように重要
な酵素の活性は、この設定点の個体差を決定する大きな要因となる可能性がある
。
【００２５】 本発明の方法により得られる更なる利点には、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）
である患者および２型糖尿病症状の全てのレベルの糖尿病患者の両方について、
正常な血中グルコースレベルへの回復、そしてその維持、即ち単独療法、組合せ
療法およびインスリンを使用しない療法の手段も含まれる。
である患者および２型糖尿病症状の全てのレベルの糖尿病患者の両方について、
正常な血中グルコースレベルへの回復、そしてその維持、即ち単独療法、組合せ
療法およびインスリンを使用しない療法の手段も含まれる。
【００２６】 糖尿病による血管肥大および微小血管合併症の進行の阻止、少なくとも遅延は
、改良治療として重要である。膵臓における正常なβ細胞機能の保全、および血
中のおけるグルコースとインスリンのレベルを正常に維持することは、これらの
目的の達成を助ける。患者の生活の質の低下を防止するため、インスリン感受性
の改善は重要であるが、これは単独ではグルコースの毒性の問題には対応してい
ない。
、改良治療として重要である。膵臓における正常なβ細胞機能の保全、および血
中のおけるグルコースとインスリンのレベルを正常に維持することは、これらの
目的の達成を助ける。患者の生活の質の低下を防止するため、インスリン感受性
の改善は重要であるが、これは単独ではグルコースの毒性の問題には対応してい
ない。
【００２７】 本発明の組成物および治療方法を、ここで実施例のみにより、添付した図１〜
３を参照して説明する。
３を参照して説明する。
【００２８】
これらの実施例において、化合物｛３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピ
ル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢
酸（本明細書中では「ＫＢ２８５」と呼ぶ）は、糖質コルチコイドアンタゴニス
トであり、in vitroで糖新生を減少させることが示された。in vivoでは、上記
化合物は、断食後に血中グルコースレベルを低下させることが示された。
ル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢
酸（本明細書中では「ＫＢ２８５」と呼ぶ）は、糖質コルチコイドアンタゴニス
トであり、in vitroで糖新生を減少させることが示された。in vivoでは、上記
化合物は、断食後に血中グルコースレベルを低下させることが示された。
【００２９】 ＜実施例１＞ 化合物ＫＢ２８５を以下のようにして合成した。
【００３０】
【表２】
【００３１】 ｛３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチ
ル−ベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸 （ａ）ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフ
ルオロボレート 発煙硝酸（２４．８ｍＬ、５３０ミリモル）を、−２０℃で６２．８ｍＬの無
水酢酸に滴下した。ヨウ素（２２．６ｇ、８８．８ミリモル）を１部加え、次に
、トリフルオロ酢酸（４１ｍＬ、５３２ミリモル）を滴下した。混合物を、ヨウ
素がすべて溶解するまで、室温でかきまぜた。酸化窒素を、窒素をパージするこ
とにより除去した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２５２ｍＬの無水酢酸に溶
解し、−２０℃に冷却した。かきまぜた混合物に、３００ｍＬの無水酢酸および
４５．２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した２−イソプロピルアニソール（８０
ｇ、５３０ミリモル）を滴下した。混合物を室温で一夜かきまぜ、次に蒸発させ
た。残留物を３００ｍＬのメタノールに溶解し、３００ｍＬの１０％水性重亜硫
酸ナトリウムおよび２リットルのホウ四フッ化ナトリウムの２Ｍ水溶液で処理し
た。沈殿物が凝集した後、石油エーテルを加え、上清をデカントした。沈殿物を
石油エーテル中で粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で室温で乾燥
して、６５ｇ（７１％）のビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨ
ードニウムテトラフルオロボレートを白色固体として得た(Naokata Yokoyama, G
ordon N. Walker, Alan J. Main, James L. Stanton. Michael M. Morrissey, C
harles Boehm, Allan Engle, Alan D. Neubert, Jong M. Wasvary, Zouhair F.
Stephan and Ronald E. Steele, J. Med. Chem., 38, 695, (1995))。
ル−ベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸 （ａ）ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフ
ルオロボレート 発煙硝酸（２４．８ｍＬ、５３０ミリモル）を、−２０℃で６２．８ｍＬの無
水酢酸に滴下した。ヨウ素（２２．６ｇ、８８．８ミリモル）を１部加え、次に
、トリフルオロ酢酸（４１ｍＬ、５３２ミリモル）を滴下した。混合物を、ヨウ
素がすべて溶解するまで、室温でかきまぜた。酸化窒素を、窒素をパージするこ
とにより除去した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２５２ｍＬの無水酢酸に溶
解し、−２０℃に冷却した。かきまぜた混合物に、３００ｍＬの無水酢酸および
４５．２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した２−イソプロピルアニソール（８０
ｇ、５３０ミリモル）を滴下した。混合物を室温で一夜かきまぜ、次に蒸発させ
た。残留物を３００ｍＬのメタノールに溶解し、３００ｍＬの１０％水性重亜硫
酸ナトリウムおよび２リットルのホウ四フッ化ナトリウムの２Ｍ水溶液で処理し
た。沈殿物が凝集した後、石油エーテルを加え、上清をデカントした。沈殿物を
石油エーテル中で粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で室温で乾燥
して、６５ｇ（７１％）のビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨ
ードニウムテトラフルオロボレートを白色固体として得た(Naokata Yokoyama, G
ordon N. Walker, Alan J. Main, James L. Stanton. Michael M. Morrissey, C
harles Boehm, Allan Engle, Alan D. Neubert, Jong M. Wasvary, Zouhair F.
Stephan and Ronald E. Steele, J. Med. Chem., 38, 695, (1995))。
【００３２】 （ｂ）［４−（２−ベンゾイル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）
−３，５−ジブロモフェニル］−酢酸メチルエステル ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオ
ロボレート（１ｇ、３．１ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）に溶解した銅
青銅（０．３８ｇ、６．０ミリモル）の０℃におけるかきまぜた混合物に、（３
，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−酢酸メチルエステル（１ｇ、３．
１ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（０．３
７５ｇ、３．７ミリモル）の混合物を加えた。混合物を暗中で５日間かきまぜ、
シリカゲルを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトトロン（シリ
カ、９：１ ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）上で精製して、１．１１ｇ（７６％）
の［４−（２−ベンゾイル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３
，５−ジブロモフェニル］−酢酸メチルエステルを白色固体として得た。
−３，５−ジブロモフェニル］−酢酸メチルエステル ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオ
ロボレート（１ｇ、３．１ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）に溶解した銅
青銅（０．３８ｇ、６．０ミリモル）の０℃におけるかきまぜた混合物に、（３
，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−酢酸メチルエステル（１ｇ、３．
１ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（０．３
７５ｇ、３．７ミリモル）の混合物を加えた。混合物を暗中で５日間かきまぜ、
シリカゲルを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトトロン（シリ
カ、９：１ ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）上で精製して、１．１１ｇ（７６％）
の［４−（２−ベンゾイル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３
，５−ジブロモフェニル］−酢酸メチルエステルを白色固体として得た。
【００３３】 （ｃ）｛３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３
−メチルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸メチルエステル ４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジブロモ安息
香酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ
）に溶解した３−メチルベンゾイルクロリド（８２ｍｇ、０．５３ミリモル）の
かきまぜた混合物に、四塩化チタン（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）を滴下し
た。混合物を室温で２日間かきまぜ、氷上で容器に注入した。水性相をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物
をクロマトトロン（シリカ、８：２ ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）上で精製して
、５２ｍｇ（８３％）の｛３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メ
トキシ−２−（３−メチルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸メチルエ
ステルを白色固体として得た。
−メチルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸メチルエステル ４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジブロモ安息
香酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ
）に溶解した３−メチルベンゾイルクロリド（８２ｍｇ、０．５３ミリモル）の
かきまぜた混合物に、四塩化チタン（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）を滴下し
た。混合物を室温で２日間かきまぜ、氷上で容器に注入した。水性相をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物
をクロマトトロン（シリカ、８：２ ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）上で精製して
、５２ｍｇ（８３％）の｛３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メ
トキシ−２−（３−メチルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸メチルエ
ステルを白色固体として得た。
【００３４】 （ｄ）｛３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３
−メチルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸 ｛３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メ
チルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸メチルエステル（２５ｍｇ、０
．０４ミリモル）を０．５ｍＬのメタノールに溶解した。０．３ｍＬのＮａＯＨ
（１Ｍ，ａｑ）を加え、混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応を０℃で１Ｍ
ＨＣｌで酸性化し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で
乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥して、１９ｍｇ（８０％）の｛３，５−ジブロモ
−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）−フ
ェノキシ］フェニル｝酢酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ７．８０（ｍ，２Ｈ），δ７．４２（ｓ，２Ｈ），δ７．３３（ｍ，２Ｈ）
，δ６．９８（ｓ，１Ｈ），δ６．２４（ｓ，１Ｈ），δ３．８０（ｓ，３Ｈ）
，δ３．５７（ｓ，２Ｈ），δ３．２２（ｍ，１Ｈ），δ２．３７（ｓ，３Ｈ）
，δ１．０７（ｄ，６Ｈ）。
−メチルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸 ｛３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メ
チルベンゾイル）−フェノキシ］フェニル｝酢酸メチルエステル（２５ｍｇ、０
．０４ミリモル）を０．５ｍＬのメタノールに溶解した。０．３ｍＬのＮａＯＨ
（１Ｍ，ａｑ）を加え、混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応を０℃で１Ｍ
ＨＣｌで酸性化し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で
乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥して、１９ｍｇ（８０％）の｛３，５−ジブロモ
−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）−フ
ェノキシ］フェニル｝酢酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ７．８０（ｍ，２Ｈ），δ７．４２（ｓ，２Ｈ），δ７．３３（ｍ，２Ｈ）
，δ６．９８（ｓ，１Ｈ），δ６．２４（ｓ，１Ｈ），δ３．８０（ｓ，３Ｈ）
，δ３．５７（ｓ，２Ｈ），δ３．２２（ｍ，１Ｈ），δ２．３７（ｓ，３Ｈ）
，δ１．０７（ｄ，６Ｈ）。
【００３５】 ＜実施例２ 受容体結合＞ 結果は、ＫＢ２８５はデキサメタゾンと同様の結合親和性でＧＲに結合する糖
質コルチコイド受容体を示す。デキサメタゾンに対するＩＣ50は、９．１ｎＭで
あり、ＫＢ２８５に対するＩＣ50は、１９ｍＭである（表３参照）。プロゲステ
ロン、鉱質コルチコイドおよびアンドロゲン受容体に対する同様の結合競合アッ
セイを用いて、ＫＢ２８５はこれらの受容体に対して極めて低い結合親和性を有
することが示された（表３）。
質コルチコイド受容体を示す。デキサメタゾンに対するＩＣ50は、９．１ｎＭで
あり、ＫＢ２８５に対するＩＣ50は、１９ｍＭである（表３参照）。プロゲステ
ロン、鉱質コルチコイドおよびアンドロゲン受容体に対する同様の結合競合アッ
セイを用いて、ＫＢ２８５はこれらの受容体に対して極めて低い結合親和性を有
することが示された（表３）。
【００３６】 アンドロゲン受容体（ＡＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、鉱質コルチ
コイド受容体（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）のいずれかを発現す
るＳｆ９細胞からの細胞質ゾルを、［3Ｈ］−ステロイドと共に、増大する濃度
の未標識リガンドの存在下で、４℃で１６〜１８時間インキュベートした。未標
識リガンドをＤＭＳＯで希釈し、これにより最終濃度で４．３％のＤＭＳＯ溶液
を得た。［3Ｈ］−アルドステロン［3Ｈ］−デキサメタゾン、［3Ｈ］−ミボレ
ロンおよび［3Ｈ］−Ｒ５０２０をそれぞれＭＲ、ＧＲ、ＡＲおよびＰＲと共に
トレーサーとして用いた。対応する非放射活性リガンドを、コントロールとして
用いた。受容体結合リガンド及び未結合リガンドは、セファデックスＧ２５カラ
ムを用いて分離した（ＱＳ−２Ａ）。受容体結合放射活性は、ラックベータ(Wal
lace Oy)を用いて測定した。
コイド受容体（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）のいずれかを発現す
るＳｆ９細胞からの細胞質ゾルを、［3Ｈ］−ステロイドと共に、増大する濃度
の未標識リガンドの存在下で、４℃で１６〜１８時間インキュベートした。未標
識リガンドをＤＭＳＯで希釈し、これにより最終濃度で４．３％のＤＭＳＯ溶液
を得た。［3Ｈ］−アルドステロン［3Ｈ］−デキサメタゾン、［3Ｈ］−ミボレ
ロンおよび［3Ｈ］−Ｒ５０２０をそれぞれＭＲ、ＧＲ、ＡＲおよびＰＲと共に
トレーサーとして用いた。対応する非放射活性リガンドを、コントロールとして
用いた。受容体結合リガンド及び未結合リガンドは、セファデックスＧ２５カラ
ムを用いて分離した（ＱＳ−２Ａ）。受容体結合放射活性は、ラックベータ(Wal
lace Oy)を用いて測定した。
【００３７】
【表３】
【００３８】 ＜実施例３ 細胞ベースアッセイ＞ 糖質コルチコイドレポーター細胞系ＧＲＡＦ細胞において、ＫＢ２８５は、ア
ンタゴニスト効果、ＩＣ50＝０．４μＭであるが、アゴニスト効果を有しないこ
とが示された。図１のドロース(dlose)応答曲線は、この化合物が、アルカリホ
スファターセ（ＡＬＰ）（レポーター遺伝子は０．４μＭのＩＣ50を有する）の
、デキサメタゾン刺激による発現増大を阻害できることを示す。
ンタゴニスト効果、ＩＣ50＝０．４μＭであるが、アゴニスト効果を有しないこ
とが示された。図１のドロース(dlose)応答曲線は、この化合物が、アルカリホ
スファターセ（ＡＬＰ）（レポーター遺伝子は０．４μＭのＩＣ50を有する）の
、デキサメタゾン刺激による発現増大を阻害できることを示す。
【００３９】 特に、化合物ＫＢ２８３とＲＵ４８６は、ｐＭＴ−ｈＧＲとレポーターベクタ
ーｐＭＭＴＶ−ＡＬＰにより安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞で
あるＧＲＡＦ細胞中でテストされた(Alksnis, M et al. (1991) J. Biol. Chem.
266: 10078-10085, Nilsson et al. (1994) Advances in Steroid Analysis '9
3, "Proceedings of the 5th Symposium on the Analysis of Steroids", G'r'g
S.編、AkadJmiai Kiad, Budapest, Hungary出版、p. 57-67)。細胞はフェノー
ルレッドの存在しない条件で、１０％のウシ胎仔血清を加えたハムＦ１２培地中
で慣用的な方法で培養した。細胞は、示された化合物濃度で好適なＭＥＭ中で４
６時間、誘導させた。分泌されたアルカリフォスファターゼ活性は、Tizard, R
et al. (1990) Proc. Natl. Sci. U.S.A. 87: 4514-4518およびNilsson et al.
(1994) （前掲）に記載された必須の化学発光アッセイ法により、細胞培地中で
分析された。
ーｐＭＭＴＶ−ＡＬＰにより安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞で
あるＧＲＡＦ細胞中でテストされた(Alksnis, M et al. (1991) J. Biol. Chem.
266: 10078-10085, Nilsson et al. (1994) Advances in Steroid Analysis '9
3, "Proceedings of the 5th Symposium on the Analysis of Steroids", G'r'g
S.編、AkadJmiai Kiad, Budapest, Hungary出版、p. 57-67)。細胞はフェノー
ルレッドの存在しない条件で、１０％のウシ胎仔血清を加えたハムＦ１２培地中
で慣用的な方法で培養した。細胞は、示された化合物濃度で好適なＭＥＭ中で４
６時間、誘導させた。分泌されたアルカリフォスファターゼ活性は、Tizard, R
et al. (1990) Proc. Natl. Sci. U.S.A. 87: 4514-4518およびNilsson et al.
(1994) （前掲）に記載された必須の化学発光アッセイ法により、細胞培地中で
分析された。
【００４０】 肝臓誘導Ｈ４ＩＩＥ細胞（ヘパトーム細胞、ＴＡＴアッセイ）において、ＫＢ
２８５もアンタゴニスト効果（ＩＣ50＝２．５μＭ）を示し、化合物は更にアゴ
ニスト効果を示さない。
２８５もアンタゴニスト効果（ＩＣ50＝２．５μＭ）を示し、化合物は更にアゴ
ニスト効果を示さない。
【００４１】 特に、Ｈ４ＩＩＥ細胞は、１０％ＦＣＳ、１％必須でないアミノ酸および２ｍ
Ｍ Ｌ−グルタミンを加えたＭＥＭ中で慣用的方法により培養した。処理のため
に、ウェルあたり０．７５×１０6の細胞を、９６ウェルプレート中にまいた。
２４時間後、上記培地を、１％ＤＣＣＦＣＳ（デキストランでコートした炭で除
去したＦＣＳ）を加えたＭＥＭで置換し、化合物を２４時間にわたり加えた。Ｔ
ＡＴ活性を、Diamondstone. T. I. et al. (1996) Anal. Biochem 16, 395-401
から修正して、９６ウェルプレートにおいて測定した。
Ｍ Ｌ−グルタミンを加えたＭＥＭ中で慣用的方法により培養した。処理のため
に、ウェルあたり０．７５×１０6の細胞を、９６ウェルプレート中にまいた。
２４時間後、上記培地を、１％ＤＣＣＦＣＳ（デキストランでコートした炭で除
去したＦＣＳ）を加えたＭＥＭで置換し、化合物を２４時間にわたり加えた。Ｔ
ＡＴ活性を、Diamondstone. T. I. et al. (1996) Anal. Biochem 16, 395-401
から修正して、９６ウェルプレートにおいて測定した。
【００４２】 ＫＢ２８５は、ヘパトームＨ４ＩＩＥ細胞に対して実施したＴＡＴ（チロシン
アミノトランスフェラーゼ）アッセイにおいてアンタゴニスト活性を示した。図
２に示すように、ＫＢ２８５は、デキサメタゾン誘導によるＴＡＴ活性の増加に
用量依存的に拮抗する（ＩＣ50は２．５μＭ）。この化合物は、アゴニスト効果
を示さない（図２）。
アミノトランスフェラーゼ）アッセイにおいてアンタゴニスト活性を示した。図
２に示すように、ＫＢ２８５は、デキサメタゾン誘導によるＴＡＴ活性の増加に
用量依存的に拮抗する（ＩＣ50は２．５μＭ）。この化合物は、アゴニスト効果
を示さない（図２）。
【００４３】 ＜実施例４ ｄｂ／ｄｂマウスにおけるin vivo試験＞ 雄Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ Ｊ Ｒｊ−ｄｂ／ｄｂマウスを、Centre d'Ｉｌevage R
. Janvier, Le Genesr-St-Isle, Franceから得た。動物をすべて標準動物かご中
に収容し、水を自由に与え、任意に通常の実験用の食事を与えた。実験に用いた
これらのマウスは、７〜８週齢であり、各処置で５匹の動物を用いた。実験にお
ける薬物投与量は、８、２５および７５ｍｇ／ｋｇであり、これらの化合物を、
１％ヒドロキシエチルセルロースおよび１％Tween８０を加えた無菌水の懸濁液
として、経口投与用に調製した。マウスには２回の投与、即ち第１回の投与を午
後４時３０分に、第２回の投与を午前８時に施した。採血の４時間前に、動物を
断食させた。午後１２時３０分にイソフルラン麻酔下で賦形剤と化合物で処理し
た動物から心臓穿刺により血液試料を採集した。
. Janvier, Le Genesr-St-Isle, Franceから得た。動物をすべて標準動物かご中
に収容し、水を自由に与え、任意に通常の実験用の食事を与えた。実験に用いた
これらのマウスは、７〜８週齢であり、各処置で５匹の動物を用いた。実験にお
ける薬物投与量は、８、２５および７５ｍｇ／ｋｇであり、これらの化合物を、
１％ヒドロキシエチルセルロースおよび１％Tween８０を加えた無菌水の懸濁液
として、経口投与用に調製した。マウスには２回の投与、即ち第１回の投与を午
後４時３０分に、第２回の投与を午前８時に施した。採血の４時間前に、動物を
断食させた。午後１２時３０分にイソフルラン麻酔下で賦形剤と化合物で処理し
た動物から心臓穿刺により血液試料を採集した。
【００４４】 ＫＢ２８５は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける空腹時の血清グルコースレベルを低
下させることが見出された。グルコースを低下させる効果は、２５ｍｇ／ｋｇ投
与において賦形剤コントロールと比較して６２％である。基準物質ＲＵ４８６は
、７５ｍｇ／ｋｇ投与で３３％のグルコースを低下させる効果を示す（図３）。
コルチコステロンを、全身性の糖質コルチコイド効果に対するマーカーとして用
いる。ＲＵ４８６は、賦形剤コントロール（３０１ｎｇ／ｍｌ）と比較してコル
チコステロンレベルを上昇させる（５８４ｎｇ／ｍｌ）。このことは、ＲＵ４８
６の全身性の効果によるものである。ＫＢ２８５の効果は、３６０ｎｇ／ｍｌの
コルチコステロンレベルの場合より顕著ではない（図３）。このことは、ＫＢ２
８５はＲＵ４８６と比較すると、副作用／全身性の効果を低下させることを示す
。
下させることが見出された。グルコースを低下させる効果は、２５ｍｇ／ｋｇ投
与において賦形剤コントロールと比較して６２％である。基準物質ＲＵ４８６は
、７５ｍｇ／ｋｇ投与で３３％のグルコースを低下させる効果を示す（図３）。
コルチコステロンを、全身性の糖質コルチコイド効果に対するマーカーとして用
いる。ＲＵ４８６は、賦形剤コントロール（３０１ｎｇ／ｍｌ）と比較してコル
チコステロンレベルを上昇させる（５８４ｎｇ／ｍｌ）。このことは、ＲＵ４８
６の全身性の効果によるものである。ＫＢ２８５の効果は、３６０ｎｇ／ｍｌの
コルチコステロンレベルの場合より顕著ではない（図３）。このことは、ＫＢ２
８５はＲＵ４８６と比較すると、副作用／全身性の効果を低下させることを示す
。
【００４５】
【表４】
【図１】 ＧＲＡＦ細胞における本発明の化合物のＧＲアンタゴニスト効果を示す。
【図２】 肝臓細胞における本発明の化合物のＧＲアンタゴニスト効果を示す。
【図３】 マウスにおける空腹時のグルコースおよびコルチコステロン血清レベルに対す
る本発明の化合物の効果を示す。
る本発明の化合物の効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/28 Ａ６１Ｋ 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 AA19 AA20 BA01 BA08 BA23 BA44 CA59 CA62 DB34 MA02 NA14 ZC202 ZC352 4C086 AA01 AA02 BC82 DA21 MA02 MA04 NA14 ZC20 ZC35 4C206 AA01 AA02 DA21 HA31 KA01 MA01 MA02 MA04 NA14 ZC20 ZC35
Claims (13)
- 【請求項１】 糖尿病治療用薬学的組成物の製造における、肝選択性糖質コ
ルチコイドアンタゴニストの使用。 - 【請求項２】 肝臓外組織における糖質コルチコイド調節遺伝子の発現を制
御する薬学的組成物の製造における、肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニスト
の使用。 - 【請求項３】 前記糖尿病は２型糖尿病またはグルコース寛容減損である、
請求項１記載の糖質コルチコイドアンタゴニストの使用。 - 【請求項４】 前記糖尿病は１型糖尿病である、請求項１記載の糖質コルチ
コイドアンタゴニストの使用。 - 【請求項５】 前記選択性糖質コルチコイドアンタゴニストは、下記の化学
式 【化１】 である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のコルチコイドアンタゴニストの使
用。 - 【請求項６】 少なくとも１種類の肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニス
トを含む、糖尿病治療用組成物。 - 【請求項７】 前記糖質コルチコイドアンタゴニストは、下記の化学式 【化２】 である、請求項６記載の組成物。
- 【請求項８】 前記糖質コルチコイドアンタゴニストは、糖質コルチコイド
受容体に対して１０-6Ｍより低い親和性を有する、請求項６記載の組成物。 - 【請求項９】 請求項６、７または８記載の糖尿病治療用組成物及び、イン
スリン、スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびチアゾ
リジンジオン、ＰＰＡＲγアゴニストから選択される少なくとも１種類の他の化
合物。 - 【請求項１０】 糖尿病の治療方法であって、ＰＥＰＣＫ、グルコース６ホ
スファターゼおよびトランスアミナーゼから選択される少なくとも１種の肝酵素
の発現を、肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニストで処理することにより低下
または減少させることを含む、糖尿病の治療方法。 - 【請求項１１】 前記肝選択性糖質コルチコイドアンタゴニストは、下記の
化学式 【化３】 である、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 前記トランスアミナーゼは、肝臓において調節され且つ発
現される糖質コルチコイドである、請求項１０または１１記載の方法。 - 【請求項１３】 前記トランスアミナーゼは、チロシンアミノトランスフェ
ラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼである、請求項１２記載
の方法。
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|---|---|---|---|
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| GBGB9815149.1A GB9815149D0 (en) | 1998-07-13 | 1998-07-13 | Treatment of diabetes |
| GB9815149.1 | 1998-07-13 | ||
| PCT/IB1999/001175 WO1999063976A2 (en) | 1998-06-08 | 1999-06-07 | Liver-selective glucocorticoid antagonist for treating diabetes |
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|---|---|
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ID=26313822
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000553045A Pending JP2002527355A (ja) | 1998-06-08 | 1999-06-07 | 糖尿病の治療 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1143948A3 (ja) |
| JP (1) | JP2002527355A (ja) |
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| CA (1) | CA2334116A1 (ja) |
| IL (1) | IL139865A0 (ja) |
| WO (1) | WO1999063976A2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005510450A (ja) * | 2001-02-14 | 2005-04-21 | アボット・ラボラトリーズ | 糖質コルチコイド受容体調節剤 |
| US7527829B2 (en) | 2003-07-31 | 2009-05-05 | Soken Chemical & Engineering Co., Ltd. | Fluid colloid crystal and process for producing three-dimensional aligned particle mass therefrom |
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| GB9907048D0 (en) * | 1999-03-27 | 1999-05-19 | Karobio Ab | Novel glucocorticoid receptor ligands for the treatment of meta bolic disorders |
| GB9928805D0 (en) * | 1999-12-07 | 2000-02-02 | Karobio Ab | Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors |
| ATE303369T1 (de) | 2000-10-30 | 2005-09-15 | Pfizer Prod Inc | Glucocorticoid rezeptor modulatoren |
| GB0029102D0 (en) | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Karobio Ab | Compounds active at the glucocorticoid receptor |
| GB0029100D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Karobio Ab | Compounds active at the glucocorticoid receptor |
| WO2002049634A2 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dissociated glucocorticoid receptor antagonists for the treatment of clucocorticoid associated side-effect |
| US6583180B2 (en) | 2001-02-14 | 2003-06-24 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid receptor modulators |
| EP1285927A3 (de) | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| EP1572126A4 (en) * | 2001-12-21 | 2006-07-05 | Smithkline Beecham Corp | COMPOSITIONS AND METHOD FOR CHANGING GLUCOSE PRODUCTION |
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| US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| US8097606B2 (en) | 2003-07-23 | 2012-01-17 | Corcept Therapeutics, Inc. | Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia |
| UY28526A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
| US7795272B2 (en) | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
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| SI2300472T1 (sl) | 2008-06-06 | 2012-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe |
| US8138189B2 (en) * | 2009-03-26 | 2012-03-20 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted benzene compounds as modulators of the glucocorticoid receptor |
| SG178174A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Cadila Healthcare Ltd | Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors |
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-
1999
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