JP2005523292A - ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター - Google Patents

Abstract

本発明は、以下の構造式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩に関する。
式中：（a）Ｗは、Ｏ、Ｃ、ＮおよびＳから選ばれ；（b）Ｚは、脂肪族リンカー（ここで、脂肪族リンカーの1つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換され、このような脂肪族リンカーは必要に応じて、Ｚ'で置換される）であり；（c）Ａは、カルボキシル、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾールおよび（ＣＨ₂）nＣＯＯＲ19（ここで、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ必要に応じて、Ａ'からそれぞれ独立して選ばれる1から3個の置換基で置換される）から選ばれる。

Description

発明の背景

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。種々のサブタイプのＰＰＡＲｓが発見されている。これらには、ＰＰＡＲα、ＮＵＣ１、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが含まれる。
ＰＰＡＲα受容体サブタイプは中および長鎖脂肪酸によって活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のβ酸化を刺激するのに関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブレート（fibrate）の活性を有する。
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体は、糖尿病、心臓血管疾患、肥満、Ｘ症候群および胃腸管疾患、たとえば、炎症性腸疾患に関与する。Ｘ症候群は、高血圧、体重増加、トリグリセリド量増加およびＬＤＬ増加を伴う高インスリン血を含む症状の組み合わさったものである。

Ｘ症候群に対する現在のＰＰＡＲアゴニスト処置は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）または他のインスリン感受性エンハンサー（ＩＳＥ）の使用に関連する。チアゾリジンジオンは、インスリン感受性細胞の感受性を増大させることが示されているＰＰＡγアゴニストのクラスである。血中のインスリン量ではなく、インスリン感受性を増大させることは、低血糖昏睡の可能性を減少させる。しかし、ＴＤＺおよびＩＳＥの投与は、通常、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールの低下をもたらさず、ＨＤＬコレステロールを上昇させるので、典型的に、Ｘ症候群の心臓血管部分を予防することにおけるそれらの効果は少ししかない。さらに、チアゾリジンジオンでの処置に通常関連する副作用には、重大な体重増加が含まれ、トログリタゾンについては、肝毒性が含まれる。したがって、体重増加を防止または最小にとどめ、かつ、より好ましくはインスリン感受性を改善しながら、心臓血管疾患、特にＸ症候群に関連する該疾患の治療または予防に影響を及ぼす新規な医薬が必要である。

発明の概要

本発明は、以下の構造式（Ｉ）：

[式中、
（a）Ｒ1は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルアリール−Ｃ₀₋₂−アルキル（ここで、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルアリール−Ｃ₀₋₂−アルキルはそれぞれ必要に応じて、Ｒ1'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；
（b）Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ4'、Ｒ6'、Ａ'、Ｚ'およびＲ19'はそれぞれ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₅ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカン酸フェニル、アリールオキシ、ＳＯ₂Ｒ16、ＳＲ5、ベンジルオキシ、アルキルカルボキサミドおよびＣＯＯＨであり；
（c）Ｒ2は、水素、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₀₋₄−アルキル（ここで、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₀₋₄−アルキルはそれぞれ必要に応じて、Ｒ2'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；
（d）Ｒ3は、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルおよびＣ₁−Ｃ₅アルコキシから選ばれ；
（e）Ｒ4は、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよびアリールＣ₀−Ｃ₄アルキル（ここで、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよびアリールＣ₀−Ｃ₄アルキルはそれぞれ必要に応じて、Ｒ4'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；およびＲ3およびＲ4は必要に応じて、一緒になってＣ₃−Ｃ₄シクロアルキルを形成し；
（f）Ｒ5およびＲ16はそれぞれ、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれ；
（g）Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、オキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ここで、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシはそれぞれ必要に応じて、Ｒ6'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；およびＲ6およびＲ7は必要に応じて、一緒になってＲ6およびＲ7それぞれが由来する基に縮合されるＣ₃−Ｃ₆アリールを形成し；
（h）Ｗは、Ｏ、Ｃ、ＮおよびＳから選ばれ；
（i）Ｚは、脂肪族リンカー（ここで、脂肪族リンカーの1つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換され、このような脂肪族リンカーは必要に応じて、Ｚ'で置換される）であり；
（j）Ａは、カルボキシル、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾールおよび（ＣＨ₂）nＣＯＯＲ19（ここで、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ必要に応じて、Ａ'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；
（k）nは、0、1、2または3であり；および
（l）Ｒ19は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびアリールメチル（ここで、アルキルおよびアリールメチルはそれぞれ必要に応じて、Ｒ19'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれる]
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩に関する。

本発明は、以下の構造式（Ｉ）：

[式中、
（a）Ｒ1は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルアリール−Ｃ₀₋₂−アルキルおよび−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ17−Ｒ18（ここで、Ｒ17は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ18は置換または非置換ベンジルである）から選ばれる置換または非置換基から選ばれ；
（b）Ｒ2は、水素、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₀₋₄−アルキルから選ばれる置換または非置換基から選ばれ；
（c）Ｒ3は、水素、飽和または不飽和Ｃ₁−Ｃ₅アルキルおよびＣ₁−Ｃ₅アルコキシから選ばれ；
（d）Ｒ4は、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アリールＣ₀−Ｃ₄アルキルおよびフェニルから選ばれる置換または非置換基から選ばれ；またはＲ3およびＲ4は、一緒になってＣ₃−Ｃ₄シクロアルキルを形成し；
（e）Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、オキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから選ばれ；およびＲ6およびＲ7は必要に応じて、一緒になってＲ6およびＲ7それぞれが由来する基に縮合されるＣ₃−Ｃ₆アリールを形成し；
（f）Ｗは、Ｏ、Ｃ、ＮおよびＳから選ばれ；
（g）Ｚは、必要に応じて置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキレンリンカーであり；
（h）Ａは、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルニトリル、カルボキサミド、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換アシルスルホンアミドおよび置換または非置換テトラゾールならびに（ＣＨ₂）nＣＯＯＲ19）から選ばれる官能基であり；
（i）nは、0、1、2または3であり；および
（j）Ｒ19は、水素、必要に応じて置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルおよび必要に応じて置換されたアリールメチルから選ばれる]
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩に関する。

本発明の別の態様において、本発明化合物は、放射標識される。
一般に、Ａがカルボキシル基である化合物が好ましい。一般に、Ｒ3およびＲ4の両方がそれぞれＣＨ₃であるのが、より好ましい。もう一つの好ましい態様において、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、水素である。
１つの態様において、また本発明は、少なくとも１つの本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、ＰＰＡＲα受容体を少なくとも１つの構造式(Ｉ)で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩に接触させることによって、該受容体を調節する方法に関する
もう１つの態様において、本発明は、１種以上のＰＰＡＲα、β、γおよび／またはδ受容体を調節する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、構造式(Ｉ)で示される化合物を製造する方法に関する。

本発明化合物は、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖、高脂血症、肥満、凝固障害、高血圧、アテローム性動脈硬化およびその他のＸ症候群関連疾患ならびに心臓血管疾患の治療および予防に有効であると考えられる。さらに、本発明化合物は、現在これらの状態の治療に用いられている化合物よりも副作用が少ない。さらに、本発明化合物は、フィブリノーゲンの低下、ＨＤＬレベルの上昇、腎疾患の治療、所望の体重のコントロール、脱髄疾患の治療、特定のウイルス感染の治療および肝疾患の治療に用いることができる。

発明の詳細な記載

本明細書において用いる用語は、以下の意味をもつ。
本明細書で用いる用語「脂肪族リンカー」たまたは「脂肪族基」は、炭素および水素のみからなり、必要に応じて１個以上の不飽和、たとえば、二重および／または三重結合などのユニットを含む（「アルケニル」および「アルキニル」とも称する）非芳香族基である。脂肪族または脂肪族基は、直鎖、分枝鎖（本明細書において「アルキル」とも称する）または環式であってもよい。直鎖または分枝鎖の場合、脂肪族基は、代表的には約１〜約１０個の炭素原子、より代表的には約１〜約６個の炭素原子を含む。環式の場合、脂肪族基は、代表的には約３〜約１０個の炭素原子、より代表的には約３〜約７個の炭素原子を含む。脂肪族基が、Ｃ₁−Ｃ₁₀直鎖または分枝鎖アルキル基（すなわち、完全飽和脂肪族基）であるのが好ましく、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖または分枝鎖アルキル基であるのがより好ましい。例として、メチル、エチル、プロピル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらなる例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書において用いる、アルキル基には、完全に飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素が含まれる。
本明細書において用いる、アルケニル基は、指示された数の炭素原子を有し、少なくとも１箇所の不飽和を有して、その不飽和箇所において二重結合を形成する炭化水素鎖（分枝鎖または直鎖）である。
本明細書において用いる、アルキレンリンカーは、必要に応じて不飽和であるＣ_１−Ｃ_５直鎖または分枝鎖炭化水素基である。アルキレンリンカーが、飽和直鎖炭化水素であるのが好ましい。本発明の１つの好ましい態様において、アルキレンリンカーは直鎖Ｃ₃アルキルである。
本明細書において用いる、シクロアルキル基には、部分的または完全に飽和した環式炭化水素が含まれる。
本明細書において用いる、アリール基には、炭素環式芳香族環系（たとえば、フェニル）、縮合多環式芳香族環系（たとえば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香族環系と縮合した芳香族環系（たとえば、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾジオキシル）が含まれる。
本明細書において用いる、複素環式基は、少なくとも１つの窒素、イオウまたは酸素などのヘテロ原子を有する環系である。複素環式基には、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソキノリル、イソキサゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルが含まれる。

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ＡおよびＲ19の少なくとも１つが置換される場合の適当な置換基は、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₅ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカン酸フェニル、アリールオキシ、ＳＯ₂Ｒ7、ＳＲ5、ベンジルオキシ、アルキルカルボキサミドおよびＣＯＯＨから独立して選ばれる１個以上の基である。Ｒ5は、アルキルまたはハロアルキルである。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ＡまたはＲ19が置換される場合、該Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ＡおよびＲ19基上に１〜３個の置換が存在するのが好ましい。

置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンにとって適当な置換基の例には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、アリールＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選ばれる１つ以上が含まれる。アルキレンが置換される場合、１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
Ｚにとって適当な置換基は、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルおよびＣ₁−Ｃ₅アルコキシから選ばれる。本発明の好ましい態様において、Ｚは非置換である。
構造式（Ｉ）で示される本発明化合物およびその医薬組成物にとって、Ｗが酸素であるのが好ましい。

構造式(Ｉ)によって示される化合物が１つ以上のキラル置換基を有する場合、これはジアステレオマー型で存在し得る。ジアステレオマー対は当業者に既知の方法、たとえば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明には、構造式(Ｉ)の化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物が含まれる。

構造式(Ｉ)の特定の化合物は、分離することができる種々の安定なコンフォメーション型で存在し得る。不斉単結合について、たとえば、立体障害または環の歪みのために制限された回転のせいで生じるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明には、構造式(Ｉ)の化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物が含まれる。
構造式(Ｉ)の特定の化合物は両性イオン型で存在し得るものであり、本発明には、構造式(Ｉ)の化合物の各両性イオン型およびその混合物が含まれる。

「医薬的に許容しうる塩」は、哺乳動物に対して実質的に非毒性である構造式(Ｉ)の化合物の塩を意味する。代表的な医薬的に許容しうる塩には、本発明化合物と鉱酸もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基との反応によって製造される塩が含まれる。このような塩は、それぞれ酸および塩基付加塩として公知である。全体としての塩が医薬的に許容しうるものであり、対イオンが望まない品質を全体としての塩に与えない限りは、本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンが重大な性質ではないことを理解すべきである。
酸性部分によって、構造式(Ｉ)の化合物は、医薬的に許容しうる塩を形成する。
塩基性基で置換される構造式(Ｉ)の化合物は、医薬的に許容しうる酸との塩として存在する。本発明はこのような塩も包含する。これらの塩は、当業者に公知の方法で製造することができる。

「有効成分」とは、一般的に構造式(Ｉ)によって記載される化合物ならびにその塩を意味する。
用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬製剤は、周知で容易に入手可能な成分を用いて当業界に既知の手法により製造される。
「予防する」とは、レシピエントが、本明細書中に記載のいずれかの病理学的症状を被るか、あるいは発症する可能性を減少させることを意味する。
「治療する」とは、疾患もしくは身体状態の折り合いをつけること、およびそのさらなる進行を防止もしくは軽減すること、または疾患もしくは身体状態に関連する症状を好転させることを意味する。

「医薬的有効量」とは、組織、系または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはそれらのプロドラッグの量を意味する。このような量は、疾患もしくは身体状態の発症を起こしやすいと考えられる患者に予防的に投与することができる。患者に予防的に投与される場合のこのような量は、折り合いをつけられた身体状態の重篤度を予防または軽減化するのにも有効となりうる。このような量は、ＰＰＡＲアルファ受容体を調節するのに十分な量、または疾患もしくは身体状態を予防するかもしくは折り合いをつけるのに十分な量を含むことを意図している。ＰＰＡＲ受容体によって予防または治療される身体状態として、糖尿病、心臓血管疾患、Ｘ症候群、肥満および胃腸管疾患が挙げられる。

「哺乳動物」は、分類学の綱である哺乳類のメンバーである個々の動物である。哺乳類という綱には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが含まれる。
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明化合物および組成物は、心臓血管疾患の治療および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇ならびにＨＤＬレベルの低下は、心臓疾患、脳卒中ならびに循環系不全および疾患の危険因子である。

本発明化合物および組成物は、肥満の治療および／または予防にも有用である。
さらに、本発明化合物および組成物は、体重が減少するかあるいは体重が増加しない、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防に有用である。さらに、本発明化合物および組成物は、手術、外傷、心筋梗塞などに続いて起こることがあるようなインスリン感受性における急性もしくは一過性の障害の治療または予防に有用である。当業者の医師であれば、本発明化合物および組成物の投与から利益を得るであろうヒトをどのように見分けるかを知っている。

さらに本発明は、有効な非毒性量の一般式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容しうる塩および／またはその医薬的に許容しうる溶媒和物を、それらを必要とする高血糖のヒトまたはヒトでない哺乳動物に投与することを含む高血糖の治療および／または予防方法を提供する。

また本発明は、ＰＰＡＲ受容体媒介性身体状態を治療するための医薬の製造のための上記の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物は、Ｘ症候群、糖尿病の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化の発症の危険性の治療、予防または減少、および哺乳動物、特にヒトにおける第一の、またはその後のアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する危険性の予防または減少に有用な医薬品の製造に用いることができる。一般に、治療有効量の本発明の化合物は、代表的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％またはそれ以上減少させ、患者の血清ＨＤＬレベルを増加させる。好ましくは、ＨＤＬ量は約３０％またはそれ以上増加する。さらに、ＮＩＤＤＭの予防または治療に用いる治療有効量の化合物は、代表的に、患者の血清グルコースレベル、より詳しくはＨｂＡｌｃを約０．７％またはそれ以上減少させる。

有益には、構造式(Ｉ)の化合物を含有する組成物またはその塩は、単位投与剤形で提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含有する各単位投与剤形が投与されるが、もちろん、実際に投与すべき構造式(Ｉ)の化合物または化合物群の量は、すべての関連状況に照らして、医師により決定されることが容易に理解されよう。

本明細書中で用いるＸ症候群には、前糖尿病インスリン耐性症候群および結果としてのその合併症、インスリン耐性、非インスリン依存性糖尿病、異脂肪血、高血糖肥満、凝固障害、高血圧および他の糖尿病に付随する合併症が含まれる。本明細書中に記載される方法および治療には上記のものが含まれ、以下のいずれか、または任意の組み合わせの治療および／または予防を含む：前糖尿病インスリン耐性症候群、結果としてのその合併症、インスリン耐性、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病、異脂肪血、高血糖、肥満および糖尿病に付随する合併症、たとえば、心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化。

組成物は、本明細書中に詳しく説明される同一の全般的様式で製剤化され、投与される。本発明の化合物は、単独または、所望の標的療法に応じて、１つまたはそれ以上の追加の有効物質と組み合わせて有効に用いることができる。併用療法には、構造式(Ｉ)の化合物および１つまたはそれ以上の追加の有効物質を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに構造式(Ｉ)の化合物および各有効物質をそのそれぞれ別個の医薬投与製剤にて投与することが含まれる。たとえば、構造式(Ｉ)の化合物およびビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリン、またはα−グルコシダーゼインヒビターなどのインスリン分泌促進薬を錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物にて一緒に患者に投与でき、あるいは各作用剤を別々の経口投与製剤として投与できる。別々の投与製剤を用いる場合、構造式(Ｉ)の化合物および１またはそれ以上の追加の有効物質を本質的に同じ時に、すなわち同時的に、または別の少し時間をずらして、すなわち連続的に投与でき；組み合わせの治療はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。

アテローム性動脈硬化の組み合わせの治療または予防の例は、構造式(Ｉ)の化合物またはその塩を１つまたはそれ以上の以下の有効物質と組み合わせて投与するものであってもよい：抗高脂血物質；血漿ＨＤＬ−上昇物質；抗高コレステロール血物質；フィブレート；ビタミン；アスピリンなど。上記のように、構造式(Ｉ)の化合物は、１つ以上の追加の有効物質と組み合わせて投与できる。

併用療法のもう１つの例は、たとえば、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインスリン分泌促進薬、インスリンならびにアテローム性動脈硬化の治療用の上記の有効物質と組み合わせて構造式(Ｉ)の化合物、その塩を有効に用いることができる糖尿病および関連障害の治療に見ることができる。

本発明化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物は、有益な薬理学的特性を有し、治療有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグと合わせて１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物で用いることができる。賦形剤は、担体、希釈剤、増量剤、香味剤、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル封入剤および他の従来の補助剤などの不活性物質であるが、これらに限定されるものではない。適当な製剤は、選択された投与経路によって変化する。医薬組成物は、代表的に、約１〜９９重量％の本発明化合物である有効成分を含む。

医薬組成物が単位投与剤形であるのが好ましい。「単位投与剤形」とは、ヒト被験者または他の哺乳動物に投与するのに適した単位用量を含む物理的に別々の単位である。たとえば、単位投与剤形は、１つのカプセル剤もしくは錠剤、または複数のカプセル剤もしくは錠剤とすることができる。「単位用量」は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる賦形剤と共同して所望の治療効果を引き起こすように計算された本発明有効化合物の規定量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する処置に応じて、約０.１〜約１０００ｍｇもしくはそれ以上の間で変更あるいは調節する。

本発明化合物を利用する投与処方計画は、レシピエントの種、年齢、体重、性別および病状、治療される病状の重篤度、投与経路、レシピエントの代謝および排出機能のレベル、採用された投与剤形、採用された特定の化合物およびその塩などの種々の因子（これらに限定されるものではない）を考慮して、医学または獣医学界における当業者によって選ばれる。
好ましくは、本発明化合物の１日用量を１回で投与するか、または総１日用量を１日２、３またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。もちろん、経皮形態でデリバリーする場合、投与は継続的である。

本発明医薬組成物の投与の適当な経路として、たとえば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸管投与；筋肉内、皮下、脊髄注射ならびにクモ膜下、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射などの非経口デリバリー（ボーラスまたは輸液）が挙げられる。本発明化合物は、たとえば、内皮細胞特異的抗体でコーティングしたリポソームなどの標的ドラッグデリバリーシステムにて投与することもできる。

経口投与用に、有効化合物と当業界で公知の医薬的に許容しうる担体を合わせることによって、本発明化合物を容易に製剤することができる。このような担体によって、本発明化合物は、処置される患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、散剤、サシェ剤、造粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル剤、エマルジョン、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤しうるようになる。経口用の医薬製剤は、有効化合物と固体賦形剤を合わせ、必要に応じて得られる混合物を粉砕し、要すれば、適当な補助剤を加えた後、顆粒混合物を加工することによって錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。

錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用に、有効成分と、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど（これらに限定されるものではない）の経口、非毒性、医薬的に許容しうる担体を；必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムといったようなその塩など（これらに限定されるものではない）の崩壊剤；および必要に応じて、ゼラチン、アカシア、天然の砂糖、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど（これらに限定されるものではない）の結合剤；および必要に応じて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されるものではない）の滑沢剤と一緒に合わせてもよい。用量単位剤形がカプセル剤である場合、上記タイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。

固体製剤には、散剤、錠剤およびカプセル剤が包含される。固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材として作用する１つまたはそれ以上の物質であることができる。
散剤では、担体は、微細に分割された有効成分と混和して用いる微細に分割された固体である。錠剤では、有効成分を適当な割合で必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに固める。
コーティングとして、または用量単位の物理的形態を変更するために、種々の他の材料を含めることができる。たとえば、錠剤をシェラック、糖類またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤に、有効成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含めてもよい。

滅菌液体製剤には、懸濁剤、エマルジョン、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に許容しうる担体に溶解または懸濁することができる。
有効成分は、たとえば、水性プロピレングリコールなどの適当な有機溶媒に溶解することもできる。微細に分割された有効成分を水性デンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液または適当な油脂中に分散させることによって、他の組成物を製造することができる。
糖衣錠のコアには、適当なコーティングを行う。この目的には、濃縮糖類溶液を用いることができ、該溶液は必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物含むことができる。識別のため、または有効成分用量の相異する組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料を加えてもよい。

経口で使用できる医薬製剤には、ゼラチンから作るプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作る軟密閉カプセルが包含される。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および必要に応じて、安定剤と混和した有効成分を含むことができる。軟カプセルでは、有効化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。

経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適した用量にするべきである。特に適当な経口投与用組成物は、錠剤およびカプセル剤などの単位用量剤形である。
非経口投与には、本発明化合物またはその塩を滅菌水性または有機媒体と合わせて、注射用溶液剤または懸濁液剤を作ることができる。注射用製剤は、アンプルなどの単位用量剤形または保存剤を含む多用量型容器で存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤またはエマルジョンなどの剤形であってもよく、懸濁化、安定化および／または分散化剤などの製剤作用剤を含んでもよい。注射用途に適する医薬的剤形には、滅菌水溶液または分散液および、滅菌注射溶液または分散液を即時に調製するための滅菌粉末剤が含まれる。すべての場合において、剤形は滅菌されていなけらばならず、それぞれ注射能を有する程度に流動性を有しなければならない。これは製造および保存条件下で安定でなければならず、どのような汚染も受けないように保存されなければならない。担体は、たとえば、水、好ましくは生理学的にコンパチブルな緩衝液、たとえば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げる防腐剤を含む。

経粘膜投与には、透過すべきバリヤーに適した浸透剤を製剤中に用いる。このような浸透剤は一般に、当業界で公知である。有効化合物は、たとえば、液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与することもできる。
バッカル投与には、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはトローチ剤の剤形をとることができる。
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作成、均質化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥処理によって製造することができる。

以下の医薬製剤例１〜８は、単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。「有効成分」とは、構造式Ｉに記載の化合物またはその塩を意味する。

製剤例１
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
量（ｍｇ／カプセル）
有効成分 ２５０
乾燥デンプン ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
総量 ４６０ｍｇ

製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
量（ｍｇ／錠）
有効成分 ２５０
微結晶セルロース ４００
フューム化二酸化ケイ素 １０
ステアリン酸 ５
総量 ６６５ｍｇ
成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を成形する。

本発明のもう１つの態様では、炭素１４などで化合物を放射標識するか、またはトリチウム化する。該放射標識するかまたはトリチウム化した化合物は、新規なＰＰＡＲ受容体アゴニストを同定するためのインビトロアッセイ用の参照標準として有用である。

本発明化合物は、インスリン分泌の調節、心筋疾患の治療および／または予防に有用であり、ならびに研究道具として有用でありうる。本発明の範囲内にある特定の化合物および条件が好ましい。以下の条件、発明の具体例および表形式で列挙した化合物の特性が、好ましい特徴であり、独立して組み合わせて種々の好ましい化合物および工程条件を作成することができる。以下の本発明の具体例のリストは、本発明の範囲にいかなる制限を加えるものではない。

式(Ｉ)の化合物の幾つかの好ましい特性は以下の通りである：
（a）Ｒ1が、アリールＣ₀−Ｃ₄アルキルおよびアルキルから選ばれる；
（b）Ｒ3が、メチル；
（c）Ｒ4が、水素；
（d）Ｒ2が、水素；
（e）Ｒ2が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン；
（f）Ｒ2が、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₀₋₄−アルキルから選ばれる；
（g）Ｒ2が、アリール−Ｃ₁₋₄−アルキル；
（h）アリールが、フェニル；
（i）Ｒ6およびＲ7が、それぞれ水素；
（j）Ｒ6およびＲ7が、一緒になってＲ6およびＲ7それぞれが由来する基に縮合されるＣ₃−Ｃ₆アリールを形成する；
（k）Ｗが、Ｏ；
（l）Ｗが、Ｃ；
（m）Ｚが、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン；
（n）Ｚが、Ｚ'から選ばれる１つの基で置換される；
（o）Ａが、カルボキシル、アシルスルホンアミド、テトラゾールおよび（ＣＨ₂）nＣＯＯＲ19から選ばれる；
（p）Ａが、（ＣＨ₂）nＣＯＯＲ19；
（q）Ａが、カルボキシル；
（r）本発明化合物が、ＰＰＡＲ受容体の調節が少なくとも部分的に関連する身体状態を治療または予防するのに用いられる；
（s）本発明化合物が、治療または予防を必要とする患者において、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症および／または他の心臓血管疾患を治療または予防するのに用いられる；および
（t）本発明化合物が、経口投与用に製剤される。

合成
本発明化合物を実施例において具体的に述べたように製造した。以下の反応工程式に示すように、より一般的にさらに多くの化合物が製造される。別の合成方法もまた有効であり、当業者に公知である。
一般的反応工程式：ベンズイミダゾール誘導体の合成

以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を制限することを意図するものではない。

機器分析
赤外スペクトルは、Perkin Elmer ７８１分光器で記録する。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian ４００ MHz 分光器にて、室温で記録する。以下のデータが報告される：内部標準テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項およびｍ＝多重項）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）および割当て。^１３Ｃ ＮＭＲは、Varian ４００ MHz 分光器にて、室温で記録する。テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）が記録され、ここでは溶媒共鳴が内部標準として用いられる（ＣＤＣｌ_３（７７.０ｐｐｍ）およびＤＭＳＯ−ｄ６（３９.５ｐｐｍ））。高分解能質量分析は、VG ZAB ３F または VG ７０ SE 分光器にて得る。すべての分析方法は、特記しない限り、当業者に公知の方法を用いて行う。

例示化合物
実施例１

50 mlの5M HCl中、4−（4−メトキシフェニル）酪酸（5 g、0.026 mol）をＮ−メチル−1,2−フェニレンジアミン（2.68 ml、0.119 mol）と合わせる。反応物を一夜還流する。溶液のｐＨを5% NaOHを用いてpＨ＝7に調節する。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を1M K₂CO₃および食塩水で洗浄する。溶媒を濃縮して、所望生成物を暗色油状物で得る（5.43 g、76%）。
Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝280.16）；質量分析（FD）＝280.3

三臭化ホウ素（5.39 ml、0.057 mol）を塩化メチレンに加え、0℃に冷却する。ステップＡからのメチルエーテル（5.43 g、0.019 mol）を15分間かけて滴下する。反応物を室温に暖める。塩化メチレンおよびメタノールの1:1溶液を加えて反応を停止する。数回攪拌した後、溶媒を濃縮する。酢酸エチルを加え、生成物が溶液から紫色固体で沈殿する（3.26 g、63%）。固体を濾過により集め、さらに精製することなく次に用いる。
Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝266.14）

ステップＢからのフェノール（3.24 g、0.0122 mol）を無水エタノールに溶解し（20 ml）、K₂CO₃（5.00 g、0.0360 mol）、次いで2−ブロモイソ酪酸エチル（8.95 ml、0.0609 mol）で処理する。反応物を80℃にて攪拌する。追加のイソブチレート（8.95 ml）およびK₂CO₃（2.5g）を反応物に加える。冷却した後、反応混合物を濾過し、次いで濃縮する。得られる残渣を塩化メチレンに再溶解し、水、次いで食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、エステルを得る（2.8 g、60%）。
Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝380.21）；質量分析（ＭＨ+）＝381.1

ステップＣからのエステル（1 g、0.0026 mol）をエタノール（21 ml）に溶解し、2Ｎ NaOH（10 ml）を加える。反応物を１時間還流する。水（50 ml）を混合物に加え、ｐＨを5M HClおよびアンモニア/メタノールを用いてpＨ＝6に調節する。所望生成物が白色固体で溶液から沈殿し（0.500 g、54%）、これを濾過し、次いで乾燥する。
Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝352.18）；質量分析（ＭＨ+）＝353.3

実施例２

20 mlの5M HCl中、4−（4−メトキシフェニル）酪酸（2 g、0.010 mol）を4、5−ジメチル−1、2−フェニレンジアミン（1.36 ml、0.010 mol）と合わせる。反応物を一夜還流する。溶液のｐＨをpＨ＝7に調節する。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を1M K₂CO₃および食塩水で洗浄する。溶媒を濃縮して、所望生成物を栗色固体で得る（1.14 g、39 %）。
Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝294.17）；質量分析（ＭＨ+）＝295.3

三臭化ホウ素（1.10 ml、0.0116 mol）を塩化メチレンに加え、0℃に冷却する。ステップＡからのメチルエーテル（1.14 g、0.0039 mol）を加え、15分間にわたって滴下する。反応物を1時間攪拌する。塩化メチレンおよびメタノールの1:1溶液（14 mL）を加えて反応を停止する。数回攪拌した後、溶媒を濃縮する。粗残渣を酢酸エチルに再溶解し、水、次いで食塩水で洗浄する。有機層を濃縮して、所望フェノールを得る（0.290 g、27 %）。
Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝280.16）；質量分析（ＭＨ+）＝281.2

ステップＢからのフェノール（0.164 g、0.0059 mol）を無水エタノールに溶解し（10 ml）、K₂CO₃（0.244 g、0.00177 mol）、次いで2−ブロモイソ酪酸エチル（0.430 ml、0.0029 mol）で処理する。反応物を76℃にて一夜攪拌する。追加のイソブチレート（0.43 ml）を加えて反応を起こす。冷却した後、反応混合物を濾過し、次いで濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、エステルを黄色油状物で得る（0.118 g、51%）。
Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝394.23）；質量分析（ＭＨ+）＝395.4

ステップＣからのエステル（0.117 g、0.000297 mol）をエタノール（2 ml）に溶解し、2Ｎ NaOH（1 ml）を加える。反応物を30分間還流する。水（5 ml）を混合物に加え、ｐＨを1Ｎ HClを用いてpＨ＝7に調節する。所望生成物が溶液から白色固体で沈殿し（0.080 g、73 %）、これを濾過し、次いで乾燥する。Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝366.19）；質量分析（ＭＨ+）＝367.1

実施例３

40 mlの5M HCl中、4−（4−メトキシフェニル）酪酸（3.60 g、0.0186 mol）を2,3−ジアミノナフタレン（3 g、0.0189 mol）と合わせる。反応物を一夜還流する。溶液のｐＨを5% NaHCO₃を用いてpＨ＝7に調節する。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を1M K₂CO₃および食塩水で洗浄する。溶媒を濃縮して、所望生成物を褐色固体で得る（3.42 g、58 %）。
Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝316.16）；質量分析（ＭＨ+）＝317.3

三臭化ホウ素（3.00 ml、0.032 mol）を塩化メチレン（60 ml）に加え、0℃に冷却する。ステップＡからのメチルエーテル（3.42 g、0.011 mol）をゆっくりと加える。反応物を室温に暖める。塩化メチレンおよびメタノールの1:1溶液（42 mL）を加えて反応を停止する。数回攪拌した後、溶媒を濃縮する。得られる物質を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄する。有機層を濃縮して生成物を得る（2.59 g、78%）。
Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝302.14）；質量分析（ＭＨ+）＝303.0

ステップＢからのフェノール（1.50 g、0.0050 mol）を無水エタノール（10 ml）に溶解し、K₂CO₃（2.07 g、0.0150 mol）、次いで2−ブロモイソ酪酸エチル（7.33 ml、0.050 mol）で処理する。反応物を75 ℃にて攪拌する。冷却した後、反応混合物を濾過し、次いで濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、エステルを得る（1.09 g、52 %）。
Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝416.21）；質量分析（ＭＨ+）＝417.1

ステップＣからのエステル（0.700 g、0.00168 mol）をエタノール（14 ml）に溶解し、2Ｎ NaOH（7 ml）を加える。反応物を1時間還流する。混合物に水を加え、ｐＨをpＨ＝6に調節する。所望生成物が溶液から黄褐色固体で沈殿し（0.52 g、80%）、これを濾過し、次いで乾燥する。
Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝388.18）；質量分析（ＭＨ+）＝389.2

実施例４

実施例３、ステップＣからのエステル（0.144 g、0.00035 mol）をDMF（5 ml）に溶解し、CsCO₃（0.282 g、0.00087 mol）、次いで1−ヨードプロパン（0.057 g、0.00180 mol）で処理する。反応物を67℃にて45分間攪拌する。エーテルを反応物に加え、次いで水および食塩水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（3:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、エステルを得る（0.025 g、16 %）。
Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝458.26）；質量分析（ＭＨ+）＝459.4

ステップＡからのエステル（0.025 g、0.0000545 mol）をエタノール（4 ml）に溶解し、2Ｎ NaOH（2 ml）を加える。反応物を30分間還流する。混合物に水を加え、ｐＨを1Ｎ HClを用いてpＨ＝6に調節する。水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望の酸を得る（0.0148 g、65 %）。
Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝430.23）；質量分析（ＭＨ+）＝431.2

実施例５

実施例３、ステップＣからのエステル（0.144 g、0.00035 mol）をDMF（5 ml）に溶解し、CsCO₃（0.282 g、0.00087 mol）、次いで臭化ベンジル（0.066 ml、0.00055 mol）で処理する。反応物を67℃にて1時間攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水および食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（4:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、エステルを得る（0.078 g、44 %）。
Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝506.26）；質量分析（ＭＨ+）＝507.0

ステップＡからのエステル（0.078 g、0.00015 mol）をエタノールに溶解し、2Ｎ NaOHを加える。反応物を30分間還流する。混合物に水を加え、ｐＨをpＨ＝6に調節する。所望の酸が溶液から沈殿する。物質を濾過し、乾燥する（0.064 g、86 %）。
Ｃ₃₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝478.23）；質量分析（ＭＨ+）＝479.3

実施例６

実施例３、ステップＣからのエステル（0.243 g、0.00058 mol）をDMF（10 ml）に溶解し、CsCO₃（0.475 g、0.00146 mol）、次いで3−メトキシ−臭化ベンジル（0.129 ml、0.00093 mol）で処理する。反応物を65℃にて1時間攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水および食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（4:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、エステルを得る（0.256 g、83 %）。
Ｃ₃₄Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄（ＭＷ＝536.27）；質量分析（FD）＝536.4

ステップＡからのエステル（0.078 g、0.00015 mol）をエタノールに溶解し（6 ml）、2Ｎ NaOH（3 ml）を加える。反応物を2.5時間還流する。水（30 ml）を混合物に加え、ｐＨを1Ｎ HClを用いてpＨ＝6に調節する。所望の酸が溶液から黄色結晶で沈殿する。物質を濾過し、乾燥する（0.131 g、65 %）。
Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄（ＭＷ＝508.24）；質量分析（ＭＨ+）＝509.4

実施例７

実施例３、ステップＣからのエステル（0.122 g、0.00029 mol）をDMFに溶解し、CsCO₃（0.238 g、0.00073 mol）、次いでブロモメチルシクロヘキサン（0.040 ml、0.00029 mol）で処理する。反応物を65℃にて一夜攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水および食塩水で洗浄する。生成物をさらに精製することなく次に用いる0.131 g、88 %）。
Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝512.30）；質量分析（ＭＨ+）＝513.1

ステップＡからのエステル（0.131 g、0.00035 mol）をエタノールに溶解し（6 ml）、2Ｎ NaOH（3 ml）を加える。反応物を還流する。水（35 ml）を混合物に加え、ｐＨを1Ｎ HClを用いてpＨ＝6に調節する。所望の酸が溶液から沈殿する。物質をフラッシュクロマトグラフィー（100% メタノール）により精製して、所望の生成物を得る。
Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝484.27）；質量分析（ＭＨ+）＝485.2

実施例８

実施例３、ステップＣからのエステル（0.117 g、0.00028 mol）をDMFに溶解し、CsCO₃（0.228 g、0.00070 mol）、次いで1−ヨード−ヘキサン（0.058 ml、0.00028 mol）で処理する。反応物を4時間攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水および食塩水で洗浄する。生成物をさらに精製することなく次に用いる0.140 g、100 %）。Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝500.30）；質量分析（FD）＝500.5

ステップＡからのエステル（0.140 g、0.00028 mol）をエタノールに溶解し、2Ｎ NaOHを加える。反応物を還流する。混合物に水を加え、ｐＨをpＨ＝6に調節する。所望の酸が溶液から沈殿する。物質を濾過し、乾燥する（0.047 g、36 %）。
Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝472.27）；質量分析（ＭＨ+）＝473.2

実施例９

実施例３、ステップＣからのエステル（0.500 g、0.0012 mol）をDMF（7 ml）に溶解し、CsCO₃（0.975 g、0.0030 mol）、次いで1−ブロモメチルナフタレン（0.398 ml、0.0018 mol）で処理する。反応物を67℃にて一夜攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（3:1 ヘキサン:酢酸エチル； 1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、アルキル化エステルを得る（0.341 g、51 %）。
Ｃ₃₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝556.27）；質量分析（ＭＨ+）＝557.3

ステップＡからのエステル（0.341 g、0.00066 mol）をエタノールに溶解し、2Ｎ NaOHを加える。反応物を3時間還流する。混合物に水を加え、ｐＨを1Ｎ HClを用いてpＨ＝7に調節する。水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望の酸を得る（0.040 g、10%）。
Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝528.24）；質量分析（ＭＨ+）＝529.2

実施例１０

実施例３、ステップＣからのエステル（0.300 g、0.00072 mol）をDMFに溶解し、CsCO₃（0.585 g、0.00180 mol）、次いで4−メチル臭化ベンジル（0.200 g、0.00108 mol）で処理する。反応物を67℃にて一夜攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、エステルを得る（0.261 g、70 %）。
Ｃ₃₄Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝520.27）

ステップＡからのエステル（0.250 g、0.00048 mol）をエタノールに溶解し、2Ｎ NaOHを加える。反応物を2時間還流する。混合物に水を加え、ｐＨを1Ｎ HClを用いてpＨ＝6に調節する。所望生成物が、溶液から沈殿する。沈殿を濾過し、乾燥する（0.217 g、92 %）。
Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝492.62）；質量分析（ＭＨ+）＝493.2

実施例１１

実施例３、ステップＣからのエステル（0.500 g、0.0012 mol）をDMF（7 ml）に溶解し、CsCO₃（0.975 g、0.0030 mol）、次いで1−ブロモ−3−フェニルプロパン（0.274 ml、0.0018 mol）で処理する。反応物を67℃にて一夜攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（3:1 ヘキサン:酢酸エチル； 1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、アルキル化エステルを得る（0.520 g、81 %）。
Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝534.29）；質量分析（ＭＨ+）＝535.3

ステップＡからのエステル（0.440 g、0.00082 mol）をエタノールに溶解し（12 ml）、2Ｎ NaOH（6 ml）を加える。反応物を2時間還流する。混合物に水を加え、ｐＨを1Ｎ HClを用いてpＨ＝7に調節する。所望生成物が、溶液から沈殿する。生成物を濾過し、乾燥する（0.137 g、33 %）。
Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝506.26）；質量分析（ＭＨ+）＝507.3

実施例１２

実施例３、ステップＣからのエステル（0.500 g、0.00120 mol）をDMF（7 ml）に溶解し、CsCO₃（0.975 g、0.0030 mol）、次いで1−ブロモ−2−メチル−プロパン（0.196 ml、0.0018 mol）で処理する。反応物を67℃にて一夜攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、所望のエステルを得る（0.355 g、63 %）。
Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝472.27）；質量分析（ＭＨ+）＝473.3

ステップＡからのエステル（0.300 g、0.00065 mol）をメタノール（7 ml）に溶解し、LiOH水溶液で処理する（0.18 M、7 ml）。反応物を一夜攪拌する。反応混合物に水を加え、溶液をエーテルで抽出する。水性層をpＨ＝4に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望の酸を得る（0.110 g、38%）。
Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝444.24）；質量分析（ＭＨ+）＝445.2

実施例１３

実施例３、ステップＣからのエステル（0.500 g、0.00120 mol）をDMFに溶解し、CsCO₃（1.27 g、0.0039 mol）、次いで（1−ブロモ−2−（2−メトキシ−エトキシ）エタン（0.212 ml、0.00156 mol）で処理する。反応物を65℃にて一夜攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（2:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、所望のエステルを得る（0.723 g、93 %）。
Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅（ＭＷ＝518.28）

ステップＡからのエステル（0.600 g、0.00116 mol）をメタノール（7 ml）に溶解し、LiOH水溶液で処理する（0.33 M、7 ml）。反応物を一夜攪拌する。反応混合物に水を加え、溶液をエーテルで抽出する。水性層をpＨ＝4に酸性化し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を濃縮して、所望の酸を得る（0.405 g、71 %）。
Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅（ＭＷ＝490.25）；質量分析（ＭＨ+）＝491.1

実施例１４

4−（4−メトキシフェニル）酪酸（10 g、0.0515 mol）のTHF溶液を−5℃に冷却し、トリエチルアミン（6.95 ml、0.0499 mol）、次いでクロロギ酸イソブチル（6.50 ml、0.0497 mol）で処理する。フェニレンジアミン（5.95 g、0.055 mol）を加え、反応物を4時間攪拌する。溶媒を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水および5% 重炭酸ナトリウム、次いで食塩水で抽出する。有機層を濃縮した後、物質を酢酸（100 ml）に溶解し、2時間還流する。溶媒を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して所望生成物を得る（5.87 g、45%）。
Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝266.14）；質量分析（ＭＨ+）＝267.2

三臭化ホウ素（1.80 ml、0.0194 mol）を塩化メチレンに加え、0℃に冷却する。ステップＡからのメチルエーテル（1.72 g、0.0065 mol）を加える。反応物を1時間攪拌する。塩化メチレンおよびメタノールの1:1溶液（14 mL）加えて反応を停止する。数回攪拌した後、溶媒を濃縮する。粗残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄する。所望の物質が水性層に残る。pＨをpＨ＝7に調節すると、生成物が溶液から沈殿し、これを濾過する（0.731 g、44 %）。
Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝2）；質量分析（ＭＨ+）＝253.1

ステップＢに記載のフェノール（5.5 g、0.0210 mol）を、無水メタノール（50 ml）に溶解し、K₂CO₃（8.69 g、0.0630 mol）、次いで2−ブロモイソ酪酸エチル（22.0 ml、0.153 mol）で処理する。反応物を77℃にて攪拌する。冷却した後、溶媒を濃縮する。得られる残渣を塩化メチレンに再溶解し、水、次いで食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（4:1 ヘキサン:酢酸エチル；3:1 ヘキサン:酢酸エチル； 1:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して、エステルを得る（3.62 g、47%）。
Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝366.19）；質量分析（ＭＨ+）＝367.2

ステップＢからのエステル（0.300 g、0.00082 mol）をメタノール（3 ml）に溶解し、LiOH水溶液で処理する（0.55 M、3 ml）。反応物を一夜攪拌する。反応混合物に水を加え、溶液をエーテルで抽出する。水性層をpＨ＝4に酸性化し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を濃縮して、所望の酸を得る。
Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝414.19）；質量分析（ＭＨ+）＝415.2

実施例１５

実施例１４、ステップＣからのエステル（3.13 g、0.00860）を塩化メチレンに溶解する。溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.52 g、0.00860 mol）およびシリカゲル（3.00 g）を加える。反応物を一夜攪拌する。シリカゲルを濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、得られる物質を塩化メチレンに溶解し、水で抽出する。所望生成物を得、さらに精製することなく次に用いる（3.5 g、90%）。
Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₃Br（ＭＷ＝444.10）

ジオキサン：水（4:1）の溶液中、ステップＡからの基質（0.500 g、0.0011 mol）をフェニルボロン酸（0.134 g、0.0011 mol）および炭酸カリウム（0.151 g、0.0011 mol）と合わせる。溶液を脱酸素する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を加え、混合物を90℃にて攪拌する。溶媒を濃縮した後、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水および食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（2:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して所望の生成物を得る。
Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝442.23）；質量分析（ＭＨ+）＝443.0

ステップＢからのエステル（0.193 g、0.00040 mol）をメタノール（2 ml）に溶解し、LiOH水溶液で処理する（0.44 M、2 ml）。反応物を一夜攪拌する。反応混合物に水を加え、溶液をエーテルで抽出する。水性層をpＨ＝4に酸性化し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を濃縮して、所望の酸を白色固体で得る。Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝414.19）；質量分析（ＭＨ+）＝415.2

実施例１６

エステル実施例１５、ステップBからの（0.372 g、0.00084 mol）をDMFに溶解し、CsCO₃（0.683 g、0.00210 mol）、次いで1−ヨード−ヘキサン（0.186 ml、0.00126 mol）で処理する。反応物を67℃にて攪拌する。反応物にエーテルを加え、層を水および食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（2:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して所望の生成物を得る（0.172 g、50 %）。
Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝526.32）；質量分析（ＭＨ+）＝527.3

ステップＢからのエステル（0.160 g、0.00030 mol）をメタノール（2 ml）に溶解し、LiOH水溶液で処理する（0.3 M、2 ml）。反応物を一夜攪拌する。反応混合物に水を加え、溶液をエーテルで抽出する。水性層をpＨ＝4に酸性化し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を濃縮して、所望の酸を白色固体で得る。
Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃（ＭＷ＝498.29）；質量分析（ＭＨ+）＝499.3

生物アッセイ
結合および同時トランスフェクション実験
以下に詳述する手順により、ＰＰＡＲα受容体の調製における化合物のインビトロ効力を測定した。ＤＮＡ依存性結合（ＡＢＣＤ結合）をＰＰＡＲ受容体にてＳＰＡ技術を用いて行った。トリチウム標識ＰＰＡＲαアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ_５０値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはＣＶ−１細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルCoAオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有した。適当なＰＰＡＲは、ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。ＰＰＡＲαに関して、ＣＶ−１細胞の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のドメインで置換され、ＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりにＧＡＬ４応答因子が用いられるＧＡＬ４キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率は、ＰＰＡＲαアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）にて測定した。

これらの実験を行って、本発明化合物の、種々の各転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「human」を意味する）への結合能および／またはその活性化能を評価した。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに本発明化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαにて作用する市販の化合物に関する対応するデータと比較した。
ＰＰＡＲα受容体を調節するのに有用な本発明の代表的化合物に関する結合および同時トランスフェクション値は、それぞれ、≦１００ｎＭおよび≧５０％であった。

ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド減少およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
ヒトａｐｏＡＩマウスにおけるＨＤＬおよびトリグリセリドレベルにおける本発明化合物の効果について試験を行った。試験した各化合物のために、ヒトａｐｏＡＩに関してトランスジェニックである７〜８週齢の雄性マウス[C５７BL/６−tgn(apoa１)１rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME]を個々のケージにて随意摂取可能な標準固形飼料（Purina ５００１）および水を与え、２週間順化した。順化後、マウスの体重および飼料を秤量し、体重によってランダムに試験グループ（ｎ＝５）に分けた。経口胃管栄養法により８日間、２９ゲージ、１−１／２インチ湾曲フィーディングニードル（Popper & Sons）を用い、マウスに毎日投与した。コントロール、試験化合物およびポジティブコントロール（フェノフィブレート、１００ｍｇ／ｋｇ）のためのビヒクルは、０.２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）であった。すべてのマウスに、毎日午前６時から８時の間に０.２ｍｌの用量で投与した。終了前に、動物および飼料を秤量し、体重変化および食物消費を計算した。最終投与の３時間後、マウスをＣＯ２で安楽死させ、心臓穿刺により血液（０.５〜１.０ｍｌ）を得た。屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪を切除し、秤量した。血液を凝血させ、遠心分離によって血液から血清を得た。
市販の調合試薬（たとえば、トリグリセリドおよびコレステロール用に、それぞれ、Sigma #339-1000およびRoche #450061から入手可能）を用いて、コレステロールおよびトリグリセリドを比色定量した。手順は、刊行物（McGowan M. W. ら, Clin Chem 29:538-542,1983; Allain C. C.ら, Clin Chem 20:470-475,1974）に記載のものを変更した。トリグリセリドおよび総コレステロールそれぞれのための市販の標準、市販の定性コントロール血漿およびサンプルを、試薬２００μＬを用いて２回測定した。水２００μＬを含むウエルに加えたサンプルのさらなるアリコートは、各試料のブランクを提供した。プレート振とう器において、室温にてプレートをインキュベートし、総コレステロールおよびトリグリセリドそれぞれについて、５００ｎｍおよび５４０ｎｍにおける吸光度を読み出した。ポジティブコントロールの値は、常に、予想範囲内であり、サンプルに対する偏差の係数は１０％以下であった。実験したサンプルのすべてを同時にアッセイして、アッセイ間の変動を最小化した。

インライン検出系と組み合わせた高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によって血清リポタンパク質を分離し、コレステロールを定量した。サンプルをSuperose 6 HR サイズ排除カラム(Amersham Pharmacia Biotech)に適用し、リン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡにて、０.５ｍｌ／分で溶離した。Ｔ結合部を介して、コレステロール試薬(Roche Diagnostics Chol/HP 704036)を０.１６ｍｌ／分でカラム溶出物と混合し、３７℃の水浴に浸漬した１５ｍ×０.５ｍｍ内径の編み管反応器に混合物を通した。コレステロールの存在により着色した生成物をフローストリーム中５０５ｎｍでモニターし、モニターからのアナログ電圧を収集および分析用のデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の溶出に対応する曲線下領域を Perkin Elmer Turbochrome ソフトウェアを用いて計算した。これらの実験の結果から、トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールレベルに関する下記表が提供される。下記表における上付き数字が実験番号を意味することに留意されたい。さらに、コントロールマウスにおけるトリグリセリド、およびフェノフィブレート処置マウスにおけるＨＤＬコレステロールレベルについて、各実験で決定された値もまた、下記表に提供される。

本発明化合物を投与されたマウスにおける血清トリグリセリドレベルをビヒクル処置されたマウスと比較して、トリグリセリドを減少させるのに特に有用な化合物を識別した。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与して、コントロールと比較して、トリグリセリドの減少が３０％以上であることは、トリグリセリドレベルを減少させるのに特に有用でありうる化合物を示唆する。
本発明化合物を投与されているマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルの増加％を、ビヒクルを投与されているマウスと比較して、ＨＤＬレベルの上昇に特に有用でありうる本発明化合物を識別した。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与して、ＨＤＬｃレベルにおける増加が２５％以上であることは、ＨＤＬｃレベルを上昇させるのに特に有用でありうる化合物を示唆する。
トリグリセリドレベルの低下とＨＤＬｃレベルの増加の両方を行う本発明化合物を選ぶのが特に望ましい。しかし、トリグリセリドレベルの低下またはＨＤＬｃレベルの増加のいずれかを行う化合物もまた同様に望ましい。

ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコースにおける、種々の投与レベルの異なる本発明化合物およびＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾン（BRL49653）またはＰＰＡＲαアゴニストであるフェノフィブレートおよびコントロールの投与の効果を雄性ｄｂ／ｄｂマウスについて実験した。
５週齢の雄性糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス[たとえば、C５７BlKs/j−m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME]または非肥満同腹子をケージ当たり６匹収容し、随意摂取可能な標準固形飼料および水を与えた。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルを測定するために尾部静脈から出血させた。各マウスをタオルに包み、メスで尾部の先端を切り、ヘパリン処理キャピラリー管（Fisher）に、尾部から血液を搾り出すことによって、絶食していない動物から血液を集めた（１００μＬ）。サンプルを、ゲルセパレーターを備えたヘパリン処理マイクロテイナーに注ぎ、氷上に維持した。４℃で遠心分離して血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、すべてのサンプル中のグルコースおよびトリグリセリドがアッセイされる実験の完了時まで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいてグループ化した。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール物質（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０.２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０.３ｍＬ／マウス］であった。７日目に、マウスの体重を測定し、投与の３時間後に出血させた（尾部静脈）。７日目の投与の２４時間後（すなわち８日目）に、動物を再び出血させた（尾部静脈）。０日目、７日目、および８日目に意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイした。出血の２４時間後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。８日目の投与の３時間後に、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た（０.５〜０.７ｍＬ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、化合物レベルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、秤量した。

市販の試薬を用い、グルコースを比色定量により測定した。製造元にしたがい、手順は、刊行物（McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, ２０:４７０−５(１９７４)および Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers １２９th Meeting ACS, ３１C (１９５６)）に記載のものを変更した；これは、Trinder によって最初に報告された色反応（Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, ６:２４ (１９６９)）とカップリングされた、各モルの分析物に関する１モルの過酸化水素の放出に応じるものである。産生された色素の吸光度はサンプル中の分析物と直線的に関連する。実験室にて９６ウェル形式で使用するためにアッセイをさらに変更した。グルコースのための市販の標準、市販の定性コントロール血漿およびサンプル（２または５μＬ／ウエル）を、試薬２００μＬを用いて２回測定した。さらなるアリコートのサンプルを、第三のウェルにピペットで入れ、水２００μＬで希釈し、各試料のブランクを提供した。プレート振とう器（DPC Micormix ５）において、室温にて１８分間プレートをインキュベートし、プレートリーダーにて５００ｎｍにおける吸光度を読み出した。サンプル吸光度を標準曲線と比較した（グルコースに関して、１００〜８００）。定性コントロールサンプルに関する値は、常に、予想範囲内であり、サンプルに対する偏差の係数は１０％以下であった。実験したサンプルのすべてを同時にアッセイして、アッセイ間の変動を最小化した。

Ａｙマウスの体重、脂肪量、グルコースおよびインスリンレベルにおける本発明化合物の効果の評価
雌性Ａｙマウス
雌性Ａｙマウスを１匹ずつ飼育し、標準条件下（２２℃、１２時間の明暗サイクル）に維持し、実験期間中、食物および水を随時摂取可能にした。２０週齢にて、マウスを、体重およびＤＥＸＡスキャニングによって算定された体脂肪含量に基づいて、ビヒクルコントロールおよび処置グループにランダムに割り当てた（Ｎ＝６）。次いで、明サイクル開始の１時間後（たとえば、およそ午前７時）に、経口胃管栄養法により、マウスにビヒクルまたは本発明化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１８日間投与した。実験期間を通して、体重を毎日測定した。１４日目に、エネルギー消費および燃料活用の間接的熱量評価のために、マウスを個別の代謝室に維持した。１８日目に、身体成分の処置後測定のために、マウスを再度ＤＥＸＡスキャニングに付した。

体重、脂肪量および非脂肪量における１８日間の化合物のp.o.投与の結果を評価すると、本発明化合物が望ましい体重の維持および／または所望する脂肪量の減少に特に有用であることが示唆される。
暗サイクル中の処置動物の呼吸商（ＲＱ）における有意な減少[０.８６４±０.０１３（コントロール）対０.８０３±０.００７（所為）；ｐ＜０.００１]を明らかにする間接的熱量測定は、動物の活動（暗）サイクル中に脂肪の活用が増加することを示し、特に好ましい本発明化合物の選択に用いることができる。さらに、処置動物は、コントロール動物よりも有意に高いエネルギー消費率を示し、これはこのような本発明化合物が特に望ましいことを示唆する。

雄性ＫＫ／Ａｙマウス
雌性ＫＫ／Ａｙマウスを１匹ずつ飼育し、標準条件下（２２℃、１２時間の明暗サイクル）に維持し、実験期間中、食物および水を随時摂取可能にした。２２週齢にて、マウスを、血漿グルコースレベルに基づいて、ビヒクルコントロールおよび処置グループに、ランダムに割り当てた。次いで、明サイクル開始の１時間後（午前７時）に、経口胃管栄養法により、マウスにビヒクルまたは本発明化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１４日間投与した。１４日目に、血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを評価した。
グルコース、トリグリセリドおよびインスリンにおける１４日間の化合物のp.o.投与の結果を評価すると、特に望ましい本発明化合物が同定される。

化合物５(８)のＬＤＬ−コレステロール、総コレステロールおよびトリグリセリド低下効果の解明方法
体重８０〜１２０ｇの雄性シリアンハムスター（Harlan Sprague Dawley）に、使用前の２〜３週間、高脂肪、富コレステロール食餌を与えた。飼料および水は、実験期間中を通して随時摂取可能にした。これらの条件下、ハムスターは、１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌの血漿コレステロールレベルを示す高コレステロール血症になった（正常な食餌を与えたハムスターの総血漿コレステロールレベルは、１００〜１５０ｍｇ／ｄｌであった。）。高血漿コレステロール（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）のハムスターを、GroupOptimizev211.xlsプログラムを用いて、総コレステロールレベルに基づいて処置グループにランダム化した。

３および３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口胃管栄養法により約１ｍｌの本発明化合物溶液が各ハムスターに１日１回付与されるように、該化合物を水性ビヒクル（ＣＭＣおよびTween８０を含む）に溶解した。フェノフィブレート（Sigma Chemical、同じビヒクル中の懸濁液として調製）を既知のアルファアゴニストコントロールとして２００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、ブランクコントロールはビヒクル単独とした。投与は、１４日間、毎日早朝に行った。

血漿脂質の定量：
試験の最終日、投与の２時間後にイソフルラン麻酔を施し、ハムスターの下眼窩洞から採血（４００μＬ）した。血液サンプルを氷浴で冷やしたヘパリン処理マイクロチューブに入れた。短時間の遠心分離によって、血液細胞から血漿サンプルを分離した。使用説明書にしたがい、Monarch 装置（Instrumentation Laboratory）を用いる自動酵素アッセイによって、総コレステロールおよびトリグリセリドを定量した。貯めた血漿サンプル２５μＬをＦＰＬＣシステムに注入し、室温に維持したSuperose 6HRカラム（Pharmacia）をリン酸緩衝生理食塩水にて０.５ｍｌ／分で溶離することによって、血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ）分割した。単離した血漿脂質の検出および特徴付けは、３７℃に維持した編み反応コイルにてコレステロール／ＨＰ試薬（たとえば、Roche Lab System；０.１２ｍｌ／分にて注入）を用いる流出液のポストカラムインキュベーションによって行った。形成された色の強度は、コレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍでの光度測定により測定した。

ビヒクルグループに関して、ＬＤＬレベルの減少パーセントについて、１４日間の本発明化合物の投与の効果を実験する。ある本発明化合物のＬＤＬ低下効力は、フェノフィブレートよりも著しく強力である。１４日間の本発明化合物処置後の総コレステロールおよびトリグリセリドレベルの低下についてのデータをビヒクルと比較すると、特に望ましい化合物が示唆される。公知の対照フェノフィブレートは、同じ実験条件下で有意な効力を示さなかった。

ＰＰＡＲモジュレーターのフィブリノーゲン低下効果の解明方法
Zucker肥満ラットモデル：
本発明化合物のフィブリノーゲン低下効果の実験の生活相は、同じ化合物の抗糖尿病薬実験についての生活相手順の一部であった。処置期間の最終日（１４日目）に、外科麻酔を施した動物からクエン酸緩衝液含有シリンジへ、心臓穿刺によって〜３ｍｌの血液を採取する。血液サンプルを冷やし、４℃にて遠心分離して、血漿を単離し、フィブリノーゲンアッセイまで−７０℃にて貯蔵する。

血漿フィブリノーゲンの定量：
使用説明書にしたがって、凝血器具からなる市販のアッセイシステムを用いることによって、ラット血漿フィブリノーゲンレベルを定量した。本質的に、血漿００μＬを各検体からサンプリングし、１／２０希釈液を緩衝液で調製する。希釈血漿を３７℃で２４０秒間インキュベートする。次いで、凝血剤トロンビン溶液５μＬ（使用説明書にしたがって標準濃度にて使用）を加える。器具によって、標準サンプルに関して定量されたフィブリノーゲン濃度の関数である凝血時間をモニターする。ビヒクルよりも大きくフィブリノーゲンレベルを低下させる化合物が特に望ましい。
本発明化合物のコレステロールおよびトリグリセリド低下効果は、Zucker肥満ラットにおいても現れた。

本発明化合物の体重増加抑制および食欲抑制効果の解明方法
Zucker肥満ラット^１またはＺＤＦラット^２モデルにおける１４日間の実験：
同等の年齢および体重である糖尿病でない雄性Zucker肥満ラット（Charles River Laboratories, Wilmington, MA)または雄性ＺＤＦラット(Genetic Models, Inc, Indianapolis, IN)を処置前１週間順化させた。実験期間を通して、ラットには、随意摂取可能な正常の食餌および水を与えた。０.１、０.３、１および３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口胃管栄養法により約１ｍｌの溶液が各ハムスターに１日１回付与されるように、本発明化合物を水性ビヒクルに溶解した。既知のアルファアゴニストであるフェノフィブレート（Sigma Chemical、同じビヒクル中の懸濁液として調製）を３００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、ビヒクルをコントロールとした。投与は、１４日間、毎日早朝に行った。実験期間中を通して、体重および食餌消費をモニターした。このアッセイにより、本発明化合物が有意な体重減少をもたらすことが見出された。

同等物
本発明は、その好ましい態様に関して詳細に示され、記載されているが、請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、これに、形式および詳細の種々の変化を施すことができることが当業者には理解されよう。

Claims (21)

1. 構造式(Ｉ)：
   

   

   [式中、
   （a）Ｒ1は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルアリール−Ｃ₀₋₂−アルキル（ここで、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルアリール−Ｃ₀₋₂−アルキルはそれぞれ必要に応じて、Ｒ1'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；
   （b）Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ4'、Ｒ6'、Ａ'、Ｚ'およびＲ19'はそれぞれ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₅ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカン酸フェニル、アリールオキシ、ＳＯ₂Ｒ16、ＳＲ5、ベンジルオキシ、アルキルカルボキサミドおよびＣＯＯＨであり；
   （c）Ｒ2は、水素、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₀₋₄−アルキル（ここで、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン、アリール−Ｃ₀₋₄−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄−アルキルおよびＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₀₋₄−アルキルはそれぞれ必要に応じて、Ｒ2'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；
   （d）Ｒ3は、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルおよびＣ₁−Ｃ₅アルコキシから選ばれ；
   （e）Ｒ4は、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよびアリールＣ₀−Ｃ₄アルキル（ここで、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよびアリールＣ₀−Ｃ₄アルキルはそれぞれ必要に応じて、Ｒ4'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；およびＲ3およびＲ4は必要に応じて、一緒になってＣ₃−Ｃ₄シクロアルキルを形成し；
   （f）Ｒ5およびＲ16はそれぞれ、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれ；
   （g）Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、オキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ここで、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシはそれぞれ必要に応じて、Ｒ6'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；およびＲ6およびＲ7は必要に応じて、一緒になってＲ6およびＲ7それぞれが由来する基に縮合されるＣ₃−Ｃ₆アリールを形成し；
   （h）Ｗは、Ｏ、Ｃ、ＮおよびＳから選ばれ；
   （i）Ｚは、脂肪族リンカー（ここで、脂肪族リンカーの1つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換され、このような脂肪族リンカーは必要に応じて、Ｚ'で置換される）であり；
   （j）Ａは、カルボキシル、カルボキサミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、テトラゾールおよび（ＣＨ₂）nＣＯＯＲ19（ここで、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ必要に応じて、Ａ'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれ；
   （k）nは、0、1、2または3であり；および
   （l）Ｒ19は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびアリールメチル（ここで、アルキルおよびアリールメチルはそれぞれ必要に応じて、Ｒ19'からそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換される）から選ばれる]
   で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩。
2. ＷがＯである請求項１に記載の化合物。
3. ＡがＣＯＯＨである請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物。
4. ＺがＣ₃アルキルである請求項１、２または３のいずれか１つに記載の化合物。
5. Ｒ6およびＲ7がそれぞれ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルである請求項１、２、３または４のいずれか１つに記載の化合物。
6. Ｒ6およびＲ7が一緒になって縮合６員環式芳香族環を形成する請求項１、２、３または４のいずれか１つに記載の化合物。
7. Ｒ1がフェニルである請求項１、２、３または４のいずれか１つに記載の化合物。
8. Ｒ2が直鎖または分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１つに記載の化合物。
9. Ｒ2が(Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−フェニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−ナフチルである請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１つに記載の化合物。
10. フェニルまたはナフチルが、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルコキシから選ばれる１または２個の置換基で置換される請求項９に記載の化合物。
11. 医薬的に許容しうる担体および少なくとも１つの請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
12. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節方法であって、該受容体を、少なくとも１つの請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物に接触させるステップを含む方法。
13. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が、選択的に調節されたα受容体である請求項１２に記載の方法。
14. 哺乳動物における糖尿病の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１−１０に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
15. 哺乳動物における糖尿病の予防方法であって、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの請求項１−１０に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
16. 哺乳動物におけるＸ症候群の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１−１０に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
17. 哺乳動物における心臓血管疾患の治療および予防、または治療もしくは予防方法であって、必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１−１０に記載の化合物を投与することを含む方法。
18. 心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化である請求項１７に記載の方法。
19. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって調節される身体状態の治療用医薬の製造のための請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
20. 構造式(Ｉ)で示される化合物の製造のための本明細書に記載されたすべての方法。
21. 本明細書中の実施例のいずれか１つに記載の化合物。